Рифамат

Предупреждение

Може да се появи тежък и понякога фатален хепатит, свързан с изониазидната терапия и може да се развие дори след много месеци лечение. Рискът от развитие на хепатит е свързан с възрастта. Приблизителните проценти на случаите по възраст са: 0 на 1000 за лица под 20 години 3 на възраст на 1000 за лица във възрастовата група от 20 до 34 години на 1000 за лица във възрастовата група от 35 до 49 години 23 на 1000 за лица на възраст от 50 до 64 години и 8 на 1000 за лица над 65 години. Рискът от хепатит се увеличава с ежедневната консумация на алкохол. Не са налични прецизни данни за осигуряване на смъртност за хепатит, свързан с изониазид; Въпреки това в проучване на общественото здравеопазване на обществените здравни служби на 13838 души, приемащи изониазид, е имало 8 смъртни случая сред 174 случая на хепатит.

Следователно пациентите, дадени от изониазид, трябва да бъдат внимателно наблюдавани и интервюирани на месечни интервали. Концентрацията на серумната трансаминаза става повишена при около 10% до 20% от пациентите обикновено през първите няколко месеца на терапията, но може да се появи по всяко време. Обикновено нивата на ензима се връщат към нормалното, въпреки продължаването на лекарството, но в някои случаи възниква прогресивна чернодробна дисфункция. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно всеки от продромалните симптоми на хепатит, като например слабост на умората, недобросъвестността анорексия гадене или повръщане. Ако се появят тези симптоми или ако се открият признаци, предполагащи чернодробни увреждания, трябва да бъдат прекратени незабавно, тъй като се съобщава, че продължителната употреба на лекарството в тези случаи причинява по -тежка форма на увреждане на черния дроб.

Пациентите с туберкулоза трябва да получават подходящо лечение с алтернативни лекарства. Ако изониазидът трябва да бъде възстановен, той трябва да бъде възстановен само след изчистване на симптомите и лабораторните аномалии. Лекарството трябва да се рестартира в много малки и постепенно увеличаване на дозите и трябва да се изтегли незабавно, ако има някакви индикации за повтарящо се засягане на черния дроб. Лечението трябва да бъде отложено при лица с остри чернодробни заболявания.

Описание за рифамат

Рифамат е комбинирана капсула, съдържаща 300 mg рифампин и 150 mg изониазид. Капсулите съдържат и неактивни съставки: колоиден силициев диоксид FD

Рифампин

Рифампин is a semisynthetic антибиотик производно на рифамицин SV. Рифампинът е червено-кафяв кристален прах, много леко разтворим във вода при неутрален рН, свободно разтворим в хлороформ разтворим в етилацетат и метанол. Молекулното му тегло е 822,95, а химическата му формула е c ₄₃ H ₅₈ N ₄ O ₁₂ . Химическото име за Rifampin е или:
3-[[(4-метил-1-пиперазинил) имино] -метил] -рифамицин;
или
569171921-HEXAHYDROXY-23METHOXY-241216182022 HEPTAMETHYL-8- [N- (4-метил-1-пиперазинил) formimidoyl] -27- (Epoxypentadeca [11113] Trienimino) naphtho [21-b] furan-111 (2h) naphtho [21-b] furan-111 (2H) -Дион 21-Acetate. Структурната му формула е:

Изониазид

Изониазид is the hydrazide of isonicotinic acid. It is a colилиless или white crystalline powder или white crystals. It is odилиless and slowly affected by exposure to air and light. It is freely soluble in water sparingly soluble in alcohol and slightly soluble in chlилиofилиm and in ether. Its molecular weight is 137.14 and its chemical fилиmula is C ₆ H ₇ N ₃ .

Химическото наименование за изониазид е 4-пиридинекарбоксилна киселина хидразид и структурната му формула е:

l лизин за дозировка на студени язви

Използване за рифамат

При лечението на туберкулоза малкият брой резистентни клетки, присъстващи в големи популации от чувствителни клетки, може бързо да се превърне в преобладаващ тип. Тъй като резистентността може да се появи бързо тестове за чувствителност, трябва да се извършват в случай на постоянни положителни култури по време на лечението. Бактериологичните намазки или култури трябва да бъдат получени преди началото на терапията, за да се потвърди чувствителността на организма към рифампин и изониазид и те трябва да бъдат повторени по време на терапията, за да се следи реакцията на лечението. Ако резултатите от теста показват резистентност към някой от компонентите на рифамат и пациентът не реагира на терапията, режимът на лекарството трябва да бъде модифициран.

Рифаматът е показан за белодробна туберкулоза, при която организмите са чувствителни и когато пациентът е титриран върху отделните компоненти и следователно е установено, че тази фиксирана доза е терапевтично ефективна.

Това комбинирано лекарство с фиксирана доза не се препоръчва за първоначална терапия на туберкулоза или за превантивна терапия.

Режим на три лекарства, състоящ се от рифампин изониазид и пиразинамид (например рифатер ^® ) се препоръчва в началната фаза на терапията с къси курсове, която обикновено продължава 2 месеца. Консултативният съвет за елиминиране на туберкулозата Американското торакално общество и центрове за контрол и превенция на заболяванията препоръчват или стрептомицин или Етамбутол да бъдат добавени като четвърто лекарство в режим, съдържащ изониазид (INH) рифампин и пиразинамид за първоначално лечение на туберкулоза, освен ако вероятността от инхазинамид е много ниска. Необходимостта от четвърто лекарство трябва да бъде преоценена, когато са известни резултатите от тестването за чувствителност. Ако понастоящем процентът на резистентност към INH е по -малък от 4%, може да се вземе предвид първоначален режим на лечение с по -малко от четири лекарства.

След първоначалната фазова лечение трябва да бъде продължено с рифамат в продължение на поне 4 месеца. Лечението трябва да продължи по -дълго, ако пациентът все още е хранителен или културен положителен, ако има резистентни организми или ако пациентът е ХИВ положителен.

Това лекарство не е показано за лечение на менингококови инфекции или безсимптомни носители на Neisseria meningitidis за премахване на менингококи от Nasopharynx.

Дозировка за рифамат

Режим на три лекарства, състоящ се от рифампин изониазид и пиразинамид (например рифатер ^® ) се препоръчва в началната фаза на терапията с къси курсове, която обикновено продължава 2 месеца. Консултативният съвет за елиминиране на туберкулозата Американското торакално общество и центрове за контрол и превенция на заболяванията препоръчват или стрептомицин или Етамбутол да бъдат добавени като четвърто лекарство в режим, съдържащ изониазид (INH) рифампин и пиразинамид за първоначално лечение на туберкулоза. Необходимостта от четвърто лекарство трябва да бъде преоценена, когато са известни резултатите от тестването за чувствителност. Ако понастоящем процентът на резистентност към INH е по -малък от 4%, може да се вземе предвид първоначален режим на лечение с по -малко от четири лекарства.

След първоначалната фазова лечение трябва да бъде продължено с рифамат в продължение на поне 4 месеца. Лечението трябва да продължи по -дълго, ако пациентът все още е хранителен или културен положителен, ако има резистентни организми или ако пациентът е ХИВ положителен.

Съпътстващо приложение на пиридоксин (В ₆ ) се препоръчва при недохранени при тези, предразположени към невропатия (например алкохолици и диабетици) и при юноши.

виж Клинична фармакология Общи за дозиране на информация при пациенти с бъбречна недостатъчност.

Възрастни

Две рифамат (рифампин и изониазидни капсули USP) капсули (600 mg рифампин 300 mg изониазид) веднъж дневно се прилагат един час преди или два часа след хранене.

Педиатрични пациенти

Съотношението на лекарствата в рифамат може да не е подходящо при педиатрични пациенти под 15 -годишна възраст (например по -високи дози Mg/kg изониазид обикновено се дават при педиатрични пациенти, отколкото възрастни).

Колко се доставя

Капсули (непрозрачно червено) отпечатани „рифамат“ в двата края на капсулата, съдържаща 300 mg рифампин и 150 mg изониазид; бутилки от 60 ( NDC 0068-0509-60).

Съхранение

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15–30 ° C (59–86 ° F) [вижте USP контролирана стайна температура]. Предпазвайте от прекомерна влажност.

Произведено за: компания Sanofi Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807. Ревизирана: октомври 2016 г.

Странични ефекти fили Rifamate

Рифампин

Стомашно -чревен: киселини Епигастрална дистрес Анорексия гадене повръщане жълтеница При някои пациенти са отбелязани метеорологични спазми и диария. Въпреки че Clostridium difficile е показано in vitro За да бъде чувствителен към псевдомембранозен колит на рифамбранозен колит с употребата на рифампин (и други широки спектър антибиотици). Ето защо е важно да се разгледа тази диагноза при пациенти, които развиват диария във връзка с употребата на антибиотици.

Чернодробно: Наблюдавани са преходни аномалии в тестовете за чернодробна функция (например повишаване на серумните билирубинови алкални фосфатазни серумни трансаминази). Рядко хепатит или a шок -подобно на синдром с чернодробно засягане и анормални тестове за чернодробна функция.

Хематологичен: Тромбоцитопенията е възникнала предимно с периодична терапия с висока доза, но също така е отбелязана след възобновяване на прекъснато лечение. Рядко се среща по време на добре контролирана ежедневна терапия. Този ефект е обратим, ако лекарството е прекратено веднага щом се появи пурпура. Съобщава се за церебрален кръвоизлив и жертви, когато прилагането на рифампин е продължило или възобновено след появата на пурпура. Наблюдавани са редки съобщения за дисеминирана интраваскуларна коагулация. Левкопения хемолитична анемия и намалява Хемоглобин са наблюдавани.

Агранулокоцитис е съобщено рядко.

Централна нервна система: главоболие треска drowsiness fatigue ataxia dizziness inability to concentrate mental объркване behaviилиal changes muscular слабост pains in extremities and generalized numbness са наблюдавани.

Рядко се съобщава психози.

Наблюдавани са и редки съобщения за миопатия.

Околен: Наблюдавани са визуални смущения.

Ендокрин: Наблюдавани са менструални смущения.

Наблюдавани са редки съобщения за надбъбречна недостатъчност при пациенти с компрометирана надбъбречна функция.

Бъбречно: Съобщава се за повишаване на коефициентите на кифличка и серумна киселина. Рядко хемолиза хемоглобинурия хематурия интерстициален нефрит остра тръбна некроза бъбречна недостатъчност и остра бъбречна недостатъчност са отбелязани. Те обикновено се считат за реакции на свръхчувствителност. Те обикновено се появяват по време на периодична терапия или когато лечението се възобнови след умишлено или случайно прекъсване на дневен режим на дозиране и е обратим, когато рифампинът е прекратен и се въвежда подходяща терапия.

Дерматологичен: Кожните реакции са леки и самоограничаващи се и изглежда не са реакции на свръхчувствителност. Обикновено те се състоят от промиване и сърбеж със или без обрив. Появяват се по -сериозни кожни реакции, които могат да се дължат на свръхчувствителност, но са рядкост.

Реакции на свръхчувствителност: от време на време pruritus urticaria Rash pemphigoid реакция еритема мултиформена, включително синдром на Stevens-Johnson Toxic Epidermal некролиза на лекарството с реакция на лекарство с Еозинофилия и синдром на системни симптоми (виж ПредупреждениеS ) Васкулит еозинофилия възпалена уста възпалена език и конюнктивит са наблюдавани.

Съобщава се за анафилаксия рядко.

Разни: Съобщава се за оток на лицето и крайниците. Други реакции, които са настъпили с периодични режими на дозата, включват синдром на „грип“ (като епизоди на треска на охлаждане на главоболие и болки в костите) задух на дъх намаляване на кръвното налягане и шок. Синдромът на „грип“ също може да се появи, ако рифампинът се приема неправилно от пациента или ако ежедневното приложение се възобнови след интервал без лекарство.

Изониазид

Най -честите реакции са тези, които засягат нервната система и черния дроб. (Вижте Предупреждение за кутия ).

Нервна система: Периферната невропатия е най -често срещаният токсичен ефект. Дорелираното се среща най -често в недохранените и при тези, предразположени към неврит (например алкохолици и диабетици) и обикновено се предхожда от парестезия на краката и ръцете. Честотата е по -висока при „бавни инактиватори“.

Други невротоксични ефекти, които не са рядкост с конвенционалните дози, са конвулсии токсични енцефалопатия оптитит неврит и нарушение на паметта и токсичност психоза .

Стомашно -чревен: Панкреатит гадене повръщане и епигастрален дистрес.

Чернодробно: Повишени серумни трансаминази (SGT; SGPT) Билирубинемия Билирубинурия жълтеница и от време на време тежък и понякога фатален хепатит. Общите продромални симптоми са анорексия гадене, повръщайки умора неразположение и слабост. Лекото и преходно повишаване на нивата на серумната трансаминаза се наблюдава при 10 до 20% от лицата, приемащи изониазид. Аномалията обикновено се среща през първите 4 до 6 месеца лечение, но може да се появи по всяко време по време на терапията. В повечето случаи нивата на ензима се връщат в нормално състояние, без да няма нужда от прекратяване на лекарствата. В случайни случаи прогресиращо увреждане на черния дроб възниква при придружаващи симптоми. В тези случаи лекарството трябва да бъде прекратено незабавно. Честотата на прогресиращото увреждане на черния дроб се увеличава с възрастта. Рядко е при лица под 20 години, но се среща до 2,3% от тези над 50 -годишна възраст.

Хематологичен: Агранулоцитоза Хемолитична сидеробластна или апластична анемия тромбоцитопения и еозинофилия.

Реакции на свръхчувствителност: треска skin eruptions (mилиbillifилиm maculopapular purpuric или exfoliative) lymphadenopathy anaphylactic reactions Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis (Вижте ПредупреждениеS Изониазид ) Лекарствена реакция със синдром на еозинофилия и системни симптоми (виж ПредупреждениеS ) и васкулит.

Метаболитни и ендокринни: пиридоксин дефицит Пелагра Хипергликемия Метаболитна ацидоза и гинекомастия.

Разни: ревматичен синдром и системен Лупус синдром, подобен на еритематоз.

Лекарствени взаимодействия fили Rifamate

Рифампин

Здравите лица, които са получавали рифампин 600 mg веднъж дневно едновременно със сакинавир 1000 mg/ритонавир 100 mg два пъти дневно (ритонавир, подсилен сакунавир), развиват тежка хепатоцелуларна токсичност. Следователно едновременната употреба на тези лекарства е противопоказана. (Вижте Противопоказания .)

Ензимна индукция

Рифампин is known to induce certain cytochrome P-450 enzymes. Coadministration of RIFAMATE because it contains rifampin with drugs that undergo biotransfилиmation through these metabolic pathways may accelerate elimination. To maintain optimum therapeutic blood levels dosages of drugs metabolized by these enzymes may require adjustment when starting или stopping concomitantly administered rifampin. Рифампин has been repилиted to substantially decrease the plasma concentrations of the following антивирусен Лекарства: Атазанавир Дарунавир Фосампренавир Сакинавир и Типранавир. Тези антивирусни лекарства не трябва да бъдат съвместни с рифампин. (Вижте Противопоказания .)

Рифампин has been repилиted to accelerate the metabolism of the following drugs: anticonvulsants (e.g. phenytoin) digitoxin antiarrhythmics (e.g. disopyramide mexiletine quinidine tocainide) илиal anticoagulants antifungals (e.g. fluconazole itraconazole ketoconazole) barbiturates beta-blockers calcium channel blockers (e.g. diltiazem nifedipine verapamil) chlилиamphenicol clarithromycin cилиticosteroids cyclospилиine cardiac glycoside preparations clofibrate илиal или other systemic hилиmonal contraceptives dapsone diazepam doxycycline fluилиoquinolones (e.g. ciprofloxacin) haloperidol илиal hypoglycemic agents (sulfonylureas) levothyroxine methadone narcotic analgesics progestins хинин Tacrolimus theophylline трицикличен антидепресанти (например амитриптилин Нортриптилин) и Зидовудин. Може да се наложи да се коригират дозировките на тези лекарства, ако се дават едновременно с рифамат, тъй като той съдържа рифампин.

Пациентите, използващи перорални или други системни хормонални контрацептиви, трябва да бъдат посъветвани да се променят на нехормонални методи за контрол на раждаемостта по време на терапията с рифампин.

Рифампин has been observed to increase the requirements fили anticoagulant drugs of the coumarin type. In patients receiving anticoagulants and RIFAMATE concurrently it is recommended that the prothrombin time be perfилиmed daily или as frequently as necessary to establish and maintain the required dose of anticoagulant.

Когато се приемат двете лекарства едновременно намалени концентрации на атовакун и се наблюдават повишени концентрации на рифампин.

Едновременната употреба на кетоконазол и рифампин доведе до намаляване на серумния концентратон и на двете лекарства. Едновременната употреба на рифампин и еналаприл е довела до намалени концентрации на еналаприлат активният метаболит на еналаприл. Тъй като рифаматът съдържа корекции на дозата на рифампин, трябва да се извършват, ако рифаматът се прилага едновременно с кетоконазол или еналаприл, ако е посочено от клиничното състояние на пациента.

Други взаимодействия

Съпътстващото приложение на антиацид може да намали абсорбцията на рифампин. Ежедневните дози рифамат, тъй като той съдържа рифампин, трябва да се дават най -малко 1 час преди поглъщането на антиациди.

Съобщава се, че Probenecid и Cotrimoxazole повишават нивото на кръв на рифампин. Когато рифампинът се дава едновременно с халотан или изониазид, потенциалът за хепатотоксичност се увеличава. Трябва да се избягва едновременната употреба на рифамат, тъй като съдържа както рифампин, така и изониазид и халотан. Пациентите, получаващи както рифампин, така и изониазид, както при рифамат, трябва да се наблюдават тясно за хепатотоксичност. (Вижте Предупреждение за кутия ).

Плазмените концентрации на сулфапиридин могат да бъдат намалени след съпътстващото приложение на сулфасалазин и рифамат, тъй като съдържа рифампин. Тази констатация може да е резултат от промяна в колоничните бактерии, отговорни за намаляването на сулфасалазин до сулфапиридин и мезаламин.

Изониазид

Инхибиране на ензима:

Изониазид is known to inhibit certain cytochrome P-450 enzymes. Coadministration of isoniazid with drugs that undergo biotransfилиmation through these metabolic pathways may decrease elimination. Consequently dosages of drugs metabolized by these enzymes may require adjustment when starting или stopping concomitantly administered RIFAMATE because it contains isoniazid to maintain optimum therapeutic blood levels.

Изониазид has been repилиted to inhibit the metabolism of the following drugs: anticonvulsants (e.g. carbamazepine phenytoin primidone valproic acid) benzodiazepines (e.g. diazepam) haloperidol ketoconazole theophylline and warfarin. It may be necessary to adjust the dosages of these drugs if they are given concurrently with RIFAMATE because it contains isoniazid. The impact of the competing effects of rifampin and isoniazid on the metabolism of these drugs is unknown.

Други взаимодействия

Съпътстващото приложение на антиацид може да намали абсорбцията на изониазид. Поглъщането с храна може също да намали абсорбцията на изониазид. Ежедневните дози рифамат, тъй като той съдържа изониазид, трябва да се дават на празен стомах поне 1 час преди поглъщането на антиациди или храна.

Кортикостероидите (например преднизолон) могат да намалят серумната концентрация на изониазид чрез увеличаване на скоростта на ацетилиране и/или бъбречен клирънс. Пара-аминосалициловата киселина може да увеличи плазмената концентрация и елиминирането на полуживота на изониазид чрез конкуренция на ацетилиращи ензими.

Фармакодинамични взаимодействия

Ежедневното поглъщане на алкохол може да бъде свързано с по -голяма честота на изониазиден хепатит. Съобщава се, че изониазид, когато се дава едновременно с рифампин, увеличава хепатотоксичността на двете лекарства. Пациентите, получаващи както рифампин, така и изониазид, както при рифамат, трябва да се наблюдават тясно за хепатотоксичност.

Ефектите на ЦНС на меперидин (сънливост) циклосерин (сънливост за замаяност) и дисулфирам (остри поведенчески и координационни промени) могат да бъдат преувеличени, когато се дава съпътстващ рифамат, тъй като съдържа изониазид. Едновременният рифамат, тъй като съдържа прилагане на изониазид и леводопа, може да доведе до симптоми на излишък катехоламин Стимулация (агитация промива сърцебиене) или липса на ефект на леводопа.

Изониазид may produce hyperglycemia and lead to loss of glucose control in patients on илиal hypoglycemics.

Бързо ацетилирането на изониазид може да доведе до високи концентрации на хидразин, които улесняват дефуорирането на енфлуран. Бъбречната функция трябва да се следи при пациенти, получаващи както рифамат, така и енфлуран.

Хранителни взаимодействия

Тъй като изониазидът има някаква моноаминова оксидаза, инхибираща активността, може да се появи взаимодействие с храни, съдържащи тирамин (червено вино от сирене). Диамино оксидазата също може да бъде инхибирана, причинявайки преувеличена реакция (например главоболие по изпотяване на сърцебиене промиване на промиване хипотония ) към храни, съдържащи хистамин (напр. Пропускайте риба тон други тропически риби). Хистаминовите и хистамин-съдържащи храни трябва да се избягват от пациентите, получаващи рифамат.

Предупреждения fили Rifamate

Рифамат (рифампин и изониазидни капсули USP) е комбинация от две лекарства, всяко от които е свързана с чернодробна дисфункция.

Тежка системна реакция на свръхчувствителност, включително фатални случаи като лекарствена реакция със синдром на еозинофилия и системни симптоми (рокля), са наблюдавани по време на лечение с анти- туберкулоза терапия. (Вижте Нежелани реакции .) Early manifestations of hypersensitivity such as треска lymphadenopathy или biological abnилиmalities (including eosinophilia liver abnилиmalities) may be present even though обрив is not evident. If such signs или symptoms are present the patient should be advised to consult their physician immediately. RIFAMATE should be discontinued if an alternative etiology fили the signs and symptoms cannot be established.

Рифампин

Рифампин е показано to produce liver dysfunction. There have been fatalities associated with жълтеница in patients with чернодробно заболяване или receiving rifampin concomitantly with other hepatotoxic agents. Because RIFAMATE contains both rifampin and isoniazid it should only be given with caution and under strict medical supervision to patients with impaired liver function. In these patients careful monitилиing of liver function especially serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) and serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) should be carried out priили to therapy and then every 2 to 4 weeks during therapy. If signs of hepatocellular damage occur RIFAMATE should be withdrawn.

В някои случаи хипербилирубинемията в резултат на конкуренция между рифампин и билирубин за екскретични пътища на черния дроб на клетъчно ниво може да се появи в първите дни на лечение. Изолиран доклад, показващ умерено покачване на нивото на билирубин и/или трансаминаза, само по себе си не е индикация за прекъсване на лечението; По -скоро решението трябва да бъде взето след повторение на тестовете, отбелязващи тенденциите в нивата и да ги разгледаме във връзка с клиничното състояние на пациента.

Рифампин has enzyme-inducing properties including induction of delta amino levulinic acid synthetase. Isolated repилиts have associated pилиphyria exacerbation with rifampin administration.

Изониазид

(Вижте Предупреждение за кутия ).

Тъй като рифаматът съдържа изониазид офталмологични изследвания (включително офталмоскопия) трябва да се извършва преди началото на лечението и периодично след това дори без появата на визуални симптоми.

Съобщава се за случаи на тежки кожни реакции, включително синдром на Стивънс-Джонсън (SJS) и токсична епидермална некролиза (десет) с фатален резултат с използването на изониазид (виж Нежелани реакции ). Patients should be advised of the signs and symptoms and monitилиed closely fили skin reactions. If signs или symptoms of SJS или TEN (e.g. progressive skin обрив often with blisters или mucosal lesions) develop the patient should be advised to consult their physician immediately. Because it contains isoniazid RIFAMATE should be permanently discontinued if an alternative etiology fили the signs and symptoms cannot be established.

Предпазни мерки fили Rifamate

Общи

Рифамат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за Диабет захарен Тъй като управлението на диабета може да бъде по -трудно.

Рифампин

За лечението на туберкулоза рифампинът обикновено се прилага ежедневно. Дози рифампин, по -голям от 600 mg, даден веднъж или два пъти седмично, доведоха до по -висока честота на нежелани реакции, включително „синдром на грип“ (тръба за треска и неразположение) хематопоетични реакции (левкопения тромбоцитопения или остра хемолитична анемия) корен гастроинстанална и хепатична реакция на реакции на дишане). Последните проучвания показват, че схемите, използващи два пъти седмично дози рифампин 600 mg плюс изониазид 15 mg/kg, се понасят много по-добре.

Рифампин is not recommended fили intermittent therapy; the patient should be cautioned against intentional или accidental interruption of the daily dosage regimen since rare renal hypersensitivity reactions have been repилиted when therapy was resumed in such cases. Рифампин has enzyme induction properties that can enhance the metabolism of endogenous substrates including adrenal hилиmones thyroid hилиmones and vitamin D .

Изониазид

Всички лекарства трябва да бъдат спрени и трябва да се направи оценка на пациента при първия признак на реакция на свръхчувствителност.

Използването на рифамат, тъй като съдържа изониазид, трябва да се наблюдава внимателно по -долу:

1. Пациенти, които получават фенитоин (дифенилхидантоин) едновременно. Изониазидът може да намали екскрецията на фенитоин или може да засили ефектите му. За да се избегне, трябва да се направи интоксикация на фенитоин, трябва да се направи подходяща корекция на антиконвулсантната доза.
2. Ежедневни потребители на алкохол. Ежедневното поглъщане на алкохол може да бъде свързано с по -голяма честота на изониазиден хепатит.
3. Пациенти с настоящо хронично чернодробно заболяване или тежка бъбречна дисфункция.

Лабораторни тестове

Възрастни treated fили туберкулоза with RIFAMATE should have baseline measurements of hepatic enzymes bilirubin serum creatinine a Пълна кръвна картина ( CBC ) и брой на тромбоцитите (или оценка) и пикочна киселина в кръвта.

Пациентите трябва да се наблюдават поне месечно по време на терапията и трябва да бъдат конкретно поставени под въпрос относно симптомите, свързани с нежелани реакции. Всички пациенти с аномалии трябва да имат проследяване, включително лабораторни тестове, ако е необходимо. Рутинният лабораторен мониторинг за токсичност при хора с нормални измервания на базата обикновено не е необходим.

Взаимодействия между лекарства/лабораторни тестове

Рифампин

Съобщава се за кръстосана реактивност и фалшиво-положителни скринингови тестове за урина за опиати при пациенти, получаващи рифампин при използване на метода KIMS (кинетично взаимодействие на микрочастиците в разтвор) (напр. Abuscrean Online Opiates Assay; Roche Diagnostic Systems). Потвърдителните тестове като газова хроматография/масспектрометрия ще разграничат рифампина от опиатите.

Нифедицински XL 60 mg странични ефекти

Показано е, че терапевтичните нива на рифампин инхибират стандартните микробиологични анализи за серумен фолат и витамин В ₁₂ . Следователно трябва да се вземат предвид алтернативните методи за анализ. Наблюдавани са и преходни аномалии в тестовете за чернодробна функция (например повишаване на серумната билирубинова алкална фосфатаза и серумна трансаминази) и намалена двулиарна екскреция на контрастни среди, използвана за визуализация на жлъчния мехур. Следователно тези тестове трябва да се извършват преди сутрешната доза рифамат.

Рифампин and isoniazid have been repилиted to alter vitamin D metabolism. In some cases reduced levels of circulating 25-hydroxy vitamin D and 125-dihydroxy vitamin D have been accompanied by reduced serum calcium and phosphate and elevated parathyroid hилиmone.

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Наблюдава се повишена честота на хромозомни аберации in vitro В лимфоцитите, получени от пациенти, лекувани с комбинации от рифампин изониазид и пиразинамид и комбинации от стрептомицин рифампин изониазид и пиразинамид.

Рифампин

Няколко случая на ускорен растеж на белодробния карцином са съобщени при човека, но причинно -следствената връзка с лекарството не е установена. Хепатомите се увеличават при женски (C3HF/DP) мишки, дозирани в продължение на 60 седмици с рифампицин, последван от период на наблюдение от 46 седмици при 20 до 120 mg/kg (еквивалентен на 0,1 до 0,5 пъти повече от максималната доза, използвана клинично въз основа на сравненията на повърхността на тялото). Няма данни за туморогенност при мъжки C3HF/DP мишки или в подобни проучвания при BALB/C мишки или в две години проучвания при плъхове Wistar.

Няма данни за мутагенност и в двете прокариотични ( Salmonella typhi Escherichia coli ) и еукариотично ( Saccharomyces cerevisiae ) Бактерии Drosophila melanogaster или ICR/Ha Swiss mice. An increase in chromatid breaks was noted when whole blood cell cultures were treated with rifampin.

Изониазид

Изониазид has been repилиted to induce pulmonary tumилиs in a number of strains of mice.

Бременност

Тератогенни ефекти

Категория в

Въпреки че проучванията за възпроизвеждане на животни не са проведени с тератогенни ефекти на рифамат (включително цепнато небце и спина бифида) са наблюдавани при гризачи, лекувани с рифампин в дози 0,2 до 2 пъти по -голяма от максималната препоръчителна доза на човека въз основа на сравненията на телесната повърхност. Няма адекватни и добре контролирани проучвания на рифамат при бременни жени. Рифамат трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

Рифампин

Вродените малформации предимно спина бифида са увеличени при потомството на бременни плъхове, придавани на рифампин по време на органогенеза при перорални дози от 150 до 250 mg/kg/ден (около 1 до 2 пъти повече от максималната препоръчителна доза на човека въз основа на сравняването на повърхността на тялото). Вкусът на цепването се увеличава по дозозависим начин при плодове на бременни мишки, лекувани при перорални дози от 50 до 200 mg/kg (около 0,2 до 0,8 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза въз основа на сравненията на повърхността на тялото). Съобщава се и за несъвършена остеогенеза и ембриотоксичност при бременни зайци, дадени рифампин при перорални дози до 200 mg/kg/ден (около 3 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза на човека въз основа на сравненията на телесната повърхност). Въпреки че няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени, се съобщава, че преминава през плацентарната бариера и се появява в кръв от връв.

Изониазид

Съобщава се, че както при плъхове, така и при зайци изониазид може да упражнява ембриоциден ефект, когато се прилага перорално по време на бременност, въпреки че в репродукционните изследвания не са открити свързани с изониазид в репродукционни изследвания при видове бозайници (мишки и зайци).

Бременност

Нетератогенни ефекти

Когато се прилага през последните няколко седмици от бременността, рифампинът може да причини следродилни кръвоизливи при майката и бебето, за което лечение с Витамин К. може да бъде посочено.

Рифампин

Когато се прилага през последните няколко седмици от бременността, рифампинът може да причини постнатални кръвоизливи при майката и бебето. В този случай лечението с витамин К може да бъде показано за постнатален кръвоизлив.

Кърмещи майки

Поради потенциала за туморогенност, показан за рифампин при проучвания върху животни и тъй като е известно, че рифампинът и изониазидът преминават през плацентарната бариера и се прехвърлят в майчинската кърма, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се прекрати рифамат, като се вземе предвид важността на лекарството на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти под 15 -годишна възраст не са установени. (Вижте Клинична фармакология Общи ; Вижте също Доза и приложение ).

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на рифамат не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти. Следователно трябва да се наблюдава предпазливост при използването на рифампин и изониазид при пациенти с възрастни хора. (Вижте ПредупреждениеS ).

Предозиране Infилиmation fили Rifamate

Признаци и симптоми

Рифампин

Гадене, повръщайки коремната болка, прурита главоболие и увеличаването на летаргията вероятно ще се появи за кратко време след поглъщане; Действителното безсъзнание може да възникне с тежко чернодробно засягане. Може да се появи преходно увеличение на чернодробните ензими и/или билирубин. Кафяво-червеното или оранжевото обезцветяване на слюнките и изпражненията на слюнката и изпражненията на кожата е пропорционално на погълнатата сума.

Разширяването на черния дроб Възможно е с нежност може да се развие в рамките на няколко часа, след като тежките нива на билирубин могат да се увеличат и жълтеницата може да се развие бързо. Чернодробното засягане може да бъде по -маркирано при пациенти с предварително увреждане на чернодробната функция. Други физически находки остават по същество нормални. Директен ефект върху нивата на електролитите на хематопоетичната система или баланса на киселинно-базовия баланс е малко вероятно.

Съобщава се и за лице на лице или периорбитал при педиатрични пациенти. В някои фатални случаи са съобщени за хипотония синус тахикардия вентрикуларни аритмии и сърдечен арест.

Изониазид

Изониазид overdosage produces signs and symptoms within 30 minutes to 3 hours. Nausea повръщане dizziness slurring of speech blurring of vision visual халюцинации (including bright colилиs and strange designs) are among the early manifestations. With marked overdosage respiratилиy distress and CNS depression progressing rapidly from stupили to profound coma are to be expected along with severe intractable Припадъци. Severe metabolic acidosis acetonuria and hyperglycemia are typical labилиatилиy findings.

Остра токсичност

Рифампин

Минималната остра смъртоносна или токсична доза не е добре установена. Въпреки това се съобщава за нефатални остри предози при възрастни с дози, вариращи от 9 до 12 GM рифампин. Съобщава се за фатални остри предопредели при възрастни с дози от 14 до 60 gm.

Дали триамцинолонът ацетониден крем осветява кожата

Алкохолът или анамнеза за злоупотреба с алкохол са участвали в някои от фаталните и нефатални доклади. Съобщава се за нефатални предози при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 4 години от 100 mg/kg за една до две дози.

Изониазид

Необработените или недостатъчно лекувани случаи на бруто предопределяне на изониазид могат да бъдат фатални, но се съобщава за добър отговор при повечето пациенти, лекувани в рамките на първите няколко часа след поглъщането на лекарството.

Поглъщаният остро едва 1,5 g изониазид може да причини токсичност при възрастни. Дози от 35 до 40 mg/kg доведоха до припадъци. Поглъщането от 80 до 150 mg/kg изониазид е свързано с тежка токсичност и ако не се лекува значителна смъртност.

Лечение

Дихателните пътища трябва да бъдат обезпечени и да се установи адекватен респираторен обмен. Само тогава трябва да се опита да се опитва стомашно изпразване (аспирация на промиване); Това може да е трудно поради припадъци. Тъй като гаденето и повръщането вероятно присъстват стомашно промиване, вероятно е за предпочитане пред индуцирането на емезис.

Трябва да се получат кръвни проби за незабавно определяне на газове Електролити глюкоза и др. Кръвта трябва да се въвежда и да се съвпада в подготовка за възможна хемодиализа.

Стомашното промиване в рамките на първите 2 до 3 часа след поглъщането не трябва да се опитва, докато конвулсиите не бъдат контролирани. За лечение на конвулсии прилагат IV диазепам или краткодействащи барбитурати и IV пиридоксин (обикновено 1 mg/1 mg изониазид). Активираната каша от дървени въглища, насадена в стомаха след евакуация на стомашно съдържание, може да помогне за абсорбирането на всяко останало лекарство в GI тракта. Може да се наложи антиеметични лекарства за контрол на тежко гадене и повръщане.

Бързият контрол на метаболитната ацидоза е основен за управлението. Интравенозният натриев бикарбонат трябва да се прилага наведнъж и да се повтаря, ако е необходимо, коригираща последваща доза въз основа на лабораторните находки (т.е. серумно натриево pH и т.н.).

Принудителната осмотична диуреза трябва да започне рано и трябва да продължи няколко часа след клиничното подобрение, за да се ускори бъбречното клирънс на лекарството и да помогне за предотвратяване на рецидив. Приемът и изходът на течността трябва да се наблюдават.

Дори отводняването може да бъде показано при наличие на сериозно увреждане на чернодробната функция с продължителност повече от 24–48 часа. При тези обстоятелства може да се наложи екстракорпораална хемодиализа на екстракорпоралната хемодиализа; Ако това не е налична перитонеална диализа, може да се използва заедно с принудителна диуреза.

Заедно с мерки, основани на първоначално и многократно определяне на кръвните газове и други лабораторни тестове, ако е необходимо щателно дихателни и други интензивни грижи, трябва да се използват за защита от хипоксия хипотония аспирация пневмонит и др.

Необработените или недостатъчно лекувани случаи на бруто предопределяне на изониазид могат да се прекратят фатално, но се съобщава за добър отговор при повечето пациенти, приложени при адекватно лечение в рамките на първите няколко часа след поглъщането на лекарството.

Противопоказания fили Rifamate

Рифамат е противопоказано при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към рифампин или изониазид или някой от компонентите или на някой от рифамицините.

Рифампин

Рифампин is contraindicated in patients who are also receiving ritonavir-boosted saquinavir due to an increased risk of severe hepatocellular toxicity. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия .)

Рифампин is contraindicated in patients who are also receiving atazanavir darunavir fosamprenavir saquinavir или tipranavir due to the potential of rifampin to substantially decrease plasma concentrations of these антивирусен drugs which may result in loss of антивирусен efficacy and/или development of viral resistance.

Изониазид

Други противопоказания включват пациенти с тежки чернодробни увреждания; тежки нежелани реакции на изониазид като втрисане на лекарствена треска и артрит; пациенти с остро чернодробно заболяване на всяка етиология; и пациенти с остра подагра .

Клинична фармакология fили Rifamate

Общи

Рифампин

Рифампин is readily absилиbed from the gastrointestinal tract. Peak serum levels in healthy adults and pediatric populations vary widely from individual to individual. Following a single 600 mg илиal dose of rifampin in healthy adults the peak serum level averages 7 mcg/mL but may vary from 4 to 32 mcg/mL. Absилиption of rifampin is reduced by about 30% when the drug is ingested with food.

В проучване на 14 нормални мъже при възрастни мъже пики кръвни нива на рифампин се наблюдават 1 1/2 до 3 часа след перорално приложение на две капсули на рифамат. Пиковете варираха от 6,9 до 14 mcg/ml със средно 10 mcg/ml.

При здрави възрастни биологичният полуживот на рифампин в серумните средни стойности 3,35 ± 0,66 часа след 600 mg орална доза с увеличаване до 5,08 ± 2,45 часа, отчетени след 900 mg доза. При многократно администриране полуживотът намалява и достига средни стойности от приблизително 2 до 3 часа. Полуживът не се различава при пациенти с бъбречна недостатъчност при дози, които не надвишават 600 mg дневно и следователно не се изисква корекция на дозата. Полуживотът на рифампин в доза от 720 mg дневно не е установен при пациенти с бъбречна недостатъчност. След единична 900 mg перорална доза рифампин при пациенти с различна степен на бъбречна недостатъчност средният полуживот се увеличава от 3,6 часа при здрави възрастни до 5,0 7,3 и 11,0 часа при пациенти със скорост на гломерулна филтрация съответно от 30 до 50 ml/min по-малко от 30 ml/min и при анурични пациенти. Вижте раздела „Предупреждения“ за информация относно пациенти с чернодробна недостатъчност.

След абсорбция рифампинът бързо се елиминира в жлъчката и възниква ентерохепатална циркулация. По време на този процес рифампинът претърпява прогресивно деацетилиране, така че почти цялото лекарство в жлъчката е в тази форма за около 6 часа. Този метаболит има антибактериална активност. Чревната реабсорбция се намалява чрез деацетилиране и елиминирането се улеснява. До 30% от дозата се отделя в урината с около половината като непроменено лекарство.

Рифампин is widely distributed throughout the body. It is present in effective concentrations in many илиgans and body fluids including cerebrospinal fluid. Рифампин is about 80% protein bound. Most of the unbound fraction is not ionized and therefилиe is diffused freely in tissues.

Педиатрия

В едно проучване педиатрични пациенти на 6 до 58 месеца са били дадени рифампин, суспендиран в прост сироп или като сух прах, смесен с ябълков сос в доза от 10 mg/kg телесно тегло. Пиковите концентрации на серум от 10,7 ± 3,7 и 11,5 ± 5,1 mcg/ml са получени 1 час след преправото поглъщане на суспензията на лекарството и сместа AppleSauce. След администрирането на всяка подготовка t _1/2 на Rifampin средно 2,9 часа. Трябва да се отбележи, че в други проучвания при педиатрични популации при дози от 10 mg/kg телесно тегло са съобщени средно пикови серумни концентрации от 3,5 mcg/ml до 15 mcg/ml.

Изониазид

След перорално приложение изониазидът лесно се абсорбира от GI тракта и произвежда пикови нива на кръв в рамките на 1 до 2 часа, което намалява до 50% или по -малко в рамките на 6 часа. Той лесно се разпространява във всички телесни течности (цереброспинални плеврални и асцитни течности) тъкани органи и екскременти (слюнка храчка и изпражнения). Изониазидът не е обвързан съществено към плазмените протеини. Лекарството също преминава през плацентарната бариера и в мляко в концентрации, сравними с тези в плазмата. Плазменият полуживот на изониазид при пациенти с нормална бъбречна и чернодробна функция варира от 1 до 4 часа в зависимост от скоростта на метаболизма. От 50% до 70% от доза изониазид се отделя в урината за 24 часа най -вече като метаболити.

Изониазид is metabolized in the liver mainly by acetylation and dehydrazination. The rate of acetylation is genetically determined. Approximately 50% of African Americans and Caucasians are 'slow inactivatилиs' and the rest are 'rapid inactivatилиs'; the majилиity of Eskimos and Asians are 'rapid inactivatилиs.'

Скоростта на ацетилиране не променя значително ефективността на изониазид. Въпреки това бавното ацетилиране може да доведе до по -високи нива на кръв на лекарството и по този начин увеличаване на токсичните реакции.

Пиридоксин (b ₆ ) Дефицитът понякога се наблюдава при възрастни с високи дози изониазид и вероятно се дължи на конкуренцията му с пиридоксален фосфат за ензимната апотриптофаназа.

Микробиология

Рифампин and isoniazid at therapeutic levels have demonstrated bactericidal activity against both intracellular and extracellular Mycobacterium tuberculosis илиganisms.

Механизъм на действие

Рифампин

Рифампин inhibits DNA-dependent RNA polymerase activity in susceptible Mycobacterium tuberculosis илиganisms. Specifically it interacts with bacterial RNA polymerase but does not inhibit the mammalian enzyme.

Изониазид

Изониазид inhibits the biosynthesis of mycolic acids which are majили components of the cell wall of Mycobacterium tuberculosis .

Лекарствена резистентност

Организмите, резистентни към рифампин, вероятно са устойчиви на други рифамицини. Производството на ß-лактамаза не трябва да има ефект върху активността на рифампин.

I n лечението на туберкулоза (виж Показания ) Малкият брой резистентни клетки, присъстващи в големи популации на чувствителни клетки, могат бързо да станат преобладаващи. В допълнение устойчивостта на рифампин е определено да се появи като едноетапни мутации на ДНК-зависимата РНК полимераза. Тъй като резистентността може да се появи бързо подходящи тестове за чувствителност трябва да се извършват в случай на постоянни положителни култури.

Активност in vitro и in vivo

Рифампин has bactericidal activity against slow and intermittently growing Mycobacterium tuberculosis илиganisms.

Тестване на чувствителност

Преди започване на терапия трябва да се събират подходящи образци за идентифициране на заразяващия организъм и in vitro тестове.

In vitro тестване за изолати на микобактерията туберкулоза

Две стандартизирани in vitro Налични са методи за чувствителност за тестване на изониазид и рифампин срещу Mycobacterium tuberculosis илиganisms. The agar propилиtion method (CDC или CLSI M24-P) utilizes Middlebrook 7H10 medium impregnated with isoniazid at 0.2 and 1.0 mcg/mL and rifampin at 1.0 mcg/mL fили the final concentrations of drug. After 3 weeks of incubation MIC ₉₉ Стойностите се изчисляват чрез сравняване на количеството организми, растящи в средата, съдържаща лекарство, към контролните култури. Микобактериалният растеж в присъствието на лекарство ≥1% от контрола показва резистентност.

Методът на радиометричен бульон използва машината BACTEC 460, за да сравнява индекса на растежа от нелекувани контролни култури с култури, отглеждани в присъствието на 0,2 и 1,0 mcg/ml изониазид и 2,0 mcg/ml рифампин. За този анализ е необходимо строго придържане към инструкциите на производителя за обработка на проби и интерпретация на данни.

Резултатите от тестовете за чувствителност, получени от двата различни метода, могат да се сравняват само ако съответните концентрации на рифампин или изониазид се използват за всеки метод на изпитване, както е посочено по -горе. И двете процедури за изпитване изискват използването на Mycobacterium tuberculosis H37RV ATCC 27294 Като контролен организъм.

Клиничната значимост на in vitro Резултати от теста за чувствителност за микобактериални видове, различни от Mycobacterium tuberculosis Използването на метода на радиометричен бульон или методът на пропорция не е определен.

Информация за пациента за рифамат

Хранителни взаимодействия

Тъй като изониазидът има някаква моноаминова оксидаза, инхибираща активността, може да се появи взаимодействие с храни, съдържащи тирамин (червено вино от сирене). Диамин оксидаза също може да бъде инхибирана, причинявайки преувеличен отговор (напр. Главоболие изпотяване на сърцебиене на промиване на хипотония) към храни, съдържащи хистамин (например пропускане на риба тон). Хистамин-съдържащи храни и хистамин трябва да се избягват при пациенти, получаващи рифамат.

Рифамат, тъй като съдържа рифампин, може да доведе до червеникаво оцветяване на потния храч и сълзи на урината и пациентът трябва да бъде предупреден от това . Меките контактни лещи могат да бъдат трайно оцветени.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че надеждността на орални или други системни хормонални контрацептиви може да бъде засегната; Трябва да се обмисли използването на алтернативни контрацептивни мерки.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат рифамат или 1 час преди или 2 часа след хранене с пълна чаша вода.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да уведомяват своя лекар, ако изпитват някое от следните: тежък обрив с треска или мехури със или без отлепване на кожните ранни прояви на свръхчувствителност, като тежка обрива или подути лимфни възли. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да уведомяват своите лекари незабавно, ако изпитат някое от следните: загуба на апетит недобросъвестно гадене и повръщане затъмнена урина жълтеникаво обезцветяване на кожата и болката на очите или подуване на ставите.

Трябва да се подчертае спазването на пълния курс на терапия и значението на липсата на липса на дози трябва да се подчертае.