Нексавар

Описание за Nexavar

Nexavar A киназна инхибитор е тозилатната сол на сорафениб.

Сорафениб тозилат има химическо име 4- (4- {3- [4-хлоро-3- (трифлуорометил) фенил] уреидо} фенокси) n2methylpyridine-2-карбоксамид 4-метилбензенсулфонат и структурната му формула е:

Сорафениб тозилатът е бял до жълтеникав или кафеникав твърд век с молекулна формула на С ₂₁ H ₁₆ Clf ₃ N ₄ O ₃ x c ₇ H ₈ O ₃ S и молекулно тегло от 637,0 g/мол. Сорафениб тозилатът е практически неразтворим във водна среда, леко разтворим в етанол и разтворим в PEG 400.

Each red round NEXAVAR film-coated tablet contains sorafenib tosylate (274 mg) equivalent to 200 mg of sorafenib and the following inactive ingredients: croscarmellose sodium microcrystalline cellulose hypromellose sodium lauryl sulphate magnesium stearate polyethylene glycol titanium dioxide and ferric oxide red.

Лизиноприл 5 mg странични ефекти на таблета

Използване за Nexavar

Хепатоцелуларен карцином

NEXAVAR® е показан за лечение на пациенти с неразрешим хепатоцелуларен карцином (HCC).

Бъбречен клетъчен карцином

Nexavar е показан за лечение на пациенти с напреднал бъбречно -клетъчен карцином (RCC).

Диференциран карцином на щитовидната жлеза

Nexavar е показан за лечение на пациенти с локално повтарящ се или метастатичен прогресивен диференциран карцином на щитовидната жлеза (DTC), който е огнеупорен за радиоактивна йодна лечение.

Дозировка за Nexavar

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза на Nexavar е 400 mg перорално два пъти дневно без храна (поне 1 час преди или 2 часа след хранене), докато пациентът вече не се възползва от терапията или до неприемлива токсичност.

Модификации на дозата за нежелани реакции

Препоръчителна доза Modifications

Препоръчителните модификации на дозата за нежелани реакции са предоставени в таблици 1 2 и 3.

Таблица 1: Препоръчителни намаления на дозата за нежелани реакции

Таблица 2: Препоръчителни модификации на дозата на Nexavar за нежелани реакции

Таблица 3: Препоръчителни модификации на дозата за дерматологични токсичности

След подобряване на степен 2 или 3 дерматологична токсичност до степен 0 или 1 за най -малко 28 дни при намалена доза на Nexavar дозата на Nexavar може да бъде повишена 1 доза ниво от намалената доза. Приблизително 50% от пациентите, които се нуждаят от намаляване на дозата за дерматологична токсичност, се очаква да отговарят на тези критерии за възобновяване на по -високата доза и приблизително 50% от пациентите, възобновяващи предишната доза, се очаква да понасят по -високата доза (която се поддържа по -високото ниво на дозата без рецидивираща степен 2 или по -висока дерматологична токсичност).

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетки

• 200 mg sorafenib кръгли биконвекс червени таблетки, покрити с покритие от филми, разрушени с кръста на Bayer от едната страна и 200 от другата страна.
• 200 mg sorafenib кръгли фасетирани биконвекс червени таблетки, покрити с филми, обезсърчени с кръста на Bayer от едната страна и 200 от другата страна.

Съхранение и обработка

Нексавар се доставя в бутилки от 120:

200 mg кръгли биконвекс червени таблетки, покрити с покритие от филми с кръст на Bayer от едната страна и 200 от другата страна. NDC 50419-488-58

200 mg кръгли фасетирани биконвекс червени таблетки, покрити с покритие от филми, разрушени с кръста на Bayer от едната страна и 200 от другата страна. NDC 50419-489-01

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); екскурзии, разрешени на 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ]. Съхранявайте на сухо място.

Произведено за: Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. Whippany NJ 07981. Ревизиран: август 2023 г.

Странични ефекти fили Nexavar

Следните клинично значими нежелани реакции се обсъждат другаде в етикетирането:

• Сърдечно -съдови събития [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Кръвоизлив [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Хипертония [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Дерматологични токсичности [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Стомашно -чревна перфорация [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Qt интервал удължаване [виж Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ]
• Индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Нарушаване на потискането на TSH в DTC [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Описаните данни отразяват експозицията на Nexavar при 955 пациенти, които са участвали в плацебо-контролирани проучвания при хепатоцелуларен карцином (n = 297) напреднал бъбречно-клетъчен карцином (n = 451) или диференциран карцином на щитовидната жлеза (n = 207). Най -много Често срещан Нежеланите реакции (≥20%), за които се счита, че са свързани с Nexavar при пациенти с HCC RCC или DTC, са инфекция с умора на диария, алопеция с ръка-крак Кожна реакция обобщено отслабване Намалява апетит гастрово-чревния и коремните болки хипертония и кръвоизлив.

Хепатоцелуларен карцином

Таблица 4 показва процента на пациентите в проучването на Sharp (HCC), които изпитват нежелани реакции, за които се съобщава при поне 10% от пациентите и с по-висока скорост в групата, третирана с Nexavar, отколкото при тези, които получават плацебо.

Таблица 4: Нежелани реакции, отчетени при поне 10% от пациентите и с по -висока скорост в рамото на Nexavar от плацебо рамото - Sharp (HCC)

Съобщава се за хипертония при 9% от пациентите, лекувани с Nexavar, и 4% от тези, които получават плацебо. Съобщава се за хипертония от степен 3 при 4% от пациентите, лекувани с Nexavar, и 1% от тези, които получават плацебо.

Отчита се кръвоизлив/кървене при 18% от тези, които получават Nexavar, а 20% от пациентите, получаващи плацебо. Степента на кървене от 3 и 4 степен също е по -висока при пациенти, получаващи плацебо (3 - 3% Nexavar и 5% плацебо и степен 4 - 2% Nexavar и 4% плацебо). Кървенето от варици на хранопровода се съобщава при 2,4% при пациенти, лекувани с NEXAVAR, и 4% от пациентите, получаващи плацебо.

Съобщава се за бъбречна недостатъчност в <1% of patients treated with Нексавар и 3% of patients receiving placebo. Clinical pancreatitis was repилиted in 1 of 297 Нексавар-treated patients (Степен 2).

Коефициентът на нежелани реакции (включително тези, свързани с прогресиращо заболяване), което води до постоянно прекратяване, е сходна както при пациенти, лекувани с NEXAVAR, така и при тези, които получават плацебо (32% от пациентите, лекувани с NEXAVAR, и 35% от пациентите, получаващи плацебо).

Аномалиите на лабораторните тестове, отчетени в Sharp, са представени в таблица 5.

Таблица 5: Аномалии на лабораторни тестове, отчетени в Sharp (HCC)

Бъбречен клетъчен карцином

Таблица 6 показва процента на пациентите в целевото (RCC) проучване, изпитващи нежелани реакции, за които се съобщава при поне 10% от пациентите и с по-висок процент при пациенти, лекувани с NEXAVAR, отколкото при тези, които получават плацебо.

Скоростта на нежеланите реакции (включително тези, свързани с прогресиращо заболяване), което води до постоянно прекратяване, е сходна както при пациенти, лекувани с NEXAVAR, така и при пациенти, получаващи плацебо (съответно 10% и 8%).

Съобщава се за клиничен панкреатит при 3 от 451 пациенти, лекувани с NEXAVAR (един клас 2 и два степен 4).

Таблица 6: Нежелани реакции, отчетени при най -малко 10% от пациентите и с по -висока скорост в Nexavar Arm, отколкото плацебо рамото - Target (RCC)

Аномалиите на лабораторните тестове, отчетени в целта, са представени в таблица 7.

Таблица 7: Аномалии на лабораторни тестове, отчетени в целта (RCC)

Диференциран карцином на щитовидната жлеза

Безопасността на Nexavar е оценена при решение при 416 пациенти с локално повтарящи се или метастатични прогресивни диференцирани карцином на щитовидната жлеза (DTC), огнеупорна към радиоактивен йод (RAI) лечение, рандомизирано за получаване на 400 mg два пъти дневно Nexavar (n = 207) или съвпадение Клинични изследвания ]. Описаните по -долу данни отразяват средна експозиция на Nexavar за 46 седмици (диапазон от 0,3 до 135). Популацията, изложена на Nexavar, е била 50% мъжки и има средна възраст от 63 години.

Необходими са прекъсвания на дозата за нежелани реакции при 66% от пациентите, получаващи Nexavar и намаляване на дозата при 64% от пациентите. Нежеланите реакции, които доведоха до прекратяване на лечението, се съобщават при 14% от пациентите, лекувани с NEXAVAR, в сравнение с 1,4% от пациентите, получаващи плацебо.

Таблица 8 показва процента на пациентите с DTC, които изпитват нежелани реакции при по-висока скорост при пациенти, лекувани с NEXAVAR, отколкото при пациенти, получаващи плацебо в двойно-сляпа фаза на проучването за решение. Нежеланите реакции на 3 степен се появяват при 53% от пациентите, лекувани с Nexavar, в сравнение с 23% от пациентите, получаващи плацебо. Нежеланите реакции на 4 степен се появяват при 12% от пациентите, лекувани с Nexavar, в сравнение със 7% от пациентите, получаващи плацебо.

Таблица 8: Избрани нежелани реакции, възникващи при по-голяма честота при пациенти, лекувани с NEXAVAR [между разликата в ARM от ≥ 5% (всички степени) ¹ или ≥ 2% (Grades 3 и 4)]

Относителното увеличение за следните лабораторни аномалии, наблюдавани при пациенти, лекувани с NEXAVAR, в сравнение с пациенти, получаващи плацебо в изследването на решението, е подобно на това, наблюдавано при RCC и HCC проучвания: Липаза Амилаза Хипокалиемия Хипофосфатемия Неутропения лимфопения анемия и тромбоцитотопения. Хипокалцемията е по -честа и по -тежка при пациенти с DTC, особено тези с анамнеза за хипопаратиреоидизъм в сравнение с пациенти с RCC или HCC. Други аномалии на лабораторни тестове, отчетени в решението, са представени в таблица 9

Таблица 9: Аномалии на лабораторни тестове, докладвани при решение (DTC)

Допълнителни данни от множество клинични изпитвания

Следните допълнителни нежелани реакции, свързани с лекарствата, и лабораторни аномалии са докладвани от клинични изпитвания на Nexavar ( Много често 10% или повече Често срещан 1 до по -малко от 10% Рядко 0,1% до по -малко от 1% Рядко По -малко от 0,1 %):

Сърдечно -съдов: Често срещан : застойна сърдечна недостатъчност*† миокардна исхемия и/или инфаркт Рядко : Хипертонична криза* Рядко : Qt удължаване*

Дерматологичен: Много често : еритема Често срещан : Ексфолиативен дерматит акне промиване на фоликулит хиперкератоза Рядко : екзема еритема мултиформен

Храносмилане: Много често : повишена липаза повишена амилаза Често срещан : Мукозит стоматит (включително сухота в устата и глосодиния) Диспепсия Дисфагия Стомашно -чревен рефлукс Рядко : панкреатит гастрит стомашно -чревни перфорации* холецистит холангит

Обърнете внимание, че котата в липазата са Много често (41% виж по -долу); Диагнозата на панкреатит не трябва да се поставя единствено въз основа на ненормални лабораторни стойности

Общи разстройства: Много често : Инфекция кръвоизлив (включително стомашно -чревен* и дихателни пътища* и Рядко Случаи на мозъчен кръвоизлив*) Астения болка (включително кост на устата и туморна болка) Пирексия намалява апетита Често срещан : Грипено-подобна болест

Хематологичен: Много често : Левкопения лимфопения Често срещан : анемия неутропения тромбоцитопения Рядко : INR ненормален

колко серокел е твърде много

Хепатобилиарни разстройства : Рядко : Индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб (включително чернодробна недостатъчност и смърт)

Свръхчувствителност: Рядко : реакции на свръхчувствителност (включително кожни реакции и уртикария) анафилактична реакция

Метаболитни и хранителни : Много често : Хипофосфихимия Често срещан : преходно увеличение на трансаминазите хипокалцемия Хипокалиемия Хипонатриемия Хипотиреоидизъм Рядко : Дехидратация Преходно увеличение на алкалната фосфатаза повишен билирубин (включително жълтеница) хипертиреоидизъм

Musculeskeletal: Много често : arthralgia Често срещан : Myalgia Muscle Spasms

Нервна система и психиатрична: Често срещан : Депресия Дисгеузия Рядко : Тинитус, обратим задна левкоенцефалопатия*

Бъбречно и генилоулно: Често срещан : протеинурия на бъбречната недостатъчност Рядко : Нефротичен синдром

Репродуктивна: Често срещан : Еректилна дисфункция Рядко : Гинекомастия

Дихателни: Често срещан : Ринорея Рядко : Интерстициални събития, подобни на белодробно заболяване (включва съобщения за пневмонит лъчение пневмонит остър респираторен дистрес Интерстициален пневмония пулмонит и възпаление на белите дробове)

В допълнение следните медицински значими нежелани реакции бяха Рядко По време на клинични изпитвания на Nexavar: преходна исхемична атака аритмия и тромбоемболия. За тези нежелани реакции причинно -следствената връзка с Nexavar не е установена.

*Нежеланите реакции могат да имат животозастрашаващ или фатален резултат.

† съобщава при 1,9% от пациентите, лекувани с Nexavar (n = 2276).

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след прилагане на Nexavar. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Кръвни и лимфни разстройства: Тромботична микроангиопатия (TMA)

Дерматологичен: Синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза (десет)

Свръхчувствителност: Ангиоедем

Musculeskeletal: Рабдомиолиза остеонекроза на челюстта

Дихателни: Интерстициални събития, подобни на белодробни заболявания (които могат да имат животозастрашаващ или фатален резултат)

Съдови: Артериални (включително аортни) дисекции на аневризми и разкъсване

Лекарствени взаимодействия fили Nexavar

Ефект на други лекарства върху Nexavar

Силни индуктори на CYP3A4

Едновременната употреба на Nexavar с рифампин силен CYP3A4 индуктор намалява средната AUC на сорафениб, което може да намали антитуморната активност [виж Клинична фармакология ]. Избягвайте едновременната употреба на Nexavar със силни индуктори на CYP3A4, когато е възможно, тъй като тези лекарства могат да намалят системната експозиция на сорафениб.

Неомицин

Едновременната употреба на Nexavar с неомицин намалява средната AUC на сорафениб, което може да намали антитуморната активност. Избягвайте едновременната употреба на Nexavar с неомицин. Ефектите на други антибиотици върху фармакокинетиката на сорафениб не са изследвани [виж Клинична фармакология ].

Съпътстващо използване на варфарин

Едновременната употреба на Nexavar и варфарин може да увеличи риска от кървене или да увеличи INR. Следете INR и за епизоди на клинично кървене при пациенти, приемащи варфарин, докато получават Nexavar [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Лекарства, които удължават интервала QT

Нексавар is associated with QTc interval prolongation. Avoid coadministration of Нексавар with medicinal products with a known potential to prolong QT/QTc interval [see Предупреждения и предпазни мерки Клинична фармакология ].

Предупреждения за Nexavar

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Nexavar

Сърдечно -съдови събития

В Sharp (HCC) изследване честотата на сърдечната исхемия/инфаркт е 2,7% при пациенти, лекувани с NEXAVAR, в сравнение с 1,3% при тези, които получават плацебо; В изследването на целта (RCC) честотата на сърдечната исхемия/инфаркт е по-висока в групата, третирана с Nexavar (NULL,9%) в сравнение с пациенти, получаващи плацебо (NULL,4%) и в решението (DTC), честотата на сърдечната исхемия/инфаркт е 1,9% в групата, третирана с Nexavar, в сравнение с 0% при пациенти, получаващи плацебо. Пациентите с нестабилна коронарна болест или скорошен инфаркт на миокарда бяха изключени от това проучване. При множество клинични изпитвания е съобщено за застойна сърдечна недостатъчност при 1,9% от пациентите, лекувани с NEXAVAR (n = 2276) [виж Нежелани реакции ].

Помислете за временно или постоянно прекратяване на Nexavar при пациенти, които развиват сърдечно -съдови събития [виж Доза и приложение ].

Кръвоизлив

След прилагането на Nexavar може да възникне повишен риск от кървене. В Sharp (HCC) изследването степента на кървене от варици на хранопровода (NULL,4% и 4%) и кървене с фатален резултат от всеки сайт (NULL,4% и 4%) са сходни при пациенти, лекувани с Nexavar, и тези, които получават плацебо съответно. В целевото (RCC) изследване на проучването е съобщено при 15,3% от пациентите в групата, лекувана с NEXAVAR, и 8,2% от пациентите, получаващи плацебо. Честотата на кръвоизливи 3 и 4 клас е съответно 2% и 0% при пациенти, лекувани с NEXAVAR, и 1,3% и 0,2% съответно при тези, които получават плацебо. Във всяка група за лечение имаше един фатален кръвоизлив в проучването на целта (RCC). В решението (DTC) изследването е отчетено при 17,4% от пациентите, лекувани с NEXAVAR, и 9,6% от тези, които получават плацебо; Въпреки това, честотата на кръвоизливи от степен 3 е сходна (1% и 1,4%) при пациенти, лекувани с NEXAVAR, и при тези, които получават плацебо.

Ако някакво кървене налага медицинска интервенция, помислете за постоянно прекратяване на Nexavar [виж Доза и приложение ]. Due to the potential risk of bleeding treat tracheal bronchial и esophageal infiltration with local therapy priили to administering Нексавар in patients with DTC.

Хипертония

В SHARP (HCC) хипертонията на изследването е съобщено при 9,4% от пациентите, лекувани с NEXAVAR, и 4,3% от пациентите, получаващи плацебо. В целевата (RCC) изследване хипертонията е отчетена при 16,9% от пациентите, лекувани с NEXAVAR, и 1,8% от пациентите, получаващи плацебо. В решението (DTC) проучването се съобщава за хипертонията на 40,6% от пациентите, лекувани с NEXAVAR, и 12,4% от пациентите, получаващи плацебо. Хипертонията обикновено е лека до умерена, настъпила в началото на лечението и се управлява със стандартна антихипертензивна терапия. Постоянно прекратяване поради хипертония се наблюдава при 1 от 297 пациенти, лекувани с NEXAVAR при проучване на SHARP (HCC) 1 от 451 пациенти, лекувани с NEXAVAR в проучването на целта (RCC) и 1 от 207 пациенти, лекувани с NEXAVAR в проучването на решението (DTC).

Следете кръвното налягане седмично през първите 6 седмици на Nexavar. След това следете кръвното налягане и лекувайте хипертонията, ако се изисква в съответствие със стандартната медицинска практика. В случаи на тежка или устойчива хипертония, въпреки институцията на антихипертензивната терапия, отчитат временната или постоянната прекратяване на Nexavar [виж Доза и приложение ].

Дерматологични токсичности

Кожна реакция на ръчния крак и обрив represent the most Често срещан Нежелани реакции, приписани на Nexavar. Кожната реакция на обривата и ръката на краката обикновено са степен 1 ​​и 2 и обикновено се появяват през първите шест седмици на лечение с Nexavar. Постоянното прекратяване на терапията поради кожна реакция на ръката се наблюдава при 4 (NULL,3%) от 297 пациенти, лекувани с NEXAVAR, с HCC 3 (NULL,7%) от 451 лекувани с NEXAVAR пациенти с RCC и 11 (NULL,3%) от 207 пациенти, лекувани с Nexavar с DTC.

Управлението на дерматологичните токсичности може да включва локални терапии за симптоматично облекчение временно прекъсване на лечението и/или намаляване на дозата на Nexavar или в тежки или персистиращи случаи постоянно прекратяване на Nexavar [виж Доза и приложение ].

Има съобщения за тежки дерматологични токсичности, включително синдром на Стивънс-Джонсън (SJS) и токсична епидермална некролиза (десет). Тези случаи могат да бъдат животозастрашаващи. Преустановете Nexavar, ако се подозират SJ или десет.

Стомашно -чревен Perfилиation

Стомашно -чревен perfилиation has been repилиted in less than 1% of patients taking Нексавар. In some cases this was not associated with apparent intra-abdominal tumили. In the event of a gastrointestinal perfилиation permanently discontinue Нексавар.

Повишен риск от кървене със съпътстваща употреба на варфарин

При някои пациенти са съобщени за рядко кървене или повишаване на международното нормализирано съотношение (INR) при някои пациенти, приемащи варфарин, докато са на Nexavar. Следете пациентите, приемащи редовно варфарин за промени в протромбиновото време (PT) INR или епизодите на клинично кървене.

Риск от нарушено заздравяване на рани

Нарушеното зарастване на рани може да възникне при пациенти, които получават лекарства, които инхибират сигналния път на VEGF. Следователно Nexavar има потенциал да повлияе неблагоприятно на заздравяването на рани.

Задържайте Nexavar за поне 10 дни преди избирателната хирургия. Не администрирайте поне 2 седмици след основната операция и до адекватно заздравяване на рани. Безопасността на възобновяването на Nexavar след разрешаване на усложненията за заздравяване на рани не е установена.

Повишена смъртност, наблюдавана при Nexavar, прилагана в комбинация с карбоплатин/паклитаксел и гемцитабин/цисплатин при плоскоклетъчен рак на белия дроб

В подмножество анализ на две рандомизирани контролирани проучвания при химио-наивни пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб на стадий IIIB-IV с плоскоклетъчен клетъчен карцином е имал по-висока смъртност с добавяне на Nexavar в сравнение с тези, лекувани само с карбоплатин/паклитаксел (HR 1.81; 95% CI 1.19 2.74) и гемацитабин/самостоятелен CI 1.19 2.74) и само гемцитабин/cisplatin (HREPLATIN/PACLITAXEL самостоятелно (HR 1.81; 95% CI 1.19 2.74) и Gemcitabine/Cisplatin само с CI 1.19 2.74) и само гемцитабин/Cisplatin (HREPLATIN/PACLITAXEL самостоятелно (HR 1.81; 95% CI 1.19 2.74) и Gemcitabin CI 0,82 1,80). Използването на Nexavar в комбинация с карбоплатин/паклитаксел е противопоказано при пациенти с плоскоклетъчен рак на белия дроб.

Нексавар in combination with gemcitabine/cisplatin is not recommended in patients with squamous cell lung cancer. The safety и effectiveness of Нексавар has not been established in patients with non-small cell lung cancer.

Qt интервал удължаване

Нексавар can prolong the QT/QTc interval. QT/QTc interval prolongation increases the risk fили ventricular arrhythmias.

Избягвайте Nexavar при пациенти с вроден дълъг QT синдром. Наблюдавайте електролитите и електрокардиограмите при пациенти с застойна сърдечна недостатъчност на брадиархитмии лекарства, за които се знае, че удължават интервала на QT, включително антиаритмиката от клас IA и III. Правилни аномалии на електролит (магнезиев калий калций). Прекъсване на Nexavar, ако QTC интервалът е по -голям от 500 милисекунди или за увеличаване от изходното ниво от 60 милисекунди или по -голямо [виж Клинична фармакология ].

Индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб

Индуцираният със сорафениб хепатит се характеризира с хепатоцелуларен модел на увреждане на черния дроб със значително увеличение на трансаминазите, което може да доведе до чернодробна недостатъчност и смърт. Може да се случи и увеличение на билирубин и INR. Честотата на тежко индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб, дефинирано като повишени нива на трансаминаза над 20 пъти по-голяма от горната граница на нормалните или трансаминазните повишения със значителни клинични последствия (например повишена фатална или трансплантация на асцит на асцит) е била двама от 3357 пациенти (NULL,06%) в глобална монотерапия.

Следете редовно тестовете за чернодробна функция. В случай на значително повишени трансаминази без алтернативно обяснение като вирусен хепатит или прогресиращо основно злокачествено заболяване преустановяване на Nexavar [виж Доза и приложение ].

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на механизма му на действие и откритията при животни Nexavar може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Сорафениб причинява ембрио-фетални токсичности при животни при излагане на майката, които са значително по-ниски от експозициите на човека при препоръчителната доза от 400 mg два пъти дневно. Посъветвайте бременните жени и жените с репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 6 месеца след последната доза Nexavar. Посъветвайте мъжете пациенти с жени партньори на репродуктивен потенциал и бременни партньори да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 3 месеца след последната доза Nexavar [виж Използване в конкретни популации ].

Нарушаване на потискането на хормона на щитовидната жлеза при диференциран карцином на щитовидната жлеза

Нексавар impairs exogenous thyroid suppression. In the DECISION (DTC) study 99% of patients had a baseline thyroid stimulating hилиmone (TSH) level less than 0.5 mU/L. Elevation of TSH level above 0.5 mU/L was observed in 41% of Нексавар-treated patients as compared with 16% of those receiving placebo patients. Fили patients with impaired TSH suppression while receiving Нексавар the median maximal TSH was 1.6 mU/L и 25% had TSH levels greater than 4.4 mU/L.

Следете нивата на TSH месечно и регулирайте лекарствата за заместване на щитовидната жлеза, както е необходимо при пациенти с DTC.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте пациента да чете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Сърдечно -съдови събития

Обсъждайте с пациенти, че по време на лечението с Nexavar са съобщени сърдечна исхемия и/или инфаркт и застойна сърдечна недостатъчност и че те трябва незабавно да съобщават за епизоди на болки в гърдите или други симптоми на сърдечна исхемия или застойна сърдечна недостатъчност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Кървене

Информирайте пациентите, че Nexavar може да увеличи риска от кървене и че те трябва незабавно да докладват за епизоди на кървене [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Информирайте пациентите, че при някои пациенти са били съобщени за кървене или повишаване на международното нормализирано съотношение (INR) Предупреждения и предпазни мерки ].

Хипертония

Информирайте пациентите, че хипертонията може да се развие по време на лечението с Nexavar, особено през първите шест седмици терапия и че кръвното налягане трябва да се наблюдава редовно по време на лечението [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Кожни реакции

Посъветвайте пациентите за възможното появяване на кожна реакция на ръчния крак и обрив по време на лечение с NEXAVAR и подходящи противодействия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Стомашно -чревен Perfилиation

Съветват пациенти, че са съобщени за случаи на стомашно -чревна перфорация при пациенти, приемащи Nexavar [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Риск от нарушено заздравяване на рани

Посъветвайте пациентите, че Nexavar може да наруши заздравяването на рани. Съветват пациентите да информират своя доставчик на здравни грижи за всяка планирана хирургична процедура [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Qt интервал удължаване

Информирайте пациентите с анамнеза за продължителен QT интервал, че Nexavar може да влоши състоянието [виж Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб

Информирайте пациентите, че Nexavar може да причини хепатит, което може да доведе до чернодробна недостатъчност и смърт. Съветвайте пациентите, че тестовете за чернодробна функция трябва да се наблюдават редовно по време на лечението и да съобщават признаци и симптоми на хепатит [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Ембрио-фетална токсичност

Посъветвайте жените да информират своя доставчик на здравни грижи, ако са бременни или забременеят. Информирайте жените за пациентите за риск за плода и потенциалната загуба на бременност [виж Използване в конкретни популации ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Нексавар и fили 6 months after the last dose. Advise male patients with female partners of reproductive potential или who are pregnant to use effective contraception during treatment with Нексавар и fили 3 months after receiving the last dose of Нексавар [see Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте пациентите да не кърмят, докато приемат Nexavar и в продължение на 2 седмици след получаването на последната доза Nexavar [виж Използване в конкретни популации ].

Пропуснати дози

Инструктирайте пациентите, че ако доза Nexavar е пропусната следващата доза трябва да се приема в редовно планирано време и да не удвои дозата. Инструктирайте пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, ако вземат твърде много Nexavar.

Странични ефекти на инжектиране на коляно в коляното

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучванията за канцерогенност не са проведени със сорафениб. Сорафениб е кластогенен, когато е тестван в in vitro клетъчен анализ на бозайници (яйчник на китайски хамстери) в присъствието на метаболитна активация. Сорафениб не е мутаген в бактериалния клетъчен анализ in vitro ames или кластогенен в in vivo мишки микронуклеус. Един междинен в производствения процес, който също присъства в крайното лекарствено вещество ( <0.15%) was positive fили mutagenesis in an in vitro bacterial cell assay (Ames test) when tested independently.

Не са проведени специфични проучвания със сорафениб при животни, за да се оцени ефекта върху плодовитостта. Въпреки това резултатите от проучванията за токсичност за повторна доза предполагат, че има потенциал за сорафениб да нарушава репродуктивната функция и плодовитостта. Множество неблагоприятни ефекти са наблюдавани при мъжки и женски репродуктивни органи, като плъхът е по -податлив от мишки или кучета. Типичните промени в плъховете се състоеха от атрофия на тестисите или дегенерация дегенерация на Epididymis простата и семенни везикули централна некроза на корпорацията лутея и арестуваното фоликуларно развитие. Ефектите, свързани със сорафениб върху репродуктивните органи на плъхове, се проявяват при дневни перорални дози ≥ 5 mg/kg (30 mg/m²). Тази доза води до експозиция (AUC), която е приблизително 0,5 пъти по -голяма от AUC при пациенти при препоръчителната човешка доза. Кучетата показват тръбна дегенерация в тестисите при 30 mg/kg/ден (600 mg/m²/ден). Тази доза води до експозиция, която е приблизително 0,3 пъти по -голяма от AUC при препоръчителната човешка доза. Олигоспермия се наблюдава при кучета при 60 mg/kg/ден (1200 mg/m²/ден) от сорафениб.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите от проучвания върху животни и неговия механизъм на действие [виж Клинична фармакология ] Nexavar може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Няма налични данни при бременни жени, които да информират свързания с наркотици риск. При изследвания на репродукция на животни оралното приложение на сорафениб на бременни плъхове и зайци през периода на органогенезата води до ембрио-фетални токсичности при излагане на майката, които са значително по-ниски от излагането на хора при препоръчителната доза от 400 mg два пъти дневно (виж Данни ). Advise pregnant women и females of reproductive potential of the potential risk to a fetus.

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Данни за животните

В изследванията за репродукция на животни сорафенибът е тератогенна и индуцирана ембрио-фетална токсичност (включително повишени резорби на загуба след имплантация скелетни забавяния и забавено тегло на плода), когато се прилага перорално на бременни плъхове и зайци през периода на органогенеза. Ефектите са възникнали в дози значително под препоръчителната човешка доза от 400 mg два пъти дневно (приблизително 500 mg/m²/ден на основа на телесната повърхност). Ефектите от неблагоприятно вътрематочно развитие са наблюдавани при дози> 0,2 .mg/kg/ден (NULL,2 mg/m²/ден) при плъхове и ≥0,3 mg/kg/ден (≥3,6 mg/m²/ден) при зайци. Тези дози водят до експозиции (AUC), които са приблизително 0,008 пъти по -голямо от AUC при пациенти при препоръчителната доза.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на сорафениб или неговите метаболити в човешкото мляко или неговите ефекти върху кърменото дете или върху производството на мляко. Сорафениб присъства в мляко от лактиращи плъхове (виж Данни ). Because of the potential fили serious adverse reactions in a breastfed child from Нексавар advise women not to breastfeed during treatment with Нексавар и fили 2 weeks after the last dose.

Данни

Данни за животните

След прилагане на радиомаркиран сорафениб към лактиращи плъхове Wistar приблизително 27% от радиоактивността се секретира в мляко. Съотношението мляко към плазмата AUC е приблизително 5: 1.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Нексавар may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Използване в конкретни популации ].

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на Nexavar.

Контрацепция

Жени

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 6 месеца след последната доза Nexavar.

Мъже

Въз основа на генотоксичността и откритията в проучванията за възпроизвеждане на животни съветват мъжете с жени партньори на репродуктивен потенциал и бременни партньори да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Nexavar и в продължение на 3 месеца след последната доза Nexavar [виж Използване в конкретни популации Неклинична токсикология ].

Безплодие

Мъже

Въз основа на откритията в проучвания върху животни Nexavar може да наруши плодовитостта при мъжете с репродуктивен потенциал [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Nexavar не са установени при педиатрични пациенти.

Данни за токсичност за младежки животни

Repeat dosing of sorafenib to young and growing dogs resulted in irregular thickening of the femoral growth plate at daily sorafenib doses ≥600 mg/m² (approximately 0.3 times the AUC at the recommended human dose) hypocellularity of the bone marrow adjoining the growth plate at 200 mg/m²/day (approximately 0.1 times the AUC at the recommended human dose) and alterations of the dentin composition at 600 mg/m²/ден. Подобни ефекти не са наблюдавани при възрастни кучета, когато са дозирани в продължение на 4 седмици или по -малко.

Гериатрична употреба

Общо 59% от пациентите с HCC, лекувани с Nexavar, са на възраст 65 години или повече, а 19% са 75 и повече. Общо 32% от пациентите с RCC, лекувани с Nexavar, са на възраст 65 години или повече, а 4% са 75 и повече. Не са наблюдавани разлики в безопасността или ефикасността между по -възрастни и по -млади пациенти и други докладвани клиничен опит не са идентифицирали разликите в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но по -голяма чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо корекция на дозата за пациенти с леко умерено или тежко бъбречно увреждане, които не са на диализа. Фармакокинетиката на сорафениб не е изследвана при пациенти, които са на диализа [виж Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на сорафениб не е изследвана при пациенти с тежко (детски-пух) в) чернодробно увреждане [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Nexavar

Нежеланите реакции, наблюдавани при доза от 800 mg два пъти дневно (2 пъти по -голяма от препоръчителната доза), са били предимно диария и дерматологични. Не е налична информация за симптоми на остро предозиране при животни поради насищане на абсорбцията в проучвания за остра токсичност на устната остра токсичност, проведени при животни.

В случаи на заподозрян свръхдоза задържане на Nexavar и поддържащи грижи.

Противопоказания за Nexavar

• Нексавар is contraindicated in patients with known severe hypersensitivity to sилиafenib или any other component of Нексавар.
• Нексавар in combination with carboplatin и paclitaxel is contraindicated in patients with squamous cell lung cancer [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология fили Nexavar

Механизъм на действие

Сорафениб е киназен инхибитор, който намалява пролиферацията на туморните клетки in vitro. Показано е, че сорафенибът инхибира множество вътреклетъчни (C-CRAF BRAF и мутант BRAF) и кинази на клетъчната повърхност (Kit Flt-3 RET RET/PTC VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 и PDGFR-β). Смята се, че няколко от тези кинази участват в сигнализиращата сигнализация на туморните клетки и апоптозата. Сорафениб инхибира растежа на тумора на HCC RCC и DTC човешки тумор ксенографти при имунокомпрометирани мишки. Намаленията на туморната ангиогенеза са наблюдавани при модели на HCC и RCC при лечение с сорафениб и увеличаване на туморната апоптоза са наблюдавани при модели на HCC RCC и DTC.

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на Nexavar 400 mg два пъти дневно върху QTC интервала е оценен в многоцентрово нерандомизирано изпитване с отворен етикет при 53 пациенти с напреднал рак. В процеса не бяха открити големи промени в средните QTC интервали (тоест> 20 ms) от изходното ниво. След един 28-дневен цикъл на лечение най-голямата средна промяна на интервала на QTC от 8,5 ms (горната граница на двустранния 90% доверителен интервал 13,3 ms) се наблюдава на 6 часа след дозата на 1 ден от цикъл 2 [виж Предупреждения и предпазни мерки Лекарствени взаимодействия ].

Фармакокинетика

Множество дози Nexavar за 7 дни доведоха до натрупване от 2,5 до 7 пъти в сравнение с една доза. Концентрациите на плазмен сорафениб в стационарно състояние са постигнати в рамките на 7 дни с пиково съотношение на съотношение на средните концентрации под 2.

Стационарните концентрации на сорафениб след прилагане на Nexavar 400 mg два пъти дневно се оценяват при пациенти с DTC RCC и HCC. Пациентите с DTC имат средна стационарна концентрация, които са с 1,8 пъти по-високи от пациентите с HCC и 2,3 пъти по-високи от тези с RCC. Причината за повишените концентрации на сорафениб при пациенти с DTC е неизвестна.

Средните CMAX и AUC се увеличават по -малко от пропорционално над орални дози от 400 mg, прилагани два пъти дневно.

Абсорбция

След прилагане на таблетки Nexavar средната относителна бионаличност е 38 € 49% в сравнение с орален разтвор. След перорално приложение Сорафениб достигна пикови плазмени нива за приблизително 3 часа.

Ефекти на храната

При хранене с умерено мазнини (30% мазнини; 700 калории) бионаличността беше подобна на тази в състояние на гладно. При хранене с високо съдържание на мазнини (50% мазнини; 900 калории) бионаличността е намалена с 29% в сравнение с тази в състояние на гладно.

Разпределение

In vitro свързването на сорафениб с човешки плазмени протеини е 99,5%.

Елиминиране

Средният елиминационен полуживот на сорафениб е приблизително 25 до 48 часа.

Метаболизъм

Сорафениб претърпява оксидативен метаболизъм от чернодробен CYP3A4, както и глюкуронидация от UGT1A9.

Екскреция

Sorafenib представлява приблизително 70 € 85% от циркулиращите аналити в плазмата в стационарно състояние. Установени са осем метаболита на сорафениб, от които 5 са ​​открити в плазмата. Основният циркулиращ метаболит на сорафениб пиридин N-оксид, който съдържа приблизително 9 € 16% от циркулиращите аналити в стационарно състояние, показва in vitro потенция, подобна на тази на сорафениб.

След перорално приложение на 100 mg доза на разтворен състав на сорафениб 96% от дозата се възстановява в рамките на 14 дни, като 77% от дозата се отделя в изпражненията и 19% от дозата, отделена в урината като глюкуронидирани метаболити. Прометната сорафениб, представляваща 51% от дозата, е открита в изпражненията, но не и в урината.

Специфични популации

Проучване на фармакокинетиката на сорафениб показва, че средната AUC на сорафениб при азиатци (n = 78) е с 30% по -ниска, отколкото при белите (n = 40). Сексът и възрастта нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на сорафениб.

Пациенти с бъбречно увреждане

Лек (CLCR 50-80 ml/min) Умерен (CLCR 30 - <50 mL/min) и severe (CLcr <30 mL/min) renal impairment do not affect the pharmacokinetics of sилиafenib [see Използване в конкретни популации ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Леко (дете-пух а) и умерено (дете-пух б) Чернодробното увреждане не влияе на фармакокинетиката на сорафениб [виж Използване в конкретни популации ].

Лекарствени взаимодействия Studies

Ефект на силни инхибитори на CYP3A4 върху сорафениб

Кетоконазол Силен инхибитор на CYP3A4 и P-гликопротеин, прилаган в доза от 400 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни, не променя средната AUC на единична орална доза Nexavar 50 mg при здрави индивиди.

Ефект на силни индуктори на CYP3A4 върху сорафениб

Едновременната употреба на Nexavar с рифампин, прилаган в доза 600 mg веднъж дневно в продължение на 5 дни с единична орална доза Nexavar 400 mg при здрави доброволци, доведе до 37% намаление на средния AUC на сорафениб.

Ефект на неомицин върху сорафениб

Неомицин administered as an илиal dose of 1 g three times daily fили 5 days decreased the mean AUC of sилиafenib by 54% in healthy subjects administered a single илиal dose of Нексавар 400 mg.

Ефект на сорафениб върху други лекарства

Нексавар 400 mg twice daily fили 28 days did not increase the systemic exposure of concomitantly administered midazolam (CYP3A4 substrate) dextromethилиphan (CYP2D6 substrate) и omeprazole (CYP2C19 substrate) [see Клинична фармакология ].

Лекарства, които увеличават стомашното рН

Водната разтворимост на сорафениб зависи от PH с по -високо pH, което води до по -ниска разтворимост. Въпреки това омепразол инхибиторът на протонната помпа, прилаган в доза 40 mg веднъж дневно в продължение на 5 дни, не доведе до клинично значима промяна в експозицията на единична доза на сорафениб.

In vitro изследвания

Сорафениб конкурентно инхибира CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 и CYP3A4 in vitro. Въпреки това Nexavar 400 mg два пъти дневно в продължение на 28 дни с субстрати на CYP3A4 CYP2D6 и CYP2C19 не увеличава системната експозиция на тези субстрати [виж Лекарствени взаимодействия ].

Сорафениб не увеличава дейностите на CYP1A2 и CYP3A4, което предполага, че сорафениб е малко вероятно да индуцира CYP1A2 или CYP3A4 при хора.

Сорафениб инхибира глюкуронидацията от UGT1A1 и UGT1A9 in vitro. Nexavar може да увеличи системната експозиция на едновременно приложени лекарства, които са UGT1A1 или UGT1A9 субстрати.

Сорафениб инхибира р-гликопротеин in vitro. Nexavar може да увеличи концентрациите на едновременно прилагани лекарства, които са P-гликопротеинови субстрати.

Клинични изследвания

Хепатоцелуларен карцином

Проучването на Sharp (HCC) (NCT00105443) е международно многоцентрово рандомизирано двойно сляпо плацебо-контролирано проучване при пациенти с нересектируем хепатоцелуларен карцином. Общата оцеляване беше основната крайна точка. Общо 602 пациенти бяха рандомизирани; 299 до Nexavar 400 mg два пъти дневно и 303 до съвпадение на плацебо. Всички 602 рандомизирани лица бяха включени в популацията на ITT за анализите на ефикасността.

Характеристиките на демографията и изходните заболявания бяха сходни между оръжията на Nexavar и плацебо по отношение на статуса на расата на възрастта Етиология (включително хепатит В Хепатит С и алкохолно чернодробно заболяване) TNM етап (етап I: <1% vs. <1%; stage II: 10.4% vs. 8.3%; stage III: 37.8% vs. 43.6%; stage IV: 50.8% vs. 46.9%) absence of both macroscopic vascular invasion и extrahepatic tumили spread (30.1% vs. 30.0%) и Barcelona Clinic Liver Cancer stage (stage B: 18.1% vs. 16.8%; stage C: 81.6% vs. 83.2%; stage D: <1% vs. 0%). Liver impairment by Child-Pugh scилиe was comparable between the Нексавар и placebo arms (Class A: 95% vs. 98%; B: 5% vs. 2%). Only one patient with Child-Pugh class C was entered. Priили treatments included surgical resection procedures (19.1% vs. 20.5%) locилиegional therapies (including radiofrequency ablation percutaneous ethanol injection и transarterial chemoembolization; 38.8% vs. 40.6%) radiotherapy (4.3% vs. 5.0%) и systemic therapy (3.0% vs. 5.0%).

Изпитването беше спряно за ефикасност след предварително определен втори междинен анализ за оцеляване, показващ статистически значимо предимство за Nexavar пред плацебо за обща преживяемост (HR: 0,69 p = 0,00058) (виж таблица 10 и фигура 1). Това предимство беше последователно във всички анализирани подмножества.

Крайният анализ на времето за прогресия на тумора (TTP) въз основа на данни от по -ранен момент (чрез независим рентгенологичен преглед) също беше значително по -дълъг в рамото на Nexavar (HR: 0.58 P = 0.000007) (виж таблица 10).

Таблица 10: Резултати от ефикасността от Sharp (HCC)

Фигура 1: Крива на Каплан-Майер с обща преживяемост в Sharp (HCC) (популация за намерение за лечение)

Бъбречен клетъчен карцином

Безопасността и ефикасността на Nexavar при лечението на напреднал бъбречно -клетъчен карцином (RCC) са проучени в следващите две рандомизирани контролирани клинични изпитвания.

Цел

Цел (NCT00073307) was an international multicenter rиomized double blind placebo-controlled trial in patients with advanced renal cell карцином who had received one priили systemic therapy. Primary study endpoints included overall survival и progression-free survival (PFS). Tumили response rate was a secondary endpoint. The PFS analysis included 769 patients per protocol stratified by MSKCC (Memилиial Sloan Kettering Cancer Center) prognostic risk categилиy (low или intermediate) и country и rиomized to Нексавар 400 mg twice daily (N = 384) или to placebo (N = 385).

Таблица 11 обобщава демографските и болестните характеристики на анализираната популация на изследваната популация. Основните демографски данни и характеристиките на болестта бяха добре балансирани и за двете групи за лечение. Средното време от първоначалната диагностика на RCC до рандомизацията е съответно 1,6 и 1,9 години за рамена на Nexavar и плацебо.

Таблица 11: Демографски и болестни характеристики - Цел (RCC)

Преживяемостта без прогресия, определена като времето от рандомизация до прогресия или смърт от каквато и да е причина, която от двете настъпи по-рано, беше оценена чрез заслепен независим рентгенологичен преглед, използвайки критерии за RECIST. Фигура 2 изобразява кривите на Kaplan-Meier за PFS. Анализът на PFS се основава на двустранна тест за лог-ранг, стратифициран от категорията на прогностичния риск MSKCC и страната.

Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за оцеляване без прогресия-цел (RCC)

ЗАБЕЛЕЖКА: HR е от регресионния модел на COX със следните ковариати: категория на риска на MSKCC прогностичен риск и държава. P-стойността е от двустранния тест за лог-ранг, стратифициран от категорията на прогностичния риск MSKCC и страната.

Средният PFS за пациенти, рандомизирани на Nexavar, е 167 дни в сравнение с 84 дни за пациенти, рандомизирани на плацебо. Прогнозното съотношение на опасност (непосредствен риск от прогресия или смърт с Nexavar в сравнение с плацебо) е 0,44 (95% CI: 0,35 0,55).

Поредица от пациенти подмножества бяха изследвани в проучвателни унивариантни анализи на PFS. Подмножествата включват възраст над или под 65 години ECOG PS 0 или 1 MSKCC Категория на прогностичния риск дали предишната терапия е била за прогресираща метастатична болест или за по -ранна настройка на заболяването и време от диагностициране по -малко или по -голяма от 1,5 години. Ефектът на Nexavar върху PFS е последователен в тези подмножества, включително пациенти без предишна IL-2 или интерферон терапия (n = 137; 65 пациенти, получаващи Nexavar и 72 плацебо), за които средният PFS е 172 дни в рамото на Nexavar в сравнение с 85 дни в плацебо рамото.

Реакцията на тумора се определя чрез независим рентгенологичен преглед според критериите за RECIST. Като цяло от 672 пациенти, които са били оценявани за отговор 7 (2%) пациенти при пациенти с Nexavar и NO (0%) в плацебо оръжията, имат потвърден частичен отговор. По този начин печалбата в PFS отразява предимно популацията на стабилни заболявания.

Към момента на планиран анализ на междинната преживяемост въз основа на 220 смъртни случая общата преживяемост е по -дълга за тези, които са рандомизирани в Nexavar в сравнение с плацебо със съотношение на опасност 0,72. Този анализ не отговаря на предварително определените критерии за статистическа значимост. Планират се допълнителни анализи, тъй като данните за оцеляване са зрели.

Bay43-9006

Bay43-9006 (NCT00101413) was a rиomized discontinuation trial in patients with metastatic malignancies including RCC. The primary endpoint was the percentage of rиomized patients remaining progression-free at 24 weeks. All patients received Нексавар fили the first 12 weeks. Radiologic assessment was repeated at week 12. Patients with <25% change in bi-dimensional tumили measurements from baseline were rиomized to Нексавар или placebo fили a further 12 weeks. Patients who were rиomized to placebo were permitted to cross over to open-label Нексавар upon progression. Patients with tumили shrinkage ≥25% continued Нексавар whereas patients with tumили growth ≥25% discontinued treatment.

Общо 202 пациенти с напреднал RCC са записани в BAY43-9006, включително пациенти, които не са получили предишна терапия, и пациенти с туморна хистология, различни от ясен клетъчен карцином. След първоначалните 12 седмици на NEXAVAR 79 пациенти с RCC продължават на отворен етикет Nexavar, а 65 пациенти са рандомизирани на Nexavar или плацебо. След допълнителни 12 седмици на 24 седмица за 65 рандомизирани пациенти процентът без прогресия е значително по-висок при пациенти, рандомизирани на Nexavar (16/32 50%), отколкото при пациенти, рандомизирани на плацебо (6/33 18%) (P = 0,0077). Преживяемостта без прогресия е значително по-дълга в рамото на Nexavar (163 дни), отколкото при тези, рандомизирани на плацебо (41 дни) (p = 0,0001 hr = 0,29).

Диференциран карцином на щитовидната жлеза

Безопасността и ефективността на Nexavar се оценява в многоцентрово рандомизирано (1: 1) двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване (решение; NCT00984282), проведено при 417 пациенти с локално повтарящ се или метастатичен прогресивен диференциран карцином на щитовидната жлеза. Рандомизацията беше стратифицирана по възраст ( <60 years versus ≥ 60 years) и geographical region (Неrth America Europe и Asia). All 417 subjects were included in the ITT population fили the efficacy analyses

Всички пациенти се изискваше активно да прогресира болестта, определена като прогресия в рамките на 14 месеца след записване. Рай-рефракционно заболяване е дефинирано въз основа на четири критерия, които не са взаимно изключващи се. Всички лечения на RAI и диагностичните сканирания трябваше да се извършват при условия на диета с нисък йод и адекватна TSH стимулация. Следват рефракторните критерии и съотношението на пациентите в проучването, които отговарят на всеки от тях: целева лезия без поглъщане на йод при сканиране на RAI (68%); тумори с поемане на йод и прогресиране след лечение на RAI в рамките на 16 месеца след записване (12%); тумори с поемане на йод и множество RAI лечения с последното лечение, по -голямо от 16 месеца преди записването и прогресирането на заболяването след всяко от две лечения на RAI, прилагани в рамките на 16 месеца един от друг (7%); Кумулативна доза RAI ≥ 600 MCI, администрирана (34%). Основната мярка за резултат на ефикасност е преживяемостта без прогресия (PFS), определена от заслепен независим рентгенологичен преглед, използвайки модифицирани критерии за оценка на отговора при солидни тумори v. 1.0 (RECIST). Recist е модифициран чрез включване на клинична прогресия на костните лезии въз основа на необходимостта от излъчване на външни лъчи (NULL,4% от събитията на прогресията). Допълнителните мерки за резултати от ефикасността включват обща степен на реакция на тумор за оцеляване (OS) и продължителност на реакцията.

Пациентите са рандомизирани да получават Nexavar 400 mg два пъти дневно (n = 207) или плацебо (n = 210). От 417 пациенти, рандомизирани 48% са мъже, средната възраст е 63 години 61% са 60 години или повече 60% са бели 62%, има статус на ефективност на ECOG от 0, а 99% са били подложени на тиреоидектомия. Хистологичните диагнози са папиларен карцином при 57% фоликуларен карцином (включително Hürthle клетка) при 25% и лошо диференциран карцином в 10% и други при 8% от изследваната популация. Метастазите присъстват при 96% от пациентите: белите дробове в 86% лимфни възли в 51% и кост в 27%. Средната кумулативна RAI активност, прилагана преди влизането на изследването, е 400 MCI.

Беше доказано статистически значимо удължаване на PFS за пациенти, лекувани с NEXAVAR, в сравнение с тези, които получават плацебо (Фигура 3); Не се наблюдава статистически значима разлика в окончателния анализ на общата оцеляване (OS) (Таблица 12). Кросоувър към отворен етикет Nexavar се наблюдава при 161 (77%) пациенти, рандомизирани на плацебо след прогресия на заболяването, определено за изследовател

Таблица 12: Резултати от ефикасността от решение при диференциран карцином на щитовидната жлеза

Фигура 3: Крива на Kaplan-Meier за оцеляване без прогресия в решението (DTC)

Информация за пациента за Nexavar

Нексавар®
(NEX-A-VAR)
(Сорафениб) Таблетки перорални

Добър ли е черният дроб на треска за вас

Какво е Nexavar?

Нексавар is a prescription medicine used to treat:

• Вид рак на черния дроб, наречен хепатоцелуларен карцином (HCC), който не може да бъде отстранен чрез операция
• вид рак на бъбреците, наречен бъбречен клетъчен карцином (RCC)
• Вид рак на щитовидната жлеза, наречен диференциран карцином на щитовидната жлеза (DTC), който вече не може да се лекува с радиоактивен йод и напредва

Не е известно дали Nexavar е безопасен и ефективен при децата.

Не приемайте Nexavar, ако вие:

• са алергични към сорафениб или някоя от другите съставки в Nexavar. Вижте края на тази листовка за пълен списък със съставки в Nexavar.
• Имайте плоскоклетъчен рак на белия дроб и получавате карбоплатин и паклитаксел.

Преди да вземете Nexavar, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат сърдечни проблеми, включително състояние, наречено вродена дълга QT синдром
• Имайте болка в гърдите
• имат анормален магнезиев калий или нива на калциев кръв
• имат проблеми с кървенето
• Имайте високо кръвно налягане
• Планирайте да претърпите операция или сте претърпели скорошна операция. Трябва да спрете да приемате Nexavar поне 2 седмици преди планираната операция. Виж Какви са възможните странични ефекти на Nexavar?
• са бременни или планират да забременеят. Nexavar може да навреди на вашето неродено бебе. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете по време на лечение с Nexavar.

За жени които са в състояние да забременеят:

• • Вашето здравеопазване трябва да направи тест за бременност, преди да започнете лечение с Nexavar.
  • Използвайте ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението си с Nexavar и в продължение на 6 месеца след последната доза Nexavar.

За мъже

• • Използвайте ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението си с Nexavar и в продължение на 3 месеца след последната доза Nexavar.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Nexavar преминава в кърмата ви. Не кърмете по време на лечение с Nexavar и в продължение на 2 седмици след получаване на последната доза Nexavar.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки.

Особено кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако приемате лекарствения варфарин.

Как трябва да приема Nexavar?

• Вземете Nexavar точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете.
• Вземете Nexavar 2 пъти на ден. Вашият доставчик на здравни услуги може да промени временно дозата ви за спиране на лечението или напълно да спре лечението с Nexavar, ако имате странични ефекти.
• Вземете Nexavar без храна (поне 1 час преди или 2 часа след хранене).
• Ако пропуснете доза Nexavar, пропуснете пропусната доза и вземете следващата си доза в редовното си време. Не удвоявайте дозата си Nexavar.
• Ако вземете твърде много Nexavar, обадете се на Вашия лекар или отидете до най -близката болнична спешна помощ веднага.

Какви са възможните странични ефекти на Nexavar?

Нексавар may cause serious side effects including:

• Намален приток на кръв към сърдечния сърдечен удар и сърдечната недостатъчност. Получете аварийна помощ веднага, ако получите симптоми като болки в гърдите, задушаване на дишането Състезание на сърдечния ритъм, подуване на удара в долните крака, краката и корема се чувстват с лекота или слаба умора много повръщане на гадене или пот.
• повишен риск от кървене. Кървенето е a Често срещан Страничен ефект от Нексавар that can be serious и can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have any signs of bleeding during treatment with Нексавар:
  • повръщане blood или if your vomit looks like coffee -grounds
  • розова или кафява урина
  • Червени или черни (изглежда като катран) изпражнения
  • кашлица на кръв или кръвни съсиреци
  • по -тежък от нормалния менструален цикъл
  • необичайно вагинално кървене
  • Често кървене от носа
  • синини
• високо кръвно налягане. Високото кръвно налягане е Често срещан Страничен ефект от Нексавар и can be serious. Your blood pressure should be checked every week during the first 6 weeks of starting Нексавар. Your blood pressure should be checked regularly и any high blood pressure should be treated during treatment with Нексавар.
• Кожни проблеми. Състояние, наречено кожни реакции на ръката и кожен обрив са Често срещан с лечение с Nexavar и може да бъде тежко. Nexavar може също да причини тежки реакции на кожата и устата, които могат да бъдат животозастрашаващи. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някой от следните симптоми:
  • Кожен обрив
  • зачервяване на кожата
  • болка или подуване
  • мехури и пилинг на кожата ви
  • мехури и отлепване от вътрешната страна на устата ви
  • мехури по дланите на ръката или подметките на краката ви
• отвор в стената на стомаха или червата (стомашно -чревна перфорация). Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите треска гадене повръщане или силна стомашна (коремна) болка.
• Риск от проблеми с заздравяването на рани. Раните може да не заздравеят правилно по време на лечението с Nexavar. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако планирате да направите операция преди да започнете или по време на лечение с Nexavar.
  • Трябва да спрете да приемате Nexavar поне 10 дни преди планираната операция.
  • Вашият доставчик на здравни грижи трябва да ви каже кога можете да започнете да приемате Nexavar отново след операцията.
• Промени в електрическата активност на сърцето ви, наречени QT удължаване. Удължаването на QT може да причини нередовни сърдечни удари, които могат да бъдат животозастрашаващи. Вашият доставчик на здравни услуги може да прави тестове по време на лечението ви с Nexavar, за да провери нивата на калиев магнезий и калций в кръвта ви и да провери електрическата активност на сърцето ви с електрокардиограма (ЕКГ). Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако се чувствате слаби с замаяни замаяни или почувствайте как сърцето ви бие неправилно или бързо по време на лечението с Nexavar.
• Проблеми с черния дроб (индуциран от лекарства хепатит). Нексавар may cause liver problems that may lead to liver failure и death. Your healthcare provider will do blood tests to check your liver function regularly during your treatment with Нексавар. Tell your healthcare provider right away if you develop any of the following symptoms:
  • Пожълтяване на кожата или белите на очите ви
  • Урина с тъмен чай
  • Леки движения на червата (табуретки)
  • влошаване на гадене или повръщане
  • Болка от дясната страна на стомаха ви
  • кървене или натъртване по -лесно от нормалното
  • загуба на апетит
• Промяна в нивата на хормона на щитовидната жлеза. Ако имате диференциран рак на щитовидната жлеза, можете да имате промени в нивата на хормона на щитовидната си жлеза по време на лечението с Nexavar. Вашият доставчик на здравни грижи може да се наложи да промени дозата ви на лекарството на щитовидната жлеза по време на лечение с Nexavar. Вашият доставчик на здравни грижи трябва да проверява нивата на вашия хормон на щитовидната жлеза всеки месец по време на лечението с Nexavar.

Най -много Често срещан Страничните ефекти на Nexavar включват:

• диария (frequent или loose bowel movements)
• умора
• инфекция
• Изтъняване на косата или петна загуба на коса
• обрив
• загуба на тегло
• загуба на апетит
• гадене
• Болка в стомашната зона (корема)
• Ниски нива на калций в кръвта при pseoples с диференциран рак на щитовидната жлеза

Нексавар may cause fertility problems in males. This may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern fили you.

Това не са всички възможни странични ефекти на Nexavar. Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Nexavar?

• Съхранявайте таблетки Nexavar при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Съхранявайте таблетки Nexavar на сухо място.

Дръжте Nexavar и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Nexavar

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Nexavar за условие, за което не е предписано. Не давайте Nexavar на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Nexavar, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Nexavar?

Активна съставка: Сорафениб тозилат

Неактивни съставки: Croscarmellose натриев железен оксид червен хипромелозен магнезиев стеарен микрокристална целулоза натриев лаурил сулфат полиетилен гликол и титанов диоксид.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.