Геносил

Описание за генозил

Генозил (азотен оксид) се прилага чрез вдишване. Азотният оксид е белодробен вазодилататор. Азотният оксид се генерира от течен динитроген тетроксид (N ₂ O ₄ ) от касетата в системата за доставяне на генозил. При започване на система за доставяне на генозил течността n ₂ O ₄ се нагрява и равновесието се измества към азотен диоксид (не ₂ ) Газ. Не ₂ След това се превръща в азотен оксид (NO), използвайки антиоксидантните касети и азотен оксид се доставя на пациента с помощта на вентилатор или носна канюла. Количеството азотен оксид, прилагано на пациента, се определя чрез контролиране на температурата на n ₂ O ₄ Течен модул, който контролира налягането вътре в течния модул, който от своя страна контролира масата на не ₂ който се изпраща до първичните касети и оттам и масата на азотен оксид. Масовият поток на азотен оксид заедно с въздуха от помпата контролира концентрацията на азотен оксид. Сензор за азотен оксид следи азотния оксид в линията на пациента. Системата за доставяне на генозил е проектирана да осигури контролирано ниво на азотен оксид, смесено с дихателен въздух или обогатен с кислород дихателен въздух.

Системата за доставяне на генозил контролира потока на азотен оксид, смесен с въздух, доставен на пациента.

Структурната формула на азотен оксид (NO) е показана по -долу:

Използване за генозил

Геносил ^® е показано за подобряване на оксигенацията и намаляване на необходимостта от екстракорпорална оксигенация на мембраната в срок и в близкосрочен план (> 34 седмици) новородени с хипоксична респираторна недостатъчност, свързана с клинични или ехокардиографски данни за белодробна хипертония във връзка с вентилационна подкрепа и други агенти.

Доза за генозил

Доза

Срок и краткосрочни новородени с хипоксична дихателна недостатъчност

Препоръчителната доза генозил е 20 ppm. Поддържайте лечението до 14 дни или докато основната десатурация на кислорода не се разреши и новороденият е готов да бъде отбит от терапията с генозил.

Не се препоръчват дози по -големи от 20 ppm [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Администрация

Система за доставяне на азотен оксид

Геносил must be administered using a calibrated Геносил Delivery System. Only validated ventilator systems should be used in conjunction with Геносил [Вижте Описание ].

Консултирайте се с ръководството на оператора за доставка на генозил или се обадете на 1-877-337-4118 или посетете www.vero-biotech.com за необходима информация за обучение и техническа поддръжка за потребители на генозил със системата за доставяне на генозил.

Дръжте достъпно резервно захранване, за да се обърнете към повредите на захранването. Системата за доставяне на генозил се състои от първична система и напълно функционална втора система, която може да се използва като архивиране в случай на първична повреда на системата.

Мониторинг

Измерете метхемоглобин в рамките на 4-8 часа след започване на лечение с генозил и периодично през цялото лечение [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Монитор за PAO ₂ и вдъхнови не ₂ По време на приложението на генозил [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Концентрацията на азотен диоксид и въздух на азотен оксид се наблюдава постоянно. Системата за доставяне на генозил ще се изключи, ако азотният диоксид достигне 3 ppm.

странични ефекти на гел от алое вера

Отбиване и прекратяване

Избягвайте рязкото прекратяване на генозил [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. To wean Геносил down titrate in several steps pausing several hours at each step to monitor for hypoxemia.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Геносил (nitric oxide) is a gas available at concentrations up to 800 ppm [Вижте Описание ].

Съхранение и обработка

Геносил Delivery System Касетите произвеждат най -малко 216 литра газ от азотен оксид от 800 ppm (при стандартна температура и STP на налягане) ( NDC 72385-001-01).

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F) с екскурзии, разрешени между 15 ° C –30 ° C (59 ° F –86 ° F) [вижте USP контролирана стайна температура].

Системата за доставяне на генозил трябва да се използва с антиоксидантни касети, не по -стари от 12 месеца от датата на производство.

Професионална експозиция

Ограничението за експозиция, определена от администрацията за безопасност и здраве на труда (OSHA) за азотен оксид, е 25 ppm и за не ₂ Ограничението е 5 ppm.

Произведено от: Vero Biotech 387 Technology Circle NW Suite 125 Atlanta GA 30313 USA. Ревизиран: Дек 2019

Странични ефекти за генозил

Следните нежелани реакции се обсъждат другаде в етикета;

Хипоксемия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Влошаване на сърдечната недостатъчност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика. Информацията за нежеланата реакция от клиничните проучвания обаче дава основа за идентифициране на нежеланите събития, които изглежда са свързани с употребата на лекарства и за приблизителните проценти.

Контролираните проучвания включват 325 пациенти на дози от азотен оксид от 5 до 80 ppm и 251 пациенти на плацебо. Общата смъртност в обединените изпитвания е била 11% при плацебо, а 9% от азотния оксид газ за вдишване резултат, адекватна, за да се изключи смъртността от азотен оксид е над 40% по -лоша от плацебо.

И при изследванията на Ninos и Cinrgi продължителността на хоспитализацията е била сходна при азотния оксиден газ за инхалация и третирани с плацебо групи.

От всички контролирани проучвания най-малко 6 месеца проследяване е на разположение за 278 пациенти, които са получили азотен оксиден газ, и 212 пациенти, които са получили плацебо. Сред тези пациенти няма данни за неблагоприятен ефект от лечението върху необходимостта от повторна хоспитализация Специални медицински услуги Белодробна болест и неврологични последствия.

В групите за лечение на изследване на NINOS са подобни по отношение на честотата и тежестта на вътречерепния кръвоизлив IV кръвоизлив в перивентрикуларен левкомалакия мозъчен инфаркт на припадъци, изискващи антиконвулсантна терапия с пулонарен кръвоизлив или стомашно -чревен кръвоизлив.

В CINRGI единствената нежелана реакция (> 2% по -висока честота на азотен оксид газ за вдишване, отколкото при плацебо) е хипотония (14% срещу 11%).

Странични ефекти на Coreg и лизиноприл

Опит за постмаркетиране

Доклади след маркетинг за случайно излагане на азотен оксид за вдишване в болничния персонал е свързан с дискомфорт на гърдите замаяност сухо гърло диспнея и главоболие.

Лекарствени взаимодействия за генозил

Азотен оксид донорски агенти

Азотен оксид донорски агенти като прилокаин натриев нитропрусид и нитроглицерин могат да увеличат риска от развитие на метхемоглобинемия.

Предупреждения за генозил

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за генозил

Отскок синдром на белодробна хипертония след рязко прекратяване

Отбиване от генозил [виж Доза и приложение ]. Abrupt discontinuation of Геносил may lead to worsening oxygenation and increasing pulmonary artery pressure i.e. Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome. Signs and symptoms of Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome include hypoxemia systemic hypotension bradycardia and decreased cardiac output. If Rebound Pulmonary Hypertension occurs reinstate Геносил therapy immediately.

Хипоксемия от метхемоглобинемия

Азотният оксид се комбинира с хемоглобин, за да образува метхемоглобин, който не транспортира кислород. Нивата на метмемоглобин се увеличават с дозата генозил; Може да отнеме 8 часа или повече, преди да се постигнат стационарни нива на метмоглобин. Наблюдавайте метхемоглобина и регулирайте дозата на генозил, за да оптимизирате оксигенацията.

Ако нивата на метхемоглобин не разрешават с намаляване на дозата или прекратяването на генозил допълнителна терапия може да бъде оправдана за лечение на метхемоглобинемия [виж Предозиране ].

Увреждане на дихателните пътища от азотен диоксид

Азотен диоксид (не ₂ ) форми в газови смеси, съдържащи NO и O ₂ . Азотният диоксид може да причини възпаление на дихателните пътища и увреждане на белодробните тъкани.

Ако има неочаквана промяна в не ₂ концентрация или ако не ₂ Концентрацията достига 0,5 ppm, когато се измерва в дихателната верига, след това системата за доставка трябва да бъде оценена в съответствие с ръчното отстраняване на системата за доставка на генозил ₂ Анализаторът трябва да бъде калибриран. Дозата генозил и/или FIO ₂ трябва да се коригира според случая.

Влошаване на сърдечната недостатъчност

Пациентите с лятна камерна дисфункция, лекувани с генозил, могат да изпитат белодробен оток повишен белодробен капилярен клин налягане, влошаване на дисфункцията на лявата камера, системна хипотония брадикардия и спиране на сърцето. Прекратяване на генозила, като същевременно осигурява симптоматична грижа.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са били очевидни доказателства за канцерогенен ефект при инхалационни експозиции до препоръчителната доза (20 ppm) при плъхове в продължение на 20 часа/ден до две години. По -високите експозиции не са изследвани.

Азотният оксид газ демонстрира генотоксичност при човешки лимфоцити на салмонела (AMES) и след напразно експозиция при плъхове. Няма изследвания върху животни или хора, които да оценят азотния оксид за ефекти върху плодовитостта.

Използване в конкретни популации

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на азотния оксид за вдишване е демонстрирана по срок и краткосрочни новородени с хипоксична дихателна недостатъчност, свързана с данни за белодробна хипертония [виж Клинични изследвания ]. Additional studies conducted in premature neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia have not demonstrated substantial evidence of efficacy [Вижте Клинични изследвания ]. No information about its effectiveness in other age populations is available.

Гериатрична употреба

Азотният оксид не е показан за употреба при възрастното население.

Информация за предозиране за генозил

Предоставяне с газ на азотен оксид се проявява чрез повишаване на метхемоглобин и белодробни токсичности, свързани с вдъхновени не ₂ . Повдигнат не ₂ може да причини остро увреждане на белите дробове. Повишаването на метхемоглобин намалява капацитета за доставяне на кислород на циркулацията. В клиничните изследвания не ₂ Нивата> 3 ppm или метмоглобин> 7% се лекуват чрез намаляване на дозата или прекратяване на газовия азотен оксид.

Метхемоглобинемия, която не се разрешава след редукция или прекратяване на терапията, може да бъде лекувана с интравенозно витамин С Вътрешно метиленово синьо или кръвопреливане въз основа на клиничната ситуация.

cefdinir за перорално окачване 250mg 5ml

Противопоказания за генозил

Геносил is contraindicated in neonates dependent on right-to-left shunting of blood.

Клинична фармакология for Genosyl

Механизъм на действие

Азотният оксид отпуска съдовия гладък мускул чрез свързване с хемата на цитозолната гуанилатна циклаза, активираща гуанилат циклаза и повишаващи се вътреклетъчни нива на цикличен гуанозин 3'5-монофосфат, който след това води до вазодилатация. Когато инхалаторният азотен оксид селективно разширява белодробната васкулатура и поради ефективно почистване от хемоглобин има минимален ефект върху системната васкулатура.

Геносил appears to increase the partial pressure of arterial oxygen (PaO ₂ ) чрез разширяване на белодробните съдове в по -добри вентилирани участъци на белодробния преразпределящ белодробния приток на кръв от белодробните области с ниско вентилация/перфузия (V/q) съотношения към региони с нормални съотношения.

Фармакодинамика

Ефекти върху белодробния съдов тонус в PPHN

Персистиращата белодробна хипертония на новороденото (PPHN) се среща като първичен дефект на развитието или като състояние, вторично за други заболявания като синдром на аспирация на меконий (MAS) пневмония сепсис хиалинова мембрана. В тези състояния белодробната съдова резистентност (PVR) е висока, което води до хипоксемия, вторична спрямо десница наляво с кръв чрез патентния дуктус артериос и форамен Овале. При новородени с PPHN азотен оксид газ за вдишване подобрява оксигенацията (както е посочено от значително увеличение на PAO ₂ ).

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на азотния оксид е проучена при възрастни.

какъв вид лекарство е трамадол

Абсорбция и разпределение

Азотният оксид се абсорбира систематично след вдишване. Повечето от него преминават през белодробния капилярно легло, където се комбинира с хемоглобин, който е от 60% до 100% наситено с кислород. На това ниво на кислородно насищане азотен оксид се комбинира предимно с оксихемоглобин, за да се получи метхемоглобин и нитрат. При ниско насищане на кислород азотен оксид може да се комбинира с дезоксихемоглобин, за да образува временно нитрозилхемоглобин, който се превръща в азотни оксиди и метхемоглобин при излагане на кислород. В белодробната система азотният оксид може да се комбинира с кислород и вода за получаване на азотен диоксид и нитрит съответно, които взаимодействат с оксихемоглобин за получаване на метимоглобин и нитрат. По този начин крайните продукти на азотен оксид, които влизат в системната циркулация, са предимно метхемоглобин и нитрат.

Метаболизъм

Месемоглобиновото разположение е изследвано като функция на времето и концентрацията на експозиция на азотен оксид при новородени с респираторна недостатъчност. Профилите на концентрация на метхемоглобин (METHB) през първите 12 часа на излагане на 0 5 20 и 80 ppm азотен оксид са показани на фигура 1.

Фигура 1: Метемоглобинова концентрация - Времевите профили новородени вдишат 0 5 20 или 80 ppm Азотен оксид газ

Месемоглобиновите концентрации се увеличават през първите 8 часа експозиция на азотен оксид. Средното ниво на метхемоглобин остава под 1% в групата на плацебо и в газовите групи с азотен оксид от 5 ppm и 20 ppm, но достигна приблизително 5% в 80 ppm газовата група за азотен оксид. Нивата на мет метмоглобин> 7% са били постигнати само при пациенти, получаващи 80 ppm, където са съставлявали 35% от групата. Средното време за достигане на пиков метхемоглобин е 10 ± 9 (SD) часа (средни 8 часа) при тези 13 пациенти, но един пациент не надвишава 7% до 40 часа.

Елиминиране

Нитрат е идентифициран като преобладаващ метаболит на азотен оксид, екскретиран в урината, което представлява> 70% от вдишваната доза на азотен оксид. Нитратът се изчиства от плазмата от бъбрека със скорост, приближаваща скоростта на гломерулна филтрация.

Клинични изследвания

Лечение на хипоксична дихателна недостатъчност (HRF)

Ефективността на азотния оксиден газ е изследвана при срочни и краткосрочни новородени с хипоксична дихателна недостатъчност (HRF) в резултат на различни етиологии. Вдишването на азотен оксид газ намалява индекса на оксигенацията (OI = средно налягане на дихателните пътища в cm h ₂ O × фракция на вдъхновена концентрация на кислород [FIO ₂ ] × 100, разделен на системна артериална концентрация в mm Hg [PAO ₂ ]) и увеличава PAO ₂ [Вижте Клинична фармакология ].

Проучване на Ninos

Изследването на новороденото инхалаторно азотен оксид (NINOS) е двойно сляпо рандомизирано плацебо-контролирано многоцентрово изпитване при 235 новородени с хипоксична дихателна недостатъчност. Целта на изследването беше да се определи дали инхалаторният азотен оксид ще намали появата на смърт и/или започване на оксигенация на екстракорпоралната мембрана (ECMO) в перспективно дефинирана група от термин или краткосрочни новородени с хипоксична респираторна недостатъчност, неотговорна за конвенционалната терапия. Хипоксична респираторна недостатъчност е причинена от синдром на аспирация на меконий (MAS; 49%) пневмония/сепсис (21%) идиопатична първична белодробна хипертония на новороденото (PPHN; 17%) или Респираторен дистрес синдром (RDS; 11%). Бебета ≤14 дни (средно 1,7 дни) със среден PAO ₂ от 46 mm Hg и среден индекс на оксигенация (OI) от 43 cm H ₂ O / mm Hg първоначално са рандомизирани да получават 100% o ₂ с (n = 114) или без (n = 121) 20 ppm азотен оксид за до 14 дни. Отговорът на изследваното лекарство се определя като промяна от изходното ниво в PAO ₂ 30 минути след започване на лечение (пълен отговор => 20 mm Hg частично = 10–20 mm Hg Без отговор = <10 mm Hg). Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas. The primary results of this study are presented in Table 1.

Таблица 1: Обобщение на клиничните резултати от хипоксична дихателна недостатъчна недостатъчност

Въпреки че честотата на смъртта с 120 дни е била сходна и в двете групи (№ 14%; контрола 17%) значително по -малко бебета в групата на азотен оксид се изисква ECMO в сравнение с контролите (39% срещу 55% ​​P = 0,014). Комбинираната честота на смърт и/или започване на ECMO показа значително предимство за групата, третирана с азотен оксид (46% срещу 64% P = 0,006). Групата на азотния оксид също има значително по -големи увеличения на PAO ₂ и по-голямо намаляване на OI и алвеолар-артериалния градиент на кислород от контролната група (P <0.001 for all parameters). Significantly more patients had at least a partial response to the initial administration of study drug in the nitric oxide group (66%) than the control group (26% p <0.001). Of the 125 infants who did not respond to 20 ppm nitric oxide control similar percentages of NO-treated (18%) and control (20%) patients had at least a partial response to 80 ppm nitric oxide gas for inhalation or control drug suggesting a lack of additional benefit for the higher dose of nitric oxide. No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide gas had no detectable effect on mortality. The adverse events collected in the NINOS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups [Вижте Нежелани реакции ]. Follow-up exams were performed at 18-24 months for the infants enrolled in this trial. In the infants with available follow-up the two treatment groups were similar with respect to their mental motor audiologic or neurologic evaluations.

Изследване на Cinrgi

Това проучване е двойно сляпо рандомизирано плацебо-контролирано многоцентрово изпитване от 186 срока и краткосрочни новородени с белодробна хипертония и хипоксична дихателна недостатъчност. Основната цел на изследването беше да се определи дали азотният оксид газ ще намали получаването на ECMO при тези пациенти. Хипоксичната дихателна недостатъчност се причинява от MAS (35%) идиопатичен PPHN (30%) пневмония/сепсис (24%) или RDS (8%). Пациенти със средна PAO ₂ от 54 mm hg и средна oi от 44 cm h ₂ O / mm Hg бяха назначени на случаен принцип да получат или 20 ppm азотен оксид газ (n = 97) или азотен газ (плацебо; n = 89) в допълнение към тяхната вентилационна опора. Пациенти, които са проявили PAO ₂ > 60 mm Hg и A pH <7.55 were weaned to 5 ppm nitric oxide gas or placebo. The primary results from the CINRGI study are presented in Table 2.

Таблица 2: Обобщение на клиничните резултати от персистираща белодробна хипертония на новороденото проучване

Значително по -малко новородени в газовата група на азотен оксид изискват ECMO в сравнение с контролната група (31% срещу 57% P <0.001). While the number of deaths were similar in both groups (Nitric oxide gas 3%; placebo 6%) the combined incidence of death and/or receipt of Екмо was decreased in the nitric oxide gas group (33% vs. 58% p <0.001).

В допълнение, газовата група на азотния оксид значително подобри оксигенацията, измерена чрез PAO ₂ Oi и алвеоларно-артериален градиент (P <0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with nitric oxide gas 2 (2%) were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels> 4%. Честотата и броят на докладваните нежелани събития са сходни в двете проучвателни групи [виж Нежелани реакции ].

При клиничните изпитвания намаляването на необходимостта от ECMO не е доказано с използването на инхалаторен азотен оксид при новородени с вродена диафрагмална херния (CDH).

Неефективен при синдром на дихателни дистрибутори при възрастни (ARDS)

При рандомизирано двойно-сляпо паралелно многоцентрово проучване 385 пациенти със синдром на дихателен дистрес при възрастни (ARDS), свързан с хирургия на пневмония (46%) (33%) множествена травма (26%) аспирация (23%) белодробна контузия (18%) и други причини с PAO ₂ /Тел ₂ <250 mm Hg despite optimal oxygenation and ventilation received placebo (n=193) or nitric oxide gas (n=192) 5 ppm for 4 hours to 28 days or until weaned because of improvements in oxygenation. Despite acute improvements in oxygenation there was no effect of nitric oxide gas on the primary endpoint of days alive and off ventilator support. These results were consistent with outcome data from a smaller dose ranging study of nitric oxide (1.25 to 80 ppm). Геносил (nitric oxide) for inhalation is not indicated for use in ARDS.

Неефективна в превенцията на бронхопулмоналната дисплазия (BPD)

Безопасността и ефикасността на азотния оксиден газ за предотвратяване на хронична белодробна болест [бронхопулмонарна дисплазия ( Bpd )] при новородени ≤ 34 седмици гестационната възраст, изискваща респираторна опора, е проучена в четири големи по-рано проведени многоцентрови двойно-слепи плацебо-контролирани клинични изпитвания в общо 2600 недоносени бебета. От тези 1290 са получавали плацебо и 1310 получени инхалаторен азотен оксид при дози, вариращи от 5-20 ppm за периоди на лечение с продължителност 7-24 дни. Основната крайна точка за тези проучвания беше жива и без BPD на 36 седмици след местната възраст (PMA). Необходимостта от допълнителен кислород на 36 седмици PMA служи като сурогатна крайна точка за присъствието на BPD. Общата ефикасност за предотвратяване на бронхопулмонална дисплазия при недоносени деца не е установена. Няма значими разлики между групите за лечение по отношение на общите нива на метемоглобин или нежелани събития, често наблюдавани при преждевременни бебета, включително интравентрикуларен кръвоизлив патентен диктус артериос белодробен кръвоизлив и ретинопатия на недоносеност.

Използването на генозил (азотен оксид) за предотвратяване на BPD при недоносени новородени ≤34 седмици гестационна възраст не се препоръчва.

Информация за пациента за генозил

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и предпазни мерки секции.