Спиназа

Описание за разтвор на Спиназа

Nusinersen е модифициран антисенс олигонуклеотид, при който 2'-хидрокси групите на рибофураннозилните пръстени се заменят с 2'-O-2-метоксиетил групи и фосфатните връзки се заменят с фосфоротиоатни връзки. Nusinersen се свързва към специфична последователност в интрона надолу по течението на екзон 7 на SMN2 Препис. Структурната формула е:

Spinraza се доставя като стерилен безцветно безцветно решение за интратекална употреба в стъклен флакон с една доза. Всеки 1 ml разтвор съдържа 2,4 mg nusinersen (еквивалентен на 2,53 mg nusinersen натриева сол). Each 1 mL also contains calcium chloride dihydrate (0.21 mg) USP magnesium chloride hexahydrate (0.16 mg) USP potassium chloride (0.22 mg) USP sodium chloride (8.77 mg) USP sodium phosphate dibasic anhydrous (0.10 mg) USP sodium phosphate monobasic dihydrate (0.05 mg) USP и вода за инжектиране USP. Продуктът може да съдържа солна киселина или натриев хидроксид за регулиране на pH. РН е ~ 7.2.

Молекулярната формула на Спиназа е c ₂₃₄ H ₃₂₃ N ₆₁ O ₁₂₈ P ₁₇ S ₁₇ Na ₁₇ и the molecular weight is 7501.0 daltons.

Използване за Spinraza Solution

Спиназа е показана за лечение на гръбначна мускулна атрофия (SMA) при педиатрични и възрастни пациенти.

Дозировка за Спиназа Solution

Дозиране на информация

Spinraza се прилага интратетално от или под ръководството на здравните специалисти, преживени при извършване на лумбални пункции.

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза е 12 mg (5 ml) на приложение.

Инициирайте лечение с спиназа с 4 дози за зареждане. Първите три дози за зареждане трябва да се прилагат на интервали от 14 дни. 4 -тата доза за натоварване трябва да се прилага 30 дни след 3 -та доза. Доза за поддържане трябва да се прилага веднъж на всеки 4 месеца след това.

Пропуснато доза

Пропуснато зареждане доза

Ако се пропусне дозата за зареждане (някоя от 4 -те дози за зареждане), прилагайте пропусната доза за натоварване възможно най -скоро; Регулирайте датата на следващите дози, за да поддържате препоръчителния интервал между дозите.

Пропуснато доза за поддръжка

Какво е хапче за метронидазол, използвано за

По -малко от 8 месеца от последната доза

Администрирайте пропуснатата доза за поддържане възможно най -скоро; След това администрирайте следващата доза за поддържане на първоначално планираната дата, стига тези две дози да се прилагат най -малко 14 дни един от друг.

Поне 8 месеца, но по -малко от 16 месеца от последната доза

Администрирайте пропусната доза за поддържане възможно най -скоро, последвана от една допълнителна доза 14 дни по -късно и след това прилагайте следващата доза за поддържане 4 месеца след това.

Поне 16 месеца, но по -малко от 40 месеца от последната доза

Администрирайте пропусната доза за поддържане възможно най -скоро, последвано от две допълнителни дози на разстояние 14 дни и след това прилагайте следващата доза за поддържане 4 месеца след това.

Поне 40 месеца от последната доза

Рестартирайте дозирането, както е описано в препоръчителната доза.

Важни инструкции за подготовка и администриране

Spinraza е само за интратекална употреба.

Подгответе и използвайте Spinraza според следните стъпки, като използвате асептична техника. Всеки флакон е предназначен само за една доза.

Подготовка

• Съхранявайте Spinraza в картонената част в хладилник до времето на употреба.
• Оставете флакона Spinraza да се затопли до стайна температура (25 ° C/77 ° F) преди прилагането. Не използвайте външни източници на топлина.
• Проверете флакона за Спиназа за прахови частици и обезцветяване преди администрирането. Не прилагайте Спиназа, ако се наблюдават видими частици или ако течността във флакона е обезцветена. Използването на външни филтри не се изисква.
• Изтеглете 12 mg (5 ml) спиназа от флакон с една доза в спринцовка и изхвърлете неизползваното съдържание на флакона.
• Администрирайте Спиназа в рамките на 4 часа след отстраняването от флакона.

Администрация

• Помислете за седация, както е посочено от клиничното състояние на пациента.
• Помислете за ултразвук или други техники за изобразяване, които да ръководят интратекалното приложение на Spinraza, особено при по -млади пациенти.
• Преди прилагането отстранете 5 ml цереброспинална течност.
• Администрирайте Спиназа като интратекална болусна инжекция над 1 до 3 минути с помощта на игла на гръбначна анестезия [виж Дозиране на информация ]. Не прилагайте Спиназа в области на кожата, където има признаци на инфекция или възпаление [виж Нежелани реакции ].

Лабораторни тестове и мониторинг за оценка на безопасността

Провеждане на следните лабораторни тестове в началото и преди всяка доза Спиназа и както е необходимо клинично [виж Предупреждения и предпазни мерки ::

• Брой на тромбоцитите
• Протромбиново време; Активирано частично време на тромбопластин
• Количествено тестване на протеини от урина

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Инжектиране : 12 mg/5 ml (NULL,4 mg/ml) nusinersen като ясен и безцветен разтвор в флакон с една доза.

Инжектирането на спиртза е стерилен бистър и безцветно разтвор, доставен като разтвор на 12 mg/5 ml (NULL,4 mg/ml) в един дозов стъклен флакон без консерванти. The NDC е 64406-058-01.

Съхранение и обработка

Съхранявайте в хладилник между 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F) в оригиналната картонена опаковка, за да предпазите от светлина. Не замръзвайте.

Spinraza трябва да бъде защитен от светлина и да се съхранява в оригиналната картонена опаковка до времето на употреба. Ако няма хладилник, може да се съхранява Spinraza в оригиналната си картонена опаковка, защитена от светлина при или под 30 ° C (86 ° F) за до 14 дни.

Преди администрирането на неотворените флакони от Спиназа могат да бъдат отстранени и върнати в хладилника, ако е необходимо. Ако се отстрани от оригиналната кашон, общото комбинирано време от хладилник не трябва да надвишава 30 часа при температура, която не надвишава 25 ° C (77 ° F).

Произведено за: Biogen Cambridge MA 02142. Ревизиран: април 2024 г.

Странични ефекти за разтвор на спиназа

Следните сериозни нежелани реакции са описани подробно в други раздели на етикетирането:

• Тромбоцитопения и аномалии на коагулацията [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Бъбречна токсичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при много различни условия, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на Сперназа, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на други лекарства и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

В клинични проучвания 346 пациенти (47% мъже 76% кавказки) са лекувани със спиртзаза, включително 314, изложени за поне 6 месеца 258, изложени за поне 1 година и 138 изложени за поне 2 години. Безопасността на Спиназа се изследва при пресимптоматични бебета със SMA; Педиатрични пациенти (приблизително 3 дни до 16 години при първа доза) със симптоматична SMA; в срамно контролирано изпитване при кърмачета със симптоматичен SMA (проучване 1; n = 80 за спиртза N = 41 за контрол); В срамно контролирано изпитване при деца със симптоматична SMA (проучване 2; n = 84 за спиназа n = 42 за контрол); В проучване на открито-етикет при пресимптоматични бебета (проучване 3 n = 25) и други проучвания при симптоматични бебета (n = 54) и по-късни пациенти (n = 103). В проучване 1 58 пациенти са били изложени в продължение на най -малко 6 месеца, а 28 пациенти са били изложени в продължение на най -малко 12 месеца. В проучване 2 84 пациенти са били изложени в продължение на най -малко 6 месеца, а 82 пациенти са били изложени в продължение на най -малко 12 месеца.

Клинично изпитване в инфантилно начало SMA (проучване 1)

In Study 1 baseline disease characteristics were largely similar in the SPINRAZA-treated patients and sham-control patients except that SPINRAZA-treated patients at baseline had a higher percentage compared to sham-control patients of paradoxical breathing (89% vs 66%) pneumonia or respiratory symptoms (35% vs 22%) swallowing or feeding difficulties (51% vs 29%) and requirement for respiratory support (26% срещу 15%).

Най-често срещаните нежелани реакции, които се проявяват при поне 20% от пациентите, лекувани със спистраза, и се срещат най-малко 5% по-често, отколкото при контролни пациенти, е била инфекция с по-нисък респиратор и запек. Сериозните нежелани реакции на ателектазата са по-чести при пациенти, лекувани със спираза (18%), отколкото при контролни пациенти (10%). Тъй като пациентите в проучване 1 са нежелани реакции на бебетата, за които се съобщава вербално, не могат да бъдат оценени в това проучване.

Таблица 1. Нежелани реакции, които са се наблюдавали при поне 5% от пациентите на Спираза и се срещат най-малко 5% по-често или поне 2 пъти по-често, отколкото при контролни пациенти с инфантилно начало SMA (проучване 1)

В клинично проучване на открито при кърмачета със симптоматична SMA тежка хипонатриемия е съобщено при пациент, лекуван със спиртзаза, изискваща добавка на сол в продължение на 14 месеца.

Съобщава се за случаи на обрив при пациенти, лекувани със спиртза. Един пациент 8 месеца след започване на лечение с спиноза развива безболезнени червени макулни лезии на крака на предмишницата и крак за 8-седмичен период. Лезионите се яслиха и размазаха в рамките на 4 седмици и се решават за няколко месеца. Втори пациент развива червена макуларна кожна лезии по бузата и ръката десет месеца след началото на лечението с спиназа, което разрешава за 3 месеца. И двата случая продължиха да получават Спиназа и имаха спонтанно разрешаване на обрива. Spinraza може да причини намаляване на растежа, измерено с височина, когато се прилага на бебета, както е предложено чрез наблюдения от контролираното проучване. Не е известно дали някакъв ефект на Спиназа върху растежа би бил обратим с прекратяване на лечението.

Клинично изпитване в по-късен SMA (проучване 2)

В проучване 2 характеристиките на базовите заболявания са до голяма степен сходни при пациенти, лекувани с спиназа, и пациенти с шамари, с изключение на дела на пациенти, лекувани със спиртза, които някога са постигнали способността да стоят без подкрепа (13% срещу 29%) или да ходят с подкрепа (24% срещу 33%).

Най-често срещаните нежелани реакции, които се проявяват при поне 20% от пациентите, лекувани със спиртза, и се срещат най-малко 5% по-често, отколкото при контролни пациенти, са били пипексия главоболие и болки в гърба.

Таблица 2. Нежелани реакции, които са се наблюдавали при поне 5% от пациентите с Спираза и се срещат най-малко 5% по-често или поне 2 пъти по-често, отколкото при контролни пациенти с по-късен SMA (проучване 2)

Странични ефекти на Zoloft 25 mg

Синдромът след лумбалната пробив е наблюдаван и след прилагането на Спиназа.

Имуногенност

Както при всички олигонуклеотиди, има потенциал за имуногенност. Откриването на образуването на антитела е силно зависимо от чувствителността и специфичността на анализа. Освен това наблюдаваната честота на антитялото (включително неутрализиращото антитяло) положителност в анализ може да бъде повлияна от няколко фактора, включително анализ на методологията на пробата за обработка на проби от проби за събиране на проби, съпътстващи лекарства и основно заболяване. Поради тези причини сравнението на честотата на антителата с нусинерсен в проучванията, описани по -долу, с честотата на антителата в други проучвания или с други продукти може да бъде подвеждащо.

Имуногенният отговор на нусинерсен се оценява при 294 пациенти с пост-базови плазмени проби за анти-лекарствени антитела (ADAs). Седемнайсет пациенти (6%) развиват ADA, от които 5 са ​​преходни 12, се считат за устойчиви. Устойчивото се определя като един положителен тест, последван от друг повече от 100 дни след първия положителен тест. Освен това персистиращото се определя също като една или повече положителни проби и няма проба повече от 100 дни след първата положителна проба. Преходният се определя като един или повече положителни резултати и не е потвърден, че е постоянен. Няма достатъчно данни за оценка на ефекта на ADAS върху нежеланите събития на клиничния отговор или фармакокинетичния профил на Nusinersen.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Спираза след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Съобщава се за сериозни инфекции, свързани с лумбална пункция като менингит. Съобщава се и за хидроцефалия асептичен менингит за свръхчувствителност (например Angioedema urticaria) и арахноидит.

Лекарствени взаимодействия за разтвор на Спиназа

Не е предоставена информация

Предупреждения за разтвор на Спиназа

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за разтвор на Спиназа

Тромбоцитопения и коагулационни аномалии

Коагулационните аномалии и тромбоцитопенията, включително остра тежка тромбоцитопения, са наблюдавани след прилагане на някои антисенс олигонуклеотиди.

В проучваните с фалшиви контроли за пациенти с инфантилно начало и по-късно начало SMA 24 от 146 (16%) пациенти, лекувани със спираза с висок нормален или неизвестен брой тромбоцити в изходното ниво, развиват ниво на тромбоцити под долната граница на нормалното в сравнение с 10 от 72 (14%) пациенти с шамари.

В проучваното с Cham-контролиране при пациенти с по-късен SMA (проучване 2) двама пациенти, лекувани с спиназа, развиват броя на тромбоцитите по-малко от 50000 клетки на микролитър с най-ниско ниво от 10000 клетки на микролитър, записан на ден на изследване 28.

Поради риска от тромбоцитопения и аномалии на коагулацията от пациенти със спиртза може да бъде изложен на повишен риск от усложнения на кървене.

Извършвайте тестове за броене на тромбоцити и коагулация в началото и преди всяко приложение на Спираза и както е необходимо клинично.

Бъбречна токсичност

След прилагане на някои антисенс олигонуклеотиди е наблюдавана бъбречна токсичност, включително потенциално фатален гломерулонефрит.

Spinraza присъства и се отделя от бъбрека [виж Клинична фармакология ]. In the sham-controlled studies for patients with infantile-onset и later-onset SMA 71 of 123 (58%) of SPINRAZA-treated patients had elevated urine protein compared to 22 of 65 (34%) sham-controlled patients. Conduct quantitative spot urine protein testing (preferably using a first morning urine specimen) at baseline и prior to each dose of SPINRAZA. For urinary protein concentration greater than 0.2 g/L consider repeat testing и further evaluation.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Администрация of nusinersen (0 5 15 or 50 mg/kg) to male и female mice by subcutaneous injection once every two weeks for 2 years resulted in an increase in the incidence of vascular tumors (combined hemangioma и hemangiosarcoma) at the highest dose tested.

Мутагенеза

Nusinersen не демонстрира доказателства за генотоксичност в in vitro (Ames и хромозомна аберация в CHO клетките) и напразно (миши микронуклеус) анализи.

Увреждане на плодовитостта

Когато Nusinersen (0 3 10 или 25 mg/kg) се прилага чрез подкожна инжекция на мишки всеки ден преди и по време на чифтосване и продължаване при жени през целия органогенеза не се наблюдават неблагоприятни ефекти върху плодовитостта на мъжете или жените.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма адекватни данни за риска от развитие, свързани с използването на Спиназа при бременни жени. Когато Nusinersen се прилага чрез подкожна инжекция при мишки през цялата бременност и лактация, токсичност за развитие (дългосрочно невробавиорално увреждане) се наблюдава при всички тествани дози (виж Данни ). В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%. Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен.

Данни

Данни за животните

Когато Nusinersen (0 3 10 или 25 mg/kg) се прилага подкожно на мъжки и женски мишки всеки ден преди и по време на чифтосване и продължаване при жени през целия органогенеза не се наблюдават неблагоприятни ефекти върху развитието на ембриофеталното развитие. Подкожното приложение на Nusinersen (0 6 12.6 или 25 mg/kg) на бременни зайци всеки ден през целия органогенеза не дава данни за ембриофетална токсичност за развитие.

Когато Nusinersen (1.4 5.8 или 17.2 mg/kg) се прилага на бременни женски мишки чрез подкожна инжекция през целия ден през целия органогенеза и продължават веднъж на всеки шест дни през целия период на лактация, неблагосмислещи невробихевиорични ефекти (промени в обучението на активност на локомотора и паметта). Не е установено ниво без ефект за увреждане на невробихевиоралното увреждане.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на нусинерсен в човешкото мляко ефектите върху кърменото кърмаче или ефектите на лекарството върху производството на мляко. Нусинерсен е открит в млякото на лактиращи мишки, когато се прилага чрез подкожна инжекция. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Спираза и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от Спиназа или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Създадена е безопасността и ефективността на спината при педиатрични пациенти от новородени до 17 години [виж Клинични изследвания ].

Данни за токсичност за младежки животни

In intrathecal toxicity studies in juvenile monkeys administration of nusinersen (0 0.3 1 or 3 mg/dose for 14 weeks and 0 0.3 1 or 4 mg/dose for 53 weeks) resulted in brain histopathology (neuronal vacuolation and necrosis/cellular debris in the hippocampus) at the mid and high doses and acute transient deficits in lower spinal reflexes at the high dose in всяко проучване. В допълнение евентуалният невро-поведенчески дефицит са наблюдавани при тест за обучение и памет при висока доза в 53-седмичното маймунско проучване. Дозата без ефект за неврохистопатология при маймуни (NULL,3 mg/доза) е приблизително еквивалентна на човешката доза, когато се изчислява на годишна база и се коригира за разликата на видовете в обема на CSF.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Spinraza не включват достатъчен брой лица на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица.

ursodiol за какво се използва

Информация за предозиране за разтвор на Спиназа

Не е предоставена информация

Противопоказания за разтвор на Спиназа

Няма.

Клинична фармакология for Spinraza Solution

Механизъм на действие

Spinraza е антисенс олигонуклеотид (ASO), предназначен за лечение на SMA, причинен от мутации в хромозома 5Q, които водят до дефицит на SMN протеин. Използване in vitro Показано е, че анализите и изследванията при трансгенни животински модели на SMA spinraza увеличават включването на Exon 7 в транскриптите на Ribonucleic Acid (MRNA) на SMN2 и производството на SMN протеин с пълна дължина.

Фармакодинамика

Пробите от аутопсия от пациенти (n = 3) имат по -високи нива на SMN2 Месинджър рибонуклеинова киселина (мРНК), съдържаща екзон 7 в гръбначния мозък на гръдния кош в сравнение с нелекуваните SMA бебета.

Сърдечна електрофизиология

В различните контролирани проучвания при 247 пациенти с гръбначна мускулна атрофия, които са получили или спиндраза или срамни стойности QTCF> 500 ms и се променят от базовите стойности> 60 ms са наблюдавани при 4 (NULL,4%) пациенти, получаващи спиназа. В сравнение с шам-контрола не се увеличава честотата на сърдечните нежелани реакции, свързани със забавена реполяризация на камерната камерна реполяризация при пациенти, лекувани със спиртза.

Фармакокинетика

Абсорбция

Интратекалното инжектиране на Spinraza в цереброспиналната течност (CSF) позволява на Nusinersen да бъде разпределен от CSF към тъканите на централната нервна система (CNS). След интратекални прилагания през плазмените концентрации на нусинерсен са сравнително ниски в сравнение с концентрацията на CSF на CSF. Средните стойности на TMAX на плазмата варират от 1,7 до 6,0 часа. Средните стойности на плазмения CMAX и AUC се увеличават приблизително дозата пропорционално до доза от 12 mg.

Разпределение

Данните за аутопсия от пациенти (n = 3) показват, че Spinraza, прилагана интратекално, се разпределя в рамките на ЦНС и периферните тъкани, като например скелетния мускулен черен дроб и бъбреците.

Елиминиране

Метаболизъм

Nusinersen се метаболизира чрез екзонуклеаза (3'- и 5 ')- медиирана хидролиза и не е субстрат за или инхибитор или индуктор на CYP450 ензими.

Екскреция

Средният полуживот за елиминиране на терминала се оценява на 135 до 177 дни в CSF и 63 до 87 дни в плазма. Основният път на елиминиране вероятно е чрез екскреция на урина за Nusinersen и неговите верижни метаболити. При 24 часа само 0,5% от прилаганата доза се възстановява в урината.

Клинични изследвания

Ефикасността на спинатаза е демонстрирана в две двойно-слепи клинични проучвания, контролирани от фалшиви процедури при симптоматични пациенти с инфантилно начало и по-късни пациенти с SMA (проучване 1 и проучване 2) и е подкрепена от клинични изпитвания с отворен етикет, проведени при пресемптоматични и симптоматични пациенти с SMA. Общите констатации от тези изпитвания подкрепят ефективността на Спиназа в обхвата на пациентите с SMA и изглежда подкрепят ранното започване на лечението със Спиназа.

Инфантилно начало SMA

Проучване 1 (NCT02193074) е многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо контролирано срамно-процедурно контролирано проучване при 121 симптоматични бебета ≤ 7-месечна възраст по време на първата доза с диагноза SMA (появата на симптом преди 6-месечна възраст). Пациентите бяха рандомизирани 2: 1, за да получат 12 mg спиноза или фалшива инжекция като серия от дози за натоварване, прилагани интратекално, последвани от поддържащи дози, прилагани на всеки 4 месеца. Пациентите в това проучване се считат за най -вероятно да развият SMA тип 1.

Проведен е планиран междинен анализ на ефикасността въз основа на пациенти, които са починали, са се оттеглили или завършили поне 183 дни лечение. От 82 пациенти, включени във междинния анализ (52 пациенти в групата, третирана със Спиназа, и 30 в групата на Шам-Контрол) 44% са мъже 87% са кавказки 2% са черни, а 4% са азиатски. Възрастта при първо лечение варира от 30 до 262 дни (медиана 181). Продължителността на лечението варира от 6 до 442 дни (средна 261 дни). Базовата демография беше балансирана между Спиназа и контролните групи с изключение на възрастта при първо лечение (средна възраст 175 срещу 206 дни съответно). Спиназа и контролните групи бяха балансирани по отношение на продължителността на заболяването на теглото на гестационната възраст и номера на копието на SMN2. Средната продължителност на заболяването е 14 седмици. Имаше известен дисбаланс във възрастта при появата на симптоми с 88% от субектите в групата на Спиназа и 77% в контролната група, изпитваща симптоми в рамките на първите 12 седмици от живота.

Основната крайна точка, оценена по време на междинния анализ, е делът на респондентите: пациенти с подобрение на двигателните етапи съгласно раздел 2 от неврологичния изпит на Хамерсмит (HINE). This endpoint evaluates seven different areas of motor milestone development with a maximum score between 2-4 points for each depending on the milestone and a total maximum score of 26. A treatment responder was defined as any patient with at least a 2-point increase (or maximal score of 4) in ability to kick (consistent with improvement by at least 2 milestones) or at least a 1-point increase in the motor milestones of head control rolling sitting crawling standing or walking (consistent with подобрение с поне 1 основен камък). Да бъдат класифицирани като пациенти с отговор, необходими, за да покажат подобрение в повече категории двигателни етапи, отколкото влошаване. От 82 пациенти, които отговарят на условията за междинния анализ, статистически значително по-голям процент от пациентите са постигнали дефиницията на двигателния респондент в групата Spinraza (40%) в сравнение с групата с шамари (0%). Резултатите от окончателния анализ съответстват на тези от междинния анализ (Таблица 3). Петдесет и един процента от пациентите от групата на Спиназа са постигнали дефиницията на моторния основен отговор в сравнение с 0% от пациентите в групата на шам-контрола. Фигура 1 е описателно показване на разпределението на нетната промяна от изходното ниво в общия двигателен основен резултат за раздел 2 от HINE за пациенти в крайния набор от ефикасност, които не са умрели или се оттеглят от изследването.

Основната крайна точка, оценена при окончателния анализ, е време до смърт или постоянна вентилация (≥ 16 часа вентилация/ден непрекъснато за> 21 дни при липса на остро обратимо събитие или трахеостомия). Статистически значими ефекти върху преживяемостта без събития и общата преживяемост са наблюдавани при пациенти от групата на Спиназа в сравнение с тези в групата на шамара (Таблица 4). 47% намаление на риска от смърт или постоянна вентилация е наблюдавано в групата на Спираза (P = 0,005) (Фигура 2). Средното време до смърт или постоянна вентилация не е достигнато в групата на Спиназа и е 22,6 седмици в групата на срам. Наблюдава се и статистически значимо 63% намаление на риска от смърт (P = 0,004).

При окончателния анализ проучването също така оценява ефектите на лечението върху детската болница на детски тест на Филаделфия за нервно-мускулни разстройства (Chop-inTend), което е оценка на двигателните умения при пациенти с инфантилно начало на SMA. Резултатите от зарязване са показани в таблица 3.

Таблица 3. Моторният основен отговор и резултатите от захранването на окончателния анализ на пациенти с инфантилно начало SMA (проучване 1)

Таблица 4. Резултати от преживяемостта на пациенти с инфантилно начало SMA (проучване 1)

Фигура 1. Процент от пациентите, които са починали и нетните промени от изходното ниво в общия двигателен основен резултат (HINE) сред живите пациенти в крайния набор от ефикасност на проучване 1*

Фигура 2. Оцеляване без събития в намерението за лечение на набор

По-късно начало SMA

Проучване 2 (NCT02292537) е многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо контролирано срамно-процедурно контролирано изследване при 126 симптоматични деца с по-късен SMA (настъпване на симптоми след 6-месечна възраст). Пациентите бяха рандомизирани 2: 1 до Spinraza 12 mg или фалшиви инжектиране като серия от дози за натоварване, прилагани интратетално, последвано от поддържащи дози, прилагани на всеки 6 месеца.

Средната възраст при скрининг е 3 години (диапазон 2-9 години), а средната възраст на началото на клиничните признаци и симптомите на SMA е 11 месеца (диапазон 6-20 месеца). От 126 пациенти, включени в проучването, 47% са мъже 75% са кавказки 2% са черни, а 18% са азиатски. Продължителността на лечението варира от 324 до 482 дни (средно 450 дни). На базовата линия пациентите са имали средна функционална моторна скала на Hammersmith - разширен (HFMSE) оценка от 21,6, всички са постигнали независимо седене и нито един пациент не е постигнал независимо ходене. Пациентите в това проучване се считат за най -вероятно да развият SMA тип 2 или 3.

Оценяваната основна крайна точка беше промяната от базовия резултат на 15 -и месец на HFMSE. HFMSE оценява двигателната функция при пациенти с SMA, които имат ограничена амбулация, състояща се от 33 оценени дейности, които дават обективна информация за двигателната способност и клиничната прогресия, като например способността да седят без помощ или разходка. Всеки елемент се оценява от 0-2 с максимален общ резултат от 66. По-високите резултати показват по-добра двигателна функция. Основният анализ е проведен в намерението за лечение (ITT), което включва всички субекти, които са рандомизирани и са получили поне 1 доза спиназа или поне една фалшива процедура. При окончателния анализ се наблюдава статистически значимо подобрение на резултатите от HFMSE от изходното ниво до 15-и месец в групата, третирана със Спиназа, в сравнение с групата с шамари (Таблица 5).

Таблица 5. HFMSE води до пациенти с по-късен SMA (проучване 2)

Фигура 3. Средна промяна от изходната линия в резултата от HFMSE във времето в намерението за лечение на набор ^{1 2} (Проучване 2)

Пресимптоматичен SMA

The results of the sham-controlled trial in infantile-onset (Study 1) (NCT02193074) and later-onset (Study 2) (NCT02292537) SMA patients were supported by an open-label uncontrolled trial conducted in 25 presymptomatic SMA patients who had a genetic diagnosis of 5q SMA and 2 or 3 copies of SMN2 (Study 3) (NCT02386553). В проучване 3 15 пациенти (60%), които имат 2 SMN2 копия и 10 пациенти (40%), които имат 3 SMN2 копия; 48% са мъже, 56% са били кавказки 12% са азиатски 4% са американски индийски или аляски местни, а 28% са от друго състезание или нямат състезание. Пациентите варираха на възраст от 3 дни до 42 дни (средна 22 дни) към момента на първата доза. Пациентите са получили 12 mg spinraza като поредица от дози за натоварване, прилагани интратекално, последвани от дози за поддържане, прилагани на всеки 4 месеца. Пациентите бяха оценени със Световната здравна организация (СЗО) двигателни етапи набор от 6 основни етапа в двигателното развитие, които се очаква да бъдат постигнати до 24 -месечна възраст при здрави деца. Беше извършен междинен анализ, след като всички пациенти са получавали Спиназа поне 14 месеца (среден 25 месеца, диапазон от 14 до 34 месеца). Пациентите варират на възраст от 14 до 34 месеца (средна възраст от 26 месеца) към момента на анализа. Към момента на междинния анализ (прекъсване на данните май 2018 г.) всички пациенти, получаващи Спиназа, преди началото на симптомите на SMA да оцелеят, без да изискват постоянна вентилация и извън това, което би се очаквало въз основа на техния номер на копие на SMN2. Всички 25 пациенти (100%) са постигнали моторния етап на СЗО на седене без подкрепа, а 22 пациенти (88%) са постигнали крайъгълен камък за ходене с помощ. От 22 -те пациенти, които са били по -възрастни от възрастта, които се очаква да са постигнали способността да се разхождат независимо (както е дефинирано от 95 -ия перцентил от очакваната възраст на постиженията) 17 (77%) постигнаха най -важния камък само на ходене (т.е. ходене независимо).

Информация за пациента за Spinraza решение

Тромбоцитопения и коагулационни аномалии

Информирайте пациентите и полагащите грижи, че Спиназа може да увеличи риска от кървене. Информирайте пациентите и полагащите грижи за важността на получаването на кръвни лабораторни изследвания в началото и преди всяка доза да се наблюдават за признаци на повишен потенциал за кървене. Инструктирайте пациентите и полагащите грижи да потърсят медицинска помощ, ако се случи неочаквано кървене [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Бъбречна токсичност

Информирайте пациентите и полагащите грижи, че Спиназа може да причини бъбречна токсичност. Информирайте пациентите и полагащите грижи за важността на получаването на тестване на урина в началото и преди всяка доза да наблюдавате признаци на потенциална бъбречна токсичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].