Gizzari

Описание за Givlaari

Givlaari е аминолеволитна синтаза 1-насочена малка интерферираща РНК (siRNA), ковалентно свързана с лиганд, съдържащ три остатъци от N-ацетилгалактозамин (GALNAC), за да се даде възможност за доставяне на siRNA към хепатоцитите.

Структурните формули на лекарственото вещество на Givosiran в неговата натриева форма и лигандът (L96) са представени по -долу.

Съкращения: AF = аденин 2'-F рибонуклеозид; Cf = цитозин 2'-F рибонуклеозид; UF = урацил 2'-F рибонуклеозид; Am = аденин 2'-омен рибонуклеозид; Cm = цитозин 2'-омен рибонуклеозид; GF = гуанин 2'-F рибонуклеозид; GM = гуанин 2'-омен рибонуклеозид; Um = uracil 2'-ome ribonucleoside; L96 = Triantennary Galnac (N-ацетилгалактозамин)

Givlaari се доставя като стерилен без консервант 1-ml безцветен разтвор за подкожна инжекция, съдържащ 189 mg Givosiran в еднократна стъклена флаколка тип 1 със стъклен флакон с тефлон® и затворена алуминиева уплътнение. Givlaari се предлага в картонени опаковки, съдържащи по един флакон с една доза. Водата за инжектиране е единственият помощник, използван при производството на Givlaari.

Молекулярната формула на натрий Givosiran е C524 H651 F16 N173 Na43 O316 P43 S6 с молекулно тегло 17245,56 DA.

Молекулната формула на Givosiran (свободна киселина) е C524 H694 F16 N173 O316 P43 S6 с молекулно тегло 16300.34 DA.

Използване за Givlaari

Givlaari е показан за лечение на възрастни с остра чернодробна порфирия (AHP).

Дозировка за Givlaari

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза Givlaari е 2,5 mg/kg, прилагана чрез подкожна инжекция веднъж месечно. Дозирането се основава на действителното телесно тегло.

Пропуснато доза

Администрирайте Givlaari възможно най -скоро след пропусната доза. Възобновете дозирането на месечни интервали след прилагане на пропусната доза.

Модификация на дозата за нежелани реакции

При пациенти с тежки или клинично значими повишения на трансаминазата, които имат прекъсване на дозата и последващо подобрение, намаляват дозата до 1,25 mg/kg веднъж месечно [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. При пациенти, които възобновят дозирането на 1,25 mg/kg веднъж месечно, без рецидив на тежка или клинично значима повишаване на трансаминазата, дозата може да бъде увеличена до препоръчителната доза от 2,5 mg/kg веднъж месечно.

Инструкции за администриране

Уверете се, че е достъпна медицинска помощ за подходящо управление на анафилактичните реакции при прилагане на Givlaari [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Givlaari е предназначен за подкожна употреба само от медицински специалист.

Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разреши. Givlaari е стерилен прозрачен консервант, безцветно-жълто разтвор. Доставя се в един дозов флакон като готово за използване решение, което не изисква допълнително възстановяване или разреждане преди прилагането.

Използвайте асептична техника.

• Изчислете необходимия обем на Givlaari въз основа на препоръчителната доза на базата на тегло [виж Препоръчителна доза ].
• Изтеглете посочения обем на инжектиране на Givlaari с помощта на 21-калибър или по-голяма игла.
  • Разделете дозите, изискващи обеми, по -големи от 1,5 ml еднакво на множество спринцовки.
• Сменете 21-калибърта или по-голямата игла с игла с 25 габарида или с 27 габаритна игла с дължина 1/2 или 5/8.
• Избягвайте да имате Givlaari на върха на иглата, докато иглата е в подкожното пространство.
• Приложете инжектиране в корема на гърба или страната на горната част на ръцете или бедрата. Завъртете местата за инжектиране. Инжекцията никога не трябва да се дава в белег тъкан или области, които са зачервени или подути.
  • Ако инжектирате в корема, избягвайте кръг с диаметър 5 см около пъпа.
  • Ако е необходима повече от една инжекция за единична доза Givlaari, местата за инжектиране трябва да бъдат най -малко 2 cm освен предишни места за инжектиране.
• Изхвърлете неизползваната част от лекарството.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Инжектиране : 189 mg/ml бистър безцветен разтвор във флакон с една доза

Чай от хибискус и високо кръвно налягане

Gizzari (Givosiran) е ясен безцветен до жълто готов за употреба решение, предлаган във флакони с една доза от 189 mg/ml в картонени животни, съдържащи един флакон ( NDC 71336-1001-1).

Съхранение и обработка

Съхранявайте при 2 ° C до 25 ° C (36 ° F до 77 ° F).

Съхранявайте Givlaari в оригиналния си контейнер до готовност за употреба.

Произведено от: Ajinomoto Althea Inc. 11049 Roselle Street San Diego CA 92121. Ревизиран: APR

Странични ефекти за Givlaari

Следните клинично значими нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Анафилактична реакция [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Трансаминазни повишения [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Увеличаване на серумния креатинин [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Инжектиране Site Reactions [see Предупреждения и предпазни мерки ]
• Кръвният хомоцистеин се увеличава [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Панкреатит [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит за клинично изпитване

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

В основното плацебо-контролирано двойно-сляпо проучване (ENVISION) 48 пациенти са получили 2,5 mg/kg givlaari, а 46 пациенти са получавали плацебо, прилагани веднъж месечно чрез подкожна инжекция до 6 месеца. Пациентите са получили Givlaari за медиана от 5,5 месеца (диапазон 2,7-6,4 месеца). От тези 47 пациенти са получили ≥5 месеца лечение. Най -често срещаните (≥20%честота) нежелани реакции, отчетени при пациенти, лекувани с Givlaari, са гадене (27%) и реакции на инжекционното място (25%). Постоянното прекратяване се наблюдава при един пациент поради повишени трансаминази.

Таблица 1: Нежелани реакции, които се срещат най -малко 5% по -често при пациенти, лекувани с Givlaari в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо

Нежеланите реакции, наблюдавани при по-ниска честота, възникващи в плацебо-контролирани и отворени клинични проучвания, включват анафилактична реакция (един пациент 0,9%) и свръхчувствителност (един пациент 0,9%).

В проучването ENVISION по време на отвореното разширяване на етикета Нежеланите реакции на повишеното в кръвта хомоцистеин са съобщени при 15 от 93 (16%) пациенти, лекувани с Givlaari [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Имуногенност

Както при всички олигонуклеотиди, има потенциал за имуногенност. Откриването на образуването на антитела е силно зависимо от чувствителността и специфичността на анализа. Освен това наблюдаваната честота на антитялото (включително неутрализиращото антитяло) положителност в анализ може да бъде повлияна от няколко фактора, включително анализ на методологията на пробата за обработка на проби от проби за събиране на проби, съпътстващи лекарства и основно заболяване. Поради тези причини сравнението на честотата на антителата в проучванията, описани по -долу, с честотата на антителата в други проучвания или на други продукти може да бъде подвеждащо.

В плацебо-контролирани и отворени клинични проучвания 1 от 111 пациенти с AHP (NULL,9%) развиват лечение-възникващи анти-лекарствени антитела (ADA) по време на лечение с Givlaari. Не са наблюдавани клинично значими разлики в клиничната фармакокинетична или фармакодинамични профили на ефикасността на Givlaari при пациента, който е тествал положително за антикивозирански антитела.

Опит за постмаркетиране

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани по време на употребата след одобрение. Тъй като тези събития се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, обикновено не е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на наркотици.

Стомашно -чревни разстройства: Остър панкреатит

Лекарствени взаимодействия за Givlaari

Ефект на Givlaari върху други лекарства

Чувствителни CYP1A2 и CYP2D6 субстрати

Едновременната употреба на Givlaari увеличава концентрацията на CYP1A2 или CYP2D6 субстратите [виж Клинична фармакология ], което може да увеличи нежеланите реакции на тези субстрати. Избягвайте едновременната употреба на Givlaari с CYP1A2 или CYP2D6 субстрати, за които минималните промени в концентрацията могат да доведат до сериозни или животозастрашаващи токсичности. Ако едновременната употреба е неизбежна, намалява дозата на субстрата CYP1A2 или CYP2D6 в съответствие с одобреното етикетиране на продукта.

сироп, който те кара да се хвърляш

Предупреждения за Givlaari

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Givlaari

Анафилактична реакция

Анафилаксията е възникнала при лечение с givlaari ( <1% of patients in clinical trials) [see Нежелани реакции ]. Ensure that medical support is available to appropriately manage anaphylactic reactions when administering Gizzari. Monitor for signs and symptoms of anaphylaxis. If anaphylaxis occurs immediately discontinue administration of Gizzari and institute appropriate medical treatment.

Чернодробна токсичност

Трансаминазни повишения (ALT) of at least 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 15% of patients treated with Gizzari in the placebo-controlled trial [see Нежелани реакции ]. Трансаминазни повишения primarily occurred between 3 to 5 months following initiation of treatment.

Измервайте тестовете за чернодробна функция преди започване на лечение с Givlaari повтаряйте всеки месец през първите 6 месеца на лечение и както е клинично посочено след това. Прекъсване или прекратяване на лечението с Givlaari за тежки или клинично значими повишения на трансаминазата. За възобновяване на дозирането след прекъсване виж Доза и приложение .

Бъбречна токсичност

По време на лечението са съобщени увеличаване на нивата на серумния креатинин и намаляване на прогнозната скорост на гломерулна филтрация (EGFR) с Givlaari [виж Нежелани реакции ]. In the placebo-controlled study 15% of the patients in the Gizzari arm experienced a renally-related adverse reaction. The median increase in creatinine at Month 3 was 0.07 mg/dL. Monitor renal function during treatment with Gizzari as clinically indicated.

Инжектиране Site Reactions

Инжектиране site reactions have been reported in 25% of patients receiving Gizzari in the placebo-controlled trial. Symptoms included erythema pain pruritus rash discoloration or swelling around the injection site. Among 12 patients with reactions the highest severity of the reaction was mild among 11 (92%) patients and moderate in one (8%) patient. One (2%) patient experienced a single transient recall reaction of erythema at a prior injection site with a subsequent dose administration [see Нежелани реакции ].

Кръвният хомоцистеин се увеличава

Повишаването на нивата на хомоцистеин в кръвта е възникнало при пациенти, получаващи Givlaari [виж Нежелани реакции ]. In the ENVISION study during the open label extension adverse reactions of blood homocysteine increased were reported in 15 of 93 (16%) patients treated with Gizzari. The clinical relevance of the elevations in blood homocysteine during treatment with Gizzari is unknown. Measure blood homocysteine levels prior to initiating treatment and monitor for changes during treatment with Gizzari. In patients with elevated blood homocysteine levels assess folate vitamins B12 and B6. Consider treatment with a supplement containing vitamin B6 (as monotherapy or a multivitamin preparation).

Панкреатит

Случаи на остър панкреатит са съобщени, че са съобщавани за пациенти, лекувани с Givlaari, лекувани. Помислете за остър панкреатит като потенциална диагноза при пациенти, обработени с Givlaari, с признаци/симптоми на остър панкреатит, включително остра болка в горната част на корема, клинично значимо повишаване на панкреатичните ензими и/или изобразяването на остър панкреатит, за да осигурите подходящо управление. Помислете за прекъсване и/или прекратяване на лечението с Givlaari за тежки случаи.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

В проучвания за възпроизвеждане на животни подкожните прилагане на Givosiran на бременни зайци през периода на органогенезата доведоха до неблагоприятни резултати от развитието при дози, които произвеждат токсичност на майката (виж Данни ).

Няма налични данни с употребата на Givlaari при бременни жени за оценка на свързания с наркотици риск от големи вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода. Помислете за ползите и рисковете на Givlaari за майката и потенциалните неблагоприятни ефекти върху плода, когато предпишете Givlaari на бременна жена.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в посоченото население не е известен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Порфирийните атаки по време на бременност, често предизвикани от хормонални промени, се появяват при 24% до 95% от пациентите с AHP със смъртността на майката от 2% до 42%. Бременността при пациенти с AHP е свързана с по -високи проценти на спонтанна хипертония на абортите и бебета с ниско тегло при раждане.

Данни

Данни за животните

В проучване на ембрио-фетално развитие при бременни зайци Givosiran се прилага подкожно при дози от 0,5 1,5 и 5 mg/kg/ден по време на органогенеза (гестационни дни 7-19) или 20 mg/kg като един администрация на гестационния ден. загуба, започваща от 1,5 mg/kg/ден. Повишена честота на скелетните вариации на стернебри се наблюдава при 20 mg/kg. 1,5 mg/kg/дневна доза при зайци е 5 пъти по -голяма от препоръчителната препоръчителна доза човешка (MRHD) от 2,5 mg/kg/месец, нормализирана до 0,089 mg/kg/ден въз основа на телесната повърхност. В комбинирано изследване за развитие на плодовитостта и ембриото-фетала при женски плъхове Givosiran се прилага подкожно при дози от 0,5 до 5 mg/kg/ден по време на органогенеза (гестационни дни 6-17). Дозата от 5 mg/kg/ден (9 пъти по -голяма от нормализирания MRHD на базата на площта на тялото) се свързва със скелетна промяна (непълна осификация на кръчмите) и произвежда токсичност на майката.

В проучване преди и следродилното развитие Givosiran, прилагано подкожно на бременни плъхове в гестационни дни 7 13 и 19 и следродилни дни 6 12 и 18 при дози до 30 mg/kg не произвежда ефективност на майката или развитие при потомството.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на Givlaari в човешкото мляко ефектите върху кърменото дете или ефектите върху производството на мляко. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Givlaari и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Givlaari или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Givlaari не включват достатъчен брой пациенти на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти.

Информация за предозиране за Givlaari

Не е предоставена информация

Противопоказания за Givlaari

Gizzari is contraindicated in patients with known severe hypersensitivity to givosiran. Reactions have included anaphylaxis [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Givlaari

Механизъм на действие

Givosiran е двуверижна малка интерферираща РНК, която причинява разграждане на аминолеволитен синтаза 1 ( Alas1 ) мРНК в хепатоцитите чрез РНК интерференция, намалявайки повишените нива на черния дроб Alas1 мРНК. Това води до намалени циркулиращи нива на невротоксични междинни съединения аминолевулинова киселина (ALA) и порфобилиноген (PBG) фактори, свързани с атаки и други прояви на заболяването на AHP.

Фармакодинамика

Фармакодинамичните ефекти на Givlaari се оценяват при хронични високи екскретори, лекувани с 0,035 до 2,5 mg/kg единична доза и пациенти с AHP, лекувани с 2,5 до 5 mg/kg веднъж месечно и 2,5 до 5 mg/kg веднъж тримесечна доза чрез подкожно инжектиране. Дозозависимо намаляване на уринарната урина Alas1 Нивата на мРНК ALA и PBG се наблюдават в диапазона на дозата от 0,035 до 5 mg/kg (NULL,14 до 2 пъти одобрената препоръчителна доза). Средните намаления от изходното ниво в уринарната ALA и PBG съответно 83,7% и 75,1% са наблюдавани 14 дни след първата доза Givlaari 2,5 mg/kg веднъж месечно при пациенти с AHP. Максималните намаления на нивата на ALA и PBG са постигнати около 3 -ия месец с средно намаление от изходното ниво от 93,8% за ALA и 94,5% за PBG и след това се поддържат с повтаряне на веднъж месечно дозиране.

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на Givlaari върху QTC интервала е оценен в двойно сляпо плацебо-контролирано проучване и разширението на отворения етикет при 94 пациенти. Не е открито голямо средно увеличение на QTC (т.е.> 20 ms) на 2,5 mg/kg веднъж месечно ниво на дозата. Специализирано задълбочено QT проучване не е проведено с Givlaari.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на Givosiran и неговият активен метаболит [AS (N-1) 3'GivosiRAN] бяха оценени след единична и многократна доза при хронични лица с висока екскретер и пациенти с AHP, обобщени в таблица 2.

Таблица 2. Фармакокинетични параметри на Givosiran и неговия активен метаболит

Краткосрочни странични ефекти на Adderall

Специфични популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на Givosiran или фармакодинамиката (процент на намаляване на ALA и PBG) <89 mL/min/1.73m ² estimated by the Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formula) and mild hepatic impairment (bilirubin ≤1×ULN and AST > 1×ULN or bilirubin > 1×ULN to 1.5×ULN).The effect of end-stage renal disease (eGFR <15 mL/min/1.73m ² ) и умереното до тежко чернодробно увреждане на фармакокинетиката на Givosiran не е известно.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания

Ефект на Givosiran върху субстратите на CYP1A2

Едновременна употреба на единична подкожна доза Givosiran 2,5 mg/kg повишен кофеин (чувствителен CYP1A2 субстрат) AUC с 3.1 пъти и CMAX с 1.3 пъти [виж Лекарствени взаимодействия ].

Ефект на Givosiran върху субстратите на CYP2D6

Едновременна употреба на единична подкожна доза на Givosiran 2,5 mg/kg повишена декстрометорфан (чувствителен CYP2D6 субстрат) AUC с 2,4 пъти и CMAX с 2.0 пъти [виж [виж Лекарствени взаимодействия ].

Ефект на Givosiran върху други субстрати CYP450

Едновременна употреба на единична подкожна доза Givosiran 2,5 mg/kg повишена лозартан (CYP2C9 субстрат) AUC с 1,1 пъти без промяна в CMAX; повишен омепразол (чувствителен CYP2C19 субстрат) AUC с 1,6 пъти и CMAX с 1,1 пъти; Повишен мидазолам (чувствителен CYP3A4 субстрат) AUC с 1,5 пъти и CMAX с 1,2 пъти. Тези промени в експозицията не се считат за клинично значими.

In vitro изследвания

Ефект на Givosiran върху ензимите CYP450: In vitro Проучванията показват, че Givosiran не инхибира или индуцира CYP ензими; Въпреки това поради фармакологичните си ефекти върху чернодробния път на биосинтеза на хема Givosiran има потенциал да намали активността на CYP ензимите в черния дроб.

Клинични изследвания

Ефикасността на Givlaari при пациенти с остра чернодробна порфирия е оценена в проучването ENVISION (NCT03338816) рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано многонационално проучване.

Предвидете записани 94 пациенти с остра чернодробна порфирия (AHP) (89 пациенти с пациенти с AIP 2 с вариагат Порфирия [VP] 1 пациент с наследствена копропорфирия [HCP] и 2 пациенти без идентифицирана мутация). Пациентите, отговарящи на изискванията, са рандомизирани 1: 1 да получават веднъж месечни подкожни инжекции на Givlaari 2,5 mg/kg или плацебо през 6-месечния двоен слеп. В това проучване критериите за включване посочиха минимум 2 атаки на порфирия, изискващи спешно посещение в хоспитализация или интравенозно администриране на хемин у дома през 6 месеца преди влизането на проучването. След 6-месечния период на лечение пациентите са записани в период на удължаване на отворен етикет до 30 месеца. Деветдесет и три пациенти са били записани в периода на удължаване на отворения етикет. Употребата на хемин по време на проучването е разрешена за лечение на остри атаки на порфирия.

Средната възраст на изследваните пациенти е 37,5 години (диапазон от 19 до 65 години) 89% от пациентите са жени, а 78% са бели. Givlaari и плацебо оръжия са балансирани по отношение на историческата степента на атака на порфирия Хемин профилактика преди изследването на употребата на опиоидни лекарства и отчитани от пациента мерки за симптоми на болка между атаките.

Ефикасността в 6-месечния двоен слеп се измерва чрез скоростта на атаки на порфирия, които изискват хоспитализации спешно посещение в здравеопазването или интравенозно администриране на хемин у дома.

Гарциния Камбогия доза за отслабване

Резултатите от ефикасността за Givlaari са дадени в таблица 3. Средни пациенти с AHP на Givlaari са имали 70% (95% CI: 60% 80%) по -малко атаки на порфирия в сравнение с плацебо.

Таблица 3. Скорост на атаки на порфирия ^a и дни на употреба на хемин при пациенти с AHP през 6-месечния двойно-сляп период на Envision

Gizzari also resulted in a reduction in hemin use urinary ALA and urinary PBG.

Информация за пациента за Givlaari

Съветвайте пациентите за потенциалните рискове от лечение на Givlaari:

Анафилактична реакция

Информирайте пациентите за риска и възможните симптоми на тежки реакции на свръхчувствителност, които могат да възникнат [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Чернодробна токсичност

Информирайте пациентите, че може да настъпи повишаване на трансаминазата и че лабораторните тестове ще се провеждат през първите 6 месеца на лечение и както е клинично посочено след това [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Бъбречна токсичност

Информирайте пациентите, които се увеличават в серумния креатинин и намаляват в EGFR, и че лабораторните тестове ще бъдат проведени, както е посочено клинично [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Инжектиране Site Reactions

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на реакциите на инжекционното място (примерите включват зачервяване на болка сърбеж на обрив или локализирано подуване) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Кръвният хомоцистеин се увеличава

Информирайте пациентите, които се увеличават в нивата на хомоцистеин в кръвта, са докладвани при използване на Givlaari и това лабораторно изследване ще се проведе преди и по време на лечението с Givlaari. Може да се вземе предвид добавката на витамин за повишени нива на хомоцистеин в кръвта [виж Предупреждения и предпазни мерки ].