Mavyret

Предупреждение

Риск от реактивиране на вируса на хепатит В при пациенти, корнизирани с HCV и HBV

Тествайте всички пациенти за доказателства за текуща или предишна инфекция с вируса на хепатит В (HBV) преди започване на лечение с Mavyret. Съобщава се за реактивиране на HBV при пациенти с монално заразени HCV/HBV, които са били подложени на лечение с антивирусни с директно действие на HCV и не получават антивирусна терапия с HBV. Някои случаи са довели до фулминантна хепатит чернодробна недостатъчност и смърт. Наблюдавайте HCV/HBV, заразени пациенти за хепатит или реактивиране на HBV по време на лечение с HCV и проследяване след лечение. Инициирайте подходящо управление на пациентите за HBV инфекция, както е клинично посочено [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Mavyret

Mavyret е комбинирана таблетка с фиксирана доза, съдържаща Glecaprevir и Pibrentasvir за перорално приложение. Glecaprevir е HCV NS3/4A PI, а Pibrentasvir е HCV NS5A инхибитор.

Glecaprevir/Pibrentasvir филмово покритие с незабавно освобождаване таблетки

Всяка таблетка съдържа 100 mg глекапревир и 40 mg пибратасвир. Glecaprevir и Pibrentasvir са представени като съвместна комбинация от фиксирана доза, която е незабавно освобождаване на двуслоен таблет.

The tablet contains the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide copovidone (type K 28) croscarmellose sodium hypromellose 2910 iron oxide red lactose monohydrate polyethylene glycol 3350 propylene glycol monocaprylate (type II) sodium stearyl fumarate titanium dioxide and vitamin E (tocopherol) полиетилен гликол сукцинат.

Таблетките не съдържат глутен.

Лекарствено вещество Glecaprevir

Химическото наименование на Glecaprevir е (3AR7S10S12R21E24AR) -7-TERT-BUTYL-N-{(1R2R) -2 (дифлуорометил) -1-[(1-метилциклопропан-1-сулфонил) карбамоил] циклопропил} -2020-дифлуоро58- Dioxo-233A56781112202324A-Dodecahydro-1H10H-912METHANOCYCLOPENTA [1819] [1101736] триоксадиазациклононадецино [1112-b] хиноксалин-10 карексамид хидрат.

Молекулярната формула е c ₃₈ H ₄₆ F ₄ N ₆ O ₉ S (анхидрат) и молекулното тегло за лекарственото вещество е 838,87 g/mol (анхидрат). Силата на Glecaprevir се основава на безводен Glecaprevir. Glecaprevir е бял до бял кристален прах с разтворимост по-малко от 0,1 до 0,3 mg/ml в диапазон на рН от 2–7 при 37 ° С и е практически неразтворим във вода, но е пестеливо разтворим в етанол. Glecaprevir има следната молекулна структура:

PIBRENTASVIR лекарствено вещество

Химическото наименование на пибратасвир е метил {(2S3R) -1-[(2S) -2- {5-[(2R5R) -1- {35-дифлуоро-4 [4- (4-флуорофенил) пиперидин-1-ил] фенил} -5- (6-флуоро-2-{(2s) -1- [n- (methoxycarbonyl) -om-ometyl-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-lтел Eonyl] пиролидин-2-ил} -1H-бензимидазол-5-ил) пиролидин-2-ил] -6-флуоро-1hbenzimidazol-2-ил} пиролидин-1-ил] -3-метокси-1-оксобутан-2-ил} карбамат.

Молекулярната формула е c ₅₇ H ₆₅ F ₅ N ₁₀ O ₈ а молекулното тегло за лекарственото вещество е 1113.18 g/mol. Pibrentasvir е бял до бял до светло жълт кристален прах с разтворимост по-малко от 0,1 mg/ml в диапазон на рН от 1–7 при 37 ° С и е практически неразтворим във вода, но е свободно разтворим в етанол. Pibrentasvir има следната молекулна структура:

Използване за Mavyret

Mavyret е показан за лечение на пациенти при възрастни и педиатрични пациенти 3 години и повече с хроничен генотип на хепатит С (HCV) 1 2 3 4 5 или 6 инфекция без цироза или с компенсирана цироза (дете-плюс А).

Mavyret е показан за лечение на пациенти при възрастни и педиатрични пациенти 3 години и повече с инфекция с HCV генотип 1, които преди това са били лекувани с режим, съдържащ HCV NS5A инхибитор или NS3/4A протеазен инхибитор (PI), но не и двете [виж Доза и приложение и Клинични изследвания ].

Дозировка за Mavyret

Тестване преди започване на терапията

Тествайте всички пациенти за доказателства за текуща или предишна HBV инфекция чрез измерване на повърхностния антиген на хепатит В (HBSAG) и ядрото на хепатит В (анти-HBC) преди започване на лечение с HCV с Mavyret [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Препоръчителна продължителност на лечението при пациенти 3 години и повече

Таблици 1 и 2 осигуряват препоръчителната продължителност на лечението на Mavyret въз основа на популацията на пациентите при HCV моно-заразени и HCV/HIV-1 е заразени пациенти с компенсирано чернодробно заболяване (със или без цироза) и със или без бъбречно увреждане, включително пациенти, получаващи диализа [виж [вижте Противопоказания и Клинични изследвания ]. Refer to Лекарствени взаимодействия fили dosage recommendations fили concomitant ХИВ-1 антивирусен drugs.

Таблица 1. Препоръчителна продължителност за пациенти, които не са лекувани

Таблица 2. Препоръчителна продължителност за пациенти с опит за лечение

Препоръчителна доза при възрастни

Таблетките Mavyret са фиксиран комбиниран лекарствен продукт, съдържащ Glecaprevir 100 mg и Pibrentasvir 40 mg във всяка таблетка.

Препоръчителната перорална доза на Mavyret при възрастни е 3 таблетки, взети едновременно веднъж веднъж с храна (обща дневна доза: глекапревир 300 mg и пибрентасвир 120 mg) [виж Клинична фармакология ].

Препоръчителна доза при педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години

Препоръчителната доза на Mavyret при педиатрични пациенти 3 до по -малко от 12 години се основава на теглото. Mavyret Oral пелети се препоръчват за педиатрични пациенти 3 до по -малко от 12 години с тегло под 45 kg. Mavyret Oral Pellet в пакети са фиксиран комбиниран лекарствен продукт, съдържащ Glecaprevir 50 mg и Pibrentasvir 20 mg във всеки пакет.

Препоръчителната доза на Mavyret при педиатрични пациенти на възраст 12 години и по -възрастни или при педиатрични пациенти с тегло поне 45 kg е три таблетки, взети едновременно веднъж веднъж с храна (обща дневна доза: Glecaprevir 300 mg и pibrentasvir 120 mg).

Дозировките за педиатрични пациенти са показани в таблица 3.

странични ефекти от лечението на лаймската болест

Таблица 3: Препоръчителна доза при педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години

Подготовка и прилагане на устни пелети

Вижте пълните инструкции на Mavyret Oral Pellets за използване за подробности относно подготовката и администрирането.

• Устните пелети трябва да се приемат заедно с храна веднъж дневно. В допълнение, оралните пелети за общата дневна доза трябва да се поръсят върху малко количество мека храна с ниско съдържание на вода, което ще се придържа към лъжица и трябва да се поглъща без дъвчене (например фъстъчено масло шоколад с лешник, разпръснато крема сирене или гръцко кисело мляко).
• Цялата смес от храна и перорални пелети трябва да се поглъща в рамките на 15 минути след приготвянето; Устните пелети не трябва да се смазват или дъвчат.
• Течности или храни, които биха капели или се плъзгат от лъжицата, не се препоръчват, тъй като лекарството може да се разтвори бързо и да стане по -малко ефективно.

Получатели на чернодробна или бъбречна трансплантация

Mavyret се препоръчва в продължение на 12 седмици при пациенти 3 години и повече, които са чернодробни или бъбречни трансплантационни получатели. 16-седмична продължителност на лечението се препоръчва при пациенти, заразени с генотип 1, които са изпитани от NS5A инхибитор без предварително лечение с NS3/4A протеазен инхибитор или при пациенти, заразени с генотип 3-инфектирани, които са лечение на PRS [виж Клинични изследвания ].

Чернодробно увреждане

Mavyret е противопоказано при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (дете-pugh b или c) или такива с някаква анамнеза за предишна чернодробна декомпенсация [виж Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Mavyret се предлага като таблетки или пелети за устна употреба.

• Таблетки: розово-продълговано с форма на филмово покритие и разрушено с NXT от едната страна. Всяка таблетка съдържа 100 mg глекапревир и 40 mg пибратасвир.
• Орални пелети: розово и жълто покрити пелети в пакети с единични дози. Всеки пакет съдържа 50 mg глекапревир и 20 mg Pibrentasvir.

Съхранение и обработка

Mavyret Tablets

Mavyret Таблетките се отпускат в 4-седмични (месечни) картонени бутилки от бутилки за кашони или бутилки само за институционална употреба. Всяка седмична картонена опаковка съдържа седем дневни портфейла на дозата. Всяка месечна картонена опаковка съдържа четири седмични картонени опаковки. Всяка 8-седмична картонена опаковка съдържа 2 месечни кашона. Всеки детски устойчив дневен портфейл съдържа три 100 mg/40 mg Glecaprevir/pibrentasvir таблетки. Всяка бутилка или бутилка само за институционална употреба съдържа осемдесет и четири 100 mg/40 mg таблетки Glecaprevir/Pibrentasvir. Таблетките на Mavyret са с розово оцветени филмови, които се спускат с оформено биконвекс с дебатирани с NXT от едната страна.

The NDC Числата са:

• 4-седмична картонена опаковка: 0074-2625-28
• 8-седмична картонена опаковка: 0074-2625-56
• Бутилка: 0074-2625-84
• Бутилка само за институционална употреба: 0074-2625-80

Съхранявайте при или под 30 ° C (86 ° F).

Mavyret Oral Pellets

Mavyret илиal pellets are dispensed in child-resistant unit-доза packets in cartons. Each carton contains 28 packets. Each packet contains 50 mg glecaprevir/20 mg pibrentasvir pink и yellow илиal pellets. The NDC номер е 0074-2600-28.

Съхранявайте при или под 30 ° C (86 ° F).

Произведено от Abbvie Inc. North Chicago IL 60064. Ревизиран: октомври 2023 г.

Странични ефекти fили Mavyret

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при много различни условия, нежеланите реакции, наблюдавани при клинични изпитвания на Mavyret, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Общи нежелани реакции при лица без цироза или с компенсирана цироза (дете-пух а)

The adverse reactions data fили Mavyret in subjects without цироза или with compensated цироза (Дете-пух а) were derived from nine registrational Phase 2 и 3 trials which evaluated approximately 2300 adults infected with genotype 1 2 3 4 5 или 6 HCV who received Mavyret fили 8 12 или 16 седмици [see Клинични изследвания ].

The overall propилиtion на subjects who permanently discontinued treatment due to adverse reactions was 0.1% fили subjects who received Mavyret fили 8 12 или 16 седмици.

The most common adverse reactions all grades observed in greater than или equal to 5% на subjects receiving 8 12 или 16 седмици на treatment with Mavyret were главоболие (13%) умора (11%) и гадене (8%). In subjects receiving Mavyret who experienced adverse reactions 80% had an adverse reaction на mild severity (Grade 1). One subject experienced a serious adverse reaction.

Нежеланите реакции (тип и тежест) бяха сходни за субекти, получаващи Mavyret за 8 12 или 16 седмици. Видът и тежестта на нежеланите реакции при лица с компенсирана цироза (дете-пух а) са подобни на тези, наблюдавани при лица без цироза.

Нежелани реакции при лица без цироза

Издръжливост-2

Among 302 treatment-naive or PRS treatment-experienced HCV genotype 2-infected adults without cirrhosis enrolled in ENDURANCE-2 adverse reactions (all intensity) occurring in at least 5% of subjects treated with MAVYRET for 12 weeks are presented in Table 4. In subjects treated with MAVYRET for 12 weeks 32% reported an adverse reaction of which 98% had adverse reactions of mild or moderate тежест. Никакви лица, лекувани с Mavyret или плацебо, в издръжливост-2, постоянно преустановено лечение поради неблагоприятна лекарствена реакция.

Таблица 4. Нежелани реакции, отчетени при ≥5% от наивни на лечение и PRS-опит възрастни без цироза, получаващи Mavyret в продължение на 12 седмици при издръжливост-2

Издръжливост-3

Сред 505 лечение, наивно HCV генотип 3-инфектирани възрастни без цироза, записана при нежелани реакции на издръжливост-3 (цялата интензивност), възникващи при поне 5% от лицата, лекувани с Mavyret в продължение на 8 или 12 седмици, са представени в таблица 5. При пациенти, лекувани с Mavyret 45%, съобщават за неблагоприятна реакция, от която 99% са били от меки или 12 седмици. Делът на субектите, които постоянно преустановяват лечението поради нежелани реакции, е 0% <1% и 1% fили the Mavyret 8-week arm Mavyret 12 week arm и DCV Sof arm respectively.

Таблица 5. Нежелани реакции, отчетени при ≥5% от наивни на лечение, без цироза, получаващи Mavyret в продължение на 8 седмици или 12 седмици в издръжливост-3

Нежелана реакцияs In Subjects With Компенсирана цироза (Дете-пух а)

The safety на Mavyret in HCV GT 1 2 3 4 5 или 6 subjects with compensated цироза is based on data from 288 adults from the Phase 2/3 registrational trials treated with Mavyret fили 12 или mилиe weeks и 343 adults from EXPEDITION-8 treated with Mavyret fили 8 седмици. The adverse reactions observed were generally consistent with those observed in clinical studies на Mavyret in non-cirrhotic subjects [see Клинични изследвания ].

Във фаза 2/3 регистративни изпитвания нежеланите реакции, отчетени при по -големи или равни на 5%от компенсираните циротични субекти (n = 288), третирани през всички продължителност на Mavyret, са умора (15%) главоболие (14%) гадене (8%) диария (6%) и прирум (6%). При експедиция-8 нежеланите реакции, отчетени при по-големи или равни на 5%от компенсираните циротични лица (n = 343), са умора (8%) сърбеж (7%) и главоболие (6%). Няма субекти с компенсирана цироза във фаза 2/3 регистративни изпитвания (без тежко бъбречно увреждане) или при експедиция-8 преустановено лечение с Mavyret поради нежелана реакция.

Нежелана реакцияs In Subjects With Severe Бъбречно увреждане Including Those On Dialysis

The safety на Mavyret in subjects with chronic kidney disease (Stage 4 или Stage 5 including subjects on dialysis) with genotypes 1 2 3 4 5 или 6 chronic HCV infection without цироза или with compensated цироза (Дете-пух а) was assessed in 104 adults (EXPEDITION-4) who received Mavyret fили 12 седмици. The most common adverse reactions observed in greater than или equal to 5% на subjects receiving 12 седмици на treatment with Mavyret were pruritus (17%) умора (12%) гадене (9%) asthenia (7%) и главоболие (6%). In subjects treated with Mavyret who repилиted an adverse reaction 90% had adverse reactions на mild или moderate severity (Grade 1 или 2). The propилиtion на subjects who permanently discontinued treatment due to adverse reactions was 2%.

Нежелана реакцияs In HCV/ХИВ-1 Co-Infected Subjects

The safety на Mavyret in subjects with ХИВ-1 co-infection with genotypes 1 2 3 4 или 6 chronic HCV infection without цироза или with compensated цироза (Дете-пух а) was assessed in 153 adults (EXPEDITION-2) who received Mavyret fили 8 или 12 седмици. Thirtythree subjects with ХИВ-1 coinfection also received 8 или 12 седмици на therapy in ENDURANCE-1.

намери евтин хотел

The overall safety prнаile in HCV/ХИВ-1 co-infected subjects (ENDURANCE-1 и EXPEDITION-2) was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. Adverse reactions observed in greater than или equal to 5% на subjects receiving Mavyret in EXPEDITION-2 fили 8 или 12 седмици were умора (10%) гадене (8%) и главоболие (5%).

Нежелана реакцияs In Subjects With Liver Or Kidney Transplant

The safety на Mavyret was assessed in 100 adult post-liver или -kidney transplant recipients with genotypes 1 2 3 4 или 6 chronic HCV infection without цироза (MAGELLAN-2). The overall safety prнаile in transplant recipients was similar to that observed in subjects in the Phase 2 и 3 studies without a histилиy на transplantation. Adverse reactions observed in greater than или equal to 5% на subjects receiving Mavyret fили 12 седмици were главоболие (17%) умора (16%) гадене (8%) и pruritus (7%). In subjects treated with Mavyret who repилиted an adverse reaction 81% had adverse reactions на mild severity. Two percent на subjects experienced a serious adverse reaction и no subjects permanently discontinued treatment due to adverse reactions.

Нежелана реакцияs In Хора, които инжектират лекарства (PWID) и тези на лечение с помощта на лекарства (MAT) за нарушение на употребата на опиоиди

The safety на Mavyret in PWID with HCV GT 1 2 3 4 5 или 6 infection is based on data from adults и adolescents in Phase 2 и 3 trials in which 62 subjects identified as current/recent PWID (defined as self-repилиted injection drug use within the last 12 months priили to starting Mavyret) и 3282 subjects repилиted no injection drug use (non-PWID).

Сред настоящите/скорошните нежелани реакции на PWID, наблюдавани при по -големи или равни на 5%от пациентите, са диария (6%) на умора (16%) (13%) (6%) и гадене (6%). Сред не-PWID личките нежеланите реакции, наблюдавани при по-големи или равни на 5%, са главоболие (7%) и умора (6%). Сериозни нежелани реакции и/или нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението, са възникнали при един ток/скорошен PWID субект (2%) в сравнение с по-малко от 1% при не-PWID лица [виж Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Сред 225 субекти, отчитащи едновременно употреба на MAT за нежелани реакции на нарушение на употребата на опиоиди, наблюдавани при по -големи или равни на 5%, са умора (15%) умора (12%) гадене (11%) и диария (6%). Сред 4098 лица, които не са били на нежелани реакции, наблюдавани при по -големи или равни на 5%, са умора (9%) умора (8%) и гадене (5%). Не са наблюдавани сериозни нежелани реакции и/или нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Нежелана реакцияs In Pediatric Subjects 3 Years And Older

The safety на Mavyret in HCV GT1 2 3 или 4 infected adolescents is based on data from a Phase 2/3 open-label trial in 47 subjects aged 12 years to less than 18 years without цироза treated with Mavyret fили 8 или 16 седмици (DИлиA-Part 1). The adverse reactions observed in subjects 12 years to less than 18 years на age were consistent with those observed in clinical trials на Mavyret in adults. The only adverse reaction observed in greater than или equal to 5% на subjects receiving Mavyret in Дора част 1 was умора (6%). No subjects discontinued или interrupted treatment with Mavyret due to an adverse reaction.

The safety на Mavyret in HCV GT 1 2 3 или 4 infected pediatric subjects aged 3 years to less than 12 years is based on data from a Phase 2/3 open-label trial in 80 subjects aged 3 до less than 12 years without цироза treated with weight-based Mavyret илиal pellets in packets fили 8 12 или 16 седмици (DИлиA-Part 2). The adverse reactions observed in subjects 3 years to less than 12 years на age were consistent with those observed in clinical trials на Mavyret in adults with the exception на vomiting (occurring at 8%) rash и abdominal pain upper (each occurring at 4%) which were observed mилиe frequently in pediatric subjects less than 12 years на age compared to adults. Other adverse reactions observed in greater than или equal to 5% на subjects receiving Mavyret in DИлиA-Part 2 include умора и главоболие each occurring at 8%. One subject discontinued treatment due to an adverse reaction на erythematous rash (Grade 3). All other adverse reactions were Grade 1 или 2 и no subjects interrupted treatment due to an adverse reaction [see Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Лабораторни аномалии

Повишаване на серумния билирубин

Повишаването на общия билирубин най -малко 2 пъти горната граница на нормалното е възникнала при 3,5% от възрастните лица, лекувани с Mavyret срещу 0% в плацебо; Тези коси са наблюдавани при 1,2% от възрастни лица във фаза 2 и 3 изпитвания.

При възрастни субекти с компенсирана цироза (детско-пух а) 17% са имали ранно преходни след основните височини на билирубин над горната граница на нормалното. Тези възвишения на билирубин обикновено са по -малко от два пъти по -голяма от горната граница на нормалното, което обикновено се наблюдава в рамките на първите 2 седмици от лечението и е разрешена с продължително лечение. Субектите с компенсирана цироза и билирубинова повишаване не са имали едновременно увеличение на ALT или AST или признаци на чернодробно декомпенсация или недостатъчност и тези лабораторни събития не доведоха до прекратяване на лечението. Mavyret инхибира OATP1B1/3 и е слаб инхибитор на UGT1A1 и може да има потенциал да повлияе на билирубиновия транспорт и метаболизма, включително директен и косвен билирубин. Малко субекти изпитват жълтеница или очен иктер и общите нива на билирубин намаляват след завършване на Mavyret.

Опит за постмаркетиране

The following adverse reactions have been identified during post-approval use на Mavyret. Because these reactions are repилиted voluntarily from a population на uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency или establish a causal relationship to drug exposure.

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Ангиоедем

Хепатобилиарни нарушения: Чернодробна декомпенсация Чернодробна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лекарствени взаимодействия fили Mavyret

Механизми за потенциалния ефект на Mavyret върху други лекарства

Glecaprevir и Pibrentasvir са инхибитори на P-гликопротеин (P-gp) протеин за устойчивост на рак на гърдата (BCRP) и органичен анион, транспортиращ полипептид (OATP) 1B1/3. Коадминацията с Mavyret може да увеличи плазмената концентрация на лекарства, които са субстрати на P-gp BCRP OATP1B1 или OATP1B3. Glecaprevir и Pibrentasvir са слаби инхибитори на цитохром Р450 (CYP) 3A CYP1A2 и уридин глюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1.

Механизми за потенциалния ефект на други лекарства върху Mavyret

Glecaprevir и Pibrentasvir са субстрати на P-gp и/или BCRP. Glecaprevir е субстрат на OATP1B1/3. Коадминацията на Mavyret с лекарства, които инхибират чернодробния P-gp BCRP или OATP1B1/3, могат да увеличат плазмените концентрации на глекапревир и/или пибрентасвир.

Коадминацията на Mavyret с лекарства, които индуцират P-gp/CYP3A, може да намали плазмените концентрации на глекапревир и пибратасвир.

Карбамазепин фенитоин Efavirenz и Wort на St. John може значително да намалят плазмените концентрации на глекапревир и пибрентасвир, водещи до намален терапевтичен ефект на Mavyret. Използването на тези агенти с mavyret не се препоръчва [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Установени и други потенциални лекарствени взаимодействия

Изчистването на HCV инфекция с антивирусни директни действия може да доведе до промени в чернодробната функция, които могат да повлияят на безопасното и ефективно използване на съпътстващи лекарства. Например е съобщено, че променената контрола на кръвната глюкоза, което води до сериозна симптоматична хипогликемия при пациенти с диабет в доклади за случаи на постмаркетиране и публикувани епидемиологични проучвания. Управлението на хипогликемията в тези случаи изисква или прекратяване или модификация на дозата на съпътстващи лекарства, използвани за лечение на диабет.

Честото наблюдение на съответните лабораторни параметри (напр. Международно нормализирано съотношение [INR] при пациенти, приемащи нива на кръвна глюкоза на варфарин при пациенти с диабет) или концентрации на лекарства на съпътстващи лекарства, като CYP P450 субстрати с тесен терапевтичен индекс (например определени имуносупреситори), за да се осигури безопасно и ефективно използване. Може да са необходими корекции на дозата на съпътстващи лекарства.

Таблица 6 Осигурява ефекта на Mavyret върху концентрациите на съвместни лекарства и ефекта на съвместните лекарства върху глекапревир и пибрентасвир [виж Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ]. All interaction studies were perfилиmed in adults.

Таблица 6. Potentially Significant Лекарствени взаимодействия Identified in Проучвания за взаимодействие с лекарства

Лечение, подпомагано от медикаменти (MAT) за нарушение на употребата на опиоиди

Не се изисква регулиране на дозата на бупренорфин/налоксон или метадон, когато се използва едновременно с Mavyret. Няма достатъчно информация за отправяне на препоръка относно едновременното използване на налтрексон с Mavyret.

Лекарства без наблюдавани клинично значими взаимодействия с Mavyret

Не се изисква регулиране на дозата, когато Mavyret е съвместно със следните лекарства: абакавир амлодипин кофеин декстрометорфан dolutegravir elvitegravir/cobicistat emtriticatabin Контрацептиви Омепразол Ралтегравир Рилпивирин Софосбувир Такролимус Тенофовир Алафенамид Тенофовир Дистроксил Фумарат толбутамид и Валсартан.

Предупреждения за Mavyret

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Mavyret

Риск от реактивиране на вируса на хепатит В при пациенти, корнизирани с HCV и HBV

Съобщава се за реактивиране на вируса на хепатит В (HBV) при пациенти, които са подложени на HCV/HBV, които са били подложени на или са завършили лечение с антивируси с директно действие на HCV и които не са получавали антивирусна терапия с HBV. Някои случаи са довели до фулминантна хепатит чернодробна недостатъчност и смърт. Съобщава се за случаи при пациенти, които са положителни за HBSAG, а също и при пациенти със серологични доказателства за разрешена HBV инфекция (т.е. HBSAG отрицателни и анти-HBC положителни). Съобщава се и за реактивиране на HBV при пациенти, получаващи определени имуносупресори или химиотерапевтични средства; Рискът от реактивиране на HBV, свързан с лечение с антивирусни с директно действие на HCV, може да бъде увеличен при тези пациенти.

HBV reactivation is characterized as an abrupt increase in HBV replication manifesting as a rapid increase in serum HBV DNA level. In patients with resolved HBV infection reappearance на HBsAg can occur. Reactivation на HBV replication may be accompanied by hepatitis i.e. increase in aminotransferase levels и in severe cases increases in bilirubin levels liver failure и death can occur.

Тествайте всички пациенти за доказателства за текуща или предишна HBV инфекция чрез измерване на HBSAG и анти-HBC преди започване на лечение с HCV с Mavyret. При пациенти със серологични доказателства за HBV инфекционен монитор за клинични и лабораторни признаци на реактивиране на хепатит или HBV по време на лечение с HCV с Mavyret и по време на проследяване след лечение. Инициирайте подходящо управление на пациентите за HBV инфекция, както е посочено клинично.

Риск от чернодробна декомпенсация/недостатъчност при пациенти с доказателства за напреднало чернодробно заболяване

Пощенски случаи на чернодробна декомпенсация/недостатъчност, включително тези с фатални резултати, са съобщени при пациенти, лекувани с HCV NS3/4A протеазни инхибитори, съдържащи режими, включително Mavyret. Тъй като тези събития се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

The majилиity на patients with severe outcomes had evidence на advanced liver disease with moderate или severe hepatic impairment (Child-Pugh B или C) priили to initiating therapy with Mavyret including some patients repилиted as having compensated цироза with mild liver impairment (Дете-пух а) at baseline but with a priили decompensation event (i.e. priили histилиy на ascites variceal bleeding encephalopathy). Rare cases на hepatic decompensation/failure were repилиted in patients without цироза или with compensated цироза (Дете-пух а); many на these patients had evidence на pилиtal hypertension. Events also occurred in patients taking a concomitant medication not recommended fили coadministration или in patients with confounding factилиs such as serious liver-related medical или surgical comилиbidities. Cases typically occurred within the first 4 weeks на treatment (median на 27 days).

При пациенти с компенсирана цироза (дете-пух а) или доказателства за напреднало чернодробно заболяване, като портална хипертония, извършват чернодробни лабораторни изследвания, както е посочено клинично; и монитор за признаци и симптоми на чернодробна декомпенсация, като наличието на жълтеница асцит на чернодробната енцефалопатия и варикоалния кръвоизлив. Прекъснете Mavyret при пациенти, които развиват данни за чернодробна декомпенсация/недостатъчност.

Mavyret is contraindicated in patients with moderate to severe hepatic impairment (Child- Pugh B или C) или those with any histилиy на priили hepatic decompensation [see Противопоказания Нежелани реакции Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Риск от намален терапевтичен ефект поради едновременната употреба на Mavyret с карбамазепин ефавиренц, съдържащ режими или канталона на св. Йоан

Карбамазепин Ефавиренц и St. John’s wилиt may significantly decrease plasma concentrations на Glecaprevir и Pibrentasvir leading to reduced therapeutic effect на Mavyret. The use на these агенти with Mavyret is not recommended.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Риск от реактивиране на вируса на хепатит В при пациенти, корнизирани с HCV и HBV

Информирайте пациентите, че реактивирането на HBV може да възникне при пациенти, коефицирани с HBV по време или след лечение на HCV инфекция. Посъветвайте пациентите да кажат на своя доставчик на здравни грижи, ако имат анамнеза за инфекция с вируса на хепатит В [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Риск от чернодробна декомпенсация/недостатъчност при пациенти с доказателства за напреднало чернодробно заболяване

Advise patients to seek medical evaluation immediately for symptoms of worsening liver problems such as nausea tiredness yellowing of the skin or white part of the eyes bleeding or bruising more easily than normal confusion loss of appetite diarrhea dark or brown urine dark or bloody stool swelling of the stomach area (abdomen) or pain in the upper right side of the stomach area sleepiness or vomiting of blood [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лекарствени взаимодействия

Информирайте пациентите, че Mavyret може да взаимодейства с някои лекарства; Следователно пациентите трябва да бъдат посъветвани да докладват на своя доставчик на здравни грижи използването на всяко лекарство без рецепта или билкови продукти [виж Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Лекарствени взаимодействия ].

Администрация

За Mavyret Устните пелети съветват пациентите или полагащите грижи да четат и следват инструкциите за използване за подготовка на правилната доза [виж Доза и приложение ].

Информирайте пациентите, че е важно да приемате и трите таблетки едновременно веднъж дневно с храна, както е указано. Информирайте пациентите, че е важно да не пропускате или пропускате дози и да приемате Mavyret за продължителността, която се препоръчва от лекаря [виж Доза и приложение ].

Ако е пропусната доза и е:

• По -малко от 18 часа от обичайното време, в което трябва да се приема Mavyret - посъветвайте пациента да вземе дозата възможно най -скоро и след това да вземе следващата доза в обичайния момент.
• Повече от 18 часа от обичайното време, в което трябваше да се приема Mavyret - посъветвайте пациента да не приема пропусната доза и да вземе следващата доза в обичайния момент.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Канцерогенеза и мутагенеза

Glecaprevir и Pibrentasvir не са генотоксични в батерия от in vitro или напразно Анализи, включително бактериална мутагенна хромозомна аберация, използвайки човешки лимфоцити на периферна кръв и напразно Тестове за микронуклеус на гризачи.

Не са проведени канцерогенни изследвания с глекапревир и пибрентасвир.

Увреждане на плодовитостта

Не са наблюдавани ефекти върху чифтосването на женската или мъжката плодовитост или ранното ембрионално развитие при гризачи до най -високата тествана доза. Системните експозиции (AUC) на Glecaprevir и Pibrentasvir са приблизително 63 и 102 пъти по -високи съответно от експозицията при хора при препоръчителната доза.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма адекватни човешки данни, за да се установи дали Mavyret представлява риск за резултатите от бременността. In animal reproduction studies no adverse developmental effects were observed when the components of MAVYRET were administered separately during organogenesis at exposures up to 53 times (rats; glecaprevir) or 51 and 1.5 times (mice and rabbits respectively; pibrentasvir) the human exposures at the recommended dose of MAVYRET (see Данни ). No definitive conclusions regarding potential developmental effects на glecaprevir could be made in rabbits since the highest achieved glecaprevir exposure in this species was only 7% (0.07 times) на the human exposure at the recommended доза. There were no effects with either compound in rodent pre/post-natal developmental studies in which maternal systemic exposures (AUC) to Glecaprevir и Pibrentasvir were approximately 47 и 74 times respectively the exposure in humans at the recommended доза (see Данни ).

The background risk на majили birth defects и miscarriage fили the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk на majили birth defects и miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% и 15% to 20% respectively.

Данни

Glecaprevir

Glecaprevir was administered илиally to pregnant rats (up to 120 mg/kg/day) и rabbits (up to 60 mg/kg/day) during the period на илиganogenesis (gestation days (GD) 6 до 18 и GD 7 to 19 respectively). No adverse embryo-fetal effects were observed in rats at доза levels up to 120 mg/kg/day (53 times the exposures in humans at the recommended human доза (RHD)). In rabbits the highest glecaprevir exposure achieved was 7% (0.07 times) на the exposure in humans at RHD. As such data in rabbits during илиganogenesis are not available fили glecaprevir systemic exposures at или above the exposures in humans at the RHD.

В проучването преди равнина на развитие при плъхове Glecaprevir се прилага перорално (до 120 mg/kg/ден) от GD 6 до ден на лактация.

Pibbrentas

Pibbrentas was administered илиally to pregnant mice и rabbits (up to 100 mg/kg/day) during the period на илиganogenesis (GD 6 до 15 и GD 7 to 19 respectively). No adverse embryo-fetal effects were observed at any studied доза level in either species. The systemic exposures at the highest дозаs were 51 times (mice) и 1.5 times (rabbits) the exposures in humans at the RHD.

В изследването на развитието преди природите при мишки Pibrentasvir се прилага перорално (до 100 mg/kg/ден) от GD 6 до ден на лактация 20. Не са наблюдавани ефекти при експозиции на майката приблизително 74 пъти повече от експозициите при хора при RD.

Лактация

Обобщение на риска

Не е известно дали компонентите на Mavyret са екскретирани в човешката кърма влияят върху производството на човешко мляко или имат ефект върху кърменото бебе. При администриране на кърмещи гризачи компонентите на Mavyret присъстваха в млякото без ефект върху растежа и развитието, наблюдавани при медицинските сестри (виж Данни ).

The developmental и health benefits на breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need fили Mavyret и any potential adverse effects on the breastfed child from Mavyret или from the underlying maternal condition.

Данни

Не са наблюдавани значителни ефекти на глекапревир или пибрентасвир върху растежа и следродилното развитие при медицински сестри при най-високите тествани дози (120 mg/kg/ден за глекапревир и 100 mg/kg/ден за пибратасвир). Системната експозиция на майката (AUC) на глекапревир и пибратасвир е приблизително 47 или 74 пъти по -голямо от експозицията при хора при RHD. Системната експозиция при медицински сестри в следродилния ден 14 е приблизително 0,6 до 2,2 % от експозицията на майката за глекапревир и приблизително една четвърт до една трета от излагането на майката за пибратасвир.

Прилага се Glecaprevir или Pibrentasvir (единична доза; 5 mg/kg перорално) на кърмене на плъхове от 8 до 12 дни след раждането. Glecaprevir в млякото е 13 пъти по -нисък, отколкото в плазмата, а пибератасвир в млякото е 1,5 пъти по -висок, отколкото в плазмата. Родителското лекарство (Glecaprevir или Pibrentasvir) представлява по-голямата част (> 96%) от общия материал, свързан с лекарството в млякото.

Педиатрична употреба

Не се изисква регулиране на дозата на Mavyret при педиатрични пациенти на 12 години и повече или с тегло поне 45 kg. Препоръчителната доза на Mavyret при педиатрични пациенти 3 до по -малко от 12 години се основава на теглото [виж Доза и приложение Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

The safety efficacy и pharmacokinetics на Mavyret in HCV GT1 2 3 или 4 infected pediatric patients 3 years и older is based on data from an open-label trial in 127 subjects without цироза aged 3 years to less than 18 years who were either treatment-naïve (n=114) или treatment-experienced (n=13) и received Mavyret fили 8 12 или 16 седмици (DИлиA-Part 1 и Part 2). The adverse reactions observed in subjects 3 years to less than 18 years на age were consistent with those observed in clinical trials на Mavyret in adults with the exception на vomiting rash и abdominal pain upper which were observed mилиe frequently in pediatric subjects less than 12 years на age compared to adults [see Нежелани реакции ].

The efficacy results observed in this trial were consistent with those observed in clinical trials на Mavyret in adults [see Клинични изследвания ].

При педиатрични пациенти с анамнеза за цироза на бъбречна и/или чернодробна трансплантация или HCV GT5 или 6 инфекция безопасността и ефикасността на Mavyret се подкрепят от сравнимите експозиции на гликапревир и пибрентасвир, наблюдавани между педиатрични лица и възрастни [виж [виж изложбеността на педиатрията и възрастните [виж [виж [виж [виж [виж [виж възрастни [виж [виж изложбеността на педиатрията и възрастните [виж [виж [виж [виж [виж възрастни [виж [вижте възрастни [виж [виж изложбеността на педиатрията и възрастните [виж [виж [виж [виж възрастни [виж [виж [виж изложбеността на педиатрията и възрастните [вж. Клинична фармакология ].

The safety и effectiveness на Mavyret in children less than 3 years на age have not been studied.

Гериатрична употреба

В клиничните изпитвания на Mavyret 328 лица са на възраст 65 години и повече (14% от общия брой на пациентите във фаза 2 и 3 клинични изпитвания) и 47 лица са на възраст 75 и повече години (2%). Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези лица и по -млади лица и други докладвани клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади лица. При гериатрични пациенти не е оправдано коригиране на дозата на mavyret [виж Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Не се изисква регулиране на дозата на Mavyret при пациенти с леко умерено или тежко бъбречно увреждане, включително тези на диализа [виж Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Чернодробно увреждане

Не се изисква регулиране на дозата на Mavyret при пациенти с леко чернодробно увреждане (дете-Pugh A). Mavyret не е оценен и е противопоказан при инфектирани с HCV пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (дете-pugh b или дете-pugh c) или такива с някаква анамнеза за предишна чернодробна декомпенсация [виж Противопоказания ]. Postmarketing cases на hepatic decompensation/failure have been repилиted in these patients [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Higher exposures на both Glecaprevir и Pibrentasvir occur in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) [see Клинична фармакология ].

Хора, които инжектират лекарства (PWID) и тези на лечение с помощта на лекарства (MAT) за нарушение на употребата на опиоиди

Не се изисква регулиране на дозата на Mavyret в PWID или тези, които са на MAT за нарушение на употребата на опиоиди. В клиничните изпитвания на Mavyret безопасността и ефикасността са сходни между субектите, които се самоопределят като настоящ/скорошен PWID онези, които са бивши PWID, и тези, които не съобщават за анамнеза за употреба на инжекционни лекарства. Безопасността и ефикасността на Mavyret също бяха сходни между субектите, които съобщават за съпътстваща MAT за нарушение на употребата на опиоиди, и тези, които не съобщават за съпътстваща мат [виж Нежелани реакции Лекарствени взаимодействия и Клинични изследвания ].

Информация за предозиране за Mavyret

В случай на предозиране пациентът трябва да се наблюдава за признаци и симптоми на токсичности. Подходящото симптоматично лечение трябва да бъде въведено незабавно. Glecaprevir и Pibrentasvir не се отстраняват значително от хемодиализа.

Фозиноприл натрий

Противопоказания за Mavyret

• Mavyret is contraindicated in patients with moderate или severe hepatic impairment (Child-Pugh B или C) или those with any histилиy на priили hepatic decompensation [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].
• Mavyret is contraindicated with Атазанавир или Рифампин [see Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Клинична фармакология fили Mavyret

Механизъм на действие

Механизъм на действие

Mavyret is a fixed-доза combination на Glecaprevir и Pibrentasvir which are direct-acting антивирусен агенти against the hepatitis C virus [see Микробиология ].

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

The effect на дозаs up to glecaprevir 600 mg (2 times the recommended dosage) with дозаs up to pibrentasvir 240 mg (2 times the recommended dosage) on QTc interval was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thилиough QT study. At 20-fold на glecaprevir и 5- fold на pibrentasvir therapeutic concentrations the Glecaprevir и Pibrentasvir combination does not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

Фармакокинетика

The pharmacokinetic properties на the components на Mavyret in healthy subjects are provided in Table 7. The steady-state pharmacokinetic parameters на Glecaprevir и Pibrentasvir in HCV-infected subjects without цироза are provided in Table 8. Fили pellets relative to tablets in healthy adult subjects under non-fasting conditions geometric mean ratios (GMRs) на Glecaprevir и Pibrentasvir Cmax were 0.664 и 1.137 AUCinf were 0.795 и 1.219 и C24 were 0.917 и 1.174. These differences were not considered clinically significant.

Таблица 7. Фармакокинетични свойства на компонентите на Mavyret при здрави индивиди

Таблица 8. Фармакокинетични параметри на стационарно състояние на глекапревир и пибрентасвир след прилагане на Mavyret при нециротични HCV-заразени субекти

Специфични популации

Педиатрични пациенти

The pharmacokinetics на Glecaprevir и Pibrentasvir were determined in HCV-infected pediatric subjects 3 years на age и older receiving a ежедневно доза на Mavyret as described below in Table 9. GMRs на Glecaprevir и Pibrentasvir Cmax и AUC24 in HCV-infected pediatrics vs. adults ranged from 1.58-2.68 и 0.965-1.64 respectively. GMRs на glecaprevir Ctrough ranged from 0.292-0.954 и GMRs на pibrentasvir Ctrough ranged from 0.794-1.93. All pediatric Glecaprevir и Pibrentasvir PK parameter values fell within the range observed in adult subjects. These differences were not considered clinically significant.

The pharmacokinetics на Glecaprevir и Pibrentasvir have not been established in children less than 3 years на age.

Таблица 9. Фармакокинетични параметри на глекапревир (GLE) и пибратасвир (PIB) при заразени с HCV педиатрични субекти

Субекти с бъбречно увреждане

Glecaprevir и pibrentasvir AUC were increased ≤ 56% in non-HCV infected subjects with mild moderate severe или end-stage renal impairment (GFR estimated using Modification на Diet in Renal Disease) not on dialysis compared to subjects with nилиmal renal function. Glecaprevir и pibrentasvir AUC were similar with и without dialysis (≤ 18% difference) in dialysis-dependent non-HCV infected subjects. In HCV-infected subjects 86% higher glecaprevir и 54% higher pibrentasvir AUC were observed fили subjects with end stage renal disease with или without dialysis compared to subjects with nилиmal renal function.

Субекти с чернодробно увреждане

След прилагането на Mavyret при заразени с HCV лица с компенсирана цироза (детско-пух а) експозицията на глекапревир е приблизително двукратно и експозицията на пибрентасвир е подобна на нециротичните HCV заразени лица.

При клиничната доза в сравнение с не-HCV заразени лица с нормална чернодробна функция Glecaprevir AUC е 100% по-висок при детски-pugh b пациенти и се увеличава 11 пъти при детски субекти. PibrentaSvir AUC е с 26% по-висок при детски-pugh b субекти и 114% по-високи при детски-пухни субекти.

Възраст/пол/раса/телесно тегло

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на глекапревир или пибрентасвир въз основа на възрастта (12-88 години) сексуална раса/етническа принадлежност или телесно тегло (45 кг или по-голямо). Пациентите на възраст под 12 години и с тегло по -малко от 45 kg се дозират въз основа на телесното тегло [виж Доза и приложение ].

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Проучванията за взаимодействие с лекарства се провеждат с глекапревир/пибрентасвир и други лекарства, които вероятно ще бъдат съвместни и с лекарства, обикновено използвани като сонди за фармакокинетични взаимодействия. Таблици 10 и 11 Обобщете фармакокинетичните ефекти, когато Glecaprevir/Pibrentasvir беше съвместно с други лекарства, които показват потенциално клинично значими промени. Не се очакват значителни взаимодействия, когато Mavyret е съвместно с субстрати на CYP3A CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 UGT1A1 или UGT1A4.

Таблица 10. Взаимодействия с лекарства: Промени във фармакокинетичните параметри на глекапревир (GLE) или пибрентасвир (PIB) в присъствието на съвместно лекарство с лекарство

Таблица 11. Взаимодействия с лекарства: Фармакокинетични параметри за съвместно лекарство в присъствието на комбинация от глекапревир/пибрентасвир (GLE/PIB)

Микробиология

Механизъм на действие

Glecaprevir

Glecaprevir is an inhibitили на the HCV NS3/4A protease which is necessary fили the proteolytic cleavage на the HCV encoded polyprotein (into mature fилиms на the NS3 NS4A NS4B NS5A и NS5B proteins) и is essential fили viral replication. In a биохимичен Анализ Glecaprevir инхибира протеолитичната активност на рекомбинантни NS3/4A ензими от клинични изолати на HCV генотипове 1a 1b 2a 2b 3a 4a 5a и 6a с IC с IC ₅₀ стойности, вариращи от 3,5 до 11,3 nm.

Pibbrentas

Pibbrentas is an inhibitили на HCV NS5A which is essential fили viral RNA replication и virion assembly. The mechanism на action на pibrentasvir has been characterized based on cell culture антивирусен Проучвания за картографиране на активност и лекарствена резистентност.

Антивирусна активност

В HCV репликонови анализи Glecaprevir има средна ЕС ₅₀ Стойности от 0,08-4,6 nm срещу лабораторни и клинични изолати от подтипове 1A 1B 2A 2B 3A 3B 4A 4D 5A и 6A. Pibrentasvir имаше средна ЕК ₅₀ Стойности от 0,5-15,6 PM срещу лабораторни и клинични изолати от подтипове 1A 1B 2A 2B 3A 3B 4A 4B 4D 5A 6A 6E и 6p.

Комбинирана антивирусна активност

Оценката на комбинацията от глекапревир и пибрентасвир не показва антагонизъм при антивирусна активност в HCV генотип 1 репликонови анализи на клетъчната култура.

Съпротива

В клетъчната култура

Изборът на HCV генотип 1A 1B 2A 3A 4A или 6A репликони за намалена чувствителност към глекапревир доведе до появата на замествания на аминокиселини, които най -често в позиции на NS3 A156 или D/Q168. Индивидуалните замествания в позиция на аминокиселина NS3, въведени в репликони на HCV чрез мутагенеза, насочена към сайта, обикновено причиняват най-големи намаления (> 100-кратен) в чувствителността към глекапревир. Индивидуалните замествания в позиция NS3 D/Q168 имат различни ефекти върху чувствителността към глекапревир в зависимост от HCV генотип/подтип и специфична промяна на аминокиселини с най-големи редукции (> 30 пъти), наблюдавани в генотипове 1а (D168F/Y) 3A (Q168R) и 6A (D168A/G/H/V/Y). Комбинациите от NS3 Y56H плюс D/Q168 замествания доведоха до по -големи намаления на чувствителността към глекапревир. Заместването на NS3 Q80R в генотип 3А предизвика 21-кратно намаляване на чувствителността към глекревир, докато заместванията на Q80 в генотипове 1а и 1b (включително генотип 1А Q80K) не намаляват чувствителността към глюкапревир. Индивидуални замествания на аминокиселини, свързани с резистентност към други HCV протеазни инхибитори в позиции 36 43 54 55 56 155 166 или 170 в NS3 обикновено не намаляват чувствителността към глекапревир.

Selection of HCV genotype 1a 2a or 3a replicons for reduced susceptibility to pibrentasvir resulted in the emergence of amino acid substitutions at known NS5A inhibitor resistanceassociated positions including Q30D/deletion Y93D/H/N or H58D Y93H in genotype 1a replicons F28S M31I or P29S K30G in genotype 2a Репликони и Y93H в генотип 3А репликони. По -голямата част от отделните замествания на аминокиселини, свързани с резистентност към други HCV NS5A инхибитори в позиции 24 28 30 31 58 92 или 93 в NS5A, не намаляват чувствителността към пибратасвир. Индивидуалните замествания на аминокиселини NS5A, които намаляват чувствителността към пибрентасвир, включват M28G или Q30D в репликон 1A съответно в генотип 1А (244- и 94-кратен) и p32-делеция в генотип 1В репликон (1036 пъти). Някои комбинации от две или повече NS5A инхибиторни асоциирани аминокиселинни замествания могат да доведат до по-големи намаления на чувствителността към пибратасвир. В генотип 3B репликон наличието на естествено срещащи се полиморфизми K30 и M31 в NS5A намалява чувствителността към пибрентасвир с 24 пъти спрямо активността на пибратасвир в генотип 3А репликон. Въвеждането на заместване на NS5A Y93H в генотип 3B репликон допълнително намалява чувствителността към пибратасвир с 6336 пъти.

В клиничните изследвания

Проучвания в лечението и (PEG) Интерферон Рибавирин и/или Софосбувир лечение- Субекти с или без цироза

При обединени анализи на NS3/4A PI- и NS5A инхибиторни субекти, които са получили Mavyret за 8 12 или 16 седмици в регистративните клинични проучвания на фаза 2 и 3 (включително Expedition-2 и Magellan-2) Анализи на резистентност на резистентност за 24 субекта, които са имали вирусологична недостатъчност (2 с резистентност 1 2 с генотип 2 20 с генотип 3 заразяващи (2 с анализи на резистентност на Virology). Няма субекти с HCV генотип 4 5 или 6 инфекция не изпитва вирусологична недостатъчност.

Сред двата инфектирани от генотип 1 заразени, които са имали вирусологична недостатъчност, и двата субекти са имали подтип 1А инфекция. Един субект е имал замествания на лечение A156V в NS3 и Q30R L31M и H58D в NS5A (Q30R и L31M също са открити с ниска честота в изходното ниво). Един от предмета е имал възникнал лечение Q30R и H58D (докато Y93N присъства в началото и след лечението) в NS5A.

Сред двата инфектирани от генотип 2-инфектирани лица, които са имали вирусологична недостатъчност, и двата субекта са имали подтип 2А инфекция и не са наблюдавани заместващи лечение при NS3 или NS5A.

Трамадол за какво е предписано

Сред 20-те инфектирани генотип 3-заразени субекти, които са преживели третиране на вирусологична недостатъчност NS3 замествания Y56H/N Q80K/R A156G или Q168L/R, са наблюдавани при 13 лица. A166S или Q168R присъстваха в началото и след лечението при 5 лица. Обработка на NS5A замествания S24F M28G/K A30G/K L31F P58T или Y93H са наблюдавани при 17 лица, а 14 лица са имали A30K (n = 9) или Y93H (n = 6) в изходната линия и след третиране.

Проучвания при лица с или без цироза, които са били лекувани с NS3/4A протеаза и/или NS5A инхибитори

Анализите на резистентната резистентност са проведени за 11-инфектирани с HCV генотип 1-заразени лица (10 генотип 1А 1 генотип 1В) с предишен NS3/4A PI или NS5A инхибиторен опит, който изпитва вирусологична недостатъчност с Mavyret с или без рибавирин в проучването на Magellan-1. Заместващи NS3 замествания V36A/M Y56H R155K/T A156G/T/V или D168A/T са наблюдавани при 73% (8/11) от субекти. Девет от 10 лица (90%, които не включват един обект, липсващи данни от NS5A при неуспех) са имали лечение-възникващи замествания на NS5A M28A/G (или L28M за генотип 1B) P29Q/R Q30K/R H58D или Y93H/N. All 11 subjects also had NS5A inhibitor resistance-associated substitutions detected at baseline and 7/11 had NS3 PI resistance-associated substitutions detected at baseline (see Cross-Resistance for the effect of baseline resistance-associated substitutions on treatment response for NS3/4A PI or NS5A inhibitor treatment-experienced patients).

Ефект на изходните HCV аминокиселинни полиморфизми върху реакцията на лечението (NS3/4A PI- и NS5A инхибитор-наивни пациенти)

Събиран анализ на NS3/4A PI- и NS5A инхибиторни лица, които са получили Mavyret във фаза 2 и фаза 3 клинични проучвания, е проведен за идентифициране на подтиповете на HCV, представени и изследване на връзката между изходните аминокиселинни полиморфизми и резултата от лечението. Базовите полиморфизми по отношение на специфичната за подтипа референтна последователност при аминокиселинни позиции, свързани с резистентност 155 156 и 168 в NS3 и 24 28 30 31 58 92 и 93 в NS5A, се оценяват при 15% праг на откриване чрез секвенция на следващо поколение. Сред субектите, които са получили Mavyret за 8- 12- или 16 седмици, базовите полиморфизми в NS3 са открити в 1% (9/845) 1% (3/398) 2% (10/613) 1% (2/164) 42% (13/31) и 3% (1/34) на субекти с HCV генотип 1 2 3 4 5 и 6 заразяващи съответно. Не са открити изходни полиморфизми в позиция на аминокиселини NS3 156 във всички генотипове. Базовите полиморфизми в NS5A са открити в 27% (225/841) 80% (331/415) 22% (136/615) 50% (80/161) 13% (4/31) и 54% (20/37) от лица с HCV генотип 1 2 3 5 и 6 инфекция.

Генотип 1 2 4 5 и 6

Основните HCV полиморфизми в генотипите 1 2 4 5 и 6 не оказват влияние върху резултата от лечението.

Генотип 3

В регистративните изпитвания HCV подтип 3A беше преобладаващият подтип на генотип 3 и беше открит при> 99% от американските генотип 3-заразени субекти. Сред лечението-наивни генотип 3А заразени субекти без цироза, които са получили Mavyret в продължение на 8 седмици, е открит полиморфизъм на NS5A A30K в 10% (18/179) от субекти, от които 78% (14/18) са постигнали SVR12. Налични са ограничени данни за характеризиране на въздействието на полиморфизма на A30K при заразени с генотип 3а, заразени с цироза (n = 3, които са получили mavyret за 8 седмици всички постигнати SVR12) или предишен опит за лечение (n = 1, който е получил mavyret за 16 седмици рецидив). В обединените изпитвания от фаза 2 и фаза 3, включително след регистрационни изпитвания, експедиция-8 Voyage-1 и Voyage-2 94% (15/16) на заразени с генотип 3а, заразени с Y93H в NS5A в началото, които са получили препоръчителните режими на Mavyret, постигнати SVR12. В Magellan-2 (субекти след трансплантация) SVR12 е постигнат при 2 от 3 (67%) генотип 3-инфектирани субекти с базовия полиморфизъм NS5A Y93H. В изпитванията на Voyage-1 и Voyage-2, проведени в Китай Сингапур и Южна Корея 50% (20/40) от генотип 3-заразени субекти, има подтип 3B от които 14 (70%) постигнаха SVR12 с продължителност на Mavyret от 8 12 или 16 седмици [виж Клинични изследвания ]. The naturally occurring NS5A K30 и M31 polymилиphisms were detected in 95% (19/20) и 100% (20/20) на genotype 3b-infected subjects.

Кръстосано съпротивление

Въз основа на моделите на резистентност, наблюдавани при изследвания на реплика на клетъчната култура и кръстосано устойчивост на HCV, кръстосано устойчивост между Glecaprevir и други HCV NS3/4A PI и между Pibrentasvir и други HCV NS5A инхибитори. Между интерферон или ресавирин не се очаква кръстосано съпротивление между Mavyret и Sofosbuvir (PEG).

В изследването на Magellan-1 HCV генотип 1-заразени лица, които са се провалили преди лечение с NS3/4A протеаза и/или NS5A инхибитори, се лекуват с Mavyret в продължение на 12 или 16 седмици. Основните последователности се анализират чрез секвениране от следващо поколение при 15% праг на откриване.

Сред 23 NS3/4A PI-Experienced/NS5A инхибиторни субекти, които са получили Mavyret в продължение на 12 седмици в Magellan-1 (с изключение на 2 субекти за невирологична недостатъчност) 2 субекта са имали базова линия NS3 R155K или D168E/V замествания; Всички 23 лица постигнаха SVR12.

Among NS5A inhibitor-experienced/PI-naive subjects who received MAVYRET for 16 weeks baseline NS5A resistance-associated substitutions [R30Q (n=1) Y93H/N (n=5) M28A Q30R (n=1) Q30H Y93H (n=1) Q30R L31M (n=2) L31M H58P (n=1)] were detected in 73% (11/15) от субекти с налични данни, на които 91% (10/11) са постигнали SVR12. Субектът, който не е SVR12, е имал вирусологична недостатъчност при лечение и е имал инфекция с генотип 1А с базови NS5A Q30R и L31M замествания.

Устойчивост на свързаните с резистентността замествания

Данни on the persistence на Glecaprevir и Pibrentasvir resistance-associated substitutions are not available. NS5A resistance-associated substitutions observed in patients treated with other NS5A inhibitилиs have been found to persist fили longer than 1 year. In patients treated with other NS3/4A PI viral populations with NS3 resistance-associated substitutions have been found to decline in some patients through post-treatment weeks 24 и 48. The long-term clinical impact на the emergence или persistence на virus containing glecaprevir или pibrentasvir resistanceassociated substitutions is unknown.

Клинични изследвания

Описание на клиничните изпитвания

Таблица 12 обобщава клиничните изпитвания, проведени в подкрепа на ефективността на Mavyret при лица с HCV генотип 1 2 3 4 5 или 6 инфекция и компенсирани чернодробни заболявания (включително за цироза на детето) съгласно историята на лечението и състоянието на цирозата.

Таблица 12. Clinical Trials Conducted with Mavyret in Subjects with HCV генотип 1 2 3 4 5 или 6 Infection и Compensated Liver Disease

Стойностите на серумната HCV RNA бяха измерени по време на клиничните изпитвания, използвайки Roche Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV тест (версия 2.0) с по-ниска граница на количествено определяне (LLOQ) от 15 IU/mL (с изключение на Sheesheor-2, който използва Roche Cobas Taqman в реално време за обратна транскриптаза-PCR (RT-PCR) ASSAY V. Основната крайна точка във всички клинични изпитвания е устойчив вирусологичен отговор (SVR12), дефиниран като HCV RNA, по -малък от LLOQ на 12 седмици след края на лечението. Рецидивът се определя като HCV РНК ≥ LLOQ след реакция на края на лечението сред субектите, които са завършили лечение. Субекти с липсващи данни за HCV РНК като тези, които са прекратили поради неблагоприятно изтегляне на обекта или са били загубени за проследяване, са отчетени като SVR12 провали.

Демографски и базови характеристики на клиничните изпитвания при възрастни, които са били лекувани или лекувани, за да (PEG) интерферон рибавирин и/или софосбувир (PRS) без цироза или с компенсирана цироза (дете-преден а)

От 2152 лица без цироза или с компенсирана цироза, които са били лечение или лечение, изложени на комбинации от (PEG) Интерферон Рибавирин и/или Софосбувир (PRS), лекувани в регистрационните проучвания, с изключение на експедицията-4 и Магелан-1, средната възраст е била 54 години (диапазон: 19 до 88); 73% са лечение, наивни 27% са били лечение на PRS; 39% са HCV генотип 1; 21% са HCV генотип 2; 29% са HCV генотип 3; 7% са HCV генотип 4; 4% са HCV генотип 5 или 6; 13% са ≥65 години; 54% са мъже; 5% бяха черни; 12% са имали цироза; 20% са имали индекс на телесна маса от най -малко 30 кг на m ² ; и средното ниво на HCV RNA е 6,2 log10 IU/mL.

Наивни или PRS възрастни лечение с лечение с HCV генотип 1 2 4 5 или 6 инфекция без цироза

The efficacy на Mavyret in subjects who were treatment-naive или treatment-experienced to combinations на (peg)interferon ribavirin и/или sнаosbuvir (PRS) with genotype 1 2 4 5 или 6 chronic HCV infection without цироза was studied in three trials using an 8-week duration: ENDURANCE-1 Издръжливост-56 и Геодезист-2 [(Part 2 и Part 4)].

Издръжливостта-1 беше рандомизирано (1: 1) многонационално изпитване с отворен етикет, сравняващо ефикасността на 8 седмици лечение с Mavyret срещу 12 седмици лечение при лица без цироза с инфекция на генотип 1 със или без HIV-1 ко-инфекция (n = 33 ко-инфектирана). Таблица 13 Представя SVR12 в лекуваните с Mavyret генотип 1-заразени лица за 8-седмичната рамо за лечение. Поради числено подобна ефикасност Mavyret се препоръчва в продължение на 8 седмици за наивно лечение и PRS лечение-експеридирани генотип 1 субекти без цироза, а не 12 седмици [виж Доза и приложение ].

Таблица 13. ENDURANCE-1: Efficacy in Treatment-Naive и PRS Treatment-Experienced Adults with HCV генотип 1 Infection without Cirrhosis

The SVR12 data from the open-label trials Геодезист-2 (Parts 2 и 4) и ENDURANCE- 56 are pooled by genotype where appropriate in Table 14 fили ease на display.

Таблица 14. Геодезист-2 (част 2 и част 4) и издръжливост-5 6: Ефикасност при възрастни с лечение и PRS лечение с HCV генотипове 2 4 5 или 6 инфекция без цироза

Наивни възрастни с HCV генотип 1-6 инфекция с компенсирана цироза или PRS лечение възрастни с HCV генотип 1 2 4 5 или 6 инфекция с компенсирана цироза

The efficacy на Mavyret in treatment-naive subjects with genotype 1 2 3 4 5 или 6 chronic HCV infection и compensated цироза (Дете-пух а) was studied in EXPEDITION-8 a single-arm open-label trial in 343 subjects who received Mavyret fили 8 седмици.

Таблица 15. Експедиция-8: Ефикасност при възрастни от лечение с HCV генотип 1 2 3 4 5 или 6 инфекция с компенсирана цироза

The efficacy на Mavyret in treatment-naive или PRS treatment-experienced subjects with genotype 1 2 4 5 или 6 chronic HCV infection with compensated цироза (Дете-пух а) was studied in EXPEDITION-1 a single-arm open-label trial which included 146 subjects (TN N=110 TE-PRS N=36) treated with Mavyret fили 12 седмици и in ENDURANCE-5 6 an open-label trial in 84 subjects (TN N= 76 TE-PRS N=8) with genotype 5 или 6 chronic HCV infection 9 на whom had compensated цироза (GT5 N=3 GT6 N=6) и received Mavyret fили 12 седмици.

Таблица 16. Експедиция-1 и издръжливост-5 6: Ефикасност при възрастни от лечение и PRS лечение с HCV генотип 1 2 4 или 6 инфекция с компенсирана цироза

Наивни или PRS лечение възрастни с инфекция с HCV генотип 3 без цироза или с компенсирана цироза

The efficacy на Mavyret in subjects who were treatment-naive или treatment-experienced to combinations на (peg)interferon ribavirin и/или sнаosbuvir (PRS) with genotype 3 chronic HCV infection without цироза или with compensated цироза was studied in Издръжливост-3 EXPEDITION-8 и in Геодезист-2 Part 3. Subjects with genotype 3 HCV infection were also included in two Asian regional studies VOYAGE-1 и VOYAGE-2.

Издръжливост-3 was a partially-rиomized open-label active-controlled trial in treatmentnaive subjects without цироза. Subjects were rиomized (2:1) to either Mavyret fили 12 седмици или to the combination на sнаosbuvir и daclatasvir fили 12 седмици; subsequently the trial included a third non-rиomized arm with Mavyret fили 8 седмици. The SVR12 data are summarized in Table 17. Due to numerically similar efficacy Mavyret is recommended fили 8 седмици fили treatment-naive genotype 3 subjects without цироза rather than 12 седмици [see Доза и приложение ].

Таблица 17. Издръжливост-3: Ефикасност при лечение на наивен HCV генотип 3-инфектирани възрастни без цироза

The efficacy на Mavyret in subjects who were treatment-naive with genotype 3 chronic HCV infection и compensated цироза was studied in EXPEDITION-8. The SVR12 rate на the treatment-naive subjects with genotype 3 и compensated цироза was 95% (60/63) и one subject experienced virologic relapse [see Наивни възрастни с HCV генотип 1-6 инфекция с компенсирана цироза или PRS лечение възрастни с HCV генотип 1 2 4 5 или 6 инфекция с компенсирана цироза ].

Геодезист-2 Part 3 was an open-label trial rиomizing PRS treatment-experienced subjects with genotype 3 infection without цироза to 16-weeks на treatment. In addition the trial evaluated the efficacy на Mavyret in PRS treatment-experienced genotype 3-infected subjects with compensated цироза fили a 16-week duration. Among PRS treatment-experienced subjects treated with Mavyret fили 16 седмици 49% (34/69) had failed a previous regimen containing sнаosbuvir.

Таблица 18. Surveyor-2 Част 3: Ефикасност при HCV генотип на HCV за лечение с PRS без цироза или с компенсирана цироза

Субекти с генотип 3В инфекция в Voyage-1 и Voyage-2

The efficacy на Mavyret in subjects with HCV subtype 3b infection was evaluated in the VOYAGE-1 и VOYAGE-2 trials. Генотип 3b is a subtype that is uncommon in the U.S. ( <1% на HCV GT3 infections) but has been repилиted in China India и other countries in South и Southeast Asia. VOYAGE-1 и VOYAGE-2 were conducted in China Singapилиe и South Kилиea in HCV genotype 1 2 3 4 или 6 infected subjects without цироза (VOYAGE-1) или with compensated цироза (VOYAGE-2) who were treatment-naive или PRS-treatmentexperienced. All subjects without цироза или with compensated цироза received 8 или 12 седмици на Mavyret respectively except genotype 3 PRS-treatment-experienced subjects who received 16 седмици на Mavyret.

При двете изпитвания субекти с HCV генотип 3B инфекция имат числено по-ниска скорост на SVR12 от 70% (14/20) [58% (7/12) за нециротични лица и 88% (7/8) за лица с компенсирана цироза] в сравнение с субекти, заразени с генотип 3А или други HCV генотипове. Всички шест генотип 3B лица без SVR12 изпитват вирусологична недостатъчност (2 вирусологична недостатъчност 4 рецидив). Резултатите от SVR12 при субекти с генотип 3А или други HCV генотипове са сравними с други изпитвания.

Възрастни лечение и PRS лечение с лечение с CKD етап 4 и 5 и хронична HCV инфекция без цироза или с компенсирана цироза

Expedition-4 беше многоцентрово изпитване с еднократна ръка, за да се оцени безопасността и ефикасността при лица с тежко бъбречно увреждане (CKD стадии 4 и 5) с компенсирано чернодробно заболяване (с и без дете-цироза). Имаше 104 лица, записани 82% са били на хемодиализа, а 53% 15% 11% 19% 1% и 1% са заразени с HCV генотипове съответно 1 2 3 4 5 и 6. Като цяло 19% от субектите имат компенсирана цироза, а 81% от субектите са нециротични; 58% и 42% от субектите са били лечение и PRS лечение съответно. Общият процент на SVR12 е 98%, а нито един субекти не изпитва вирусологична недостатъчност. Наличието на бъбречно увреждане не влияе на ефикасността; По време на изпитанието не се изискват регулиране на дозата.

Възрастни, които са инхибитор на NS5A или инхибитор на NS3/4A-протеаза (PI)-експлоатиран без цироза или с компенсирана цироза

Magellan-1 е рандомизирано многократно изпитване с отворен етикет при 141 генотип 1- или 4-заразени лица, които не са успели предишен режим, съдържащ NS5A инхибитор и/или NS3/4A PI. Част 1 (n = 50) е рандомизирано изпитване, изследващо 12 седмици Glecaprevir 200 mg и Pibrentasvir 80 mg Glecaprevir 300 mg и Pibrentasvir 120 mg с и без рибавирин (само данни от Glecaprevir 300 mg плюс Pibrentasvir 120 mg без рибавирин са включени в тези анализи). Част 2 (n = 91) Рандомизиран генотип 1 или 4-заразени лица без цироза или с компенсирана цироза до 12- или 16-седмично лечение с Mavyret.

От 42-инфектирани генотип 1-инфектирани лица, лекувани в части 1 и 2, които са или NS5A инхибиторексперирани (и се лекуват в продължение на 16 седмици) или NS3/4A PI-Experienced (и се лекуват в продължение на 12 седмици), средната възраст е 58 години (в диапазона: 34 до 70); 40% от субектите са били само на NS5Atreatment, а 60% са били само PI; 24% са имали цироза; 19% са ≥65 години 69% са мъже; 26% са черни; 43% са имали индекс на телесна маса ≥ 30 kg/m ² ; 67% са имали изходни нива на HCV RNA от най -малко 1000000 IU на ml; 79% са имали подтип 1А инфекция 17% са имали подтип 1В инфекция, а 5% са имали инфекция, която не е 1А/1В.

Поради по-високите проценти на вирусологична недостатъчност и резистентност към лекарства, данните не подкрепят етикетирането на лечение на пациенти, заразени с генотип на HCV, които са едновременно NS3/4A PI и NS5A инхибитор.

Таблица 19. Magellan-1: Ефикасност при възрастни за заразени 1-заразени с HCV генотип, които са NS3/4A PI-Experienced или NS5A инхибитор-опит без цироза или с компенсирана цироза

Наивни или PRS лечение възрастни с монфекция с HCV/HIV-1 без цироза или с компенсирана цироза

Expedition-2 е проучване с отворен етикет при 153 субекти от HCV/HIV-1-коефициент. Субектите без цироза получават Mavyret в продължение на 8 седмици, а субекти с компенсирана цироза са получени Mavyret в продължение на 12 седмици. Проучването включва субекти, които са били наивно лечение с HCV или лечение с комбинации от (PEG) интерферон рибавирин и/или софосбувир, с изключение на генотип 3-инфектирани субекти, които са били наивни на наивни.

От 153 лица, лекувани, средната възраст е била 45 години (диапазон: 23 до 74); 63% са имали HCV генотип 1 7% са имали HCV генотип 2 17% да имат HCV генотип 3 11%, които имат HCV генотип 4 2% имат HCV генотип 6; 11% са имали цироза; 84% са мъже; и 16% бяха черни.

При експедиция-2 процентът на SVR12 при HCV/HIV-1 ко-инфектирани субекти е 98% (150/153). Един обект е имал вирусологична недостатъчност при лечение и не са рецидивирани субекти.

Наивни или PRS възрастни с лечение с чернодробна или бъбречна трансплантация без цироза

Magellan-2 беше еднократно проучване с отворена ръкавици в 100 след Liver или -kidney Transplant HCV генотип 1 2 3 4 или 6 заразени лица без цироза, които получават Mavyret в продължение на 12 седмици. Проучването включва субекти, които са били наивно лечение с HCV или лечение с комбинации от (PEG) интерферон рибавирин и/или софосбувир, с изключение на генотип 3-заразени субекти, които са били наивно лечение.

От 100 -те пациенти, лекувани средната възраст, е 60 години (диапазон: 39 до 78); 57% са имали HCV генотип 1 13% са имали HCV генотип 2 24% да са имали HCV генотип 3 4% да имат HCV генотип 4 2% имат HCV генотип 6; 75% са мъже; 8% бяха черни; 80% от субектите са били трансплантация след гърдите, а 20% са трансплантация след кидни. Имуносупресорите, разрешени за съвместно приложение, са циклоспорин ≤100 mg такролимус сиролимус еверолимус азатиоприн микофенолова киселина преднизон и преднизолон.

The overall SVR12 rate in post-transplant subjects was 98% (98/100). There was one relapse и no on-treatment virologic failures.

Хора, които инжектират лекарства (PWID) и тези на лечение с помощта на лекарства (MAT) за нарушение на употребата на опиоиди

Сред 4655 хронични HCV генотип 1-6 заразени подрастващи и възрастни във фаза 2 и 3 изпитвания, които са получили Mavyret и уточняват дали имат или не анамнеза за употреба на инжекционни лекарства 1373, са идентифицирани като PWID въз основа на самоотчетена история на употребата на лекарства за инжектиране при изпитание за записване и 3282 субекти не съобщават за инжекционни наркотици (не-PWID). Of the PWID population 62 subjects were considered current/recent PWID (defined as self-reported injection drug use within the last 12 months prior to starting MAVYRET) 959 subjects were considered former PWID (defined as self-reported injection drug use more than 12 months prior to starting MAVYRET) and 352 subjects did not specify current/recent PWID versus former PWID and were not included in the analysis. В сравнение с бивши/не-PWID субекти (n = 4241) настоящите/скорошните PWID субекти са по-често мъжки (79%) бели (73%) по-млади (средна възраст [диапазон]: 40 години [19 до 64]) наивно лечение (94%) и имат по-високи пропорции на HCV генотип 3 инфекция (44%) и HIV коефициенти (24%). Подобно на бившите/не-PWID субекти, по-голямата част от настоящите/скорошни PWID субекти са нециротични (73%). Общият процент на SVR12 е 98% при бивши/не-PWID субекти и 89% при текущи/скорошни PWID субекти; Разликата между двете групи се дължи предимно на липсващи данни по време на прозореца за измерване на SVR12 в текущата/скорошната PWID група. Степента на недостатъчност на вируса обаче е сходна и в двете групи: 2% при текущите/скорошните лица на PWID и 1% при бивши/не-PWID субекти.

Among 4655 chronic HCV genotype 1-6-infected adolescents and adults in Phase 2 and 3 trials who received MAVYRET and specified whether or not they had a history of injection drug use 225 subjects reported concomitant use of MAT for opioid use disorder and 4098 subjects reported no use of MAT (332 subjects were not included in the analysis due to missing assessment of MAT). В сравнение с тези, които не са на субекти на MAT на MAT, са били по-често мъжки (70%) бели (92%) по-млади (средна възраст [диапазон]: 47 години [23 до 76]) наивно лечение (89%) и имат по-висок дял на инфекцията на генотип 3 на HCV (50%). От субектите на MAT 74% са нециротични, а 7% са ко-инфектирани с ХИВ, подобен на тези, които не са на MAT. Степента на SVR12 е била сходна между субектите на MAT (96%) и тези, които не са на MAT (98%) с ниска степен на вирусологична недостатъчност и в двете групи ( <1% и 1% respectively).

Клинично изпитване при педиатрични субекти 3 години и по -възрастни

The efficacy на Mavyret was evaluated in an open-label study (DИлиA [Part 1 и Part 2]) that evaluated pediatric subjects 3 years to less than 18 years without цироза who received Mavyret fили 8 12 или 16 седмици. Treatment duration was chosen to match approved adult durations based on HCV genotype и priили treatment experience.

Дора част 1

Четиридесет и седем лица бяха записани в Дора (част 1) и получиха дозата за възрастни от таблетки Mavyret. Средната възраст е била 14 години (диапазон: 12 до 17 години); Средното тегло е 59 кг (диапазон: 32 кг до 109 кг); 55% са жени; 74% са бели; 13% са азиатски, а 9% са черни; 79% са имали HCV генотип 1 6% са имали HCV генотип 2 9% да имат HCV генотип 3 и 6% имат HCV генотип 4; 77% са HCV TN; 23% са били лекувани с интерферон; 4% са имали ХИВ-конфекция; Никой нямаше цироза. Общата скорост на SVR12 е 100% (47/47).

Дора част 2

Осемдесет субекти на възраст 3 години до по-малко от 12 години бяха записани в Дора (част 2) и получиха доза на базата на тегло на орални пелети Mavyret за 8 12 или 16 седмици. Средната възраст е била 7 години (диапазон: 3 години до 11 години); Средното тегло е 26 кг (диапазон: 13 кг до 44 кг); 55% са жени; 69% са бели 18% са азиатски, а 4% са черни; 73% са имали HCV генотип 1 3% са имали HCV генотип 2 23% да имат HCV генотип 3 и 3% имат HCV генотип 4; 97,5% са HCV TN; 2,5% са били лекувани с интерферон; 1% са имали ХИВ-конфикция; Никой нямаше цироза.

Шестдесет и двама лица получиха препоръчителната доза на базата на тегло. Осемнадесет лица са получили дози по-ниски от препоръчителната доза на базата на тегло и не са включени в оценката на ефикасността. Общият процент на SVR12 за субектите, които са получили препоръчителната доза, е 98,4% (61/62); Субектът, който не е постигнал SVR12 преустановено лечение поради нежелана реакция [виж Нежелани реакции ].

Информация за пациента за Mavyret

Mavyret ^®
(Mav-it hashredt)
(Glecaprevir и Pibrentasvir) таблетки

Mavyret ^®
(Mav-it hashredt)
(Glecaprevir и Pibrentasvir) Устните пелети

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Mavyret?

Mavyret can cause serious side effects including:

Реактивиране на вируса на хепатит В Преди да започнете лечение с Mavyret, вашият доставчик на здравни грижи ще направи кръвни тестове, за да провери за инфекция с вируса на хепатит В. Ако някога сте имали инфекция с вируса на хепатит В, вирусът на хепатит В може да стане активен отново по време или след лечение на вирус на хепатит С с Mavyret. Вирусът на хепатит В, който отново става активен (наречен реактивиране), може да причини сериозни чернодробни проблеми, включително чернодробна недостатъчност и смърт. Вашият доставчик на здравни грижи ще ви наблюдава, ако сте изложени на риск от реактивиране на вируса на хепатит В по време на лечението и след като спрете да приемате Mavyret.

За повече информация относно страничните ефекти вижте раздела Какви са възможните странични ефекти на Mavyret?

Какво е Mavyret?

Mavyret is a prescription medicine used to treat adults и children 3 years на age и older with:

• Хронични (траещи дълго време) Генотипове на вируса на хепатит С (HCV) 1 2 3 4 5 или 6 инфекция без цироза или с компенсирана цироза.
• HCV генотип 1 инфекция и преди това са били лекувани с режим, който съдържа HCV NS5A инхибитор или NS3/4A протеазен инхибитор (PI), но не и двете.

Mavyret contains the two medicines: Glecaprevir и Pibrentasvir.

Не е известно дали Mavyret е безопасен и ефективен при деца под 3 години.

Не приемайте Mavyret, ако вие:

• имат определени проблеми с черния дроб
• Вземете и някое от следните лекарства:
  • Атазанавир
  • Рифампин

Преди да вземете Mavyret, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• са имали вирусна инфекция с хепатит В
• имат проблеми с черния дроб, различни от инфекцията с вируса на хепатит С.
• имат HIV-1 инфекция
• са имали черен дроб или бъбречна трансплантация
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали Mavyret ще навреди на вашето неродено бебе.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Mavyret преминава в кърмата ви. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да нахраните бебето си, ако вземете Mavyret.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства с рецепта и прекомерно текущи витамини и билкови добавки.

Mavyret и other medicines may affect each other. This can cause you to have too much или not enough Mavyret или other medicines in your body. This may affect the way Mavyret или your other medicines wилиk или may cause side effects.

Съхранявайте списък с вашите лекарства, за да покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт.

• Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за списък с лекарства, които взаимодействат с Mavyret.
• Не започвайте да приемате ново лекарство, без да казвате на вашия доставчик на здравни грижи. Вашият доставчик на здравни услуги може да ви каже дали е безопасно да приемате Mavyret с други лекарства.

Как трябва да приема Mavyret?

• Вземете Mavyret точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете. Не променяйте дозата си, освен ако вашият доставчик на здравни грижи не ви каже.
• Не спирайте да приемате Mavyret, без първо да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.
• Вземете Mavyret с храна.
• Важно е да не пропускате и не пропускате дози Mavyret по време на лечението.
• За възрастни подрастващи 12 години и повече или деца с тегло поне 99 килограма (45 кг) обичайната доза Mavyret е 3 таблетки наведнъж всеки ден.
• За деца 3 години до по -малко от 12 години и с тегло под 99 паунда (45 кг) доставчикът на здравно обслужване на вашето дете ще предпише правилната доза Mavyret орални пелети въз основа на телесното тегло на вашето дете.
  • Ако доставчикът на здравно обслужване на вашето дете предписва орални пелети на Mavyret за вашето дете, вижте как да дам орални пелети на Mavyret на моето дете.
• Ако пропуснете доза Mavyret и това е:
  • По -малко от 18 часа от времето, когато обикновено приемате Mavyret, вземете пропусната доза с храна възможно най -скоро. След това вземете следващата си доза в обичайното си време.
  • Повече от 18 часа от момента, в който обикновено приемате Mavyret, не приемат пропусната доза. Вземете следващата си доза, както обикновено с храната.
• Ако приемате твърде много Mavyret, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.

Как трябва да дам орални пелети на Mavyret на детето си?

Виж the detailed Инструкции за употреба fили infилиmation about how to give или take a доза на Mavyret илиal pellets.

• Администрирайте Mavyret Oral Peltets точно както е указано от вашия доставчик на здравни услуги.
• Давайте Mavyret веднъж на ден точно преди или след закуска или хранене.
• Не отваряйте пакета до готовност за употреба.
• Смесете пелетите с малко количество препоръчителна храна и преглъщане (вижте инструкции за използване за списък на препоръчителната храна).
• Не съхранявайте остатъчна смес (орални пелети Mavyret, смесени с храна) за употреба по -късно. Изхвърлете всяка неизползвана част.

Какви са възможните странични ефекти на Mavyret?

Mavyret can cause serious side effects including:

• Реактивиране на вируса на хепатит В Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Mavyret?
• При хора, които са имали или са имали напреднали проблеми с черния дроб, преди да започнат лечение с Mavyret: рядък риск от влошаване на чернодробните проблеми с черния дроб и смъртта. Вашият доставчик на здравни грижи ще ви провери за признаци и симптоми на влошаване на чернодробните проблеми по време на лечението с Mavyret. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от следните признаци и симптоми:
  • гадене
  • умора
  • Пожълтяване на кожата или бялата част на очите ви
  • кървене или натъртване по -лесно от нормалното
  • объркване
  • Тъмно черно или кърваво столче
  • загуба на апетит
  • диария
  • тъмна или кафява (чаено цвят) урина
  • Подуване или болка от горната дясна страна на стомаха ви (корем)
  • сънливост
  • повръщане на кръв
  • Лекоглавия

The most common side effects на Mavyret include главоболие и умора.

These are not all the possible side effects на Mavyret.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Mavyret?

• Съхранявайте Mavyret при или под 86 ° F (30 ° C).
• Дръжте Mavyret в оригиналния си пакет, докато не сте готови да го вземете.

Дръжте Mavyret и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Mavyret

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Mavyret за условие, за което не е предписано. Не давайте Mavyret на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Mavyret, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Mavyret?

Mavyret tablets

Счита ли се Xanax мускулен релакс

Активни съставки: Glecaprevir и Pibrentasvir

Неактивни съставки: colloidal silicon dioxide copovidone (type K 28) croscarmellose sodium hypromellose 2910 iron oxide red lactose monohydrate polyethylene glycol 3350 propylene glycol monocaprylate (type II) sodium stearyl fumarate titanium dioxide and vitamin E (tocopherol) polyethylene glycol succinate. Таблетките не съдържат глутен.

Mavyret илиal pellets:

Активни съставки: Glecaprevir и Pibrentasvir

Неактивни съставки: colloidal silicon dioxide copovidone (type K 28) croscarmellose sodium hypromellose 2910 iron oxide red iron oxide yellow lactose monohydrate polyethylene glycol/macrogol 3350 propylene glycol monocaprylate (type II) sodium stearyl fumarate titanium dioxide vitamin E (tocopherol) polyethylene Гликол сукцинат. Устните пелети не съдържат глутен.

Инструкции за употреба

Mavyret ^®
(Mav-it hashredt)
(Glecaprevir и Pibrentasvir) Пелети за устна употреба

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.