Rifater

Предупреждение

Може да се появи тежък и понякога фатален хепатит, свързан с изониазидната терапия и може да се развие дори след много месеци лечение. Рискът от развитие на хепатит е свързан с възрастта. Приблизителните проценти на случаите по възраст са: 0 на 1000 за лица под 20 години 3 на възраст на 1000 за лица във възрастовата група от 20 до 34 години на 1000 за лица във възрастовата група от 35 до 49 години 23 на 1000 за лица на възраст от 50 до 64 години и 8 на 1000 за лица над 65 години. Рискът от хепатит се увеличава с ежедневната консумация на алкохол. Не са налични прецизни данни за осигуряване на смъртност за хепатит, свързан с изониазид; Въпреки това в проучване на общественото здравеопазване на обществените здравни служби на 13838 души, приемащи изониазид, е имало 8 смъртни случая сред 174 случая на хепатит.

Следователно пациентите, дадени от изониазид, трябва да бъдат внимателно наблюдавани и интервюирани на месечни интервали. Концентрацията на серумната трансаминаза става повишена при около 10% до 20% от пациентите обикновено през първите няколко месеца на терапията, но може да се появи по всяко време. Обикновено нивата на ензима се връщат към нормалното, въпреки продължаването на лекарството, но в някои случаи възниква прогресивна чернодробна дисфункция. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно всеки от продромалните симптоми на хепатит, като например слабост на умората, недобросъвестността анорексия гадене или повръщане. Ако се появят тези симптоми или ако се открият признаци, предполагащи чернодробни увреждания, трябва да бъдат прекратени незабавно, тъй като се съобщава, че продължителната употреба на лекарството в тези случаи причинява по -тежка форма на увреждане на черния дроб.

Пациентите с туберкулоза трябва да получават подходящо лечение с алтернативни лекарства. Ако изониазидът трябва да бъде възстановен, той трябва да бъде възстановен само след изчистване на симптомите и лабораторните аномалии. Лекарството трябва да се рестартира в много малки и постепенно увеличаване на дозите и трябва да се изтегли незабавно, ако има някакви индикации за повтарящо се засягане на черния дроб. Лечението трябва да бъде отложено при лица с остри чернодробни заболявания.

Описание за Rifater

Rifater (Rifampin/Isoniazid/Pyrazinamide USP) таблетки са комбинирани таблетки, съдържащи 120 mg рифампин 50 mg изониазид и 300 mg пиразинамид за употреба в антибактериална терапия. Таблетките съдържат и като неактивни съставки: карбоксиметил целулоза на Povidone натриев калциев стеарат натриев лаурил сулфат захароза талк акация титаниев диоксид каолин магнезиев карбонат колоиден силиций диоксид изсушен алуминиев хидроксид гел ферик оксид оксид оксид карнауб восък бели Beeswax colophony ferric oxide dioxide carnauba white beeswax colophony ferric oxide dioxide carnauba white beeswax colophony ferric oxide dioxide carnauba white beeswax colophony ferric oxide dioxid и пропилен гликол. Комбинацията за тройна терапия на Rifater е разработена за дозиране на удобство.

Рифампин

Рифампин is a semisynthetic antibiotic derivative of rifamycin SV. Рифампин is a red-brown crystalline powder very slightly soluble in water at neutral pH freely soluble in chloroform soluble in ethyl acetate и methanol. Its molecular weight is 822.95 и its chemical formula is C ₄₃ H ₅₈ N ₄ O ₁₂ . Химическото наименование за рифампин е или: 3-[((4-метил-1-пиперазинил) имино] метил] -рифамицин

Изониазид

Изониазид is the hydrazide of isonicotinic acid. It is a colorless or white crystalline powder or white crystals. It is odorless и slowly affected by exposure to air и light. It is freely soluble in water sparingly soluble in alcohol и slightly soluble in chloroform и in ether. Its molecular weight is 137.14 и its chemical formula is C ₆ H ₇ N ₃ .

Химическото наименование за изониазид е 4-пиридинекарбоксилна киселина хидразид и структурната му формула е:

Пиразинамид

Пиразинамид the pyrazine analogue of nicotinamide is a white crystalline powder stable at room temperature и sparingly soluble in water. The chemical name for пиразинамид is pyrazinecarboxamide и its molecular weight is 123.11. Its chemical formula is C ₅ H ₅ N ₃ O и структурната му формула е:

Използване за Rifater

Rifater е показан в началната фаза на краткия лечение на белодробна туберкулоза. По време на тази фаза, която трябва да продължи 2 месеца, че Rifater трябва да се прилага ежедневно непрекъснато (виж Доза и приложение ).

След първоначалната фаза и лечението с лечение с Rifater трябва да продължи с рифампин и изониазид в продължение на поне 4 месеца. Лечението трябва да продължи за по -дълъг период от време, ако пациентът все още е хранителен или културен положителен, ако има резистентни организми или ако пациентът е положителен за ХИВ.

При лечението на туберкулоза малкият брой резистентни клетки, присъстващи в големи популации от чувствителни клетки, може бързо да се превърне в преобладаващ тип. Тъй като резистентността може да се появи бързо тестове за чувствителност, трябва да се извършват в случай на постоянни положителни култури по време на лечението. Бактериологичните намазки или култури трябва да бъдат получени преди началото на терапията, за да се потвърди чувствителността на организма към рифампин изониазид и пиразинамид и те трябва да се повтарят по време на терапията, за да се следи реакцията на лечението. Ако резултатите от теста показват резистентност към някой от компонентите на Rifater и пациентът не реагира на терапията, режимът на лекарството трябва да бъде модифициран.

Rifater се препоръчва в началната фаза на терапията с къси курсове, която обикновено продължава 2 месеца. Консултативният съвет за елиминиране на туберкулозата Американското торакално общество и Центровете за контрол и превенция на заболяванията препоръчват или стрептомицин или Етамбутол да бъдат добавени като четвърто лекарство в режим, съдържащ изониазид (INH) рифампин и пиразинамид за първоначално лечение на туберкулоза. Необходимостта от четвърто лекарство трябва да бъде преоценена, когато са известни резултатите от тестването за чувствителност. Ако понастоящем процентът на резистентност към INH е по -малък от 4%, може да се вземе предвид първоначален режим на лечение с по -малко от четири лекарства.

След първоначалната фазова лечение трябва да продължи с рифампин и изониазид в продължение на поне 4 месеца. Лечението трябва да продължи по -дълго, ако пациентът все още е хранителен или културен положителен, ако има резистентни организми или ако пациентът е ХИВ положителен.

Съпътстващото приложение на пиридоксин (В6) се препоръчва при недохранени при тези, предразположени към невропатия (например алкохолици и диабетици) и при юноши. Виж Клинична фармакология Общи за дозиране на информация при пациенти с бъбречна недостатъчност.

Възрастни

Пациентите трябва да получават следната единична дневна доза Rifater или 1 час преди или 2 часа след хранене с пълна чаша вода.

• Пациенти с тегло ≤44 kg - 4 таблетки
• Пациенти с тегло между 45-54 kg-5 таблетки
• Пациенти с тегло ≥55 kg - 6 таблетки

Педиатрични пациенти

Съотношението на лекарствата в Rifater може да не е подходящо при педиатрични пациенти под 15 -годишна възраст (например по -високи дози Mg/kg изониазид обикновено се прилагат при педиатрични пациенти, отколкото възрастни).

Колко се доставя

Съхранение

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж стайна температура на USP]. Предпазвайте от прекомерна влажност.

Разпространено от: Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company. Ревизиран октомври 2024 г.

Странични ефекти for Rifater

Неблагоприятни преживявания по време на клиничното изпитване

Данните за нежелани събития, отчетени за Rifater и отделните групи за лечение на лекарства през първите 2 месеца на изпитването, са показани в таблицата по -долу.

Нежелани събития, съобщени по време на клиничното проучване

Не са съобщени сериозни нежелани събития при пациентите, които получават таблетки за рифатер. Съобщени са три сериозни нежелани събития при пациентите, дадени изониазид рифампин и пиразинамид като отделни таблетки и капсули. Трите сериозни нежелани събития бяха две общи реакции на свръхчувствителност и една реакция на жълтеница.

Няма значителни разлики между двете лечебни групи в стандартната чернодробна функция бъбречна функция и стойностите на хематологичната лаборатория, измерени в началото и след 8 седмици лечение. Както може да се очаква за тези лекарства, имаше промени в чернодробните ензими (SGOT SGPT) и нивата на серумната пикочна киселина. Нежеланите реакции, отчетени по време на терапия с Rifater, са в съответствие с описаните по -долу за отделните компоненти.

Нежелани реакции, отчетени за отделни компоненти на Rifater

Следните нежелани реакции, свързани с използването на Rifater, бяха идентифицирани в клинични проучвания или след маркетинг доклади. Тъй като някои от тези реакции са докладвани доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Рифампин

Стомашно -чревен

При някои пациенти са забелязани да се заровят епигастрална дистрес анорексия гадене, повръщащи метеории на жълтеница и диария. Въпреки че е показан Clostridium difficile in vitro За да бъде чувствителен към псевдомембранозен колит на рифамбранозен колит с употребата на рифампин (и други широкоспектърни антибиотици). Ето защо е важно да се разгледа тази диагноза при пациенти, които развиват диария във връзка с употребата на антибиотици. Може да възникне обезцветяване на зъбите (което може да е постоянно).

Чернодробни

Хепатотоксичност, включително преходни аномалии в тестовете за чернодробна функция (напр. Повишаване на серумните билирубинови алкални фосфатаза серумни трансаминази гама-глутамил трансфераза) Хепатит Шок-подобен синдром с чернодробно засягане и анормална чернодробна функция и холестаза на холестазата (виж (виж тестове за чернодробна функция и анормална функция на чернодробната функция и холестазата (холестазата (виж тестове за чернодробна функция и анормална функция на чернодробната функция и холестаза и тестове за чернодробна функция и холестаза и тестове за чернодробна функция и холестаза и тестове за чернодробна функция и холестаза и тестове за чернодробна функция и холестаза и тестове за чернодробна функция и анормална чернодробна функция и холестаза на холестазата (виж) ПредупреждениеS ).

Хематологичен

Съобщава се за случаи на тромботична микроангиопатия, включително тромботична тромбоцитопенична пурпура и хемолитичен уремичен синдром (виж ПредупреждениеS ). Thrombocytopenia has occurred primarily with high dose intermittent therapy but has also been noted after resumption of interrupted treatment. It rarely occurs during well-supervised daily therapy. This effect is reversible if the drug is discontinued as soon as purpura occurs. Cerebral hemorrhage и fatalities have been reported when rifampin administration has been continued or resumed after the appearance of purpura.

Наблюдавани са редки съобщения за дисеминирана интраваскуларна коагулация.

Наблюдава се левкопения хемолитична анемия намалено кървене от хемоглобин и витамин К -зависими коагулационни нарушения (анормално удължаване на протромбиновото време или ниските коагулационни фактори на витамин К -зависими).

Съобщава се рядко агранулоцитоза.

Централна нервна система

Главоболие Треска Сънливост Умора Атаксия замаяност Неспособността да се концентрира психическото объркване поведение променя мускулната слабост болки в крайниците и се наблюдава генерализирано изтръпване.

Рядко се съобщава психози.

Наблюдавани са и редки съобщения за миопатия.

Очен

Наблюдавани са визуални смущения.

Ендокрин

Наблюдавани са менструални смущения.

Наблюдавани са редки съобщения за надбъбречна недостатъчност при пациенти с компрометирана надбъбречна функция.

Бъбречно

Съобщава се за повишаване на коефициентите на кифличка и серумна киселина. Рядко хемолизата на хемолизата е забелязана хемолиобинурия хематурия и интерстициален нефрит остра тръбна некроза и остра бъбречна недостатъчност. Те обикновено се считат за реакции на свръхчувствителност. Те обикновено се появяват по време на периодична терапия или когато лечението се възобнови след умишлено или случайно прекъсване на дневен режим на дозиране и е обратим, когато рифампинът е прекратен и се въвежда подходяща терапия.

Дерматологичен

Кожен reactions are mild и self-limiting и do not appear to be hypersensitivity reactions. Typically they consist of flushing и itching with or without a rash.

Появяват се по -сериозни кожни реакции, които могат да се дължат на свръхчувствителност, но са рядкост.

Реакции на свръхчувствителност

Понякога сърбеж уртикария обрив пемфигоидна реакция еритема мултиформена остра генерализирана екзантематозна пустулоза Stevens-Johnson Syndrom ПредупреждениеS ) Васкулит еозинофилия възпалена уста възпалена език и конюнктивит са наблюдавани.

Съобщава се за анафилаксия рядко.

Дихателни гръдни и медиастинални разстройства

Наблюдава се белодробна токсичност (включително, но не само интерстициално белодробна болест на белите дробове пневмонит пневмонит еозинофилна пневмония белодробна инфилтрати, организиращи пневмония (виж белодробна фиброза и остра респираторна дистресна синдром) (виж синдром на дистресния дистрес) (виж синдром на респираторна дистрия) (виж синдром на дихателна дистрес) (виж синдром на дихателна дистрес) (вж ПредупреждениеS ).

Разни

Съобщава се за парадоксална лекарствена реакция (виж ПредупреждениеS ). Edema of the face и extremities has been reported. Other reactions which have occurred with intermittent dosage regimens include flu syndrome (such as episodes of треска chills главоболие замаяност и bone pain) shortness of breath хрипове decrease in blood pressure и shock. The flu syndrome may also appear if rifampin is taken irregularly by the patient or if daily administration is resumed after a drug-free interval.

в какъв mg ​​идва хидрокодон

Изониазид

Най -честите реакции са тези, които засягат нервната система и черния дроб. (Вижте Предупреждение за кутия .)

Нервна система

Периферната невропатия е най -често срещаният токсичен ефект. Тя се среща най-често в недохранените и при тези, предразположени към неврит (например алкохолици и диабетици) и обикновено се предхожда от парестезия на краката и ръцете. Честотата е по -висока при бавни инактиватори.

Други невротоксични ефекти, които не са рядкост с конвенционалните дози, са конвулсии токсични енцефалопатия оптитит неврит и нарушение на паметта на атрофия и токсична психоза.

Стомашно -чревен

Панкреатит гадене повръщане и епигастрален дистрес.

Чернодробни

Повишени серумни трансаминази (SGOT SGPT) Билирубинемия Билирубинурия Жълдия и от време на време тежък и понякога фатален хепатит. Общите продромални симптоми са анорексия гадене, повръщайки умора неразположение и слабост. Лекото и преходно повишаване на нивата на серумната трансаминаза се наблюдава при 10 до 20% от лицата, приемащи изониазид. Аномалията обикновено се среща през първите 4 до 6 месеца лечение, но може да се появи по всяко време по време на терапията. В повечето случаи нивата на ензима се връщат в нормално състояние, без да няма нужда от прекратяване на лекарствата. В случайни случаи прогресиращо увреждане на черния дроб възниква при придружаващи симптоми. В тези случаи лекарството трябва да бъде прекратено незабавно. Честотата на прогресиращото увреждане на черния дроб се увеличава с възрастта. Рядко е при лица под 20 години, но се среща до 2,3% от тези над 50 -годишна възраст.

Хематологичен

Съобщава се за случаи на тромботична микроангиопатия, включително тромботична тромбоцитопенична пурпура и хемолитичен уремичен синдром (виж ПредупреждениеS ).

Съобщава се за агранулоцитоза анемия (включително апластична хемолитична и сидеробластична анемия) тромбоцитопения и еозинофилия.

Дерматологичен

Алопеция

Реакции на свръхчувствителност

Еригии на кожата на треска (морбилиформен макулопапуларен пурпуричен или ексфолиативен) лимфаденопатия анафилактична реакция Стивънс-Джонсън Синдром на токсична епидермална некролиза (виж ПредупреждениеS Изониазид ) Лекарствена реакция със синдром на еозинофилия и системни симптоми (виж ПредупреждениеS ) и васкулит.

Метаболитен и ендокринен

Дефицит на пиридоксин пелагра хипергликемия Метаболитна ацидоза и гинекомастия.

Разни

Съобщава се за парадоксална лекарствена реакция (виж ПредупреждениеS ). Rheumatic syndrome и systemic lupus erythematosus-like syndrome have been reported.

Пиразинамид

Основният неблагоприятен ефект е чернодробна реакция (виж ПредупреждениеS ). Hepatotoxicity appears to be dose related и may appear at any time during therapy. Пиразинамид can cause hyperuricemia и gout (see ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Стомашно -чревен

Съобщава се и за нарушения на GI, включително гадене и анорексия.

Хематологичен и Lymphatic

Тромбоцитопения и сидеробластична анемия с вакуолация на еритроидна хиперплазия на еритроцитите и повишена серумна концентрация рядко се срещат с това лекарство. Неблагоприятните ефекти върху механизмите за съсирване на кръвта също рядко се съобщават.

Разни

Често се съобщава за лека артралгия и миалгия. Реакции на свръхчувствителност, включително лекарствена реакция със синдром на еозинофилия и системни симптоми (виж ПредупреждениеS ) Съобщава се за обрив уртикария прурита и еритема. Съобщава се за парадоксална лекарствена реакция (виж ПредупреждениеS ). Angioedema has been reported rarely. Fever acne photosensitivity porphyria dysuria и interstitial nephritis have been reported rarely.

Лекарствени взаимодействия for Rifater

Нямаше изпитвания за взаимодействие с лекарства-лекарства, проведени с Rifater.

По -долу е предоставена информация относно потенциалните лекарствени взаимодействия с отделните компоненти на Rifater. Тези препоръки включват количествени клинични ефекти, базирани на изпитвания за взаимодействие с лекарства Качествени ефекти, отбелязани в първичната литература или прогнозираните взаимодействия поради очакваната степен на взаимодействие и потенциал за сериозни нежелани събития или загуба на ефикасност. (Вижте Противопоказания .)

Рифампин And Изониазид

Ензимно взаимодействие на цитохром Р450

Рифампин is known to induce и isoniazid is known to inhibit certain cytochrome P450 enzymes. In general the impact of the competing effects of rifampin и isoniazid on the metabolism of drugs that undergo biotransformation through the affected pathways is unknown. Therefore caution should be used when prescribing Rifater with drugs metabolized by cytochrome P450. To maintain optimum therapeutic blood concentrations dosages of drugs metabolized by these enzymes may require adjustment when starting or stopping Rifater.

Рифампин

Фармакодинамични взаимодействия

Здравите лица, които са получавали рифампин 600 mg веднъж дневно едновременно със сакинавир 1000 mg/ритонавир 100 mg два пъти дневно (ритонавир, подсилен сакунавир), развиват тежка хепатоцелуларна токсичност. Едновременното използване на ритонавир, подсилен от ритонавир сакинавир и рифатер, е противопоказано. (Вижте Противопоказания .)

Когато рифампинът се дава едновременно с други хепатотоксични лекарства като халотан или изониазид, потенциалът за хепатотоксичност се увеличава. Избягвайте съпътстващата употреба на Rifater с халотан. Наблюдавайте пациентите, получаващи рифатер за хепатотоксичност. (Вижте Предупреждение за кутия .)

Ефект на рифампин върху други лекарства

Индукция на лекарствени метаболизиращи ензими и транспортни системи

Drug metabolizing enzymes and transporters affected by rifampin include cytochromes P450 (CYP) 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 and 3A4 UDP-glucuronyltransferases (UGT) sulfotransferases carboxylesterases and transporters including P-glycoprotein (P-gp) and multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2). Повечето лекарства са субстрати за един или повече от тези ензимни или транспортни пътища и тези пътища могат да бъдат индуцирани от рифампин едновременно. Следователно рифампинът може да увеличи метаболизма и да намали активността на някои едновременно използвани лекарства или да увеличи активността на съпътстващ протопровод (където е необходимо метаболитно активиране) и има потенциал да увековечи клинично важни взаимодействия с лекарства срещу много лекарства и в много класове на лекарства (Таблица 1).

Таблица 1 обобщава ефекта на рифампина върху други лекарства или класове за лекарства. Регулирайте дозировки на съпътстващи лекарства въз основа на одобрено етикетиране на лекарства и при приложимо терапевтичен мониторинг на лекарствата, освен ако не е посочено друго.

Таблица 1: лекарствени взаимодействия с рифампин, които засягат съпътстващите концентрации на лекарства*

Ефект на други лекарства върху рифампин

Едновременната употреба с антиациди може да намали абсорбцията на рифампин, което може да намали ефикасността на Rifater. Администрирайте Rifater най -малко 1 час преди поглъщането на антиациди.

Едновременната употреба с пробенецид и котримоксазол увеличава концентрацията на рифампин, което може да увеличи риска от токсичности на Rifater. Монитор за нежелани реакции, свързани с Rifater по време на съвместното приложение.

Други взаимодействия

Atovaquone

Едновременната употреба на Rifater с атовакун намалява концентрациите на атовакун и увеличават концентрациите на рифампин, което може да увеличи риска от токсичност на Rifater. Не се препоръчва съвместно приложение на Rifater с Atovaquone.

Изониазид

Фармакодинамични взаимодействия

Едновременната употреба с ежедневното поглъщане на алкохол може да бъде свързана с по -голяма честота на изониазиден хепатит. Едновременната употреба на изониазид с рифампин може да увеличи хепатотоксичността на двете лекарства. Наблюдавайте пациентите, получаващи рифатер за хепатотоксичност.

Едновременната употреба може да преувеличи ефектите на ЦНС на меперидин (сънливост) циклосерин (сънливост за замаяност) и дисулфирам (остри поведенчески и координационни промени).

Едновременната употреба с леводопа може да доведе до симптоми на излишък от катехоламин стимулация (промиване на агитация на сърцебиене) или липса на ефект на леводопа.

Едновременната употреба с перорална хипогликеми може да доведе до хипергликемия и да доведе до загуба на контрол на глюкозата.

Едновременната употреба с енфлуран може да доведе до високи концентрации на хидразин, които улесняват дефуорирането на енфлуран поради бързо ацетилиране на изониазид. Монитор на бъбречната функция.

Фармакокинетични взаимодействия

Ефект на изониазид върху други лекарства

Инхибиране на лекарствените метаболизиращи ензими

Изониазид a component of Rifater is known to inhibit certain cytochrome P-450 enzymes (e.g. CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4). Concomitant use may decrease elimination of drugs metabolized by these enzymes which may increase the risk of toxicities of these drugs. Adjust dosages of drugs metabolized by these enzymes based on approved drug labeling и if applicable therapeutic drug monitoring.

Изониазид has been reported to inhibit the metabolism of the following drugs: anticonvulsants (e.g. carbamazepine phenytoin primidone valproic acid) benzodiazepines (e.g. diazepam) haloperidol ketoconazole theophylline и warfarin. Therefore isoniazid may increase the risk of toxicities of these drugs. However as Rifater contains both isoniazid (inhibitor) и rifampin (inducer) the effect on the metabolism of the above listed drugs when used concomitantly with Rifater is unknown. A potential for increased toxicity cannot be excluded. Monitor closely for adverse reactions.

Други взаимодействия

Антиацид

Едновременната употреба с антиацид може да намали абсорбцията на изониазид, което може да намали ефикасността на рифатера. Администрирайте Rifater най -малко 1 час преди употреба на антиациди.

Кортикостероиди

Едновременната употреба с кортикостероиди (например преднизолон) може да намали серумната концентрация на изониазид чрез увеличаване на скоростта на ацетилиране и/или бъбречния клирънс, което може да намали ефикасността на рифатера.

Пара-аминосалицилова киселина

Едновременната употреба с пара-аминосалицилова киселина може да увеличи плазмената концентрация и елиминирането на полуживота на изониазид чрез конкуренция на ацетилиращи ензими, което може да увеличи риска от токсичности на Rifater.

Предупреждения for Rifater

Rifater is a combination of the three drugs rifampin isoniazid и пиразинамид. Each of these individual drugs has been associated with liver dysfunction.

Съобщават се за системни реакции на свръхчувствителност и при трите компонента на Rifater (рифампин изониазид и пиразинамид). Признаци и симптоми на реакциите на свръхчувствителност могат да включват треска обрив уртикария ангиоедем хипотония Остра бронхоспазъм конюнктивит тромбоцитопения неутропения Повишена чернодробна трансаминази или грипоподобна синдром (слабост на смъртта Мускулна болка Призвук повръщане на главината взривове болки в тепчинка). Могат да присъстват прояви на свръхчувствителност като треска на лимфаденопатия или лабораторни аномалии (включително еозинофилия чернодробни аномалии), въпреки че обривът не е очевиден. Наблюдавайте пациентите, получаващи Rifater за признаци и/или симптоми на реакции на свръхчувствителност. Ако тези признаци или симптоми се появят, преустановете Rifater и прилагайте поддържащи мерки.

Съобщава се за случаи на тежки кожни нежелани реакции като лекарствена реакция със синдром на еозинофилия и системни симптоми (рокля) при трите компонента на Rifater (рифампин изониазид и пиразинамид). Ако симптомите или признаците на тежки кожни нежелани реакции се развиват незабавно преустановете Rifater и въведете подходяща терапия.

Постмаркинг Случаи на парадоксична лекарствена реакция (рецидив или поява на нови симптоми Физични и радиологични признаци при пациент, който преди това е показал подобрение с подходящо антитуберкулозно лечение при липса на рецидив на болестта Лоша лечение Спазване на лекарствената резистентност Странични ефекти на лечението или вторичната инфекция/диагностика) са докладвани при три компоненти на Rifater или вторична инфекция/диагностика) при всички три компоненти на Rifater или вторична инфекция/диагностика) при всички три компоненти на Rifater или вторична инфекция/диагностика) при всички три компоненти на Rifater или вторична инфекция)) при три компоненти на Rifater или вторична инфекция)) при три компоненти на Rifater или вторична инфекция)). Нежелани реакции ). Paradoxical drug reactions are often transient и should not be misinterpreted as failure to respond to treatment. If worsening of symptoms or signs occurs during antituberculosis treatment consider paradoxical drug reaction in the differential diagnosis monitor or treat accordingly.

Рифампин

Съобщава се за хепатотоксичност на хепатоцелуларните холестатични и смесени модели при пациенти, лекувани с рифампин А компонент на Rifater. Тежестта варира от асимптоматични повишения в чернодробните ензими изолирани жълтеница/хипербилирубинемия Симптоматичен самоограничен хепатит до фулминантна чернодробна недостатъчност и смърт. Съобщава се за тежка чернодробна дисфункция, включително жертви при пациенти с чернодробно заболяване и при пациенти, приемащи рифампин, компонент на Rifater с други хепатотоксични средства.

Монитор за симптоми и клинични/лабораторни признаци на увреждане на черния дроб, особено ако лечението е удължено или придава при други хепатотоксични лекарства. Пациентите с нарушена чернодробна функция трябва да се прилагат само в случаи на необходимост и след това под строг медицински надзор. При тези пациенти трябва да се извърши внимателно наблюдение на чернодробната функция преди терапията и след това на всеки 2 до 4 седмици по време на терапията. Ако се появят признаци на чернодробни увреждания или влошат, преустановете Rifater.

Рифампин a component of Rifater has enzyme-inducing properties including induction of delta amino levulinic acid synthetase. Isolated reports have associated porphyria exacerbation with rifampin (a component of Rifater) administration.

Случаи на тежки кожни нежелани реакции (SCAR) като синдром на Стивънс-Джонсън (SJS) Токсична епидермална некролиза (десет) остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP) и лекарствена реакция с еозинофилия и синдром на системни симптоми (рокля) са синдром. Ако симптомите или признаците на тежки кожни нежелани реакции се развиват незабавно преустановете Rifater и въведете подходяща терапия.

Рифампин a component of Rifater may cause vitamin K-dependent coagulation disorders и bleeding (see Нежелани реакции ). Monitor coagulation tests during Rifater treatment (prothrombin time и other coagulation tests) in patients at risk of vitamin K deficiency (such as those with chronic liver disease poor nutritional status on prolonged antibacterial drugs or anticoagulants). Consider discontinuation of Rifater if abnormal coagulation tests и/or bleeding occur. Supplemental vitamin K administration should be considered when appropriate.

Докладите за постмаркетиране предполагат, че съпътстващото приложение на високи дози цефазолин и рифампин А компонент на Rifater може да удължи времето на протромбин, водещ до тежки коагулационни разстройства, зависими от витамин К, които могат да бъдат животозастрашаващи или фатални. Избягвайте съпътстващата употреба на цефазолин и рифатер при пациенти с повишен риск от кървене. Ако няма алтернативни възможности за лечение, следете внимателно времето за протромбин и други тестове за коагулация и прилагайте витамин К, както е посочено.

Съобщава се за белодробна токсичност, проявена като интерстициална белодробна болест (включително, но не само, пневмонитна хиперчувствителност пневмонит еозинофилна пневмония и организиране на пневмония) се съобщава за лечение с рифампин, компонент на Rifater. Белодробната токсичност може да бъде фатална. Ако симптомите или признаците на тежка белодробна токсичност (включително респираторна недостатъчност белодробна фиброза и остра респираторен дистрес синдром) развиват незабавно прекъсване на рифатора и инициират подходящо лечение.

Случаи на тромботична микроангиопатия (ТМА), включително тромботична тромбоцитопенична пурпура и синдром на хемолитична уремия, са докладвани, че са фатални с рифампин. Прекратяване на пулвера, ако се появят клинични симптоми и лабораторни находки, съответстващи на ТМА. Резултатите от необяснима тромбоцитопения и анемия трябва да подтикнат по -нататъшна оценка и разглеждане на диагнозата на ТМА.

Изониазид

(Вижте Предупреждение за кутия .)

Тъй като Rifater съдържа изониазид офталмологични прегледи (включително офталмоскопия) трябва да се извърши преди началото на лечението и периодично след това дори без появата на визуални симптоми.

Съобщава се за тежки кожни реакции, включително синдрома на Стивънс-Джонсън (SJS) и токсична епидермална некролиза (десет), някои с фатален резултат с използването на изониазид А компонент на Rifater (виж Нежелани реакции ). Monitor for skin reactions и advise patients to report Кожен обривes or mucosal lesions immediately. Discontinue Rifater if these reactions occur.

Случаи на тромботична микроангиопатия (ТМА), включително тромботична тромбоцитопенична пурпура и синдром на хемолитична уремия, са докладвани, че са фатални с изониазид компонент на Rifater. Прекратяване на пулвера, ако се появят клинични симптоми и лабораторни находки, съответстващи на ТМА. Резултатите от необяснима тромбоцитопения и анемия трябва да подтикнат по -нататъшна оценка и разглеждане на диагнозата на ТМА.

Пиразинамид

Тъй като Rifater съдържа пациенти с пиразинамид, стартиран на Rifater, трябва да има базови серумни определения на пикочната киселина и чернодробната функция. Пациентите с предварително съществуващо чернодробно заболяване или тези пациенти с повишен риск от хепатит, свързан с лекарството (напр. Насилници на алкохол), трябва да се следват отблизо.

Тъй като съдържа пиразинамиден рифатер, трябва да бъде прекратен и да не се възобнови, ако се появяват признаци на хепатоцелуларно увреждане или хиперурикемия, придружени от остър подарък артрит. Ако хиперурикемията, придружена от остър подарък артрит, възниква без чернодробна дисфункция, пациентът трябва да бъде прехвърлен в режим, който не съдържа пиразинамид.

Предпазни мерки for Rifater

Общи

Rifater should be used with caution in patients with a history of diabetes mellitus as diabetes management may be more difficult.

Рифампин

За лечение на туберкулозен рифампин компонент на Rifater обикновено се прилага ежедневно. Дози рифампин (> 600 mg), дадени веднъж или два пъти седмично, доведоха до по -голяма честота на нежелани реакции, включително синдрома на грип (треска в тръби и неразположение); хематопоетични реакции (левкопения тромбоцитопения или остра хемолитична анемия); кожни стомашно -чревни и чернодробни реакции; задух; Шок анафилаксия и бъбречна недостатъчност. Последните проучвания показват, че схемите, използващи два пъти седмично дози рифампин 600 mg плюс изониазид 15 mg/kg, се понасят много по-добре.

Rifater is not recommended for intermittent therapy; the patient should be cautioned against intentional or accidental interruption of the daily dosage regimen since rare renal hypersensitivity reactions have been reported when therapy was resumed in such cases.

Рифампин a component of Rifater has enzyme induction properties that can enhance the metabolism of endogenous substrates including adrenal hormones thyroid hormones и vitamin D.

Изониазид

Rifater should be stopped и an evaluation of the patient should be made at the first sign of a hypersensitivity reaction.

Използването на Rifater, тъй като съдържа изониазид, трябва внимателно да се наблюдава в следното:

• Пациенти, които получават фенитоин (дифенилхидантоин) едновременно. Изониазидът може да намали екскрецията на фенитоин или може да засили ефектите му. За да се избегне, трябва да се направи интоксикация на фенитоин, трябва да се направи подходяща корекция на антиконвулсантната доза.
• Ежедневни потребители на алкохол. Ежедневното поглъщане на алкохол може да бъде свързано с по -голяма честота на изониазиден хепатит.
• Пациенти с настоящо хронично чернодробно заболяване или тежка бъбречна дисфункция.

Пиразинамид

Пиразинамид a component of Rifater inhibits renal excretion of urates frequently resulting in hyperuricemia which is usually asymptomatic. If hyperuricemia is accompanied by acute gouty arthritis Rifater should be discontinued.

Лабораторни тестове

Възрастни treated for tuberculosis with Rifater should have baseline measurements of hepatic enzymes bilirubin serum creatinine a complete blood count (CBC) и platelet count (or estimate) и blood uric acid.

Пациентите трябва да се наблюдават поне месечно по време на терапията и трябва да бъдат конкретно поставени под въпрос относно симптомите, свързани с нежелани реакции. Всички пациенти с аномалии трябва да имат проследяване, включително лабораторни тестове, ако е необходимо. Рутинният лабораторен мониторинг за токсичност при хора с нормални измервания на базата обикновено не е необходим.

Взаимодействия между лекарства/лабораторни тестове

Рифампин

Съобщава се за кръстосана реактивност и фалшиво-положителни скринингови тестове за урина за опиати при пациенти, получаващи рифампин А компонент на Rifater при използване на метода KIMS (кинетично взаимодействие на микрочастици в разтвор) (напр. Абект онлайн опиати на опиати; Roche Diagnostic Systems). Потвърдителните тестове като газова хроматография/масспектрометрия ще разграничат рифампина от опиатите.

Показано е, че терапевтичните нива на рифампин А компонент на Rifater инхибира стандартните микробиологични анализи за серумен фолат и витамин В12. Следователно трябва да се вземат предвид алтернативните методи за анализ. Наблюдавани са и преходни аномалии в тестовете за чернодробна функция (например повишаване на серумната билирубинова алкална фосфатаза и серумна трансаминази) и намалена двулиарна екскреция на контрастни среди, използвана за визуализация на жлъчния мехур. Следователно тези тестове трябва да се извършват преди сутрешната доза Rifater.

Рифампин и isoniazid components of Rifater have been reported to alter vitamin D metabolism. In some cases reduced levels of circulating 25-hydroxy vitamin D и 125dihydroxy vitamin D have been accompanied by reduced serum calcium и phosphate и elevated parathyroid hormone.

Пиразинамид

Пиразинамид a component of Rifater has been reported to interfere with ACETEST ^® и Ketostix ^® Тестове за урина за получаване на розово-кафяв цвят.

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Нямаше неклинични проучвания, провеждани с Rifater.

Наблюдава се повишена честота на хромозомни аберации in vitro В лимфоцитите, получени от пациенти, лекувани с комбинации от рифампин изониазид и пиразинамид и комбинации от стрептомицин рифампин изониазид и пиразинамид.

По -долу е дадена информация относно потенциалните канцерогенни и мутагенни ефекти с отделните компоненти на Rifater.

Рифампин

Няколко случая на ускорен растеж на белодробния карцином са съобщени при човека, но причинно -следствената връзка с лекарството не е установена. Хепатомите се повишават при женски (C3HF/DP) мишки, дозирани в продължение на 60 седмици с рифампин, последван от период на наблюдение от 46 седмици при 20 до 120 mg/kg (еквивалентен на 0,1 до 0,5 пъти повече от максималната доза, използвана клинично въз основа на сравненията на повърхността на тялото). Няма данни за туморогенност при мъжки C3HF/DP мишки или в подобни проучвания при BALB/C мишки или в двугодишни проучвания при плъхове Wistar.

Няма данни за мутагенност и в двете прокариотични ( Salmonella typhi Escherichia coli ) и еукариотично ( Saccharomyces cerevisiae ) Бактерии Drosophila melanogaster или ICR/HA швейцарски мишки. Увеличаване на хроматидните счупвания се забелязва, когато културите на пълните кръвни клетки са били лекувани с рифампин. Наблюдава се повишена честота на хромозомни аберации in vitro В лимфоцитите, получени от пациенти, лекувани с комбинации от рифампин изониазид и пиразинамид и комбинации от стрептомицин рифампин изониазид и пиразинамид.

Изониазид

Изониазид has been reported to induce pulmonary tumors in a number of strains of mice.

Пиразинамид

Пиразинамид was not carcinogenic in lifetime bioassays in rats (at doses up to 500 mg/kg about three times the recommended human dose based on body surface area comparisons) или mice (at doses up to 2000 mg/kg about five times the recommended human dose based on body surface area comparisons).

Пиразинамид was not mutagenic in the Ames bacterial test but induced chromosomal aberrations in human lymphocyte cell cultures.

Бременност - тератогенни ефекти

Въпреки че проучванията за възпроизвеждане на животни не са проведени с тератогенни ефекти на Rifater (включително цепнато небце и спина бифида) са наблюдавани при гризачи, лекувани с рифампин в дози 0,2 до 2 пъти повече от максималната препоръчителна доза на човека въз основа на сравненията на телесната повърхност. Няма адекватни и добре контролирани проучвания на Rifater при бременни жени. Rifater трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

Рифампин

Вродените малформации предимно спина бифида са увеличени при потомството на бременни плъхове, придавани на рифампин по време на органогенеза при перорални дози от 150 до 250 mg/kg/ден (около 1 до 2 пъти повече от максималната препоръчителна доза на човека въз основа на сравняването на повърхността на тялото). Вкусът на цепването се увеличава по дозозависим начин при плодове на бременни мишки, лекувани при перорални дози от 50 до 200 mg/kg (около 0,2 до 0,8 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза въз основа на сравненията на повърхността на тялото). Съобщава се и за несъвършена остеогенеза и ембриотоксичност при бременни зайци, дадени рифампин при перорални дози до 200 mg/kg/ден (около 3 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза на човека въз основа на сравненията на телесната повърхност). Въпреки че няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени, се съобщава, че преминава през плацентарната бариера и се появява в кръв от връв.

Изониазид

Съобщава се, че както при плъхове, така и при зайци изониазид може да упражнява ембриоциден ефект, когато се прилага перорално по време на бременност, въпреки че в репродукционните изследвания не са открити свързани с изониазид в репродукционни изследвания при видове бозайници (мишки и зайци).

Пиразинамид

Репродуктивните изследвания върху животни не са проведени с пиразинамид. Също така не е известно дали пиразинамидът може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена.

Бременност - нетератогенни ефекти

Рифампин

Когато се прилага през последните няколко седмици от бременността рифампин, компонентът на Rifater може да причини постнатални кръвоизливи при майката и бебето. Лечението с витамин К може да бъде показано за постнатален кръвоизлив при пациенти, лекувани с Rifater.

Кърмещи майки

Тъй като е известно, че е известно, че рифампин изониазид и пиразинамид преминават в майчинското кърма, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се прекрати Rifater, като се вземе предвид важността на лекарството за майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Rifater при педиатрични пациенти на възраст под 15 години не са установени. (Вижте Клинична фармакология Общи ; Вижте също Доза и приложение .)

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Rifater не включват достатъчен брой лица на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти. Следователно трябва да се наблюдава предпазливост при използването на Rifater при пациенти в напреднала възраст. (Вижте ПредупреждениеS .)

Предозиране Information for Rifater

Няма човешки опит с предозиране на рифатер. Човешкият опит с отделни компоненти (рифампин изониазид пиразинамид) на Rifater са описани по -долу.

Остра токсичност

Рифампин

Минималната остра смъртоносна или токсична доза не е добре установена. Въпреки това се съобщава за нефатални остри предози при възрастни с дози, вариращи от 9 до 12 GM рифампин. Съобщава се за фатални остри предопредели при възрастни с дози от 14 до 60 gm. Алкохолът или анамнеза за злоупотреба с алкохол са участвали в някои от фаталните и нефатални доклади. Съобщава се за нефатални предози при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 4 години от 100 mg/kg за една до две дози.

Изониазид

Необработените или недостатъчно лекувани случаи на бруто предопределяне на изониазид могат да бъдат фатални, но се съобщава за добър отговор при повечето пациенти, лекувани в рамките на първите няколко часа след поглъщането на лекарството.

Поглъщаният остро едва 1,5 g изониазид може да причини токсичност при възрастни. Дози от 35 до 40 mg/kg доведоха до припадъци. Поглъщането от 80 до 150 mg/kg изониазид е свързано с тежка токсичност и ако не се лекува значителна смъртност.

Пиразинамид

Опитът с предозиране с пиразинамид е ограничен.

Признаци и симптоми

Следните признаци и симптоми са наблюдавани при всеки отделен компонент на Rifater в ситуация на предозиране.

Рифампин

Гадене, повръщайки коремната болка, прурита главоболие и увеличаването на летаргията вероятно ще се появи за кратко време след предозиране на рифампин; безсъзнание може да възникне, когато има тежко чернодробно заболяване. Може да се появи преходно увеличение на чернодробните ензими и/или билирубин. Кафяво-червено или оранжево обезцветяване на кожната урина пот слюнка и изпражненията ще възникнат и нейната интензивност е пропорционална на погълнатата сума.

Уголемяването на черния дроб, вероятно с нежност, може да се развие в рамките на няколко часа след тежко предозиране; Нивата на билирубин могат да се увеличат и жълтеницата може да се развие бързо. Чернодробното засягане може да бъде по -маркирано при пациенти с предварително увреждане на чернодробната функция. Други физически находки остават по същество нормални. Директен ефект върху нивата на електролитите на хематопоетичната система или баланса на киселинно-базовия баланс е малко вероятно.

Съобщава се и за лице на лице или периорбитал при педиатрични пациенти. В някои фатални случаи са съобщени за хипотония синус тахикардия вентрикуларни аритмии и сърдечен арест.

Изониазид

Признаците и симптомите на предозиране на изониазид се развиват в рамките на 30 минути до 3 часа. Гадното повръщане на замаяност, което се размива с размазване на речта на зрението и визуалните халюцинации (включително ярки цветове и странни дизайни) са сред ранните прояви. С подчертан респираторен дистрес и депресията на ЦНС бързо прогресира от ступор до дълбока кома, заедно с тежки неразрешими припадъци. Severe metabolic acidosis acetonuria and hyperglycemia are typical laboratory findings.

Пиразинамид

В един случай на предозиране на пиразинамид ненормални тестове за чернодробна функция. Те спонтанно се върнаха към нормалното, когато лекарството беше спряно.

Лечение

Дихателните пътища трябва да бъдат обезпечени и трябва да се установи адекватен респираторен обмен в случаи на предозиране с Rifater. Само тогава трябва да се опита да се опитва стомашно изпразване (аспирация на промиване); Това може да е трудно поради припадъци.

Получават кръвни проби за незабавно определяне на газове електролити Bun Glucose и др.; Тип и кръв на кръстосани мача при подготовка за възможна хемодиализа.

Стомашно промиване в рамките на първите 2 до 3 часа след консумацията на поглъщането, но не трябва да се опитва, докато конвулсиите не бъдат контролирани. За лечение на конвулсии прилагат IV диазепам или краткодействащи барбитурати и IV пиридоксин (обикновено 1 mg/1 mg изониазид). След евакуация на стомашно съдържание насаждането на активирана суспензия на дървени въглища в стомаха може да помогне за абсорбирането на всяко останало лекарство от стомашно -чревния тракт. Може да се наложи антиеметични лекарства за контрол на тежко гадене и повръщане.

Бързият контрол на метаболитната ацидоза е основен за управлението. Дайте IV натриев бикарбонат наведнъж и повторете, ако е необходимо, коригирайки последващата доза въз основа на лабораторните находки (например серумно натриево pH и т.н.).

Принудителната осмотична диуреза трябва да бъде стартирана рано и трябва да продължи няколко часа след клиничното подобрение, за да се ускори бъбречният клирънс на лекарството и да помогне за предотвратяване на рецидив; Наблюдавайте приема и изхода на течността.

Дротожът на жлъчката може да бъде показан при наличие на сериозно увреждане на чернодробната функция с продължителност повече от 24-48 часа. При тези обстоятелства може да се наложи екстракорпораална хемодиализа на екстракорпоралната хемодиализа; Ако това не е налична перитонеална диализа, може да се използва заедно с принудителна диуреза.

Заедно с мерки, основани на първоначално и многократно определяне на кръвните газове и други лабораторни тестове, ако е необходимо, използват щателно дихателни и други интензивни грижи, за да се предпазят от хипоксия хипотония аспирация пневмонит и т.н.

Необработените или недостатъчно лекувани случаи на бруто предопределяне на изониазид могат да се прекратят фатално, но се съобщава за добър отговор при повечето пациенти, приложени при адекватно лечение в рамките на първите няколко часа след поглъщането на лекарството.

Противопоказания for Rifater

Rifater is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to rifampin isoniazid пиразинамид or any of the components or to any of the rifamycins.

Рифампин

Rifater which contains rifampin is contraindicated in patients who are also receiving:

• Ритонавир, подсилен от ритонавир, поради повишен риск от тежка хепатоцелуларна токсичност. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия .)
• Praziquantel, тъй като терапевтично ефективните кръвни нива на празиквантел може да не бъдат постигнати. При пациенти, получаващи Rifater, които се нуждаят от незабавно лечение с алтернативни агенти на Praziquantel. Ако обаче лечението с празиквантел е необходимо Rifater трябва да бъде прекратено 4 седмици преди прилагането на Praziquantel. След това лечението с Rifater може да бъде рестартирано един ден след приключване на лечението с празиквантел.
• Лурасидон. Едновременната употреба на луразидон със силни индуктори на CYP3A4 (например рифампин) намалява експозицията на луразидон в сравнение с употребата на луразидон самостоятелно. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ).

Изониазид

Други противопоказания включват пациенти с тежки чернодробни увреждания; Тежки нежелани реакции на изониазид компонент на рифатер като втрисане на лекарствена треска и артрит; пациенти с остро чернодробно заболяване на всяка етиология; и пациенти с остра подарък.

Клинична фармакология for Rifater

Общи

При проучване на бионаличност с една доза на пет таблетки с рифатер (лечение A N = 23) срещу рифадин 600 mg изониазид 250 mg и пиразинамид 1500 mg (лечение B n = 24), прилагани едновременно при здрави индивиди, няма разлика в степента на абсорбция, измервана от площта под зоната под плазма, която се концентрация в сравнение с времето на плазма. Въпреки това средната пикова плазмена концентрация на рифампин е приблизително 18% по-ниска след еднократното приложение на таблетки с рифатер в сравнение с рифадин, прилаган в комбинация с пиразинамид и изониазид. Средните (± SD) фармакокинетични параметри са обобщени в следната таблица.

Ефектът от храната върху фармакокинетиката на таблетките Rifater не е проучен.

Рифампин

Рифампин is readily absorbed from the gastrointestinal tract. Peak serum levels in healthy adults и pediatric populations vary widely from individual to individual. Following a single 600 mg oral dose of rifampin in healthy adults the peak serum level averages 7 mcg/mL but may vary from 4 to 32 mcg/mL. Absorption of rifampin is reduced by about 30% when the drug is ingested with food.

При здрави възрастни биологичният полуживот на рифампин в серумните средни стойности 3,35 ± 0,66 часа след 600 mg орална доза с увеличаване до 5,08 ± 2,45 часа, отчетени след 900 mg доза. При многократно администриране полуживотът намалява и достига средни стойности от приблизително 2 до 3 часа. Полуживът не се различава при пациенти с бъбречна недостатъчност при дози, които не надвишават 600 mg дневно и следователно не се изисква корекция на дозата. Полуживотът на рифампин в доза от 720 mg дневно не е установен при пациенти с бъбречна недостатъчност. След единична 900 mg перорална доза рифампин при пациенти с различна степен на бъбречна недостатъчност средният полуживот се увеличава от 3,6 часа при здрави възрастни до 5,0 7,3 и 11,0 часа при пациенти със скорост на гломерулна филтрация съответно 30-50 ml/min по-малко от 30 ml/min и при анурични пациенти. Вижте раздела „Предупреждения“ за информация относно пациенти с чернодробна недостатъчност.

След абсорбция рифампинът бързо се елиминира в жлъчката и възниква ентерохепатална циркулация. По време на този процес рифампинът претърпява прогресивно деацетилиране, така че почти цялото лекарство в жлъчката е в тази форма за около 6 часа. Този метаболит има антибактериална активност. Чревната реабсорбция се намалява чрез деацетилиране и елиминирането се улеснява. До 30% от дозата се отделя в урината с около половината като непроменено лекарство.

Рифампин is widely distributed throughout the body. It is present in effective concentrations in many organs и body fluids including cerebrospinal fluid. Рифампин is about 80% protein bound. Most of the unbound fraction is not ionized и therefore is diffused freely in tissues.

Педиатрия

В едно проучване педиатрични пациенти на 6 до 58 месеца са били дадени рифампин, суспендиран в прост сироп или като сух прах, смесен с ябълков сос в доза от 10 mg/kg телесно тегло. Пиковите концентрации на серум от 10,7 ± 3,7 и 11,5 ± 5,1 mcg/ml са получени 1 час след преправото поглъщане на суспензията на лекарството и сместа AppleSauce. След администрирането на всяка подготовка t½ на Rifampin е средно 2,9 часа. Трябва да се отбележи, че в други проучвания при педиатрични популации при дози от 10 mg/kg телесно тегло са съобщени средно пикови серумни концентрации от 3,5 mcg/ml до 15 mcg/ml.

Изониазид

След перорално приложение изониазидът лесно се абсорбира от GI тракта и произвежда пикови нива на кръв в рамките на 1 до 2 часа, което намалява до 50% или по -малко в рамките на 6 часа. Той лесно се разпространява във всички телесни течности (цереброспинални плеврални и асцитни течности) тъкани органи и екскременти (слюнка храчка и изпражнения). Едновременната употреба с храната може да намали абсорбцията на изониазид, което може да намали ефикасността на рифатера.

Изониазид is not substantially bound to plasma proteins. The drug also passes through the placental barrier и into milk in concentrations comparable to those in the plasma. The plasma half-life of isoniazid in patients with normal renal и hepatic function ranges from 1 to 4 hours depending on the rate of metabolism. From 50% to 70% of a dose of isoniazid is excreted in the urine within 24 hours mostly as metabolites.

Изониазид is metabolized in the liver mainly by acetylation и dehydrazination. The rate of acetylation is genetically determined. Approximately 50% of African Americans и Caucasians are slow inactivators и the rest are rapid inactivators; the majority of Eskimos и Asians are rapid inactivators. The rate of acetylation does not significantly alter the effectiveness of isoniazid. However slow acetylation may lead to higher blood levels of the drug и thus an increase in toxic reactions.

Дефицитът на пиридоксин (В6) понякога се наблюдава при възрастни с високи дози изониазид и вероятно се дължи на конкуренцията си с пиридоксален фосфат за ензима апотриптофаназа.

Пиразинамид

Пиразинамид is well absorbed from the gastrointestinal tract и attains peak plasma concentrations within 2 hours. Plasma concentrations generally range from 30 to 50 mcg/mL with doses of 20 to 25 mg/kg. It is widely distributed in body tissues и fluids including the liver lungs и cerebrospinal fluid (CSF). The CSF concentration is approximately equal to concurrent steady-state plasma concentrations in patients with inflamed meninges. Пиразинамид is approximately 10% bound to plasma proteins. The plasma half-life of пиразинамид is 9 to 10 hours in patients with normal renal и hepatic function. The half-life of the drug may be prolonged in patients with impaired renal or hepatic function. Пиразинамид is hydrolyzed in the liver to its major active metabolite pyrazinoic acid. Pyrazinoic acid is hydroxylated to the main excretory product 5-hydroxypyrazinoic acid.

В рамките на 24 часа приблизително 70% от пероралната доза пиразинамид се отделя в урина главно чрез гломерулна филтрация. Около 4% до 14% от дозата се отделя като непроменено лекарство; Останалата част се отделя като метаболити.

Микробиология

Механизъм на действие

Рифампин

Рифампин inhibits DNA-dependent RNA polymerase activity in susceptible Mycobacterium tuberculosis организми. По -конкретно тя взаимодейства с бактериална РНК полимераза, но не инхибира ензима на бозайниците.

Изониазид

Изониазид inhibits the biosynthesis of mycolic acids which are major components of the cell wall of Mycobacterium tuberculosis .

Пиразинамид

Точният механизъм на действие, чрез който пиразинамидът инхибира растежа на Mycobacterium tuberculosis Организмите не са известни.

Съпротива

Организмите, резистентни към рифампин, вероятно са устойчиви на други рифамицини. ^ß -Латамазата Производството не трябва да има ефект върху активността на рифампин.

При лечението на туберкулоза малкият брой резистентни клетки, присъстващи в големи популации от чувствителни клетки, могат бързо да станат преобладаващи. В допълнение устойчивостта на рифампин е определено да се появи като едноетапни мутации на ДНК-зависимата РНК полимераза. Тъй като резистентността може да се появи бързо подходящи тестове за чувствителност трябва да се извършват в случай на постоянни положителни култури.

Активност in vitro и in vivo

Рифампин isoniazid и пиразинамид at therapeutic levels have demonstrated bactericidal activity against both intracellular и extracellular Mycobacterium tuberculosis организми (виж Показания ).

Пиразинамид alone is only active at a slightly acidic pH (pH 5.5) in vitro и напразно . Isoniazid убива активно отглеждането на туберкулозни бацили.

Тестване на чувствителност

За специфична информация относно критериите за тест за чувствителност и свързаните с тях методи за изпитване и стандарти за контрол на качеството, признати от FDA за това лекарство, моля вижте: www.fda.gov/stic.

Клинични изпитвания

Общо 250 пациенти са били записани в отворен етикет Проспективно рандомизирано паралелно проучване, активно контролирано проучване за лечение на белодробна туберкулоза. Имаше 241 пациенти, оценяващи се за ефикасност 123 пациенти са получили изониазиден рифампин и пиразинамид като отделни таблетки и капсули в продължение на 56 дни, а 118 пациенти са получили 4 до 6 таблетки за рифа на базата на телесно тегло в продължение на 56 дни. Таблетките за рифатер и лекарствата, дозирани като отделни таблетки и капсули, се прилагат въз основа на телесното тегло по време на интензивната фаза на лечение съгласно следната таблица.

Доза изониазиден рифампин и пиразинамид, прилагани като отделни лекарства

Доза изониазиден рифампин и пиразинамид, прилаган като рифатер

По време на фазата на продължаване и двете групи за лечение получават 450 mg рифампин и 300 mg изониазид на ден в продължение на 4 месеца, ако пациентът претегля <50 kg or 600 mg of rifampin и 300 mg of isoniazid per day for 4 months if the patient weighed ≥50 кг. Patients were followed for occurrence of relapses for up to 30 months after the end of therapy.

Няма значителни разлики в отрицателните резултати от бактериологичния храчки (налични в подмножество от пациенти) между двете лечения на 2 и 6 месеца по време на изпитването и през периода на проследяване. Вижте таблицата по -долу.

Отрицателна храчка/не. на пациентите (процент отрицателни)

За нежелани събития вижте Нежелани реакции .

Информация за пациента за Rifater

Хранителни взаимодействия

Тъй като изониазидът може да се появи компонент на Rifater има някаква моноаминова оксидаза, инхибираща взаимодействието с храни, съдържащи тирамин (червено вино от сирене). Диамин оксидаза също може да бъде инхибирана, причинявайки преувеличен отговор (напр. Главоболие изпотяване на сърцебиене на промиване на хипотония) към храни, съдържащи хистамин (например пропускане на риба тон). Хистаминът и съдържащите хистамин храни трябва да се избягват при пациенти, получаващи рифатер.

Rifater because it contains rifampin may produce a discoloration (yellow orange red brown) of the teeth urine sweat sputum и tears и the patient should be forewarned of this. Меките контактни лещи могат да бъдат трайно оцветени.

Рифампин a component of Rifater is a well characterized и potent inducer of drug metabolizing enzymes и transporters и might therefore decrease or increase concomitant drug exposure и impact safety и efficacy (see Лекарствени взаимодействия ). Therefore patients should be advised not to take any other medication without medical advice.

Пациентът трябва да бъде посъветван, че надеждността на устните или други системни хормонални контрацептиви може да бъде засегната; Трябва да се обмисли използването на алтернативни контрацептивни мерки.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат Rifater или 1 час преди или 2 часа след хранене с пълна чаша вода.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да уведомят своя лекар, ако изпитат някое от следните: обрив с треска или мехури със или без отлепване на сърбеж на кожата или подути лимфни възли Загуба на апетит неразумно гадене на гърди за корем на корема, затъмнена урина жълтеникава оздравяване на кожа стави.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да потърсят медицински съвет, ако симптомите им на туберкулоза, включително, но не само, до кашлица треска умора задух от дишане Неразбрано главоболие Болка нощно изпотяване подути лимфни възли Загубата на апетит от загуба на тегло или слабост се влоша Нежелани реакции ).

Посъветвайте се с пациентите да се въздържат от алкохолни хепатотоксични лекарства или билкови продукти, докато приемат Rifater.

Трябва да се подчертае спазването на пълния курс на терапия и значението на липсата на липса на дози трябва да се подчертае.