Ноксивент

Описание за ноксивент

Noxivent ™ (азотен оксид газ) е лекарство, прилагано чрез вдишване. Азотен оксид Активното вещество в Noxivent ™ е белодробен вазодилататор. Noxivent ™ е газообразна смес от азотен оксид и азот (съответно 0,08% и 99,92% съответно за 800 ppm; 0,01% и 99,99% за 100 ppm). Noxivent ™ се доставя в алуминиеви цилиндри като компресиран газ под високо налягане (2000) паунда на квадратен инчов габарит [psig]).

Структурната формула на азотен оксид (NO) е показана по -долу:

Използва за ноксивент

Noxivent ™ е вазодилататор, показан за подобряване на оксигенацията и намаляване на необходимостта от екстракорпорална оксигенация на мембраната в срок и в близкосрочен план (> 34 седмици) новородени с хипоксична респираторна недостатъчност, свързана с клинична или ехокардиографска информация.

Доза за ноксивент

Доза

Срок и краткосрочни новородени с хипоксична дихателна недостатъчност

Препоръчителната доза на Noxivent ™ е 20 ppm. Поддържайте лечението до 14 дни или докато основната десатурация на кислород не се разреши и новороденият е готов да бъде отбит от терапията Noxivent ™.

Не се препоръчват дози по -големи от 20 ppm [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Администрация

Обучение по администрация

Потребителят на системите за доставяне на Noxivent ™ и азотен оксид трябва задоволително да завърши цялостна програма за периодично обучение за здравни специалисти, предоставена от системата за доставка и производителите на лекарства. Здравният професионален персонал, който администрира терапията с азотен оксид, има достъп до осигурена от доставчика 24 часа/365 дни годишно техническа поддръжка при доставката и администрирането на Noxivent ™ на 1-833-669-8368.

Системи за доставяне на азотен оксид

Noxivent ™ трябва да се администрира с помощта на калибриран Noxboxi®. Само валидирани вентилаторни системи трябва да се използват заедно с Noxivent ™. Консултирайте се с етикета на системата за доставка на азотен оксид или се обадете на 833-669-8368/Посетете Linde.com за актуален списък на валидирани системи.

Дръжте достъпно захранване на резервно захранване на батерията и независима резервна система за доставка на азотен оксид за адресиране на електроенергиите и грешките на системата.

Мониторинг

Измерете метхемоглобин в рамките на 4-8 часа след започване на лечение с Noxivent ™ и периодично през цялото лечение [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Монитор за PAO2 и вдъхновен NO по време на администрацията на Noxivent ™ [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Отбиване и прекратяване

Избягвайте рязкото прекратяване на noxivent ™ [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. To wean Ноксивент™ downtitrate in several steps pausing several hours at each step to monitor for хипоксемия.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Ноксивент ™ (азотен оксид) газът се предлага в концентрации на 100 ppm и 800 ppm.

Съхранение и обработка

Ноксивент ™ (азотен оксид) е достъпен в следните размери:

какъв вид лекарство е дигоксин

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F) с екскурзии, разрешени между 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Всички разпоредби относно обработката на съдовете под налягане трябва да се спазват. Защитете цилиндрите от удари, окислявайки и запалими материали влага и източници на топлина или запалване.

Професионална експозиция

Ограничението за експозиция, определена от администрацията за безопасност и здраве на труда (OSHA) за азотен оксид, е 25 ppm, а за не границата е 5 ppm.

Разпределено от: Linde Gas

Странични ефекти за ноксивент

Следните нежелани реакции се обсъждат другаде в етикета:

• Хипоксемия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Влошаване на сърдечната недостатъчност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика. Информацията за нежеланата реакция от клиничните проучвания обаче дава основа за идентифициране на нежеланите събития, които изглежда са свързани с употребата на лекарства и за приблизителните проценти. Контролираните проучвания включват 325 пациенти на дози от азотен оксид от 5 до 80 ppm и 251 пациенти на плацебо. Общата смъртност в обединените изпитвания е била 11% при плацебо, а 9% от азотен оксид резултат, адекватен за изключване на смъртността от азотен оксид, е над 40% по -лоша от плацебо. Както в проучванията на Ninos, така и в CINRGI продължителността на хоспитализацията е сходна при азотни оксид и третирани с плацебо групи.

От всички контролирани проучвания най-малко 6 месеца проследяване е на разположение за 278 пациенти, които са получили азотен оксид, и 212 пациенти, които са получили плацебо. Сред тези пациенти няма данни за неблагоприятен ефект от лечението върху необходимостта от белодробна болест на рехоспитализацията на специални медицински услуги или неврологични последствия. В групите за лечение на изследване на NINOS са подобни по отношение на честотата и тежестта на вътречерепния кръвоизлив IV кръвоизлив в перивентрикуларен левкомалакия мозъчен инфаркт на припадъци, изискващи антиконвулсантна терапия с пулонарен кръвоизлив или стомашно -чревен кръвоизлив. В CINRGI единствената нежелана реакция (> 2% по -висока честота на азотен оксид, отколкото при плацебо) е хипотония (14% срещу 11%).

След маркетинг опит

Доклади след маркетинг за случайно излагане на азотен оксид за вдишване в болничния персонал е свързан с дискомфорт на гърдите замаяност сухо гърло диспнея и главоболие.

Лекарствени взаимодействия за ноксивент

Азотен оксид донорски агенти

Азотен оксид донорски агенти като прилокаин натриев нитропрусид и нитроглицерин могат да увеличат риска от развитие на метхемоглобинемия.

Предупреждения за ноксивент

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за ноксивент

Отскок синдром на белодробна хипертония след рязко прекратяване

Отбиване от Noxivent ™ [виж Доза и приложение ]. Abrupt discontinuation of Ноксивент™ may lead to влошаване oxygenation и increasing pulmonary artery pressure i.e. Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome. Signs и symptoms of Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome include хипоксемия systemic хипотония bradycardia и decreased cardiac output. If Rebound Pulmonary Hypertension occurs reinstate Ноксивент™ therapy immediately.

Хипоксемия от метхемоглобинемия

Азотният оксид се комбинира с хемоглобин, за да образува метхемоглобин, който не транспортира кислород. Нивата на метмемоглобин се увеличават с дозата на Noxivent ™; Може да отнеме 8 часа или повече, преди да се постигнат стационарни нива на метмоглобин. Наблюдавайте метхемоглобина и регулирайте дозата на Noxivent ™, за да оптимизирате оксигенацията.

Ако нивата на метхемоглобин не се разрешават с намаляване на дозата или прекратяването на Noxivent ™ Допълнителна терапия може да бъде оправдана за лечение на метхемоглобинемия [виж Предоставяне ].

Увреждане на дихателните пътища от азотен диоксид

Азотният диоксид (NO2) се образува в газови смеси, съдържащи NO и O2. Азотният диоксид може да причини възпаление на дихателните пътища и увреждане на белодробните тъкани. Ако има неочаквана промяна в концентрацията на NO2 или ако концентрацията на NO2 достигне 3 ppm, когато се измерва в дихателната верига, тогава системата за доставка трябва да бъде оценена в съответствие с техническото ръководство на Noxboxi и Noxmixer и NO2 трябва да бъде рецилибриран. Дозата на Noxivent ™ и/или Fio2 трябва да бъде коригирана, както е подходящо.

Влошаване на сърдечната недостатъчност

Пациентите с лятна камерна дисфункция, лекувани с Noxivent ™, могат да изпитат белодробен оток повишен белодробен капилярен клин налягане, влошаване на налягането на лявата камера, системна хипотония брадикардия и сърдечен арест. Прекъсвайте Noxivent ™, като същевременно осигурявате симптоматична грижа.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са били очевидни доказателства за канцерогенен ефект при инхалационни експозиции до препоръчителната доза (20 ppm) при плъхове в продължение на 20 часа/ден до две години. По -високите експозиции не са изследвани.

Азотният оксид демонстрира генотоксичност в човешките лимфоцити на Salmonella (AMES) и след експозиция in vivo при плъхове. Няма изследвания върху животни или хора, които да оценят азотния оксид за ефекти върху плодовитостта.

Използване в конкретни популации

Бременност

Изследванията за възпроизвеждане на животни не са проведени с Noxivent ™. Не е известно дали Noxivent ™ може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена или може да повлияе на репродуктивния капацитет. Noxivent ™ не е посочен за употреба при възрастни.

Кърмещи майки

Азотният оксид не е показан за употреба при възрастното население, включително майките на кърмене. Не е известно дали азотният оксид се отделя в човешкото мляко.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на азотния оксид за вдишване е демонстрирана по срок и краткосрочни новородени с хипоксична дихателна недостатъчност, свързана с данни за белодробна хипертония [виж Клинични изследвания ]. Additional studies conducted in premature neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia have not demonstrated substantial evidence of efficacy [see Клинични изследвания ]. No information about its effectiveness in other age populations is available.

Гериатрична употреба

Азотният оксид не е показан за употреба при възрастното население.

Информация за предозиране за ноксивент

Предоставянето с Noxivent ™ се проявява чрез повишаване на метхемоглобина и белодробните токсичности, свързани с вдъхновения NO2. Повишеният NO2 може да причини остро увреждане на белите дробове. Повишаването на метхемоглобин намалява капацитета за доставяне на кислород на циркулацията. В клинични проучвания нивата на №2> 3 ppm или нива на метхемоглобин> 7% се лекуват чрез намаляване на дозата или прекратяване на азотен оксид. Метхемоглобинемия, която не се разрешава след редукция или прекратяване на терапията, може да бъде лекувана с интравенозно витамин С Вътрешно метиленово синьо или кръвопреливане въз основа на клиничната ситуация.

Противопоказания за ноксивент

Ноксивент™ is contraindicated in neonates dependent on right-to-left shunting of blood.

Клинична фармакология for Ноксивент

Механизъм на действие

Азотният оксид отпуска съдовата гладка мускулатура чрез свързване с хемата на цитозолната гуанилатна циклаза, активираща гуанилат циклаза и повишават вътреклетъчните нива на цикличен гуанозин 3'5'-монофосфат, който след това води до вазодилатация. Когато инхалаторният азотен оксид селективно разширява белодробната васкулатура и поради ефективно почистване от хемоглобин има минимален ефект върху системната васкулатура.

ползи от масло от шафран и странични ефекти

Ноксивент™ appears to increase the partial pressure of arterial oxygen (PaO2) by dilating pulmonary vessels in better ventilated areas of the lung redistributing pulmonary blood flow away from lung regions with low ventilation/perfusion (V/Q) ratios toward regions with normal ratios.

Фармакодинамика

Ефекти върху белодробния съдов тонус в PPHN

Персистиращата белодробна хипертония на новороденото (PPHN) се среща като първичен дефект на развитието или като състояние, вторично за други заболявания като синдром на аспирация на меконий (MAS) пневмония сепсис хиалинова мембрана. В тези състояния белодробната съдова резистентност (PVR) е висока, което води до хипоксемия, вторична спрямо десница наляво с кръв чрез патентния дуктус артериос и форамен Овале. При новородени с PPHN Noxivent ™ подобрява оксигенацията (както е показано от значително увеличение на PAO2).

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на азотния оксид е проучена при възрастни.

Абсорбция и разпределение

Азотният оксид се абсорбира систематично след вдишване. Повечето от него преминават през белодробния капилярно легло, където се комбинира с хемоглобин, който е от 60% до 100% наситено с кислород. На това ниво на кислородно насищане азотен оксид се комбинира предимно с

Оксихемоглобин за получаване на метхемоглобин и нитрат. При ниско насищане на кислород азотен оксид може да се комбинира с дезоксихемоглобин, за да образува временно нитрозилхемоглобин, който се превръща в азотни оксиди и метхемоглобин при излагане на кислород. В белодробната система азотният оксид може да се комбинира с кислород и вода за получаване на азотен диоксид и нитрит съответно, които взаимодействат с оксихемоглобин за получаване на метимоглобин и нитрат. По този начин крайните продукти на азотен оксид, които влизат в системната циркулация, са предимно метхемоглобин и нитрат.

Метаболизъм

Месемоглобиновото разположение е изследвано като функция на времето и концентрацията на експозиция на азотен оксид при новородени с респираторна недостатъчност. Профилите на концентрация на метхемоглобин (METHB) през първите 12 часа на излагане на 0 5 20 и 80 ppm азотен оксид са показани на фигура 1.

Фигура 1: Профили на концентрация на метмемоглобин новородени вдишат 0 5 20 или 80 ppm азотен оксид

Часове на прилагане на азотен оксид

Месемоглобиновите концентрации се увеличават през първите 8 часа експозиция на азотен оксид. Средното ниво на метхемоглобин остава под 1% в групата на плацебо и в групите от азотен оксид от 5 ppm и 20 ppm, но достигна приблизително 5% в групата с азотен оксид от 80 ppm. Нивата на мет метмоглобин> 7% са били постигнати само при пациенти, получаващи 80 ppm, където са съставлявали 35% от групата. Средното време за достигане на пиков метхемоглобин е 10 ± 9 (SD) часа (средни 8 часа) при тези 13 пациенти, но един пациент не надвишава 7% до 40 часа.

Елиминиране

Нитрат е идентифициран като преобладаващ метаболит на азотен оксид, екскретиран в урината, което представлява> 70% от вдишваната доза на азотен оксид. Нитратът се изчиства от плазмата от бъбрека със скорост, приближаваща скоростта на гломерулна филтрация.

Клинични изследвания

Лечение на хипоксична дихателна недостатъчност (HRF)

Ефикасността на азотния оксид е изследвана при срочни и краткосрочни новородени с хипоксична дихателна недостатъчност в резултат на различни етиологии. Вдишването на азотен оксид намалява индекса на оксигенацията (OI = средно налягане на дихателните пътища в cm H2O Ã - фракция на вдъхновена концентрация на кислород [FIO2] x 100, разделена на системна концентрация на артериал в mm Hg [PaO2]) и увеличава PAO2 [виж Клинична фармакология ].

Проучване на Ninos

Изследването на новороденото инхалаторно азотен оксид (NINOS) е двойно сляпо рандомизирано плацебо контролирано многоцентрово изпитване при 235 новородени с хипоксична дихателна недостатъчност. Целта на изследването беше да се определи дали инхалаторният азотен оксид ще намали появата на смърт и/или започване на оксигенация на екстракорпоралната мембрана (ECMO) в перспективно дефинирана група от термин или краткосрочни новородени с хипоксична респираторна недостатъчност, неотговорна за конвенционалната терапия. Хипоксичната респираторна недостатъчност се причинява от синдром на аспирация на меконий (MAS; 49%) пневмония/сепсис (21%) идиопатична първична белодробна хипертония на новороденото (PPHN; 17%) или синдрома на дихателния дистрес (RDS; 11%). Бебета ≤14 дни (средна 1,7 дни) със среден PAO2 от 46 mm Hg и среден индекс на оксигенация (OI) от 43 cm H2O / mm Hg първоначално са рандомизирани да получат 100% o с (n = 114) или без (n = 121) 20 ppm азотен оксид в продължение на до 14 дни. Отговорът на изследваното лекарство се определя като промяна от изходното ниво в PAO2 30 минути след започване на лечение (пълен отговор => 20 mm Hg частично = 10-20 mm Hg Без отговор = <10 mm Hg). Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas.

Основните резултати от проучването NINOS са представени в таблица 1.

Таблица 1: Обобщение на клиничните резултати от изследването на Ninos

Въпреки че честотата на смъртта с 120 дни е била сходна и в двете групи (№ 14%; контрола 17%) значително по -малко бебета в групата на азотен оксид се изисква ECMO в сравнение с контролите (39% срещу 55% ​​P = 0,014). Комбинираната честота на смърт и/или започване на ECMO показа значително предимство за групата, третирана с азотен оксид (46% срещу 64% P = 0,006). Групата на азотния оксид също има значително по-голямо увеличение на PAO2 и по-голямо намаляване на OI и алвеолар-артериалния градиент на кислорода от контролната група (P <0.001 for all parameters). Significantly more patients had at least a partial response to the initial administration of study drug in the nitric oxide group (66%) than the control group (26% p <0.001). Of the 125 infants who did not respond to 20 ppm nitric oxide or control similar percentages of Не-treated (18%) и control (20%) patients had at least a partial response to 80 ppm nitric oxide for inhalation or control drug suggesting a lack of additional benefit for the higher dose of nitric oxide. No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide had no detectable effect on mortality. The adverse events collected in the NIНеS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups [see Нежелани реакции ].

Последващи изпити бяха извършени на 18-24 месеца за бебетата, записани в това изпитване. При кърмачета с налични проследявания двете групи за лечение бяха подобни по отношение на техните психични двигателни аудиологични или неврологични оценки.

Изследване на Cinrgi

Това проучване е двойно сляпо рандомизирано плацебо-контролирано многоцентрово изпитване от 186 срока и краткосрочни новородени с белодробна хипертония и хипоксична дихателна недостатъчност. Основната цел на изследването беше да се определи дали азотният оксид ще намали получаването на ECMO при тези пациенти. Хипоксичната дихателна недостатъчност се причинява от MAS (35%) идиопатичен PPHN (30%) пневмония/сепсис (24%) или RDS (8%). Пациентите със средна PAO2 от 54 mm Hg и средна OI от 44 cm H2O / mm Hg бяха назначени на случаен принцип да получават или 20 ppm азотен оксид (n = 97), или азотен газ (плацебо; n = 89) в допълнение към вентилаторната им поддръжка. Пациенти, които са проявили PAO2> 60 mm Hg и рН <7.55 were weaned to 5 ppm nitric oxide or placebo. The primary results from the CINRGI study are presented in Table 2.

Таблица 2: Обобщение на клиничните резултати от CINRGI проучване

Значително по -малко новородени в групата на азотен оксид изискват ECMO в сравнение с контролната група (31% срещу 57% p <0.001). While the number of deaths were similar in both groups (nitric oxide 3%; placebo 6%) the combined incidence of death и/or receipt of Екмо was decreased in the nitric oxide group (33% vs. 58% p <0.001).

В допълнение групата на азотния оксид значително подобри оксигенацията, измерена с PAO2 OI и алвеоларно-артериален градиент (P <0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with nitric oxide 2 (2%) were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels> 4%. Честотата и броят на докладваните нежелани събития са сходни в двете проучвателни групи [виж Нежелани реакции ].

При клиничните изпитвания намаляването на необходимостта от ECMO не е доказано с използването на инхалаторен азотен оксид при новородени с вродена диафрагмална херния (CDH).

Неефективен при синдром на дихателни дистрибутори при възрастни (ARDS)

При рандомизирано двойно-сляпо паралелно многоцентрово проучване 385 пациенти с възрастни Респираторен дистрес синдром (ARDS), свързана с пневмония (46%) хирургия (33%) множество травми (26%) аспирация (23%) белодробна контузия (18%) и други причини с PAO2 /FIO2 <250 mm Hg despite optimal oxygenation и ventilation received placebo (n=193) or nitric oxide (n=192) 5 ppm for 4 hours to 28 days or until weaned because of improvements in oxygenation.

Въпреки острите подобрения в оксигенацията, няма ефект на азотен оксид върху основната крайна точка на живите и извън вентилаторната поддръжка. Тези резултати са в съответствие с данните за резултатите от по -малка доза проучване на азотен оксид (NULL,25 до 80 ppm). Noxivent ™ не е посочен за използване в ARDS.

Неефективна в превенцията на бронхопулмоналната дисплазия (BPD)

Безопасността и ефикасността на азотния оксид за предотвратяване на хронична белодробна болест [бронхопулмонарна дисплазия ( Bpd )] при новородени ≤ 34 седмици гестационната възраст, изискваща респираторна опора, е проучена в три големи многоцентрови двойно-слепи плацебо контролирани клинични изпитвания в общо 2149 недоносени бебета. От тези 1068 са получавали плацебо и 1081 са получили инхалаторен азотен оксид при дози, вариращи от 5-20 ppm за периоди на лечение с продължителност 7-24 дни. Основната крайна точка за тези проучвания беше жива и без BPD на 36 седмици след местната възраст (PMA). Необходимостта от допълнителен кислород на 36 седмици PMA служи като сурогатна крайна точка за присъствието на BPD. Общата ефикасност за предотвратяване на бронхопулмонална дисплазия при недоносени деца не е установена. Няма значими разлики между групите за лечение по отношение на общите нива на метемоглобин или нежелани събития, често наблюдавани при преждевременни бебета, включително интравентрикуларен кръвоизлив патентен диктус артериос белодробен кръвоизлив и ретинопатия на недоносеност.

Използването на азотен оксид за предотвратяване на BPD при недоносени новородени ≤34 седмици гестационна възраст не се препоръчва.

Допълнителна информация относно друго клинично проучване, при което ефикасността не е демонстрирана, е одобрена за болнични продукти на Mallinckrodt IP Limited (азотен оксид) газ за вдишване. Въпреки това поради болничните продукти на Mallinckrodt IP Limited Правата на ексклузивността на IP Limited този лекарствен продукт не е обозначен с тази педиатрична информация.

Информация за пациента за ноксивент

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ секции.