Riabni

Предупреждение

Реакции, свързани с фатална инфузия, тежка реакция на вируса на вируса на вируса на вируса на вируса на Хепатит В и прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия

Реакции, свързани с инфузия

Прилагането на продукти на ритуксимаб може да доведе до сериозни, включително фатални реакции, свързани с инфузия. Смъртните случаи в рамките на 24 часа след инфузията на ритуксимаб са настъпили. Приблизително 80% от реакциите, свързани с фаталната инфузия, са възникнали във връзка с първата инфузия. Следете отблизо пациентите. Преустановете инфузията на riabni за тежки реакции и осигурете медицинско лечение за реакции, свързани с инфузия 3 или 4 ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции ].

Тежки лигавични реакции

Тежките, включително фатални лигавични реакции, могат да възникнат при пациенти, получаващи ритуксимабски продукти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Реактивиране на вируса на хепатит В (HBV)

Реактивирането на HBV може да се появи при пациенти, лекувани с ритуксимабски продукти в някои случаи, което води до фулминантна хепатит чернодробна недостатъчност и смърт. Проверете всички пациенти за HBV инфекция преди иницииране на лечение и наблюдавайте пациентите по време и след лечение с RIABNI. Прекратяване на риабни и съпътстващи лекарства в случай на реактивиране на HBV [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML), включително фатален PML, може да се появи при пациенти, получаващи ритуксимабски продукти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции ].

Описание за Riabni

Rituximab-Arrx е генетично разработен химерен миши/човешки моноклонални IgG1 kappa антитяло, насочено срещу CD20 антиген. Rituximab-Arrx има приблизително молекулно тегло 145 kD. Rituximab-Arrx се произвежда в култура на суспензия на клетките на бозайници (китайски хамстер) в хранителна среда.

Инжектирането на riabni (rituximab-arrx) е стерилна консервантска прочистваща до леко опалесцентна безцветна до леко жълт разтвор за интравенозна инфузия. RIABNI се доставя в концентрация 10 mg/ml в 100 mg/10 ml или 500 mg/50 ml еднодозова флакони. Всеки ML разтвор съдържа 10 mg ритуксимабаркс полисорбат 80 (NULL,7 mg) натриев хлорид (9 mg) натриев цитрат дихидрат (NULL,35 mg) и вода за инжектиране USP. Използва се солна киселина за регулиране на pH на буферния разтвор. РН е 6.5.

Нежелани реакции

Следните клинично значими нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Реакции, свързани с инфузия [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.1)]
• Тежки лигавични реакции [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.2)]
• Реактивиране на хепатит В с фулминантна хепатит [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.3)]
• Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.4)]
• Синдром на тумор лизис [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.5)]
• Инфекции [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.6)]
• Сърдечно -съдови нежелани реакции [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.7)]
• Бъбречна токсичност [виж Предупреждения и предпазни мерки (5.8)]
• Запушване и перфорация на червата [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.9)]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

В-клетъчни злокачествени заболявания

Описаните по -долу данни отразяват излагането на ритуксимаб при 3092 пациенти с експозиции, вариращи от една инфузия до 2 години. Rituximab се изследва както в едно-рамена, така и в контролирани изпитвания (n = 356 и n = 2427). Популацията включва 1180 пациенти с нисък клас или фоликуларен лимфом 927 пациенти с DLBCL 676 пациенти с CLL и 309 пациенти с друга индикация. Повечето пациенти с НХЛ са получили ритуксимаб като инфузия на 375 mg/m ² на инфузия, дадена като един агент седмично за до 8 дози в комбинация с Химиотерапия за до 8 дози или след химиотерапия за до 16 дози.

Пациентите с CLL са получили ритуксимаб 375 mg/m ² Като първоначална инфузия, последвана от 500 mg/m ² за до 5 дози в комбинация с флударабин и циклофосфамид. Седемдесет и един процента от пациентите с CLL са получили 6 цикъла, а 90% са получили поне 3 цикъла на терапия на базата на ритуксимаб.

Най-честите нежелани реакции на ритуксимаб (честота, по-голяма или равна на 25%), наблюдавани при клинични изпитвания на пациенти с NHL, са свързани с инфузионни реакции, треска лимфопения инфекция и атения.

Най-често срещаните нежелани реакции на ритуксимаб (честота, по-голяма или равна на 25%), наблюдавани при клинични изпитвания на пациенти с CLL, са: свързани с инфузионни реакции и реакции и неутропения .

Реакции, свързани с инфузия
При по-голямата част от пациентите с реакции, свързани с инфузия на NHL, състоящи се от треска в охлаждане/строгост гадене pruritus angioedema Хипотония главоболие бронхоспазъм Уртикария обрив повръща милгия замаяност или хипертония се наблюдава по време на първата ритуксимабска инфузия. Реакциите, свързани с инфузията, обикновено се проявяват в рамките на 30 до 120 минути от началото на първата инфузия и се разрешават с забавяне или прекъсване на инфузията на ритуксимаб и с поддържаща грижа (дифенхидрамин ацетаминофен и интравенозен физиологичен разтвор). Честотата на свързаните с инфузията реакции е най-висока по време на първата инфузия (77%) и намалява с всяка следваща инфузия [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.1)] . При възрастни пациенти с нелекуван преди това фоликуларен NHL или по-рано нелекуван DLBCL, които не са изпитали реакция, свързана с инфузия 3 или 4 в цикъл 1, и са получили 90-минутна инфузия на ритуксимаб при цикъл 2, честотата на реакции, свързани с инфузия 3-4, в деня или деня след инфузията е 1,1% (95% CI [0,3% 2.8%). За цикли 2-8 честотата на реакции, свързани с инфузия 3-4, в деня на или деня след инфузията 90-минутна инфузия е 2,8% (95% CI [1.3% 5.0%])) [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.1) Клинични проучвания (14.4)] .

Инфекции
Сериозни инфекции (NCI-CTCAE степен 3 или 4), включително сепсис, се наблюдават при по-малко от 5% от пациентите с NHL в проучванията с една ръка. Общата честота на инфекциите е 31% (бактериална 19% вирусна 10% неизвестна 6%, а гъбичният 1%) [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.6)] .

В рандомизирани контролирани проучвания, при които ритуксимаб се прилага след химиотерапия за лечение на фоликуларна или ниска степен на NHL, скоростта на инфекция е по-висока сред пациентите, които са получили ритуксимаб. При дифузни големи В-клетъчни пациенти с лимфом вирусните инфекции се срещат по-често при тези, които са получили ритуксимаб.

Цитопении и хипогамаглобулинемия
При пациенти с NHL, приемащи ритуксимаб монотерапия NCI-CTC клас 3 и 4 цитопении, са съобщени при 48% от пациентите. Те включват лимфопения (40%) неутропения (6%) левкопения (4%) анемия (3%) и тромбоцитопения (2%). Средната продължителност на лимфопенията е била 14 дни (диапазон 1 ята 588 дни), а на неутропенията е 13 дни (диапазон 2 € 116 дни). По време на проучванията на ритуксимаб се наблюдава единична поява на преходна апластична анемия (чиста червена клетъчна аплазия) и две събития на хемолитична анемия след терапия с ритуксимаб.

В проучвания на монотерапевтичната ритуксимаб-индуцирана В-клетъчна изчерпване се наблюдава при 70% до 80% от пациентите с НХЛ. Намалените серумни нива на IgM и IgG се наблюдават при 14% от тези пациенти.

В изпитванията на CLL честотата на продължителната неутропения и неутропенията в късен стадий е по-висока при пациенти, лекувани с ритуксимаб в комбинация с флударабин и циклофосфамид (R-FC) в сравнение с пациенти, лекувани с FC. Продължителната неутропения се дефинира като неутропения от степен 3-4, която не е разрешила между 24 и 42 дни след последната доза на изследване. Късното начало неутропенията се определя като степен 3-4 неутропения, започваща най-малко 42 дни след последната доза на лечение.

При пациенти с нелекувано по-рано CLL честотата на продължителната неутропения е била 8,5% за пациенти, които са получили R-FC (n = 402) и 5,8% за пациенти, които са получили FC (n = 398). При пациенти, които не са имали продължителна неутропения, честотата на неутропения от късно начало е 14,8% от 209 пациенти, които са получили R-FC, и 4,3% от 230 пациенти, които са получили FC.

За пациенти с по-рано лекувана CLL честотата на продължителната неутропения е 24,8% за пациенти, които са получили R-FC (n = 274) и 19,1% за пациенти, които са получили FC (n = 274). При пациенти, които не са имали продължителна неутропения, честотата на неутропения от късно начало е 38,7% при 160 пациенти, които са получили R-FC, и 13,6% от 147 пациенти, които са получили ФК.

Рецидивиран или рефрактерен нискокачествен NHL

Нежеланите реакции, представени в таблица 2, се появяват при 356 пациенти с рецидивиран или огнеупорен нискокачествен или фоликуларен CD20-позитивен В-клетъчен NHL, лекуван в еднопосочни изследвания на ритуксимаб, прилаган като единичен агент [виж клинични изследвания (14.1)] . Повечето пациенти са получили ритуксимаб 375 mg/m ² седмично за 4 дози.

Таблица 2. Честота на нежеланите реакции в по -голяма или равна на 5% от пациентите с рецидивирани или огнеупорни
Нискокачествен или фоликуларен NHL, приемащ едноагентен ритуксимаб (n = 356) ^AB

В тези еднородни ритуксимабски проучвания бронхиолитът облитерите се наблюдават по време и до 6 месеца след инфузия на ритуксимаб.

Преди това нелекувани нискокачествени или фоликуларни NHL

В NHL проучване 4 пациенти в рамото R-CVP имат по-голяма честота на инфузионна токсичност и неутропения в сравнение с пациентите в CVP рамото. Следните нежелани реакции се появяват по-често (по-големи или равни на 5%) при пациенти, получаващи R-CVP в сравнение само с CVP: обрив (17%срещу 5%) кашлица (15%срещу 6%) промиване (14%срещу 3%) строгост (10%срещу 2%) присърц (10%срещу 1%) Неутропения (8%VS. 3%)) и кота на гърдите (7%) неутропения (10%срещу 2%) прурт (10%срещу 1%) Неутропения (8%Vs. [Вижте клинични проучвания (14.2)] .

В проучване на NHL 5 подробно събиране на данни за безопасността е ограничено до сериозни нежелани реакции, по -големи или равни на 2 инфекции и степен, по -голяма или равна на 3 нежелани реакции. При пациенти, получаващи ритуксимаб като поддържаща терапия с един агент след ритуксимаб плюс химиотерапевтични инфекции, се съобщава по-често в сравнение с наблюдателната рама (37% срещу 22%). Нежелани реакции на 3-4 степен, възникващи при по-висока честота (по-голяма или равна на 2%) в групата на ритуксимаб, са инфекции (4%срещу 1%) и неутропения (4%срещу по-малко от 1%).

In NHL Study 6 the following adverse reactions were reported more frequently (greater than or equal to 5%) in patients receiving rituximab following CVP compared to patients who received no further therapy: fatigue (39% vs. 14%) anemia (35% vs. 20%) peripheral sensory neuropathy (30% vs. 18%) infections (19% vs. 9%) pulmonary toxicity (18% vs. 10%) Хепато-билиарна токсичност (17% срещу 7%) обрив и/или сърбеж (17% срещу 5%) артралгия (12% срещу 3%) и наддаване на тегло (11% срещу 4%). Неутропенията е единствената нежелана реакция от степен 3 или 4, която се среща по -често (по -голяма или равна на 2%) в рамото на ритуксимаб в сравнение с тези, които не са получили допълнителна терапия (4%срещу 1%) [Вижте клинични проучвания (14.3)] .

Dlbcl

В NHL изследвания 7 (NCT00003150) и 8 [Вижте клинични проучвания (14.3)] Следните нежелани реакции, независимо от тежестта, се отчитат по-често (по-големи или равни на 5%) при пациенти на възраст по-голяма или равна на 60 години, получаващи R-CHOP в сравнение само с CHOP: пирексия (56%срещу 46%) белодробно разстройство (31%срещу 24%) сърдечно разстройство (29%срещу 21%) и Chills (13%срещу 4%). Подробното събиране на данни за безопасността в тези проучвания беше ограничено предимно до нежелани реакции от 3 и 4 степен и сериозни нежелани реакции.

В NHL проучване 8 прегледът на сърдечната токсичност определя, че суправентрикуларните аритмии или тахикардия представляват по-голямата част от разликата в сърдечните нарушения (NULL,5% за R-CHOP срещу 1,0% за CHOP).

Следващите нежелани реакции от степен 3 или 4 се проявяват по-често сред пациентите в рамото на R-CHOP в сравнение с тези в рамото на CHOP: тромбоцитопения (9% срещу 7%) и белодробно разстройство (6% срещу 3%). Други нежелани реакции от степен 3 или 4, възникващи по-често сред пациентите, получаващи R-CHOP, са вирусна инфекция (NHL проучване 8) неутропения (NHL изследвания 8 и 9 (NCT00064116)) и анемия (NHL проучване 9).

Cll

Данните по -долу отразяват излагането на ритуксимаб в комбинация с флударабин и циклофосфамид при 676 пациенти с CLL в CLL проучване 1 (NCT00281918) или CLL проучване 2 (NCT00090051) [Виж клинични изследвания (14.5)] . Възрастният диапазон е 30 ята 83 години, а 71% са мъже. Подробното събиране на данни за безопасността в CLL проучване 1 беше ограничено до нежелани реакции от 3 и 4 степен и сериозни нежелани реакции.

Нежеланите реакции, свързани с инфузия, се определят от някое от следните нежелани събития, възникнали по време на или в рамките на 24 часа след началото на инфузията: гадене пирексия втискане на хипотония и диспнея.

В CLL проучване 1 следните нежелани реакции от степен 3 и 4 се появяват по-често при пациенти, лекувани с РС в сравнение с пациенти, лекувани с FC: реакции, свързани с инфузия (9% в R-FC ARM) Неутропения (30% срещу 19%) фебрилна неутропения (9% срещу 6%) левкопения (23% vs. 12%) и паситопиния (3% Vs. 1%).

In CLL Study 2 the following Grade 3 or 4 adverse reactions occurred more frequently in R-FC-treated patients compared to FC-treated patients: infusion-related reactions (7% in R-FC arm) neutropenia (49% vs. 44%) febrile neutropenia (15% vs. 12%) thrombocytopenia (11% vs. 9%) hypotension (2% vs. 0%) and hepatitis B (2% vs. <1%). Fifty-nine percent of R-FC-treated patients experienced an infusion-related reaction of any severity.

Ревматоиден артрит

Данните, представени по-долу, отразяват опита при 2578 пациенти с РА, лекувани с ритуксимаб в контролирани и дългосрочни проучвания ¹ с обща експозиция от 5014 години на пациенти.

Сред всички изложени пациенти нежелани реакции, отчетени при по-големи от 10% от пациентите, включват инфузионни реакции, свързани с инфузионни инфекции на назофарингит и инфекция с бронхит и бронхит.

В плацебо-контролирани проучвания пациентите са получили 2 Ã-500 mg или 2 Ã-1000 mg интравенозни инфузии на ритуксимаб или плацебо в комбинация с метотрексат през 24-седмичен период. От тези проучвания са обединени 938 пациенти, лекувани с ритуксимаб (2 Ã - 1000 mg) или плацебо (виж таблица 3). Нежеланите реакции, отчетени при по -големи или равни на 5% от пациентите, са били хипертония гадене на горните дихателни пътища инфекция на артралгията пирексия и сърбеж (виж таблица 3). Степента и видовете нежелани реакции при пациенти, които са получили ритуксимаб 2 Ã - 500 mg, са подобни на тези, наблюдавани при пациенти, които са получили ритуксимаб 2 Ã - 1000 mg.

Таблица 3*. Честота на всички нежелани реакции **, възникващи по -голямо или равна на 2% и поне 1%
По -голямо от плацебо сред пациенти с ревматоиден артрит в клинични проучвания до 24 седмица (обединени)

Реакции, свързани с инфузия
В Rituximab RA обедини плацебо-контролирани проучвания 32% от пациентите, лекувани с ритуксимаб, са имали нежелана реакция по време на или в рамките на 24 часа след първата си инфузия в сравнение с 23% от пациентите, лекувани с плацебо, получаващи първата си инфузия. Честотата на нежеланите реакции през 24-часовия период след втория инфузионен ритуксимаб или плацебо намалява съответно до 11% и 13%. Острите реакции, свързани с инфузия (проявени от треска в схвелава строгост Пррут уртикария/обрив ангиоедема, кихане на кашлица и/или бронхоспазъм със или без свързана хипотония или хипертония) са били изпитани от 27% от ритоксимабните пациенти след първата им инфузия в сравнение с 19% от пациентите, обработени с плацебо. Честотата на тези остри реакции, свързани с инфузия след втората инфузия на ритуксимаб или плацебо, намалява съответно до 9% и 11%. Сериозните остри реакции, свързани с инфузия, се преживяват от по-малко от 1% от пациентите в двете лечебни групи. Острите реакции, свързани с инфузия, изискват промяна на дозата (спиране на забавяне или прекъсване на инфузията) при 10% и 2% от пациентите, получаващи съответно ритуксимаб или плацебо след първия курс. Делът на пациентите, изпитващи остри реакции, свързани с инфузия, намалява с последващи курсове на ритуксимаб. Прилагането на интравенозни глюкокортикоиди преди инфузиите на ритуксимаб намалява честотата и тежестта на подобни реакции, но нямаше ясна полза от прилагането на орални глюкокортикоиди за предотвратяване на остри реакции, свързани с инфузия. Пациентите в клинични проучвания също получават антихистамини и ацетаминофен преди инфузиите на ритуксимаб.

Инфекции
В обединените плацебо-контролирани проучвания 39% от пациентите в групата на ритуксимаб са имали инфекция от всякакъв тип в сравнение с 34% от пациентите в групата на плацебо. Най -често срещаните инфекции са назофарингит на горните дихателни пътища инфекции на уринарните трактни инфекции и синузит.

Честотата на сериозни инфекции е била 2% при пациенти, лекувани с ритуксимаб, и 1% в групата на плацебо.

В опита с ритуксимаб при 2578 пациенти с РА процентът на сериозни инфекции е 4,31 на 100 години на пациента. Най -често срещаните сериозни инфекции (по -големи или равни на 0,5%) са пневмония или инфекции на долните дихателни пътища Целулит и инфекции на пикочните пътища. Фаталните сериозни инфекции включват пневмония сепсис и колит. Коефициентите на сериозна инфекция остават стабилни при пациенти, получаващи последващи курсове. При 185 пациенти, лекувани с Rituximab, пациенти с активно заболяване след лечение с биологичен DMARD, по-голямата част от които са антагонисти на TNF, изглежда не повишава степента на сериозна инфекция. Тринадесет сериозни инфекции са наблюдавани през 186,1 години на пациента (NULL,99 на 100 години на пациент) преди експозицията и 10 са наблюдавани през 182,3 години на пациента (NULL,49 на 100 години на пациент) след експозиция.

Сърдечно -съдови нежелани реакции
В обединените плацебо-контролирани проучвания делът на пациентите със сериозни сърдечно-съдови реакции е съответно 1,7% и 1,3% в групите за лечение на ритуксимаб и плацебо. Три сърдечно-съдови смъртни случая са настъпили през двойния слеп на RA проучванията, включително всички режими на ритуксимаб (3/769 = 0,4%) в сравнение с никой в ​​групата за лечение на плацебо (0/389).

В опита с ритуксимаб при 2578 пациенти с РА процентът на сериозни сърдечни реакции е 1,93 на 100 години на пациента. Скоростта на инфаркт на миокарда (MI) е 0,56 на 100 години на пациента (28 събития при 26 пациенти), което е в съответствие с процента на MI в общата популация на RA. Тези проценти не се увеличават в три курса на ритуксимаб.

Тъй като пациентите с РА са изложени на повишен риск от сърдечно-съдови събития в сравнение с общата популация, пациентите с РА трябва да бъдат наблюдавани през цялата инфузия и RIABNI трябва да бъдат прекратени в случай на сериозно или животозастрашаващо сърдечно събитие.

Хипофосфатемия и хиперурикемия
При обединените плацебо-контролирани проучвания наскоро срещащата се хипофосфатемия (по-малка от 2,0 mg/dL) се наблюдава при 12% (67/540) пациенти на ритуксимаб срещу 10% (39/398) пациенти на плацебо. Хипофосфатемията е по -често срещана при пациенти, които са получили кортикостероиди. Наскоро срещащата се хиперурикемия (по-голяма от 10 mg/dL) се наблюдава при 1,5% (8/540) пациенти на ритуксимаб срещу 0,3% (1/398) пациенти на плацебо.

В опита с ритуксимаб при пациенти с РА наскоро възникналата хипофосфатемия се наблюдава при 21% (528/2570) от пациенти и ново срещаща се хиперурикемия се наблюдава при 2% (56/2570) от пациентите. По -голямата част от наблюдаваната хипофосфатемия е възникнала по време на инфузиите и е преходна.

Оттегляне при пациенти с РА

В опита с ритуксимаб при пациенти с РА 2578 пациенти са били изложени на ритуксимаб и са получили до 10 курса на ритуксимаб в клинични изпитвания на RA с 1890 1043 и 425 пациенти, които са получили най -малко два три и четири курса. Повечето от пациентите, които са получили допълнителни курсове, направиха това 24 седмици или повече след предишния курс и никой не се оттегля по -рано от 16 седмици. Степента и видовете нежелани реакции, отчетени за следващите курсове на ритуксимаб, са подобни на процентите и видовете, наблюдавани за един курс на ритуксимаб.

В RA проучване 2, където всички пациенти първоначално са получили ритуксимаб, профилът на безопасността на пациентите, които са били оттеглени с ритуксимаб, е подобен на тези, които са били оттеглени с плацебо [Вижте клинични проучвания (14.6) и доза и приложение (2.5)] .

Грануломатоза с полиангиит (GPA) (грануломатоза на Вегенер) и микроскопичен полиангиит (MPA)

Индукционно лечение на възрастни пациенти с активен GPA/MPA (GPA/MPA проучване 1)

The data presented below from GPA/MPA Study 1 (NCT00104299) reflect the experience in 197 adult patients with active GPA and MPA treated with rituximab or cyclophosphamide in a single controlled study which was conducted in two phases: a 6-month randomized double-blind double-dummy active-controlled remission induction phase and an additional 12-month remission maintenance phase [виж клинични проучвания (14.7)] . В 6-месечната ремисионна индукционна фаза 197 пациенти с GPA и MPA бяха рандомизирани или на ритуксимаб 375 mg/m ² Веднъж седмично в продължение на 4 седмици плюс глюкокортикоиди или перорален циклофосфамид 2 mg/kg дневно (коригиран за бъбречна функция бели кръвни клетки и други фактори) плюс глюкокортикоиди за индуциране на ремисия. След като се постигне ремисия или в края на 6-месечния период на индукция на ремисия циклофосфамидната група получи азатиоприн за поддържане на ремисия. Ритуксимабската група не получи допълнителна терапия за поддържане на ремисия. Основният анализ беше в края на 6-месечния период на индукция на ремисия и резултатите от безопасността за този период са описани по-долу.

Нежеланите реакции, представени по -долу в таблица 4, са нежелани събития, които са възникнали със скорост, по -голяма или равна на 10% в групата на ритуксимаб. Тази таблица отразява опита при 99 пациенти с GPA и MPA, лекувани с ритуксимаб с общо 47,6 пациенти на наблюдение и 98 пациенти с GPA и MPA, лекувани с циклофосфамид с общо 47,0 пациенти на наблюдение. Инфекцията беше най-често срещаната категория на нежеланите събития (47-62%) и е разгледана по-долу.

Таблица 4. Честота на всички нежелани реакции, възникващи в по -голяма или равна на 10% от
Пациенти, лекувани с ритуксимаб с активен GPA и MPA в GPA/MPA проучване 1 до месец 6*

Реакции, свързани с инфузия
Реакции, свързани с инфузия in GPA/MPA проучване 1 were defined as any adverse event occurring within 24 hours of an infusion и considered to be infusion-related by inveСвigators. Among the 99 patients treated with rituximAB 12% experienced at leaСв one infusion-related reaction compared with 11% of the 98 patients in the cyclophosphamide group. Реакции, свързани с инфузия included cytokine release syndrome flushing throat irritation и tremor. In the rituximAB group the proportion of patients experiencing an infusion-related reaction was 12% 5% 4% и 1% following the firСв second third и fourth infusions respectively. Patients were pre-medicated with antihiСвamine и acetaminophen before each rituximAB infusion и were on background oral corticoСвeroids which may have mitigated or masked an infusion-related reaction; however there is insufficient evidence to determine whether premedication diminishes the frequency or severity of infusion-related reactions.

Инфекции
В GPA/MPA проучване 1 62% (61/99) от пациентите от групата на ритуксимаб са имали инфекция от всякакъв тип в сравнение с 47% (46/98) пациенти в групата на циклофосфамид до 6 -ия месец. Най -често срещаните инфекции в ритуксимабската група са били инфекции на горните дихателни пътища.

Честотата на сериозни инфекции е била 11% при пациенти, лекувани с ритуксимаб, и 10% при пациенти, лекувани с циклофосфамид със скорост приблизително 25 и 28 на 100 пациенти. Най -често срещаната сериозна инфекция беше пневмонията.

Хипогамаглобулинемия
Хипогамаглобулинемия (IgA IgG or IgM below the lower limit of normal) has been observed in patients with GPA и MPA treated with rituximAB in GPA/MPA проучване 1. At 6 месеца in the rituximAB group 27% 58% и 51% of patients with normal immunoglobulin levels at baseline had low IgA IgG и IgM levels respectively compared to 25% 50% и 46% in the cyclophosphamide group.

Проследяване на лечението на възрастни пациенти с GPA/MPA, които са постигнали контрол на заболяването с индукционно лечение (GPA/MPA проучване 2)

В GPA/MPA проучване 2 (NCT00748644) Клинично проучване с отворен етикет [виж клинични проучвания (14.7)] evaluating the efficacy and safety of non-U.S.-licensed rituximab versus azathioprine as follow up treatment in adult patients with GPA MPA or renal-limited ANCA-associated vasculitis who had achieved disease control after induction treatment with cyclophosphamide a total of 57 GPA and MPA patients in disease remission received follow up treatment with two 500 mg intravenous infusions of не-САЩ, лицензиран ритуксимаб, разделен на две седмици на 1 ден и 15 ден, последвано от инфузия на 500 mg на всеки 6 месеца в продължение на 18 месеца.

Профилът на безопасността беше в съответствие с профила на безопасност за ритуксимаб в RA GPA и MPA.

Реакции, свързани с инфузия
В GPA/MPA проучване 2 7/57 (12%) пациенти в Rituximab ARM извън САЩ съобщават за реакции, свързани с инфузия. Честотата на симптомите на IRR е най -висока по време или след първата инфузия (9%) и намалява с последващи инфузии (по -малко от 4%). Един пациент има две сериозни IRR, две IRR, довели до модификация на дозата и никакви IRR са тежки фатални или доведоха до оттегляне от проучването.

Инфекции
При GPA/MPA проучване 2 30/57 (53%) пациенти в рамото на ритуксимаб извън САЩ и 33/58 (57%) в рамото на азатиоприн съобщават за инфекции. Честотата на всички инфекции на клас беше сходна между оръжията. Честотата на сериозни инфекции е била сходна и в двете ръце (12%). Най -често съобщаваната сериозна инфекция в групата е лек или умерен бронхит.

Дългосрочно наблюдателно проучване с ритуксимаб при пациенти с GPA/MPA (GPA/MPA проучване 3)

В дългосрочно проучване за наблюдателна безопасност (NCT01613599) 97 пациенти с GPA или MPA получават лечение с ритуксимаб (средно 8 инфузии [диапазон 1-28]) в продължение на до 4 години според стандартната практика и дискретност на лекаря. По -голямата част от пациентите са получили дози от 500 mg до 1000 mg приблизително на всеки 6 месеца. Профилът на безопасността беше в съответствие с профила на безопасност за ритуксимаб в RA GPA и MPA.

Pemphigus vulgaris (PV)

PV проучване 1

PV проучване 1 (NCT00784589) a rиomized controlled multicenter open-lABel Свudy evaluated the efficacy и safety of non-U.S.-licensed rituximAB in combination with short-term Преднизон compared to Преднизон monotherapy in 90 patients (74 Pemphigus vulgaris [PV] patients и 16 Pemphigus Foliaceus [PF] patients) [Вижте клинични проучвания (14.8)] . Резултатите от безопасността за популацията на пациентите с PV през 24-месечния период на лечение са описани по-долу.

Профилът на безопасност на лицензионния ритуксимаб извън САЩ при пациенти с PV е в съответствие с този, наблюдаван при пациенти с RITUXIMAB, лекувани с RA и GPA и MPA [Вижте нежелани реакции (6.1)] .

Нежеланите реакции от PV проучване 1 са представени по-долу в таблица 5 и са били неблагоприятни събития, които са настъпили със скорост, по-голяма или равна на 5% сред пациентите с PV, лекувани с не-американски ритуксимаб и с най-малко 2% абсолютна разлика в честотата между групата, лекувана с лицензирани ритуксимаб и предродизоновата монотерапия с лице, за да не се лекува с не-ун. Rituximab се оттегли поради нежелани реакции. Клиничното проучване не включва достатъчен брой пациенти, за да се даде възможност за директно сравнение на неблагоприятните реакционни проценти между лечебните групи.

Таблица 5. Честота на всички нежелани реакции, възникващи в по -голяма или равна на 5% сред PV
Пациенти, лекувани с лицензивен ритуксимаб, който не е в САЩ и с поне 2% абсолютна разлика в
Честота между групата, лекувана с лицензионен ритуксимаб, който не е в краткосрочен план с краткосрочен преднизон
и the Group Treated with Преднизон Monotherapy in PV проучване 1 (Up to Month 24)

Реакции, свързани с инфузия
Реакции, свързани с инфузия were the moСв commonly reported adverse drug reactions (58% 22 patients). All infusion-related reactions were mild to moderate (Оценка 1 or 2) except one Оценка 3 serious infusion-related reaction (arthralgia) associated with the Month 12 maintenance infusion. The proportion of patients experiencing an infusion-related reaction was 29% (11 patients) 40% (15 patients) 13% (5 patients) и 10% (4 patients) following the firСв second third и fourth infusions respectively. No patients were withdrawn from treatment due to infusion-related reactions. Symptoms of infusion-related reactions were similar in type и severity to those seen in RA и GPA и MPA patients [Вижте нежелани реакции (6.1)] .

Инфекции
Четиринадесет пациенти (37%) в групата, лекувани с лицензирани ритуксимаб, са имали инфекции, свързани с лечението, в сравнение с 15 пациенти (42%) в преднизонната група. Най-често срещаните инфекции в групата, лекувани с лицензионен ритуксимаб извън САЩ, са херпес симплекс херпес зостер бронхит за инфекция с гъбична инфекция и конюнктивит. Three patients (8%) in the group treated with non-U.S.-licensed rituximab experienced a total of 5 serious infections (Pneumocystis jirovecii pneumonia infective thrombosis intervertebral discitis lung infection Staphylococcal sepsis) and 1 patient (3%) in the prednisone group experienced 1 serious infection (Pneumocystis jirovecii pneumonia).

Ацетил-L-тирозин добавка

PV проучване 2

In PV Study 2 (NCT02383589) a randomized double-blind double-dummy active-comparator multicenter study evaluating the efficacy and safety of rituximab compared to mycophenolate mofetil (MMF) in patients with moderate-to-severe PV requiring oral corticosteroids 67 PV patients received treatment with rituximab (initial 1000 mg IV on Study Day 1 and a second 1000 mg IV на ден 15 ден, повторен на 24 и 26 седмици) за до 52 седмици [Вижте клинични проучвания (14.8)] .

В PV проучване 2 ADR, дефинирани като нежелани събития, възникващи в по -големи или равни на 5% от пациентите в рамото на ритуксимаб и оценени като свързани, са показани в таблица 6.

Таблица 6. Честота на всички нежелани реакции, възникващи в по -голяма или равна на 5% от
Ритуксимаб-treated Pemphigus vulgaris Patients (N = 67) from PV проучване 2 (up to Week 52)

Реакции, свързани с инфузия
В PV проучване 2 IRR се наблюдават предимно при първата инфузия и честотата на IRR намалява с последващи инфузии: 17,9% 4,7% 3,5% и 3,5% от пациентите са имали съответно IRRs при първата втора и четвърта инфузия. При 11/15 пациенти, които са преживели поне един IRR, IRR са били докладвани от степен 1 ​​или 2. При 4/15 пациенти, по -голям или равен на 3 IRR, са докладвани и водят до прекратяване на лечението с ритуксимаб; Трима от четиримата пациенти са преживели сериозни [животозастрашаващи] IRR. Сериозни IRR се появяват при първите (2 пациенти) или втора (1 пациент) инфузия и са разрешени със симптоматично лечение.

Инфекции
В PV проучване 2 42/67 пациенти (NULL,7%) в рамото на ритуксимаб изпитват инфекции. Най -често срещаните инфекции в рамото на ритуксимаб са инфекция на горните дихателни пътища Назофарингит орална кандидоза и инфекция на пикочните пътища. Шест пациенти (9%) в рамото на ритуксимаб изпитват сериозни инфекции.

Лабораторни аномалии
В PV проучване 2 в ритуксимабското рамо преходните намаления в Т-клетъчните лимфоцити и нивото на фосфор се наблюдават много често след инфузия. В някои случаи е необходимо лечение на хипофосфатемия.

Хипогамаглобулинемия (IgG or IgM below the lower limit of normal) including prolonged hypogammaglobulinemia (defined as Ig levels below lower limit of normal for at leaСв 4 months) was observed in PV проучване 2. Based on levels less than LLN measured at Week 16 Week 24 Week 40 и Week 52 16.4% (11/67) of patients with normal baseline immunoglobulins had prolonged hypogammaglobulinemia (10 patients †IgM 1 patient †both IgG и IgM) after treatment with rituximAB.

Имуногенност

Наблюдаваната честота на анти-лекарствените антитела е силно зависима от чувствителността и специфичността на анализа. Разликите в методите за анализ изключват значимите сравнения на честотата на анти-лекарствените антитела в проучванията, описани по-долу, с честотата на анти-лекарствените антитела в други проучвания, включително тези на ритуксимаб или на други ритуксимабски продукти.

Използването на ELISA анализ на анти-ритуксимабското антитяло е открито при 4 от 356 (NULL,1%) пациенти с нисък клас или фоликуларен NHL, получаващ едноагентен ритуксимаб. Трима от четиримата пациенти са имали обективен клиничен отговор.

Общо 273/2578 (11%) пациенти с RA тестваха положително за анти-ритуксимабните антитела по всяко време след получаване на ритуксимаб. Положителността на анти-ритуксимабното антитяло не е свързана с повишена скорост на реакции, свързани с инфузия или други нежелани събития. При по-нататъшно лечение пропорциите на пациенти с реакции, свързани с инфузия, са сходни между положителното анти-ритуксимабско антитяло и отрицателните пациенти и повечето реакции са леки до умерени. Четири пациенти с анти-ритуксимаб антитяло имат сериозни реакции, свързани с инфузия, и времевата връзка между положителността на анти-ритуксимабното антитяло и реакцията, свързана с инфузията, е променлива.

Общо 23/99 (23%) лекувани с ритуксимаб възрастни пациенти с GPA и MPA развиват анти-ритуксимабски антитела с 18 месеца в GPA/MPA проучване 1. Клиничното значение на образуването на анти-ритуксимаб за образуване на антитела при ритоксимаб, лекувани с ритоксимаб, е неясно.

Using a new ELISA assay a total of 19/34 (56%) patients with PV who were treated with non-U.S.-licensed rituximab tested positive for anti-rituximab antibodies by 18 months in PV Study 1. In PV Study 2 a total of 20/63 (32%) rituximab-treated PV patients tested positive for ADA by week 52 (19 patients had treatment-inducted ADA and 1 patient had ADA с подобрена лечение). Клиничната значимост на образуването на анти-ритуксимабско антитяло при пациенти, лекувани с ритуксимаб, не е ясно.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на ритуксимаб след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

• Хематологична: Продължителна пансипения мозък Хипоплазия Степен 3-4 Продължителен или синдром на хипервискозност на неутропения при макроглобулинемия на Уолденстром Продължителна хипогаммаглобулинемия [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.6)] .
• Сърдечна: Фатална сърдечна недостатъчност.
• Имунни/автоимунни събития: Uveitis Optic Neuritis Систематичен васкулит Плеврит лупус-подобен синдром Серумна болест Полиартикуларен артрит и васкулит с обрив.
• Инфекция: viral инфекцияs including progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) increase in fatal инфекцияs in HIV-associated lymphoma и a reported increased incidence of Оценка 3 и 4 инфекцияs [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.6)] .
• Неплазия: Прогресия на болестта на саркома на Капоси.
• Кожа: Тежка лигавична реакция Pyoderma gangrenosum (включително генитално представяне).
• Стомашно -чревен: Запушване на червата и перфорация.
• Белодробна: фатален бронхиолит за обрати и фатална интерстициална белодробна болест.
• Нервна система: Задна обратима енцефалопатия синдром (PRES)/обратим синдром на задна левкоенцефалопатия (RPLS).

Лекарствени взаимодействия за riabni

Официални проучвания за взаимодействие с лекарства не са проведени с продукти на ритуксимаб. При пациенти с CLL ритуксимаб не променя системното излагане на флударабин или циклофосфамид. В клинични изпитвания на пациенти с RA съпътстващо приложение на метотрексат или циклофосфамид не променя фармакокинетиката на ритуксимаб.

Предупреждения за Riabni

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Riabni

Реакции, свързани с инфузия

Ритуксимаб products can cause severe including fatal infusion-related reactions. Severe reactions typically occurred during the firСв infusion with time to onset of 30−120 minutes. Ритуксимаб product-induced infusion-related reactions и sequelae include urticaria хипотония Ангиоедем хипоксия бронхоспазъм белодробен инфилтрати остри Респираторен дистрес синдром Кардиогенно фибрилация на инфаркт на миокарда шок Анафилактоидни събития или смърт.

Премикатират пациенти с антихистамин и ацетаминофен преди дозирането. За RA GPA и MPA и PV пациенти метилпреднизолон 100 mg интравенозно или неговият еквивалент се препоръчва 30 минути преди всяка инфузия. Институт за медицинско управление (например глюкокортикоиди епинефрин бронходилататори или кислород) за реакции, свързани с инфузия, ако е необходимо. В зависимост от тежестта на свързаната с инфузията реакция и необходимите интервенции временно или трайно преустановяват Riabni. Възобновете инфузията при минимум 50% намаление на скоростта след разрешаване на симптомите. Отблизо следете следните пациенти: тези с съществуващи сърдечни или белодробни състояния, които са имали предишни кардиопулмонални нежелани реакции, и тези с голям брой циркулиращи злокачествени клетки (по-големи или равни на 25000/mm ³ ) [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.7) Нежелани реакции (6.1)] .

Тежки лигавични реакции

Мукокутанни реакции Някои с фатален резултат могат да възникнат при пациенти, лекувани с ритуксимабски продукти. Тези реакции включват параноопластичен Pemphigus Stevens-Johnson синдром на синдром на дерматит везикулобулозен дерматит и токсична епидермална некролиза. Появата на тези реакции е променлива и включва доклади с начало в първия ден на експозицията на ритуксимаб. Прекратяване на риабни при пациенти, които изпитват тежка лигавична реакция. Безопасността на повторното администриране на продуктите на ритуксимаб при пациенти с тежки лигавични реакции не е определена.

Реактивиране на вируса на хепатит В (HBV)

Реактивирането на вируса на хепатит В (HBV) В някои случаи, което води до фулминантна хепатит чернодробна недостатъчност и смърт, може да се случи при пациенти, лекувани с лекарства, класифицирани като насочени към CD20 цитолитични антитела, включително ритуксимабски продукти. Съобщава се за случаи при пациенти, които са повърхностни антиген на хепатит В (HBSAG), а също и при пациенти, които са отрицателни за HBSAG, но са положителни с основно антитяло на хепатит В (анти-HBC). Реактивирането е възникнало и при пациенти, които изглежда са разрешили инфекция с хепатит В (т.е. HBSAg отрицателно анти-HBC положително и повърхностно антитяло на хепатит В [анти-HBS] положително).

Реактивирането на HBV се определя като рязко увеличение на репликацията на HBV, проявяващо се като бързо увеличаване на серумните нива на HBV ДНК или откриване на HBSAG при човек, който преди това е бил отрицателен HBSAG и анти-HBC положителен. Реактивирането на репликацията на HBV често се следва от хепатит, т.е. повишаване на нивата на трансаминаза. В тежки случаи увеличаване на нивата на билирубин чернодробна недостатъчност и смърт могат да настъпят.

Проверете всички пациенти за HBV инфекция чрез измерване на HBSAG и anti-HBC преди започване на лечение с RIABNI. За пациенти, които показват доказателства за предишна инфекция с хепатит В (HBSAg положителен [независимо от състоянието на антителата] или HBSAg отрицателен, но анти-HBC положителен) се консултирайте с лекари с опит в управлението на хепатит В относно мониторинга и съображението за HBV антивирусен терапия преди и/или по време на лечение с Riabni.

Наблюдавайте пациенти с доказателства за текуща или предишна HBV инфекция за клинични и лабораторни признаци на хепатит или реактивиране на HBV по време и в продължение на няколко месеца след терапията с RIABNI. Съобщава се за реактивиране на HBV до 24 месеца след приключване на терапията с ритуксимаб.

При пациенти, които развиват реактивиране на HBV, докато са на Riabni, незабавно прекратяват Riabni и всякаква съпътстваща химиотерапия и институт подходящо лечение. Съществуват недостатъчни данни относно безопасността на възобновяването на лечението с Riabni при пациенти, които развиват реактивиране на HBV. Възобновяването на лечението с RIABNI при пациенти, чиито разрешаване на HBV решения трябва да бъдат обсъждани с лекари с опит в управлението на HBV.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML)

Инфекцията с вируса на JC, което води до PML и смърт, може да възникне при пациенти, лекувани с продукта с ритуксимаб, с хематологични злокачествени заболявания или с автоимунни заболявания. По -голямата част от пациентите с хематологични злокачествени заболявания, диагностицирани с PML, получават ритуксимаб в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хематопоетични стволови клетки. Пациентите с автоимунни заболявания са имали предишна или едновременна имуносупресивна терапия. Повечето случаи на PML бяха диагностицирани в рамките на 12 месеца от последната им инфузия на ритуксимаб.

Помислете за диагностицирането на PML при всеки пациент, представящ се с ново начало неврологични прояви. Оценката на PML включва, но не се ограничава до консултация с невролог мозъчен ЯМР и лумбална пункция.

Прекъсвайте Riabni и помислете за прекратяване или намаляване на всякаква съпътстваща химиотерапия или имуносупресивна терапия при пациенти, които развиват PML.

Синдром на туморен лизис (TLS)

Остра бъбречна недостатъчност Хиперкалемия Хипокалцемия Хиперурикемия или хиперфосфатемия от туморен лизис, понякога фатален, може да се появи в рамките на 12 -те 24 часа след първата инфузия на ритуксимабски продукти при пациенти с НХЛ. Голям брой циркулиращи злокачествени клетки (по -големи или равни на 25000/mm ³ ) или високо тежестта на тумора дава по -голям риск от TLS.

Прилагайте агресивна интравенозна хидратация и антихиперперикемична терапия при пациенти с висок риск от TLS. Правилни електролитни аномалии наблюдават бъбречната функция и баланса на течността и прилагайте поддържащи грижи, включително диализа, както е посочено [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.8)] .

Инфекции

Сериозно, включително фатални бактериални гъбички и нови или реактивирани вирусни инфекции, могат да възникнат по време и след завършване на терапия на базата на ритуксимаб. Съобщава се за инфекции при някои пациенти с продължителна хипогамаглобулинемия (дефинирана като хипогамаглобулинемия, по -голяма от 11 месеца след експозицията на ритуксимаб). Включени нови или реактивирани вирусни инфекции цитомегаловирус Херпес симплекс вирус parvovirus b19 varicella zoster virus west nile вирус и хепатит В и C. Прекратяване [Вижте нежелани реакции (6.1 6.3)] . Riabni не се препоръчва за употреба при пациенти с тежки активни инфекции.

Сърдечно -съдови нежелани реакции

Сърдечни нежелани реакции, включително камерна фибрилационна инфаркт на миокарда и кардиогенен шок, могат да възникнат при пациенти, получаващи ритуксимабски продукти. Прекратяване на инфузиите за сериозни или животозастрашаващи сърдечни аритмии. Извършете сърдечен мониторинг по време и след всички инфузии на Riabni за пациенти, които развиват клинично значими аритмии или имат анамнеза за аритмия или ангина [Вижте нежелани реакции (6.1)] .

Бъбречна токсичност

Тежка, включително фатална бъбречна токсичност, може да възникне след прилагане на продукта на ритуксимаб при пациенти с НХЛ. Бъбречната токсичност е възникнала при пациенти, които изпитват синдром на лизис на тумор и при пациенти с NHL, прилагана на съпътстваща терапия с цисплатин по време на клинични изпитвания. Комбинацията от цисплатин и риабни не е одобрен режим на лечение. Следете внимателно за признаци на бъбречна недостатъчност и преустановете Riabni при пациенти с нарастващ серумен креатинин или олигурия [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.5)] .

Запушване и перфорация на червата

Запушване на коремната болка и перфорацията в някои случаи, което води до смърт, може да възникне при пациенти, получаващи ритуксимабски продукти в комбинация с химиотерапия. В докладите за постмаркетинг средното време за документирана стомашно -чревна перфорация е 6 (диапазон 1 ята 77) при пациенти с НХЛ. Оценете дали се появяват симптоми на запушване като коремна болка или повтарящо се повръщане.

Имунизация

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след продуктовата терапия на ритуксимаб не е проучена и ваксинацията с ваксини срещу живи вируси не се препоръчва преди или по време на лечението.

За пациенти, лекувани с лекарите на RIABNI, трябва да преразгледат статуса на ваксинация на пациента и пациентите трябва да бъдат актуални с всички имунизации в съгласие с настоящите указания за имунизация преди започване на Riabni и администриране на ваксини, които не са животи, поне 4 седмици преди курс на риабни.

Ефектът на ритуксимаб върху имунните отговори се оценява в рандомизирано контролирано проучване при пациенти с РА, лекувани с ритуксимаб и метотрексат (MTX) в сравнение с пациенти, лекувани само с MTX. Реакцията на пневмококова ваксинация (независим антиген на Т-клетки), измерена чрез увеличаване на титрите на антитела до най-малко 6 от 12 серотипа, е по-ниска при пациенти, лекувани с ритуксимаб плюс MTX в сравнение с пациенти, лекувани само с MTX (19% срещу 61%). По-ниска част от пациентите в групата на ритуксимаб плюс MTX развиха откриваеми нива на анти-ключ лимпетни хемоцианинови антитела (нов протеинов антиген) след ваксинация в сравнение с пациентите само на MTX (47% срещу 93%).

Положителен отговор на токсоидната ваксина Tetanus (Т-клетъчен антиген със съществуващ имунитет) е подобен при пациенти, лекувани с ритуксимаб плюс MTX в сравнение с пациенти само на MTX (39% срещу 42%). Делът на пациентите, поддържащи положителен кожен тест на Candida (за оценка на свръхчувствителност към забавен тип), също е подобен (77% от пациентите на ритуксимаб плюс MTX срещу 70% от пациентите само на MTX).

Повечето пациенти в групата, лекувана с ритуксимаб, са имали броя на В-клетките под долната граница на нормалното по време на имунизацията. Клиничните последици от тези открития не са известни.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на човешките данни Rituximab продуктите могат да причинят вреда на плода поради В-клетъчна лимфоцитопения при кърмачета, изложени във матката. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция, докато получават Riabni и в продължение на 12 месеца след последната доза [Вижте Използване в конкретни популации (8.1 8.3)] .

Едновременна употреба с други биологични агенти и DMARD, различни от метотрексат в RA GPA и MPA PV

Налични са ограничени данни за безопасността на употребата на биологични средства или болести, модифициращи болестта на антиревматични лекарства (DMARDs), различни от метотрексат при пациенти с РА, проявяващи периферно изчерпване на В-клетките след лечение с ритуксимаб. Наблюдавайте внимателно пациентите за признаци на инфекция, ако биологичните средства и/или DMARD се използват едновременно. Използването на съпътстващи имуносупресори, различни от кортикостероиди, не е изследвано при пациенти с GPA или MPA или PV, показващи периферно изчерпване на В-клетките след лечение с продукти на ритуксимаб.

Употреба при пациенти с РА, които не са имали преди неадекватния отговор на антагонистите на фактора на тумор некроза (TNF)

Докато ефикасността на ритуксимаб е подкрепена в четири контролирани проучвания при пациенти с РА с предишни неадекватни отговори на небиологични DMARD и в контролирано проучване при пациенти с MTX-Naïve не е установена благоприятна връзка с риск-полза при тези популации. Използването на riabni при пациенти с RA, които не са имали преди това неадекватна реакция на един или повече TNF антагонисти, не се препоръчва [Виж клинични изследвания (14.6)] .

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са проведени дългосрочни проучвания за животни за установяване на канцерогенен или мутагенна потенциал на ритуксимабните продукти или за определяне на потенциалните ефекти върху плодовитостта при мъже или жени.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се с пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента (Ръководство за лекарства).

Реакции, свързани с инфузия

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на реакции, свързани с инфузия. Посъветвайте се на пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, за да съобщят за симптоми на реакции, свързани с инфузия, включително хипотония на уртикария ангиоедем внезапни проблеми с дишането на кашлица слабост замаяност или болка в гърдите [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.1)] .

Тежки лигавични реакции

Посъветвайте се на пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи за симптоми на тежки лигавични реакции, включително болезнени язви или язви върху устата мехури, пилинг на кожен обрив и пустули [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.2)] .

Реактивиране на вируса на хепатит В

Посъветвайте пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи за симптоми на хепатит, включително влошаваща се умора или жълто обезцветяване на кожата или очите [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.3)] .

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML)

Посъветвайте се на пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи за признаци и симптоми на PML, включително нови или промени в неврологичните симптоми, като объркване замашавост или загуба на баланс затруднено говорене или ходене Намалена сила или слабост от едната страна на тялото или проблеми с зрението [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.4)]

Синдром на туморен лизис (TLS)

Посъветвайте пациентите да се свържат незабавно с техния доставчик на здравни грижи за признаци и симптоми на синдром на туморен лизис, като гадене, повръщащ диария и летаргия [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.5)] .

Инфекции

Посъветвайте се с пациентите да се свържат незабавно със своя доставчик на здравеопазване за признаци и симптоми на инфекции, включително треска на студени симптоми (напр. Ринорея или ларингит) Симптоми на грип (например болки в тялото на кашлицата) с болки в еритема Дисурия Орален херпес симплекс и болезнени рани с еритема и да се консултират пациенти с повишена риска от инфекции и болезнени рани с еритема, перорален херпес симплекс инфекция и болезнени рани с еритемски [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.6)] .

Сърдечно -съдови нежелани реакции

Посъветвайте пациентите за риск от сърдечно -съдови нежелани реакции, включително миокарден инфаркт на камерна фибрилация и кардиогенен шок. Посъветвайте пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, за да съобщят за болката в гърдите и нередовните сърдечни удари [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.7)] .

Бъбречна токсичност

Съветват пациентите за риска от бъбречна токсичност. Информирайте пациентите за необходимостта от доставчиците на здравни грижи да наблюдават функцията на бъбреците [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.8)] .

Запушване и перфорация на червата

Посъветвайте се с пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи за признаци и симптоми на запушване на червата и перфорация, включително силна коремна болка или многократно повръщане [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.9)] .

Ембрио-фетална токсичност

Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Съветват жените за репродуктивен потенциал да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност [Вижте Предупреждения и предпазни мерки (5.11) Използване в специфични популации (8.1)] .

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Riabni и в продължение на 12 месеца след последната доза [Вижте Използване в специфични популации (8.3)] .

Лактация

Посъветвайте жените да не кърмят по време на лечението с Riabni и в продължение на 6 месеца след последната доза [виж употреба в специфични популации (8.2)].

Информация за предозиране за riabni

Не е предоставена информация

Противопоказания за Riabni

Не е предоставена информация

Клинична фармакология for RiABni

Механизъм на действие

Ритуксимаб-arrx is a monoclonal antibody. Ритуксимаб products target the CD20 antigen expressed on the surface of pre-B и mature B-lymphocytes. Upon binding to CD20 rituximAB products mediate B-cell lysis. Possible mechanisms of cell lysis include complement dependent cytotoxicity (CDC) и antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC). B cells are believed to play a role in the pathogenesis of Ревматоиден артрит (RA) и свързаният с тях хроничен синовит. В тази обстановка В клетките могат да действат на множество места в автоимунния/възпалителен процес, включително чрез производство на ревматоиден фактор (RF) и други автоантитела, представяне на антигенни активиране и/или провъзпалителна цитокини.

Фармакодинамика

Лимфома, която не е ходжкин (NHL)

При пациентите с НХЛ приложението на ритуксимаб доведе до изчерпване на циркулиращите и тъканни В клетки. Сред 166 пациенти в NHL проучване 1 (NCT000168740) циркулиращи CD19-позитивни В клетки бяха изчерпани в рамките на първите три седмици с продължително изчерпване до 6 до 9 месеца след лечението при 83% от пациентите. Възстановяването на В-клетъчните започва на приблизително 6 месеца, а средните нива на В-клетки се върнаха в нормално състояние до 12 месеца след приключване на лечението.

Има продължителни и статистически значими намаления както на IgM, така и на IgG серумните нива, наблюдавани от 5 до 11 месеца след прилагането на ритуксимаб; 14% от пациентите са имали IgM и/или IgG серумни нива под нормалния диапазон.

Ревматоиден артрит

При пациенти с РА лечението с ритуксимаб индуцира изчерпване на периферните В лимфоцити с по -голямата част от пациентите, демонстриращи почти пълно изчерпване (броя на CD19 под долната граница на количествено определяне 20 клетки/î¼L) в рамките на 2 седмици след получаване на първата доза ритуксимаб. По-голямата част от пациентите показват периферно изчерпване на В-клетките в продължение на поне 6 месеца. Малка част от пациентите (~ 4%) имат продължително периферно изчерпване на В-клетките, продължили повече от 3 години след един курс на лечение.

Общите нива на серумния имуноглобулин IgM IgG и IgA бяха намалени на 6 месеца с най -голяма промяна, наблюдавана при IgM. На 24 -та седмица от първия курс на лечение с ритуксимаб малки пропорции на пациентите, които изпитват, намаляват в IgM (10%) IgG (NULL,8%) и IgA (NULL,8%) нива под долната граница на нормалното (LLN). В опита с ритуксимаб при пациенти с РА по време на многократно лечение с ритуксимаб 23,3% 5,5% и 0,5% от пациентите са имали намаляване на IgM IgG и IgA концентрации под LLN по всяко време след получаване на ритуксимаб съответно. Клиничните последици от намаляването на нивата на имуноглобулин при пациенти с РА, лекувани с ритуксимаб, са неясни.

Лечението с ритуксимаб при пациенти с РА е свързано с намаляване на определени биологични маркери на възпаление като интерлевкин-6 (IL-6) С-реактивен протеин (CRP) серумен амилоиден протеин (SAA) S100 A8/S100 A9 хетеродимер комплекс (S100 A8/9).

Грануломатоза с полиангиит (GPA) (грануломатоза на Вегенер) и микроскопичен полиангиит

При пациенти с GPA и MPA в GPA/MPA проучване 1 периферна кръв CD19 В-клетки, изчерпани до по-малко от 10 клетки/î¼L след първите две инфузии на ритуксимаб и остават на това ниво при повечето (84%) пациенти през 6-годишен месец до 12-ия месец, по-голямата част от пациентите (81%) показват признаци за възвръщаемост на B-CEL До 18 месец повечето пациенти (87%) са имали броя по -големи от 10 клетки/î¼L.

В GPA/MPA проучване 2, където пациентите са получили не-САЩ, лицензирани ритуксимаб като две 500 mg интравенозни инфузии, разделени на две седмици, последвани от 500 mg интравенозна инфузия на месец 6 12 и 18 70% (30 от 43) на месеци на пациенти, третирани с CD19, с пациенти, обработени с не-магистрация, са имали непрекъснато, което е на месец. На 24 месец всички 37 пациенти с оценка на изходните CD19 периферни В клетки и измерванията на месец 24 имат по -ниски CD19 В клетки спрямо изходната линия.

калциев глюконат за магнезиев сулфатен токсичност

Фармакокинетика

Лимфома, която не е ходжкин (NHL)

Фармакокинетика were characterized in 203 NHL patients receiving 375 mg/m ² ритуксимаб седмично чрез интравенозна инфузия за 4 дози. Ритуксимаб се открива в серума на пациенти 3 до 6 месеца след приключване на лечението.

Фармакокинетичният профил на ритуксимаб, когато се прилага като 6 инфузии от 375 mg/m ² В комбинация с 6 цикъла химиотерапия на CHOP беше подобен на този, наблюдаван само с ритуксимаб.

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на данни от 298 пациенти с НХЛ, които получават ритуксимаб веднъж седмично или веднъж на три седмици, прогнозната средна елиминиране на терминала е била 22 дни (диапазон от 6,1 до 52 дни). Пациентите с по-висок CD19-позитивен брой клетки или по-големи измерими туморни лезии при предварителна обработка имат по-висок клирънс. Въпреки това не е необходимо коригиране на дозата за предварително обработка на CD19 или размер на туморната лезия. Възрастта и полът не оказват влияние върху фармакокинетиката на ритуксимаб.

Фармакокинетика were characterized in 21 patients with Cll receiving rituximAB according to the recommended dose и schedule. The eСвimated median terminal half-life of rituximAB was 32 days (range 14 to 62 days).

Ревматоиден артрит

След прилагане на 2 дози ритуксимаб при пациенти с RA средните (± S.D; % CV) концентрации след първата инфузия (С _Макс Първо) и втора инфузия (c _Макс втори) са 157 (± 46; 29%) и 183 (± 55; 30%) mcg/ml и 318 (± 86; 27%) и 381 (Â ± 98; 26%) mcg/ml за 2 Ã - 500 mg и 2 Ã - 1000 mg дози съответно.

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на данни от 2005 г. пациенти с РА, които са получили ритуксимаб, прогнозният клирънс на ритуксимаб е 0,335 L/ден; Обемът на разпределение е 3,1 L, а средното елиминиране на терминалния живот е 18,0 дни (диапазон от 5,17 до 77,5 дни). Възрастното тегло и пол не оказват влияние върху фармакокинетиката на ритуксимаб при пациенти с РА.

Грануломатоза с полиангиит (GPA) (грануломатоза на Вегенер) и микроскопичен полиангиит

Фармакокинетичните параметри при възрастни пациенти с GPA/MPA, получаващи 375 mg/m ² В таблица 7 са обобщени интравенозни ритуксимаб или лицензиран ритуксимаб или извън САЩ, за четири дози са обобщени в таблица 7.

Таблица 7. Население PK при възрастни пациенти с GPA/MPA

Анализът на PK на популацията при възрастни с GPA и MPA показа, че пациентите от мъжете и пациентите с по-високи нива на BSA или положителни анти-ритуксимабни антитела имат по-висок клирънс. Въпреки това не е необходимо по-нататъшно корекция на дозата въз основа на състоянието на пола или анти-лекарството антитяло.

Pemphigus vulgaris

PK параметрите при пациенти с PV при възрастни, получаващи 1000 mg IV инфузия на ритуксимаб на 1 15 168 и 182, са обобщени в таблица 8.

Таблица 8. Популация ПК при възрастни пациенти с PV от PV проучване 2

След първия цикъл на приложение на ритуксимаб PK параметрите на ритуксимаб при пациенти с PV са подобни на тези при пациенти с RA и при пациенти с GPA/MPA. След втория цикъл на разрешението на ритуксимаб за администриране на ритуксимаб намалява с 22%, като се приеме оценката на активността на зоната на болестта на Пемфигус (PDAI) от 0 в началото на двата цикъла, докато централният обем на разпределение остава непроменен. Наличието на анти-ритуксимабски антитела е свързано с по-висок клирънс, което води до по-ниски концентрации на ритуксимаб.

Специфични популации

Клирънсът и обемът на разпределение на ритуксимаб се увеличава с увеличаване на площта на телесната повърхност (BSA).

Не бяха проведени официални проучвания, които да се изследват ефектите на бъбречно или чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на продуктите на ритуксимаб.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Официални проучвания за взаимодействие с лекарства не са проведени с продукти на ритуксимаб.