Нитиодот

Предупреждение

Животозастрашаваща хипотония и образуване на метхемоглобин

Натриевият нитрит може да причини сериозни нежелани реакции и смърт при хора дори при дози по -малко от два пъти по -голяма от препоръчителната терапевтична доза. Натриевият нитрит причинява хипотония и образуване на метхемоглобин, което намалява капацитета за носене на кислород. Хипотонията и образуването на метхемоглобин могат да възникнат едновременно или отделно. Поради тези рискове натриевият нитрит трябва да се използва за лечение на остро животозастрашаващо отравяне с цианид и се използва с повишено внимание при пациенти, при които диагнозата от отравяне с цианид не е сигурна.

Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, за да се гарантира адекватна перфузия и оксигенация по време на лечението с натриев нитрит.

Alternative therapeutic approaches should be considered in patients known to have diminished oxygen or cardiovascular reserve (e.g. smoke inhalation victims pre-existing anemia cardiac or respiratory compromise) and those at higher risk of developing methemoglobinemia (e.g. congenital methemoglobin reductase deficiency) as they are at greater risk for potentially life-threatening adverse events related to the use of sodium нитрит. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Описание за нитиодот

Натриев нитрит Една от активните съставки в нитиодот има химическото наименование азотна киселина натриева сол. Химическата формула е нано ₂ а молекулното тегло е 69.0. Натриев тиосулфат Втората активна съставка в нитиодот има химическото наименование тиосулфурова киселина динатриева сол пентахидрат. Химическата формула е NA ₂ S ₂ O ₃ • 5h ₂ O и молекулното тегло е 248,17. Структурните формули са:

Структура на натриев нитрит

Структура на натриев тиосулфат пентахидрат

Нитиодот е цианиден антидот, който съдържа един 10 ml стъклен флакон с 3% разтвор на инжекция на натриев нитрит и един 50 ml стъклен флакон, съдържащ 25% разтвор на инжекция на натриев тиосулфат.

Инжектирането на натриев нитрит е стерилен воден разтвор и е предназначен за интравенозна инжекция. Всеки флакон съдържа 300 mg натриев нитрит в 10 ml разтвор (30 mg/ml). Инжектирането на натриев нитрит е ясен разтвор с рН между 7,0 и 9.0.

Натриевият тиосулфат инжекцията е стерилен воден разтвор и е предназначен за интравенозна инжекция. Всеки флакон съдържа 12,5 грама натриев тиосулфат в 50 ml разтвор (250 mg/ml). Всеки ml също съдържа 2,8 mg борна киселина и 4,4 mg калиев хлорид. РН на разтвора се регулира с борна киселина и/или натриев хидроксид. Инжектирането на натриев тиосулфат е ясен разтвор с рН между 7,5 и 9.0.

Използване за нитиодот

Нитиодот е показан за лечение на остро отравяне с цианид, което се оценява като сериозно или животозастрашаващо. Когато диагнозата на отравяне с цианид не е сигурна внимателно претеглете потенциално животозастрашаващите рискове, свързани с нитиодота срещу потенциалните ползи, особено ако пациентът не е в екстремис.

Доза за нитиодот

Важни инструкции за дозиране и администриране

• Ако клиничното подозрение за отравяне с цианид е без забавяне на нитиодота с високо администриране.
• Цялостното лечение на остра цианидна интоксикация изисква подкрепа на жизненоважни функции. Прилагането на натриев нитрит и натриев тиосулфат трябва да се счита за допълнителен към подходящи поддържащи терапии. Венлация на дихателните пътища и кръвообращението и прилагането на кислород не трябва да се забавя, за да се прилага натриев нитрит и натриев тиосулфат [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Експертният съвет на регионален център за контрол на отровите може да бъде получен, като се обадите на 1-800-222-1222.

Идентифициране на пациенти с отравяне с цианид

Отравянето с цианид може да бъде резултат от поглъщане на вдишване или дермално излагане на различни съединения, съдържащи цианид, включително дим от пожари със затворено пространство. Източници на отравяне с цианид включват водороден цианид и неговите соли Цианогенни растения Алифатни нитрили и продължително излагане на натриев нитропрусид.

от какво е направено от рициново масло

Наличието и степента на отравяне с цианид често са неизвестни първоначално. Няма широко достъпен бърз потвърждаващ цианиден кръвен тест. Решенията за лечение трябва да се вземат въз основа на клиничната анамнеза и признаците и симптомите на интоксикация с цианид.

Таблица 1. Общи признаци и симптоми на отравяне с цианид

В някои условия симптомите на паника, включително тахипнея и повръщане, могат да имитират знаци за отравяне с ранно цианид. Наличието на променен психичен статус (например объркване и дезориентация) и/или мидриаза подсказва за истинско отравяне с цианид, въпреки че тези признаци могат да възникнат и при други токсични експозиции.

Вдишване на дим

Не всички жертви на вдишване на дим ще имат отравяне с цианидно и могат да се представят с травма на изгаряния и излагане на други токсични вещества, поставящи диагноза отравяне с цианид особено трудно. Преди прилагането на нитиодот жертвите на инхалация на дим трябва да бъдат оценени за следното:

• Излагане на огън или дим в затворена зона
• Наличие на сажди около носа на устата или орофаринкса
• Променен психичен статус

Въпреки че хипотонията силно подсказва за отравяне с цианид, тя присъства само в малък процент от жертви на дим от дим от цианид. Също така показателно за отравяне с цианидно е плазмената концентрация на лактат, по -голяма или равна на 10 mmol/L (стойност по -висока от тази, която обикновено е посочена в таблицата на признаците и симптомите на изолирано отравяне на цианид, тъй като въглеродният оксид, свързан с инхалацията на дим, също допринася за млечна адекватна). Ако се подозира, че се подозира цианидно отравяне, не трябва да се забавя, за да се получи плазмена концентрация на лактат.

Използвайте с други цианидни антидоти

Безопасността на прилагането на други цианидни антидоти едновременно с нитиодот не е установена. Ако се вземе решение за прилагане на друг цианиден антидот с нитиодот, тези лекарства не трябва да се прилагат едновременно в една и съща интравенозна (IV) линия. [Вижте Препоръчително дозиране ]

Препоръчително дозиране

Инжектирането на натриев нитрит и инжектирането на натриев тиосулфат се прилагат чрез бавна интравенозна инжекция. Те трябва да бъдат дадени възможно най-рано след диагностициране на остро сериозно или животозастрашаващо цианидно отравяне. Натриевият нитрит трябва да се прилага първо, последван веднага от натриев тиосулфат. Кръвното налягане трябва да се наблюдава по време на инфузия както при възрастни, така и при деца. Скоростта на инфузия трябва да бъде намалена, ако се отбележи значителна хипотония.

ЗАБЕЛЕЖКА: Ако признаците на отравяне отново се появяват повторно лечение с помощта на половината от първоначалната доза както на натриев нитрит, така и на натриев тиосулфат.

При възрастни и педиатрични пациенти с известна анемия се препоръчва дозата на натриев нитрит да бъде намалена пропорционално до концентрацията на хемоглобин. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Визуално проверете всички парентерални лекарствени продукти за прахови частици и обезцветяване преди администрирането.

Препоръчително наблюдение

Наблюдавайте пациентите поне 24-48 часа след прилагането на нитиодот за адекватност на оксигенацията и перфузията и за повтарящи се признаци и симптоми на цианидна токсичност. Когато е възможно, да се получи хемоглобин/хематокрит, когато се започне лечение. Измервания на насищане с кислород с помощта на стандартна импулсна оксиметрия и изчислени стойности на насищане с кислород въз основа на измерената PO ₂ са ненадеждни в присъствието на метхемоглобинемия.

Ниво на метмоглобин

Администрациите на натриев нитрит единствено за постигане на произволно ниво на метхемоглобинемия могат да бъдат ненужни и потенциално опасни. Терапевтичните ефекти на натриевия нитрит изглежда не са медиирани само от образуване на метхемоглобин [виж Клинична фармакология ] и клиничните отговори на приложението на натриев нитрит са съобщени във връзка с нивата на метмоглобин под 10%. Прилагането на натриев нитрит отвъд първоначалната доза трябва да се ръководи главно чрез клиничен отговор на лечението (т.е. втора доза трябва да се разглежда само ако има недостатъчен клиничен отговор на първата доза). Обикновено се препоръчва концентрациите на мет метмоглобин да бъдат внимателно наблюдавани и да се съхраняват под 30%. Наблюдавайте нивата на серумния метхемоглобин по време на лечението, като използвате кооксиметрията и прекратяват прилагането на натриев нитрит, когато нивата на мет метмоглобин надвишават 30%. В литературата са докладвани интравенозно метиленово синьо и обменно трансфузия като лечение на животозастрашаваща метхемоглобинемия.

Информация за несъвместимост

Съобщава се за химическа несъвместимост между нитиодот и хидроксокобаламин и тези лекарства не трябва да се прилагат едновременно чрез същата IV линия. Не се съобщава за химическа несъвместимост между натриев тиосулфат и натриев нитрит, когато се прилага последователно през същата IV линия, както е описана в дозата и приложението.

Едновременното приложение на нитиодот и кръвни продукти (червени клетки с пълна кръв, концентрат на тромбоцитите и/или прясно замразена плазма) през същата интравенозна линия не се препоръчва. Въпреки това кръвните продукти и нитиодот могат да се прилагат едновременно, като се използват отделни интравенозни линии (за предпочитане на контралатерални крайници, ако се използват периферни линии).

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Нитиодот инжектиране се състои от:

• Един флакон с инжектиране на натриев нитрит USP 300 mg/10 ml (30 mg/ml) и
• Един флакон с натриев тиосулфат инжекция USP 12,5 грама/50 ml (250 mg/ml)

Прилагането на един флакон от всяко лекарство представлява единична доза.

Съхранение и обработка

Конският коня на Naithdotte ( NDC 60267-812-00) се състои от следното:

• Една 10 ml стъклен флакон инжекция на натриев нитрит 30 mg/ml (съдържаща 300 mg натриев нитрит);
• Една 50 ml стъклен флакон инжекция на натриев тиосулфат 250 mg/ml (съдържаща 12,5 грама натриев тиосулфат);
• Една вложка за пакет.

Съхранение

Съхранявайте при контролирана стайна температура между 20 ° C и 25 ° C (68 ° F - 77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59 до 86 ° F). Предпазвайте от пряка светлина. Не замръзвайте.

Произведено от: Cangene Biopharma Inc. Балтимор Мериленд 21230. Ревизиран: януари 2021 г.

Странични ефекти за нитиодот

Не са проведени контролирани клинични изпитвания за систематично оценка на профила на нежеланите събития на натриев нитрит или натриев тиосулфат.

Медицинската литература съобщава за следните нежелани събития във връзка с натриев нитрит или натриев тиосулфатен приложение. Тези нежелани събития не са докладвани в контекста на контролирани изпитвания или с постоянен методологии за наблюдение и докладване за нежелани събития. Следователно честотата на появата на тези нежелани събития не може да бъде оценена.

Натриев нитрит

Сърдечно -съдова система: Синкоп хипотония тахикардия Мет метмоглобинемия Пърбица Дисритмия

Хематологичен: Метемоглобинемия

Централна нервна система: главоболие замаяност замъглено зрение Припадъци объркване Кома

Стомашно -чревна система: гадене повръща коремната болка

Дихателна система: Тахипнея диспнея

Тяло като цяло: Тревожност Диафореза Лекоглава Инжектиране на място Изтръпване Цианоза Ацидоза Умора Слабост Уртикария Обобщение на изтръпване и изтръпване

Съобщава се за тежка хипотония метхемоглобинемия Сърдечна дисритмии и смърт при пациенти без животозастрашаващо отравяне с цианид, но които бяха лекувани с инжектиране на натриев нитрит в дози по-малко от два пъти повече от препоръчителните за лечение на цианидно отравяне.

Натриев тиосулфат

Сърдечно -съдова система: хипотония

Централна нервна система: главоболие disorientation

Стомашно -чревна система: гадене повръщане

Хематологичен: продължително време за кървене

Тяло като цяло: Солен вкус в устата топло усещане по тялото

При хората бързото прилагане на концентрирани разтвори или разтвори, които не са прясно приготвени и прилагането на големи дози натриев тиосулфат са свързани с по -голяма честота на гадене и повръщане. Въпреки това, прилагането на 0,1 g натриев тиосулфат на килограм до максимум 15 g в 10- 15% разтвор за 10-15 минути е свързано с гадене и повръщане при 7 от 26 пациенти без съпътстваща цианидна интоксикация.

Какви са ефектите на кодин

В серия от 11 човека единична интравенозна инфузия от 50 ml 50% натриев тиосулфат се свързва с увеличаване на времето на съсирване 1-3 дни след прилагането. Въпреки това не са наблюдавани значителни промени в други хематологични параметри.

Лекарствени взаимодействия за нитиодот

Официални проучвания за взаимодействие с лекарства не са проведени с нитиодот.

Предупреждения за нитиодот

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за нитиодот

Хипотония

Натриевият нитрит е свързан с тежка хипотония метхемоглобинемия и смърт при дози, по -малко от два пъти препоръчани терапевтични дози. Хипотонията може да се появи едновременно или отделно. Натриевият нитрит трябва да се използва за лечение на животозастрашаващо отравяне с цианид. When the diagnosis of cyanide poisoning is uncertain and/or the patient is not in extremis special consideration should be given to administration of sodium nitrite if the patient is known or suspected to have diminished oxygen or cardiovascular reserve (e.g. smoke inhalation victims pre-existing anemia substantial blood loss cardiac or respiratory compromise) or to be at higher risk of developing methemoglobinemia (e.g. Дефицит на вродена метхемоглобин редуктаза).

Метемоглобинемия

Подкрепящата грижа само може да бъде достатъчно лечение без прилагане на антидоти за много случаи на интоксикация с цианид, особено при съзнателни пациенти без признаци на тежка токсичност. Следете отблизо пациентите, за да осигурите адекватна перфузия и оксигенация по време на лечението с натриев нитрит. Наблюдавайте нивата на метмемоглобин и прилагайте кислород по време на лечение с натриев нитрит, когато е възможно. Когато натриевият нитрит се прилага на хората, възниква широк спектър от концентрации на метхемоглобин. Съобщава се за концентрации на метмемоглобин до 58% след две 300 mg дози натриев нитрит, прилагани на възрастен. Натриевият нитрит трябва да се използва с повишено внимание в присъствието на други лекарства, които могат да причинят метхемоглобинемия като прокаин и нитроприсид. Използвайте натриев нитрит с повишено внимание при пациенти, които могат да бъдат особено податливи на нараняване от вазодилатация и свързаните с него хемодинамични последствия. Следете отблизо хемодинамиката по време и след прилагане на натриев нитрит и натриев тиосулфат и намалете скоростта на инфузия, ако се появи хипотония.

Анемия

Използвайте натриев нитрит с повишено внимание при пациенти с известна анемия. Пациентите с анемия ще образуват повече метхемоглобин (като процент от общия хемоглобин), отколкото лицата с нормални обеми на червени кръвни клетки (RBC). Оптимално тези пациенти трябва да получават натриева нитритна доза, която е намалена пропорционално на техния капацитет за носене на кислород.

Вдишване на дим Injury

Използвайте натриев нитрит с повишено внимание при хора с увреждане на вдишването на дим или отравяне с въглероден оксид поради потенциала за влошаване на хипоксията поради образуването на метхемоглобин.

Новородени и бебета

Новородените и бебетата могат да бъдат по -податливи от възрастните и по -възрастните педиатрични пациенти при тежка метхемоглобинемия, когато се прилага натриев нитрит. Следвайте намалените насоки за дозиране при педиатрични пациенти.

Дефицит на G6PD

Тъй като пациентите с дефицит на G6PD са изложени на повишен риск от хемолитична криза с приложение на натриев нитрит, отчитат алтернативните терапевтични подходи при тези пациенти. Наблюдавайте пациенти с известен или подозрителен дефицит на G6PD за остър спад на хематокрита. Може да е необходима обменна трансфузия за пациенти с дефицит на G6PD, които получават натриев нитрит.

Използвайте с други лекарства

Използвайте натриев нитрит с повишено внимание в присъствието на съпътстващи антихипертензивни лекарства диуретици или изчерпване на обема поради диуретици или лекарства, за които се знае, че увеличават съдовия азотен оксид, като PDE5 инхибитори.

Сулфити

Лекарственият продукт на натриев тиосулфат може да съдържа следи от натриев сулфит. Наличието на следи от сулфити в този продукт не трябва да възпира прилагането на лекарството за лечение на спешни ситуации, дори ако пациентът е чувствителен към сулфит.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Натриев нитрит

Потенциалната полза от остра експозиция на натриев нитрит като част от a цианид Антидотът надвишава опасенията, повдигнати от еднократните находки в хроничните изследвания на гризачи. Натриевият нитрит (0 750 1500 или 3000 ppm, еквивалентен на средни дневни дози от приблизително 0 35 70 или 130 mg/kg за мъже и 0 40 80 или 150 mg/kg за жени) се прилага перорално на плъхове (щам Fischer 344) в продължение на 2 години чрез питейна вода. Няма значителни увеличения на честотата на тумора при мъжки или жени плъхове. Натриевият нитрит (0 750 1500 или 3000 ppm, еквивалентен на средни дневни дози от приблизително 0 60 120 или 220 mg/kg за мъже и 0 45 90 или 165 mg/kg за женски) се прилага на B6C3F1 мишки за 2 години чрез водата за пиене. Корични резултати са получени при женски мишки. По -конкретно имаше положителна тенденция към увеличаване на честотата на плоскоклетъчния папилом или карцином при лесомата на женските мишки. Въпреки че честотата на хиперплазия на жлезистия стомашен епител е значително по-голяма при мъжките мишки с висока доза в сравнение с контролите, няма значителни увеличения на туморите при мъжките мишки. Множество доклади в публикуваната литература показват, че натриевият нитрит може да реагира напразно с вторични амини за образуване на карциногенни нитрозамини в стомаха. Едновременното излагане на натриев нитрит и вторични амини в фураж или питейна вода доведе до увеличаване на честотата на туморите при гризачи.

Натриев тиосулфат

Дългосрочните проучвания при животни не са проведени за оценка на потенциалната канцерогенност на натриевия тиосулфат.

Мутагенеза

Натриев нитрит

Натриевият нитрит е мутаген в S. Typhimurium щамове TA100 TA1530 TA1535 със и без метаболитна активация; Въпреки това той е отрицателен при щам TA98 TA102 DJ460 и Е. Коли щам WP2uvra/PKM101. Съобщава се, in vitro и в теста на мишката на лимфома и двата анализа, проведени при липса на метаболитна активация. Натриевият нитрит е отрицателен в in vitro Анализ на хромозомни аберации, използвайки лимфоцити на периферна кръв на човека. Острото приложение на натриев нитрит на мъжки плъхове или мъжки мишки не доведе до повишена честота на микронуклеи в костния мозък. По същия начин приложението на натриев нитрит към мишки за 14 седмици не доведе до увеличаване на честотата на микронуклеи в периферната кръв.

Натриев тиосулфат

Мутагенният потенциал на натриевия тиосулфат е изследван в in vitro Бактериална обратна мутация анализ (анализ на AMES). Натриев тиосулфат не е мутагенен при липса на метаболитна активация в S. Typhimurium Щамове TA98 TA100 TA1535 TA537 или TA1538. Натриев тиосулфат не е мутагенен в присъствието на метаболитна активация при щамове TA 98 TA1535 TA1537 TA1538 или Е. Коли щам WP2.

Увреждане на плодовитостта

Натриев нитрит

Многогенерационните изследвания на плодовитостта и възпроизвеждането, проведени от Националната програма за токсикология, не откриват никакви доказателства за ефект на натриев нитрит (NULL,0 0,06 0,12 и 0,24% тегло/обем) върху плодовитостта или всеки репродуктивен параметър при швейцарски CD-1 мишки. Този протокол за лечение доведе до приблизителни дози от 125 260 и 425 mg/kg/ден. Най -високата експозиция в това проучване на мишката е 4,6 пъти по -голяма от най -високата клинична доза натриев нитрит, която ще бъде използвана за лечение на отравяне с цианид (въз основа на сравнение на телесната повърхност).

Натриев тиосулфат

Няма предклинични проучвания, изследващи ефектите на натриевия тиосулфат върху плодовитостта.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Терапията, поддържаща живота, не трябва да се задържа. Отравянето с цианид е спешна медицинска помощ при бременност, която може да бъде фатална за бременната жена и плода, ако не се лекува (виж Клинични съображения ). Следователно, ако бременна жена е знаела или подозирала цианидно отравяне на натриев нитрит за последователно употреба с натриев тиосулфат инжекция [виж [виж Показания ]. There are no available data on NITHIODOTE use in pregnant women to establish a drug-associated risk for major birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. If available consider alternative therapies not associated with Метемоглобинемия .

Няма интравенозни проучвания на животни, които да оценят ефекта на натриевия нитрит натриев тиосулфат или комбинацията от развитието на ембриофетал. При публикувани проучвания на животни феталната смъртност се съобщава, когато бременните морски свинчета са подкожно прилагани натриев нитрит при 1,7 пъти повече от максималната препоръчителна доза на човека (MRHD) от 450 mg натриев нитрит, когато концентрациите на метемоглобин от майката и плода са били в своя пик. В други публикувани проучвания не са съобщени доказателства за малформации при мишки или плъхове на морски свинчета; Въпреки това, тежка анемия намалява растежа и повишената смъртност на PUP се съобщава, когато бременните плъхове са били лекувани с 4,7 пъти повече от MRHD на натриев нитрит чрез питейна вода по време на гестация и по време на лактация. В публикувани проучвания на животни не се съобщават доказателства за ембриотоксичност или малформации, когато натриевият тиосулфат се прилага перорално по време на органогенеза към бременни мишки плъхове хамстери или зайци при 0,2 до 0,9 пъти повече от човешката доза от 12,5 g за цианидно отравяне. Натриевите тиосулфатестиди не са тествали дози, които са сравними с човешката доза за отравяне с цианид (виж Данни ).

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Цианидът лесно пресича плацентата. Отравянето с цианид е спешна медицинска помощ при бременност, която може да бъде фатална за бременната жена и плода, ако не се лекува. Лечението на отравяне с цианид не трябва да бъде задържано поради потенциални опасения относно ефектите на нитиодота върху плода.

Фетални/неонатални нежелани реакции

Натриевият нитрит произвежда метхемоглобин. Фетал Хемоглобин се окислява до метмемоглобин по -лесно от при възрастен хемоглобин. В допълнение плодът има по -ниски нива на метхемоглобин редуктаза от възрастните [виж Педиатрична употреба ]. Based on animal studies prenatal exposure to sodium nitrite resulted in impaired neural development likely the result of prenatal hypoxia (see Данни ). If available consider alternative therapy not known to be associated with Метемоглобинемия.

Данни

Данни за животните

Натриев нитрит

Няма интравенозни изследвания на токсикологията на натриев нитрит, които оценяват потенциала за репродуктивна и развитие на токсичността. В публикувано проучване натриев нитрит лечение на бременни морски свинчета с 60 или 70 mg/kg/ден доведе до аборт на носилки в рамките на 1-4 дни от лечението. Всички животни, лекувани подкожно със 70 mg/kg натриев нитрит, умират в рамките на 60 минути след лечението. Допълнителни проучвания показват, че доза от 60 mg/kg води до измерими нива на кръв на метхемоглобин в язовирите и техните плодове за до 6 часа след лечението. Нивата на майчиния метхемоглобин са по -високи от нивата в потомството по всяко време, измервано. Въз основа на сравнение на повърхността на тялото доза от 60 mg/kg в морското свинче, което води до смърт, е само 1,7 пъти по -висока от най -високата клинична доза натриев нитрит, която ще бъде използвана за лечение на отравяне с цианид (въз основа на сравнение на телесната повърхност).

В публикувано изследване лечение на бременни плъхове чрез питейна вода с натриев нитрит при концентрации или 2000 или 3000 mg/L по време на гестацията и по време на лактацията води до тежка анемия намален растеж и повишена смъртност в потомството. Този режим на експозиция в модела на плъхове би довел до дозиране от приблизително 220 и 300 mg/kg/ден (NULL,7 и 6,5 пъти повече от най -високата клинична доза натриев нитрит, която ще бъде използвана за лечение на отравяне с цианид въз основа на сравнение на телесната повърхност).

В публикувано изследване лечението на бременни мишки с приблизително 243 mg/kg натриев нитрит дневно (NULL,6 пъти по-голямо от препоръчителната дневна доза от 450 mg/ден на базата на повърхността на тялото е) чрез питейната вода (1000 mg/L) от гестационния ден 7-18 не доведе до доказателства за малформации или ембриофетална токсичност или майчинска токсичност.

Поведенчески и невроразвиващи изследвания при плъхове предполагат персистиращи ефекти на пренаталното излагане на натриев нитрит, които са открити следродилно. По-конкретно животни, които бяха изложени пренатално на натриев нитрит (2000 mg/L чрез питейна вода), демонстрират нарушено поведение на дискриминация (както слухово, така и зрително) и намалява дългосрочното задържане на реакцията на пасивно избягване в сравнение с контролните животни. Допълнителни проучвания демонстрират забавяне на развитието на AChE и 5-HT положителни настинки на влакната в хипокампалния зъбен вирус и париеталния неокортекс през първата седмица от живота на пренаталните нитрити, лекувани с кученца. Тези промени се приписват на пренатална хипоксия след експозиция на нитрити.

Натриев тиосулфат

No malformations or evidence of embryo-fetal toxicity were noted when pregnant mice rats hamsters or rabbits were administered oral doses of sodium thiosulfate of up to 550 400 400 or 580 mg/kg respectively during organogenesis (0.2 0.3 0.26 and 0.9 times the human dose of 12.5 g/60 kg person for cyanide poisoning based on body surface area). Публикуваните проучвания предполагат, че лечението с натриев тиосулфат подобрява тератогенните ефекти на отравянето с цианид на майката в хамстери.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на натриев нитрит или натриев тиосулфат в човешко или животинско мляко ефектите върху кърменото кърмаче или ефектите върху производството на мляко. Цианидът и тиоцианат (който се образува, когато натриевият тиосулфат се комбинира с цианид) присъстват в човешкото мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърменето на кърмене не се препоръчва по време на лечение с нитиодот. Няма данни, които да определят кога кърменето може безопасно да се рестартира след прилагането на нитиодот.

Има ли генерик за денавир

Педиатрична употреба

В медицинската литература на натриев нитрит има доклади за случаи във връзка с натриев тиосулфат, прилаган на педиатрични пациенти с отравяне с цианид; Въпреки това не е имало клинични проучвания, които да оценят безопасността или ефикасността на натриев тиосулфат или натриев нитрит в педиатричната популация. Що се отнася до възрастни пациенти, дозирани препоръки за педиатрични пациенти се основават на теоретични изчисления на антидотното детоксикиране на потенциална екстраполация от експерименти с животни и малък брой доклади за случаи на хора.

Използвайте натриев нитрит с повишено внимание при пациенти на възраст под 6 месеца, тъй като те могат да бъдат изложени на по -висок риск от развитие на тежка метхемоглобинемия в сравнение с по -големи деца и възрастни. Наличието на фетален хемоглобин, който се окислява до метхемоглобин по -лесно от нивата на хемоглобин при възрастни и по -ниски нива на метхемоглобин редуктаза в сравнение с по -големи деца и възрастни може да допринесе за риск.

Смъртността, приписвана на натриев нитрит, се съобщава след прилагане на доза за възрастни (300 mg IV, последвано от втора доза от 150 mg) на 17-месечно дете. [Вижте Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции ]

Гериатрична употреба

Известно е, че натриевият нитрит и натриев тиосулфат са значително екскретирани от бъбрека и рискът от нежелани реакции към тези лекарства може да бъде по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Тъй като възрастните пациенти са по -склонни да имат намалена грижа за бъбречната функция, трябва да се поемат при подбор на дозата и може да е полезно да се следи бъбречната функция.

Бъбречно увреждане

Известно е, че натриевият нитрит и натриев тиосулфат са значително екскретирани от бъбрека и рискът от токсични реакции към тези лекарства може да бъде по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Тъй като възрастните пациенти са по -склонни да имат намалена грижа за бъбречната функция, трябва да се поемат при подбор на дозата и може да е полезно да се следи бъбречната функция.

Информация за предозиране за нитиодот

Натриев нитрит

Големите дози натриев нитрит водят до тежки хипотония и токсични нива на метхемоглобин, които могат да доведат до сърдечно -съдов срив.

Съобщава се, че прилагането на натриев нитрит причинява или значително допринася за смъртността при възрастни при перорални дози до 1 g и интравенозни дози до 600 mg. Съобщава се за смърт, приписвана на натриев нитрит след прилагане на доза за възрастни (300 mg IV, последвано от втора доза от 150 mg) на 17-месечно дете.

Цианозата може да стане очевидна при ниво на метхемоглобин от 10-20%. Други клинични признаци и симптоми на токсичност на натриев нитрит (тревожна диспнея гадене и тахикардия) могат да бъдат очевидни при нива на метмоглобин до 15%. По -сериозни признаци и симптоми, включително сърдечна дисритмии, кръвообращението и депресията на централната нервна система се разглеждат, че нивата на метхемоглобин се увеличават и нивата над 70% обикновено са фатални.

Лечението на предозиране включва допълнителен кислород и поддържащи мерки като обменна трансфузия. Лечението на тежка метхемоглобинемия с интравенозно метиленово синьо е описано в медицинската литература; Това обаче може също да доведе до освобождаване на цианид, свързан с метхемоглобин. Тъй като изглежда, че хипотонията се медиира главно чрез увеличаване на мерките за венозен капацитет за увеличаване на венозната възвръщаемост може да бъде най -подходящо за лечение на хипотония.

Натриев тиосулфат

Има ограничена информация за ефектите на големи дози натриев тиосулфат при хора. Оралното приложение на 3 g натриев тиосулфат на ден в продължение на 1-2 седмици при хора доведе до намаляване на наситеността на артериалния кислород в стаята до 75%, което се дължи на изместване надясно в кривата на дисоциация на хемоглобина на кислорода. Субектите се върнаха към изходните наситения кислород 1 седмица след прекратяване на натриевия тиосулфат. Съобщава се, че единично интравенозно приложение от 20 ml 10% натриев тиосулфат не променя насищанията на кислорода.

Противопоказания за нитиодот

Няма

Клинична фармакология for Nithiodote

Механизъм на действие

Цианидът е изключително токсична отрова. При липса на бързо и адекватно излагане на лечение на висока доза цианид може да доведе до смърт в рамките на минути поради инхибирането на цитохром оксидаза, което води до спиране на клетъчното дишане. По -конкретно цианидът се свързва бързо с цитохром A3 А компонент на цитохромния с оксидазен комплекс в митохондриите. Инхибирането на цитохром А3 пречи на клетката да използва кислород и принуждава анаеробния метаболизъм, което води до клетъчна хипоксия на лактат и метаболитна ацидоза. При масивно остра цианидно отравяне механизмът на токсичност може да включва и други ензимни системи. Признаците и симптомите на остро системно отравяне с цианид могат да се развият бързо в рамките на минути в зависимост от маршрута и степента на експозиция на цианид.

Синергията в резултат на лечение на отравяне с цианид с комбинацията от натриев нитрит и натриев тиосулфат е резултат от разликите в техните основни механизми на действие като антидоти за отравяне с цианид.

Натриев нитрит

Смята се, че натриевият нитрит упражнява терапевтичния си ефект, като реагира с хемоглобин, за да образува метхемоглобин, окислена форма на хемоглобин, неспособен за транспорт на кислород, но с висок афинитет към цианид. Цианидът за предпочитане се свързва с метхемоглобин над цитохром a ₃ образувайки нетоксичния цианомемоглобин. Метемоглобин измества цианида от цитохром оксидаза, което позволява възобновяване на аеробния метаболизъм. Химическата реакция е следната:

Нано ₂ Хемоглобин → Метемоглобин

HCN метемоглобин → цианометемоглобин

Вазодилатацията също е цитирана, за да отчита поне част от терапевтичния ефект на натриевия нитрит. Предполага се, че индуцираната от натриев нитрит метхемоглобинемия може да бъде по-ефикасна срещу отравяне с цианид, отколкото сравними нива на метхемоглобинемия, индуцирана от други окислители. Също така изглежда натриевият нитрит запазва някаква ефикасност, дори когато образуването на метхемоглобин се инхибира от метиленово синьо.

Натриев тиосулфат

Основният път на ендогенна детоксикация на цианид е чрез ензимна трансулфурация до тиоцианат (SCN-), която е сравнително нетоксична и лесно се отделя в урината. Смята се, че натриевият тиосулфат служи като донор на сяра в реакцията, катализирана от ензима родан, като по този начин засилва ендогенната детоксикация на цианида в следната химическа реакция:

Родан

Na ₂ S ₂ O ₃ CN- → ₂ Така че ₃ .

Фармакодинамика

Натриев нитрит

Когато 4 mg/kg натриев нитрит се прилага интравенозно на шест здрави човешки доброволци, средната концентрация на пикови метхемоглобин е постигната 7% на 30 до 60 минути след инжектиране, съответстващо на съобщенията при жертви на отравяне на цианид. Систолното и диастолното кръвно налягане на легналите спаднаха приблизително 20% в рамките на 10 минути спад, който се поддържа през 40 -те минути на тестване. Това беше свързано с 20 ритъма в минута увеличение на пулса, което се върна в изходното ниво за 10 минути. Пет от тези субекти не успяха да издържат на ортостатични тестове поради припадък . Един допълнителен обект, който е получил 12 mg/kg доза натриев нитрит, изпитва тежки сърдечно -съдови ефекти и постигна пикова концентрация на метхемоглобин от 30% на 60 минути след инжектирането.

Орални дози от 120 до 180 mg натриев нитрит, прилагани на здрави доброволци, причиняват минимални сърдечно -съдови промени, когато субектите се поддържат в хоризонтално положение. Въпреки това минути след поставяне в изправено положение субектите проявяват тахикардия и хипотония със синкоп.

Полуживът за превръщане на метхемоглобин в нормален хемоглобин при жертва на отравяне с цианид, на когото е прилаган натриев нитрит и натриев тиосулфат, се оценява на 55 минути.

Натриев тиосулфат

При предварително третиране с кучета с натриев тиосулфат за постигане на стабилно ниво от 2 μmol/ml повишава скоростта на конверсия на цианид в тиоцианат над 30 пъти.

Фармакокинетика

Натриев нитрит

Натриевият нитрит е силен окислител и реагира бързо с хемоглобин, за да образува метхемоглобин. Фармакокинетиката на свободния натриев нитрит при хора не е добре проучена. Съобщава се, че приблизително 40% от натриевия нитрит е екскретиран непроменен в урината, докато останалите 60% се метаболизират до амоняк и свързани малки молекули.

Натриев тиосулфат

Тиосулфат, взет перорално, не се абсорбира системно. По -голямата част от тиосулфата се окислява до сулфат или е включена в ендогенни сярни съединения; Малка част се отделя през бъбреците. Приблизително 20-50% от екзогенно прилагания тиосулфат се елиминира непроменено чрез бъбреците. След интравенозна инжекция от 1 g натриев тиосулфат при пациенти съобщените серумен тиосулфат полуживот е приблизително 20 минути. Въпреки това след интравенозно инжектиране на значително по-висока доза натриев тиосулфат (150 mg/kg, която е 9 g за 60 kg телесно тегло) при нормални здрави мъже, отчетеният елиминационен полуживот е 182 минути.

Цианид

Съобщава се, че очевидният терминална елиминиране полуживотът и обемът на разпределение на цианид при пациент, лекуван за остро отравяне с цианид с натриев нитрит и натриев тиосулфат, е съответно 19 часа и 0,41 l/kg. Освен това се съобщава, че първоначалният елиминационен живот на цианид е приблизително 1-3 часа.

Тиоцианат

След детоксикация при здрави лица тиоцианатът се екскретира главно в урината със скорост, обратно пропорционална на клирънса на креатинина. При здрави индивиди елиминирането на полуживота и обемът на разпределение на тиоцианат се съобщава, че съответно са 2,7 дни и 0,25 L/kg. Въпреки това при лица с бъбречна недостатъчност отчетеният елиминационен полуживот е приблизително 9 дни.

Клинични изследвания

Човешки данни

Човешките данни, подкрепящи използването на натриев тиосулфат за отравяне с цианид, се състоят предимно от публикувани доклади за случаи. Няма рандомизирани контролирани клинични изпитвания. Почти всички човешки данни, описващи използването на натриев тиосулфат, съобщават за използването му във връзка с натриев нитрит. Препоръките за дозиране на хората се основават на теоретични изчисления на антидотната детоксикираща потенциална екстраполация от експерименти с животни и малък брой доклади за случаи на хора.

Не е имало проучвания на хора, които да проспективно и систематично оценяват безопасността на натриев тиосулфат или натриев нитрит при хора. Наличната информация за безопасността на човека се основава до голяма степен на доклади за анекдотични случаи и серия от ограничен обхват.

Данни за животните (Цианид Poisoning)

Ефективността на натриевия тиосулфат и натриев нитрит за лечение на остро отравяне с цианид не е проучена при хора при адекватни и добре контролирани клинични изпитвания, тъй като предизвиква състоянието при хората да се изследват ефикасността на лекарството не е етично.

Поради екстремната токсичност на цианидната експериментална оценка на ефикасността на лечението е завършена предимно в животински модели. Ефикасността на лечението с натриев тиосулфат само за противодействие на токсичността на цианида първоначално е отчетена през 1895 г. от Ланг. Ефикасността на лечението с амил нитрит при отравяне с цианид на модела на кучета е съобщена за първи път през 1888 г. от Pedigo. Допълнителни проучвания в модела на кучетата, които демонстрират полезността на натриевия нитрит като терапевтична интервенция, са докладвани през 1929 г. от Mladoveanu и Gheorghiu. Въпреки това прегръдки и Chen et al. Независимо се съобщава за превъзходната ефикасност на комбинацията от натриев нитрит и натриев тиосулфат през 1932-1933 г. Лечението се състои от интравенозно прилагано 22,5 mg/kg (половината от смъртоносна доза) натриев нитрит или 1 g/kg натриев тиосулфат или в последователност веднага след подкожно инжектиране на натриев цианид в кучета в редица дози. Следващите дози от 10 mg/kg натриев нитрит и/или 0,5 g/kg натриев тиосулфат се прилагат, когато клиничните признаци или симптоми на отравяне продължават или се появяват отново. Или терапията, прилагана сама, повишава дозата на натриев цианид, необходима за причиняване на смърт и при прилагане заедно натриев нитрит и натриев тиосулфат води до синергичен ефект при повишаване на смъртоносната доза натриев цианид. Комбинираната терапия изглежда е намалила ефикасността, когато терапията се забави, докато не се появят признаци на отравяне (например конвулсии); Други изследователи обаче съобщават за преживяемост при кучета, на които е прилагано антидотално лечение след настъпване на респираторно спиране.

Проучванията върху животни, проведени при други видове (напр. Овчарски гълъб и котка на плъхове), също подкрепят синергичен ефект от интравенозен натриев нитрит и натриев тиосулфат при лечението на отравяне с цианид.

Докато интравенозното инжектиране на натриев нитрит и натриев тиосулфат е ефективно при обръщане на ефектите на смъртоносни дози цианид при кучета, интрамускулно инжектиране на натриев нитрит със или без натриев тиосулфат, не е ефективно в една и съща обстановка.

Информация за пациента за нитиодот

Нитиодот е посочен за отравяне с цианид и в тази обстановка пациентите вероятно ще не реагират или могат да имат затруднения при разбирането на информацията за консултирането.

Хипотония And MetХемоглобин Formation

Когато осъществимите пациенти трябва да бъдат информирани за възможността за животозастрашаваща хипотония и образуване на метхемоглобин.

Мониторинг

Когато осъществимите пациенти трябва да бъдат информирани за необходимостта от внимателно наблюдение на кръвното налягане и оксигенацията.

Лактация

Съветвайте жените, че кърменето не се препоръчва по време на лечението с нитиодот [виж Използване в конкретни популации ].