Spravato

Предупреждение

Седация; Дисоциация; Злоупотреба и злоупотреба; и самоубийствени мисли и поведения

Седация

• Пациентите са изложени на риск от седация след прилагане на Spravato [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Дисоциация

• Пациентите са изложени на риск от дисоциативни или възприемащи промени след прилагане на Spravato [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Поради рисковете от седация и дисоциация пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поне 2 часа на всяка лечебна сесия, последвана от оценка, за да се определи кога пациентът се счита за клинично стабилен и готов за напускане на здравната настройка [вижте предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Злоупотреба и злоупотреба

• Spravato има потенциал да бъде злоупотребяван и злоупотребяван. Помислете за рисковете и ползите от предписването на Spravato преди употреба при пациенти с по -висок риск от злоупотреба. Наблюдавайте пациентите за признаци и симптоми на злоупотреба и злоупотреба [вижте предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Поради рисковете от сериозни неблагоприятни резултати в резултат на дисоциация на седацията и злоупотреба и злоупотреба Spravato е достъпна само чрез ограничена програма при оценка на риска и смекчаване на стратегията (REMS), наречена Spravato REMS [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Самоубийствени мисли и поведение

Антидепресантите увеличават риска от самоубийствени мисли и поведение при педиатрични и млади възрастни пациенти при краткосрочни проучвания. Отблизо следете всички пациенти, лекувани с антидепресанти за клинично влошаване и за поява на самоубийствени мисли и поведение. Spravato не е одобрен при педиатрични пациенти [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Spravato

Spravato съдържа ескетамин хидрохлорид А неконкурентен антагонист на рецептора N-метил-D-аспартат (NMDA). Ескетаминът е S-енантиомерът на рацемичния кетамин. Химическото наименование е (S) -2- (о-хлорофенил) -2- (метиламино) циклохексанон хидрохлорид. Молекулната му формула е c ₁₃ H ₁₆ Clno.HCl и молекулното му тегло е 274.2. Структурната формула е:

Ескетамин хидрохлорид е бял или почти бял кристален прах, който е свободно разтворим във вода и в метанол и разтворим в етанол.

Назален спрей Spravato е предназначен за прилагане на носа. Ескетамин хидрохлоридът се съдържа като разтвор в запушен стъклен флакон в рамките на устройството за спрей на носа. Всяко устройство доставя два спрея с общо 32,3 mg ескетамин хидрохлорид (еквивалентен на 28 mg ескетамин) в 0,2 ml чист безцветна воден разтвор с рН 4,5.

Неактивните съставки са монохидрат на лимонена киселина едетат динатриев натриев хидроксид и вода за инжектиране.

Използване за Spravato

Spravato е посочен за лечение на:

• Резистентна на лечение депресия (TRD) при възрастни като монотерапия или във връзка с перорален антидепресант
• Депресивни симптоми при възрастни с основно депресивно разстройство (MDD) с остра самоубийствена идея или поведение във връзка с перорален антидепресант

Ограничения на употребата

• Ефективността на Spravato за предотвратяване на самоубийство или за намаляване на самоубийствената идея или поведение не е демонстрирана [виж Клинични изследвания ]. Use of Spravato does not preclude the need for hospitalization if clinically warranted even if patients experience improvement after an initial dose of Spravato.
• Spravato не е одобрен като анестетичен агент. Безопасността и ефективността на Spravato като анестетично средство не са установени.

Дозировка за Spravato

Важни съображения преди започване и по време на терапията

Spravato трябва да се прилага под директния надзор на доставчик на здравни услуги. Сесия за лечение се състои от прилагане на нос на наблюдение на Spravato и след администрация под надзор.

Оценка на дихателния статус по време на лечението

• Наблюдавайте пациентите за промени в дихателния статус за поне 2 часа (включително пулсова оксиметрия) на всяка сесия на лечение [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Оценка на кръвното налягане преди и след лечението

• Оценете кръвното налягане преди дозиране с Spravato [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Ако е повишено изходното кръвно налягане (например> 140 mmHg систолно> 90 mmHg диастолна), помислете за рисковете от краткосрочно увеличение на кръвното налягане и ползата от лечението с спревата [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Не administer Spravato if an увеличение in blood pressure or intracranial pressure poses a serious risk [see Противопоказания ].
• След дозиране с Spravato преоценява кръвното налягане на приблизително 40 минути (което съответства на CMAX) и впоследствие като клинично оправдано.
• Ако кръвното налягане намалява и пациентът изглежда клинично стабилен в продължение на най-малко два часа, пациентът може да бъде изписан в края на периода на наблюдение след дозата; Ако не продължите да наблюдавате [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Препоръки за прием на храна и течност преди администрирането

Тъй като някои пациенти могат да изпитат гадене и повръщане след прилагане на Spravato [виж Нежелани реакции ] Посъветвайте пациентите да избягват храната в продължение на най -малко 2 часа преди прилагането и да избягват пиенето на течности поне 30 минути преди прилагането.

Носен кортикостероид или назален деконгестант

Пациентите, които се нуждаят от носен кортикостероид или назален деконгестант в дозиращия ден, трябва да прилагат тези лекарства поне 1 час преди Spravato [виж Клинична фармакология ].

Резистентна на лечение депресия

Препоръчителната доза Spravato за лечение на TRD при възрастни като монотерапия или във връзка с перорален антидепресант е показана в таблица 1. Регулването на дозата трябва да се извърши въз основа на ефикасността и поносимостта. Доказателствата за терапевтична полза трябва да бъдат оценени в края на фазата на индукция, за да се определи нуждата от продължително лечение.

Таблица 1: Препоръчителна доза за Spravato за TRD

Депресивни симптоми при пациенти с голямо депресивно разстройство с остра самоубийствена идея или поведение

Администрирайте Spravato във връзка с орален антидепресант (AD).

Препоръчителната доза на Spravato за лечение на депресивни симптоми при възрастни с MDD с остра самоубийствена идея или поведение е 84 mg два пъти седмично в продължение на 4 седмици. Дозировката може да бъде намалена до 56 mg два пъти седмично въз основа на поносимост. След 4 седмици лечение с Spravato доказателства за терапевтична полза трябва да бъдат оценени, за да се определи нуждата от продължително лечение. Използването на Spravato във връзка с орален антидепресант след 4 седмици не е систематично оценено при лечението на депресивни симптоми при пациенти с MDD с остра самоубийствена идея или поведение.

Инструкции за администриране

Spravato е само за употреба на носа. Устройството за спрей на носа осигурява общо 28 mg ескетамин. За да предотвратите загубата на лекарства, не преминете устройството преди употреба. Използвайте 2 устройства (за 56 mg доза) или 3 устройства (за доза от 84 mg) с 5-минутна почивка между използването на всяко устройство. Следвайте тези инструкции за администриране и прочетете Инструкции за употреба Преди администрацията:

Стъпка 1 Пригответе се

Преди първото устройство:

Инструктирайте пациента да издуха нос преди първото устройство.

Потвърдете необходимия брой устройства.

56 mg = 2 устройства
84 mg = 3 устройства

Стъпка 2 Подгответе устройство

Специалист в сферата на здравеопазването:

• Проверете датата на изтичане ('exp'). Ако изтече с изтекъл срок, вземете ново устройство.
• Обелете мехури и извадете устройството.

Специалист в сферата на здравеопазването:

• Не преминете устройство.
  Това ще доведе до загуба на лекарства.
• Проверете дали индикаторът показва 2 зелени точки. Ако не се изхвърляте с устройство и вземете ново.
• Ръчно устройство на пациент.

Стъпка 3 Подгответе пациента

Инструктирайте пациента да:

• Задръжте устройството, както е показано с палеца, внимателно поддържащо буталото.
• Не Натиснете буталото.

Инструктирайте пациента да:

• Отстъпи глава на около 45 градуса по време на прилагането, за да се запазят лекарства вътре в носа.

Стъпка 4 Пръскайте пациентите веднъж във всяка ноздра

Инструктирайте пациента да:

• Поставете върха направо в Първа ноздра.
• Почивката на носа трябва да докосне кожа между ноздрите.

Инструктирайте пациента да:

• Затворете срещу ноздра.
• Вдишайте през носа Докато натискате буталото докрай нагоре, докато не спре.

Инструктирайте пациента да:

• Подушва леко След пръскане, за да се поддържа лекарствата вътре в носа.

Инструктирайте пациента да:

• Превключете ръцете, за да поставите върха в Втора ноздра.
• Повторете стъпка 4, за да доставите втори спрей.

Стъпка 5 Потвърдете доставката и почивка

Специалист в сферата на здравеопазването:

• Вземете устройство от пациент.
• Проверете дали индикаторът не показва зелени точки. Ако видите зелена точка, имайте пръскане на пациента отново във втората ноздра.
• Проверете индикатора отново, за да потвърдите, че устройството е празно.

Инструктирайте пациента да:

• Почивайте в удобна позиция (за предпочитане полузаредена) за 5 минути след всяко устройство.
• Ако течността изтича носа с тъкан.

Не нос.

Следващо устройство

Специалист в сферата на здравеопазването:

• Повторете стъпки 2-5 За следващото устройство.

Важно: Уверете се, че пациентът чака 5 минути след всяко устройство за да се позволи лекарството да се абсорбира.

Изхвърляне

Изхвърляне на употребявани устройства (и) на процедура за съоръжение за лекарствен продукт III и на приложимите федерални и местни разпоредби.

След администрация наблюдение

По време и след прилагане на Spravato на всяка сесия за лечение Наблюдавайте пациента поне 2 часа, докато пациентът не бъде безопасен за напускане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Before Spravato administration instruct patients not to engage in potentially hazardous activities such as driving a motor vehicle or operating machinery until the next day after a restful sleep [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Пропуснато сесия (и) за лечение (и)

Ако пациентът пропусне сесията (ите) за лечение, при условие че няма влошаване на техните депресивни симптоми, пациентът трябва да продължи текущия график на дозиране.

За пациенти, които пропускат лечебната сесия (и) по време на поддържащо лечение и влошават симптомите на депресия за клинична преценка, обмислете връщането към предишния график на дозиране (например, ако дозите са пропуснати по време на седмично дозиране, се връщат два пъти седмично дозиране).

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Носен спрей : 28 mg ескетамин на устройство. Всяко устройство за спрей на носа доставя две спрея, съдържащи общо 28 mg ескетамин.

Съхранение и обработка

Spravato ^® Назален спрей се предлага като воден разтвор на ескетамин хидрохлорид в запушен стъклен флакон в рамките на устройство за спрей на носа. Всяко устройство за спрей на носа доставя две спрея, съдържащи общо 28 mg ескетамин (доставено като 32,3 mg ескетамин хидрохлорид).

Spravato е достъпен в следващите презентации:

• Комплект доза 56 mg: Картона за единица доза, съдържаща две 28 mg устройства за спрей на носа (56 mg обща доза) ( NDC 50458-028-02).
• 84 mg Комплект доза: Картона за единица доза, съдържаща три 28 mg устройства за спрей на носа (84 mg обща доза) ( NDC 50458-028-03). В рамките на всеки комплект всяко 28 mg устройство се опакова индивидуално в запечатан блистер ( NDC 50458-028-00).

Съхранение

Съхранявайте при 20 ° до 25 ° C (68 ° до 77 ° F); Екскурзии, разрешени от 15 ° до 30 ° C (59 ° до 86 ° F) [виж стайна температура, контролирана от USP].

Изхвърляне

Spravato nasal spray devices must be hиled with adequate security accountability и proper disposal per facility procedure for a Schedule III drug product и per applicable federal state и local regulations.

Произведено за: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560 САЩ Ревизирана: януари 2025 г.

Азеластин HCl носен спрей 137 mcg

Странични ефекти за Spravato

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Седация [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Дисоциация [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Респираторна депресия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Повишаване на кръвното налягане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Когнитивно увреждане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Нарушена способност за шофиране и експлоатация на машини [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Язвен или интерстициален цистит [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Ембрио-фетална токсичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Резистентна на лечение депресия

Във връзка с орален антидепресант

Spravato was evaluated for safety in 1709 adults diagnosed with treatment-resistant depression (TRD) [see Клинични изследвания ] От пет фазови 3 проучвания (3 краткосрочни и 2 дългосрочни проучвания) и едно фазово 2 доза изследване. От всички пациенти, лекувани със спревато в завършените проучвания на фаза 3, 479 (30%) са получили най-малко 6 месеца лечение, а 178 (11%) са получили най-малко 12 месеца лечение.

Нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението

В краткосрочни проучвания при възрастни <65 years old (Study 1 pooled with another 4-week study) the proportion of patients who discontinued treatment because of an adverse reaction was 4.6% in patients who received Spravato plus oral Ad compared to 1.4% for patients who received placebo nasal spray plus oral Ad. For adults ≥65 years old the proportions were 5.6% и 3.1% respectively. In Study 2 a long-term maintenance study the discontinuation rates because of an adverse reaction were similar for patients receiving Spravato plus oral Ad и placebo nasal spray plus oral Ad in the maintenance phase at 2.6% и 2.1% respectively. Across all Phase 3 studies adverse reactions leading to Spravato discontinuation in more than 2 patients were (in order of frequency): безпокойство (1.2%) depression (0.9%) blood pressure увеличениеd (0.6%) замаяност (0.6%) suicidal ideation (0.5%) дисоциация (0.4%) гадене (0.4%) повръщане (0.4%) главоболие (0.3%) muscular weakness (0.3%) vertigo (0.2%) hypertension (0.2%) panic attack (0.2%) и седация (0.2%).

Най -често срещаните нежелани реакции

Най -често наблюдаваните нежелани реакции при пациенти, лекувани с Spravato плюс орален AD (честота ≥5% и поне два пъти по -голяма от тази на плацебо носен спрей плюс перорален AD) са дисоциация замаяност гадене седация вертиго хипоестезия Тревожност Летаргия кръвно налягане повишава повръщането и се чувства пиян.

Таблица 3 показва честотата на нежеланите реакции, възникнали при пациенти, лекувани с Spravato плюс орален AD при всяка доза и по -голяма от пациентите, лекувани с плацебо носен спрей плюс орален AD.

Таблица 3: Нежелани реакции, възникващи при ≥2% от пациентите с възрастни TRD, лекувани с разправа на разправа при всяка доза и при по -голяма скорост от пациентите, лекувани с плацебо носен спрей за перорален AD

Монотерапия

Spravato used as monotherapy was evaluated for safety in 463 adults diagnosed with treatment-resistant depression (TRD) [see Клинични изследвания ].

Нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението

В двойното сляпо фаза на лечение на краткосрочното проучване при възрастни (проучване 3) делът на пациентите, които са преустановили лечението поради нежелана реакция, е 1% при пациенти, които са получили 56 mg Spravato и 4% при пациенти, които са получили Spravato 84 mg в сравнение с 1% за пациенти, които са получили плацебо носен спрей. Всички нежелани реакции, водещи до прекратяване на спреватато, се наблюдават при единични лица.

Най -често срещаните нежелани реакции

Най -често срещаните нежелани реакции (≥5% и поне два пъти по -голяма от тези на плацебо -носен спрей) са дисоциация на гадене за замаяност на главоболие, повръщане на повръщане чувство на пиянско кръвно налягане се повишава и седацията. Таблица 4 показва честотата на нежеланите реакции, възникнали при пациенти, лекувани със спревато и по -голяма от пациентите, лекувани с плацебо носен спрей.

Таблица 4: Нежелани реакции, възникващи при ≥2% от пациентите с възрастни TRD, лекувани със спревато и с по -голяма скорост от пациентите, лекувани с плацебо носен спрей

Депресивни симптоми при пациенти с голямо депресивно разстройство с остра самоубийствена идея или поведение

Spravato was evaluated for safety in 262 adults for the treatment of depressive symptoms in adults with major depressive disorder (MDD) with acute suicidal ideation or behavior [see Клинични изследвания ] От две проучвания на фаза 3 (проучване 4 и проучване 5) и едно фаза 2 проучване. От всички пациенти, лекувани със спревато в завършените проучвания на фаза 3 184 (81%), са получили всички осем дози за 4-седмичен период на лечение.

Нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението

В краткосрочни проучвания при възрастни (pooled Проучване 4 и Проучване 5) the proportion of patients who discontinued treatment because of an adverse reaction was 6.2% for patients who received Spravato plus oral Ad compared to 3.6% for patients who received placebo nasal spray plus oral Ad. Adverse reactions leading to Spravato discontinuation in more than 1 patient were (in order of frequency): дисоциация-related events (2.6%) blood pressure увеличениеd (0.9%) замаяност-related events (0.9%) гадене (0.9%) и седация-related events (0.9%).

Най -често срещаните нежелани реакции

Най -често наблюдаваните нежелани реакции при пациенти, лекувани с Spravato плюс орален AD (честота ≥5% и поне два пъти по -голяма от тази на плацебо носен спрей плюс перорален AD) са дисоциация за замаяност седация кръвно налягане повишено хипоестезия повръща еуфорично настроение и световъртеж. Таблица 5 показва честотата на нежеланите реакции, възникнали при пациенти, лекувани с Spravato плюс орален AD и по -голяма от пациентите, лекувани с плацебо носен спрей плюс орален AD.

Таблица 5: Нежелани реакции, възникващи при ≥2% от възрастните пациенти с MDD и остра самоубийствена идея или поведение, лекувани с орален AD на спревато и с по -голяма скорост, отколкото пациентите, лекувани с плацебо носен спрей за перорален AD

Седация

Седация was evaluated by adverse event reports и the Modified Observer’s Assessment of Alertness/Седация (MOAA/S). In the MOAA/S 5 means responds readily to name spoken in normal tone и 0 means no response after painful trapezius squeeze. Any decrease in MOAA/S from pre-dose is considered to indicate the presence of седация и such a decrease occurred in a higher number of patients on Spravato than placebo during the short-term TRD studies. Dose-related увеличениеs in the incidence of седация (MOAA/S score <5) were observed in a fixed-dose TRD study [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Table 6 presents the incidence of седация (MOAA/S score <5) in a fixed-dose study with adult patients <65 years of age with TRD и a flexible-dose study with patients ≥65 years of age with TRD.

Таблица 6: Честота на седацията (MOAA/S резултат <5) in Double-Blind Rиomized Плацебо-Controlled Studies (Fixed-Dose Study with Adult Пациенти <65 Years of Age with TRD и Flexible-Dose Study with Пациенти ≥65 Years of Age with TRD)

В проучвания за лечение на депресивни симптоми при възрастни с MDD с остра самоубийствена идея или поведение имаше по -голяма честота на седация (MOAA/S резултат <5) in patients treated with Spravato plus oral Ad compared to patients treated with placebo plus oral Ad similar to the TRD study results in Table 5.

Дисоциация/Perceptual Changes

Spravato може да причини дисоциативни симптоми (включително дереализация и деперсонализация) и перцептивни промени (включително изкривяване на времето и пространството и илюзиите). В клиничните изпитвания дисоциацията е преходна и е възникнала в деня на дозиране. Дисоциацията се оценява чрез нежелани доклади за събитията и мащаб на дисоциативните състояния на клиничния лекар (CADSS). Общата оценка на CADSS от над 4 показва наличието на дисоциативни симптоми и такова увеличение до резултат от 4 или повече при по-голям брой пациенти на Spravato в сравнение с плацебо по време на краткосрочните TRD проучвания. Свързани с дозата увеличения на честотата на дисоциативните симптоми (CADSS обща оценка> 4 и промяна> 0) са наблюдавани в TRD с фиксирана доза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Таблица 7 представя честотата на дисоциацията (CADSS обща оценка> 4 и промяна> 0) в проучване с фиксирана доза с възрастни пациенти <65 years of age with TRD и a flexible-dose study with patients ≥65 years of age with TRD.

Таблица 7: Честота на дисоциацията (обща оценка на CADSS> 4 и промяна> 0) в двойно-слепи рандомизирани плацебо-контролирани проучвания (проучване с фиксирана доза при възрастни пациенти <65 Years of Age with TRD и Flexible-Dose Study with Пациенти ≥65 Years of Age with TRD)

В проучвания за лечение на депресивни симптоми при възрастни с MDD с остра самоубийствена идея или поведение пациенти, лекувани с Spravato Plus Oral AD, също демонстрират по -голям брой (84%) с дисоциация (CADSS общ резултат> 4 и промяна> 0) в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо плюс орален AD (16%).

Увеличаване на кръвното налягане

Средното плацебо-коригирано увеличение на систолното и диастолното кръвно налягане (SBP и DBP) с течение на времето са били около 7 до 10 mmHg в SBP и 4 до 6 mmHg в DBP при 40 минути след дозата и 2 до 5 mmHg при SBP и 1 до 3 mmHg в DBP при 1,5 часа след долната част при пациенти с TRD при пациенти с TRD приемане ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Table 8 presents увеличениеs in blood pressure in short-term trials with patients <65 years of age и ≥65 years of age with TRD.

Таблица 8: Повишаване на кръвното налягане при двойно-сляпо рандомизирани плацебо-контролирани краткосрочни изпитвания на Spravato в сравнение с плацебо-носния спрей при лечение на TRD при възрастни пациенти

В проучвания за лечение на депресивни симптоми при възрастни с MDD с остра самоубийствена идея или поведение пациентите, лекувани с Spravato плюс орални антидепресанти, демонстрират подобни средни плацебо-коригирани увеличения на SBP и DBP в сравнение с пациенти с TRD, както и сходни проценти на SBP ≥180 MMHHG или ≥40 mmg, увеличава се в SBP и подобни на SBP в сравнение с пациенти с TRD, както и сходни проценти на SBP ≥180 MMHG или ≥40 mmg, увеличава се в SBP и сходни скорости на увеличаване на SBP и DBP в сравнение с пациенти с TRD, както и сходни проценти на SBP ≥180 mmHg ≥110 mmHg или ≥25 mmHg увеличение на DBP в сравнение с резултатите от проучването TRD в таблица 8.

Гадене и повръщане

Spravato can cause гадене и повръщане. Most of these events occurred on the day of dosing и resolved the same day with the median duration not exceeding 1 hour in most subjects across dosing sessions. Rates of reported гадене и повръщане decreased over time across dosing sessions from the first week of treatment in the short-term studies as well as over time with long-term treatment. Table 9 presents the incidence и severity of гадене и повръщане in a short-term study with patients with TRD.

Таблица 9: Честота и тежест на гадене и повръщане при двойно сляпо рандомизирано плацебоконтролирано проучване с фиксирана доза при възрастни пациенти с TRD

В проучвания за лечение на депресивни симптоми при възрастни с MDD с остра самоубийствена идея или поведение пациентите демонстрират подобна честота и тежест на съобщеното гадене и повръщане в сравнение с резултатите от изследването на TRD, описани по -горе.

Обоняние

Осъществото на миризма се оценяваше с течение на времето; Не се наблюдава разлика между пациенти, лекувани с орален AD Spravato плюс и тези, лекувани с плацебо носен спрей плюс орален AD по време на двойното сляпо фаза на поддържане на проучване 2 [виж Клинични изследвания ].

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Spravato след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Сърдечни разстройства : Bradycardia

Дихателни гръдни и медиастинални разстройства : Респираторна депресия (включително респираторен арест)

Съдови нарушения : хипотония

Лекарствени взаимодействия за Spravato

Депресанти на централната нервна система

Едновременна употреба с депресанти на ЦНС (например бензодиазепини опиоиди алкохол) могат да увеличат седацията [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Closely monitor for седация with concomitant use of Spravato with CNS depressants.

Психостимуланти

Едновременна употреба с психостимуланти (напр. Амфетамини метилфенидат модафинил Armodafinil) може да повиши кръвното налягане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Closely monitor blood pressure with concomitant use of Spravato with psychostimulants.

Инхибитори на моноамино оксидаза (MAOI)

Едновременната употреба с инхибитори на моноамин оксидаза (MAOI) може да повиши кръвното налягане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Closely monitor blood pressure with concomitant use of Spravato with MAOIs.

Предупреждения за Spravato

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Spravato

Седация

Spravato may cause седация or loss of consciousness. In some cases patients may display diminished or less apparent breathing. In clinical trials 48% to 61% of Spravato-treated patients developed седация based on the Modified Observer’s Assessment of Alertness/Седация scale (MOAA/S) [see Нежелани реакции ] и 0,3% до 0,4% от пациентите, лекувани със спревато, са имали загуба на съзнание (MOAA/S резултат от 0).

Поради възможността за забавени или продължителни седационни пациенти трябва да бъдат наблюдавани от доставчик на здравни грижи за поне 2 часа на всяка сесия за лечение, последвано от оценка, за да се определи кога пациентът се счита за клинично стабилен и готов да напусне здравната настройка [виж Доза и приложение ].

Отблизо следете се за седация със съпътстваща употреба на Spravato с депресанти на ЦНС [виж Лекарствени взаимодействия ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Дисоциация

The most common psychological effects of SPRAVATO were dissociative or perceptual changes (including distortion of time space and illusions) derealization and depersonalization (61% to 84% of SPRAVATO-treated patients developed dissociative or perceptual changes based on the Clinician-Administered Dissociative States Scale) [see Нежелани реакции ]. Given its potential to induce dissociative effects carefully assess patients with психоза before administering Spravato; treatment should be initiated only if the benefit outweighs the risk.

Поради рисковете от дисоциация пациентите трябва да бъдат наблюдавани от доставчик на здравни грижи за най -малко 2 часа на всяка лечебна сесия, последвана от оценка, за да се определи кога пациентът се счита за клинично стабилен и готов да напусне здравната настройка [виж Доза и приложение ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Дихателна депресия

В след маркетинг опит дихателната депресия се наблюдава при използването на Spravato. Освен това имаше редки съобщения за респираторен арест [виж Нежелани реакции ].

Поради рисковете от дихателната депресия пациентите трябва да бъдат наблюдавани за промени в дихателния статус от доставчик на здравни грижи за поне 2 часа (включително пулсова оксиметрия) на всяка лечебна сесия, последвана от оценка, за да се определи кога пациентът се счита за клинично стабилен и готов да напусне здравното обстановка [виж Доза и приложение ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Злоупотреба и злоупотреба

Spravato contains esketamine a Schedule III controlled substance (CIII) и may be subject to abuse и diversion. Assess each patient’s risk for abuse or misuse prior to prescribing Spravato и monitor all patients receiving Spravato for the development of these behaviors or conditions including drug-seeking behavior while on therapy. Contact local state professional licensing board or state-controlled substances authority for information on how to prevent и detect abuse or diversion of Spravato. Individuals with a История на drug abuse or dependence are at greater risk; therefore use careful consideration prior to treatment of individuals with a История на substance use disorder и monitor for signs of abuse or dependence [see Злоупотреба с наркотици и зависимост ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Spravato is available only through a restricted program under a REMS called the Spravato REMS because of the risks of serious adverse outcomes from седация дисоциация respiratory depression abuse и misuse [see Предупреждение за кутия и Седация Дисоциация Дихателна депресия Злоупотреба и злоупотреба ].

Важните изисквания на Spravato REMS включват следното:

• Здравните настройки трябва да бъдат сертифицирани в програмата и да гарантират, че Spravato е:
  • Само разпределени и администрирани в здравни условия.
  • Пациенти treated in outpatient settings (e.g. medical offices и clinics) must be enrolled in the program.
  • Администриран от пациенти под прякото наблюдение на доставчик на здравни грижи и че пациентите се наблюдават от доставчик на здравни грижи поне 2 часа след прилагането на Spravato [виж Доза и приложение ].
• Аптеките трябва да бъдат сертифицирани в REMS и трябва да изпращат само Spravato в здравни условия, които са сертифицирани в програмата.

Допълнителна информация, включително списък на сертифицирани аптеки, е достъпна на www.spravatorems.com или 1-855-382-6022.

Самоубийствени мисли и поведение при юноши и млади възрастни

При обединени анализи на плацебо-контролирани изпитвания на антидепресанти (SSRI и други класове на антидепресанти), които включват приблизително 77000 възрастни пациенти и 4500 педиатрични пациенти (Spravato не е одобрена при педиатрични пациенти) е честота на суицидни мисли и поведения при пациенти 24 години, а по-млад и по-голяма, отколкото при пациенти с плацеди. Имаше значителни различия в риска от самоубийствени мисли и поведение сред лекарствата, но съществува повишен риск, идентифициран при млади пациенти за повечето изследвани лекарства. Имаше разлики в абсолютния риск от самоубийствени мисли и поведение в различните показания с най -висока честота при пациенти с голямо депресивно разстройство (MDD). Разликите на лекарството-плацебо в броя на случаите на самоубийствени мисли и поведение на 1000 лекувани пациенти са дадени в таблица 2.

Таблица 2: Различия в риска от броя на пациентите със самоубийствени мисли или поведение при обединените плацебо-контролирани изпитвания на антидепресанти при педиатрични* и възрастни пациенти

Не е известно дали рискът от самоубийствени мисли и поведение при детски юноши и млади възрастни се простира до дългосрочна употреба, т.е. след четири месеца. Въпреки това има съществени доказателства от плацебо-контролирани проучвания за поддържане при възрастни с MDD, които антидепресантs Забавяне на повторението на депресията и че самата депресия е рисков фактор за самоубийствени мисли и поведение.

Следете всички пациенти, лекувани с антидепресанти за клинично влошаване и появяване на самоубийствени мисли и поведения, особено през първите няколко месеца на лекарствената терапия и в моменти на промени в дозата. Съветвайте членовете на семейството или полагащите грижи на пациентите, които да наблюдават промени в поведението и да предупредят доставчика на здравни грижи. Помислете за промяна на терапевтичния режим, включително евентуално прекратяване на Spravato и/или съпътстващия перорален антидепресант при пациенти, чиято депресия е постоянно по -лоша или които изпитват спешни самоубийствени мисли или поведение.

Увеличаване на кръвното налягане

Spravato causes увеличениеs in systolic и/or diastolic blood pressure (BP) at all recommended doses. Increases in BP peak approximately 40 minutes after Spravato administration и last approximately 4 hours [see Нежелани реакции ].

Приблизително 3% до 19% от пациентите, лекувани със спревато и 1% до 4% от пациентите, лекувани с плацебо, са имали увеличение по-голямо или равно на 40 mmHg в систолен BP и/или 25 mmHg в диастолна ВР през първите 1,5 часа след прилагането поне веднъж през първите 4 седмици лечение. Значително увеличаване на кръвното налягане може да се случи след прилагана доза, дори ако при предишните прилагания са наблюдавани по -малки ефекти на кръвното налягане. Spravato е противопоказано при пациенти, за които увеличаването на ВР или вътречерепното налягане представлява сериозен риск (например аневризмално съдово заболяване артериовенозна малформация История на вътрецеребралния кръвоизлив) [виж Противопоказания ]. Before prescribing Spravato patients with other cardiovascular и cerebrovascular conditions should be carefully assessed to determine whether the potential benefits of Spravato outweigh its risks.

Оценете BP преди прилагането на Spravato. При пациенти, чийто ВР е повишен преди приложението на Spravato (като общо ръководство:> 140/90 mmHg) решение за забавяне на терапията на Spravato трябва да отчита баланса на ползата и риска при отделните пациенти.

BP трябва да се следи за най -малко 2 часа след приложението Spravato [виж Доза и приложение ]. Measure blood pressure around 40 minutes post-dose и subsequently as clinically warranted until values decline. If BP remains high promptly seek assistance from practitioners experienced in BP management. Refer patients experiencing symptoms of a hypertensive crisis (e.g. Болки в гърдите shortness of breath) or hypertensive encephalopathy (e.g. sudden Силно главоболие visual disturbances Припадъкs diminished consciousness or focal neurological deficits) immediately for emergency care.

Отблизо следете кръвното налягане със съпътстваща употреба на Spravato с психостимуланти или моноаминови оксидазни инхибитори (MAOI) [виж Лекарствени взаимодействия ].

При пациенти с анамнеза за хипертонична енцефалопатия по -интензивният мониторинг, включително по -често кръвно налягане и оценка на симптомите, е оправдано, тъй като тези пациенти са изложени на повишен риск от развитие на енцефалопатия с дори малко повишаване на кръвното налягане.

Когнитивно увреждане

Краткосрочно когнитивно увреждане

В проучване при здрави доброволци една единична доза Spravato предизвика спад на когнитивните резултати 40 минути след дозата. В сравнение с лекуваните с плацебо субекти, третирани със спревато, изискват по-големи усилия за завършване на когнитивни тестове на 40 минути след дозата. Когнитивното представяне и психичните усилия бяха сравними между Spravato и плацебо на 2 часа след дозата. Сънливостта беше сравнима след 4 часа след дозата.

Дългосрочно когнитивно увреждане

Съобщава се за дългосрочно когнитивно и обезценка на паметта с многократна злоупотреба или злоупотреба с кетамин. В 1-годишна и 3-годишна дългосрочна клинични изпитвания с отворен етикет при възрастни ефектът на Spravato върху когнитивното функциониране остава стабилен с течение на времето, както е оценено от компютъризирана батерия на Cogstate, и Hopkins, преразгледан от вербално обучение.

Нарушена способност за шофиране и експлоатация на машини

Проведени са две плацебо-контролирани проучвания за оценка на ефектите на Spravato върху способността за шофиране [виж Клинични изследвания ]. The effects of Spravato 84 mg were comparable to placebo at 6 hours и 18 hours post-dose. However two Spravato-treated subjects in one of the studies discontinued the driving test at 8 hours post-dose because of Spravato-related adverse reactions.

Преди администрацията на Spravato да инструктира пациентите да не участват в потенциално опасни дейности, изискващи пълна психическа бдителност и двигателна координация, като например шофиране на моторно превозно средство или оперативни машини до следващия ден след спокоен сън. Пациентите ще трябва да организират транспорт вкъщи след лечение с Spravato.

Язвен или интерстициален цистит

Съобщава се за случаи на улцерозен или интерстициален цистит при лица с дългосрочна употреба или злоупотреба/злоупотреба с кетамин. В клинични проучвания с спрей за назално наза е имало по-висок процент на симптоми на по-ниски пикочни пътища (Pollakiuria dysuria micturition спешност Nocturia и цистит) при пациенти, лекувани със спревато, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо [виж Нежелани реакции ]. No cases of esketamine-related interstitial cystitis were observed in any of the studies which included treatment for up to a year.

Монитор за симптомите на пикочните пътища и пикочния мехур по време на лечението с Spravato и се отнасяйте към подходящ доставчик на здравни грижи като клинично оправдани.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на публикувани открития от бременни животни, лекувани с кетамин, рацемичната смес от аркетамин и ескетамин спревато може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременни жени. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за бебе, изложено на Spravato В матката . Съветват жените от репродуктивен потенциал да обмислят планирането и превенцията на бременността [виж Използване в конкретни популации ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Седация Дисоциация And Дихателна депресия

Информирайте пациентите, че Spravato има потенциал да причини дисоциативни симптоми на седация (включително възприемане на нарушения) замаяност Второвка и респираторна депресия. Съветват пациентите, че ще трябва да бъдат наблюдавани от доставчик на здравни грижи, докато тези ефекти не разрешат [виж Предупреждение за кутия ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Потенциал за злоупотреба с злоупотреба и зависимост

Съветвайте пациентите, че Spravato е федерално контролирано вещество, защото може да бъде злоупотребяван или да доведе до зависимост [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ (5.4) Злоупотреба с наркотици и зависимост ].

Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Spravato is available only through a restricted program called the Spravato REMS [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Inform the patient of the following notable requirements:

• Пациенти treated in outpatient healthcare settings (e.g. medical offices и clinics) must be enrolled in the Spravato REMS Program prior to administration.
• Spravato must be administered under the direct observation of a healthcare provider.
• Пациенти must be monitored by a healthcare provider for at least 2 hours after administration of Spravato.

Самоубийствени мисли и поведение

Посъветвайте пациентите и полагащите грижи да търсят появата на самоубийство, особено рано по време на лечението и когато дозата е коригирана [виж Предупреждение за кутия и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Увеличаване на кръвното налягане

Посъветвайте пациентите, че Spravato могат да причинят повишаване на кръвното налягане. Информирайте пациентите, че след лечебни сесии трябва да бъдат уведомени, че може да се наложи да бъдат наблюдавани от доставчик на здравни грижи, докато тези ефекти не разрешат [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Нарушена способност за шофиране и експлоатация на машини

Внимавайте пациентите, които Spravato могат да влошат способността им да управляват или експлоатират машини. Инструктирайте пациентите да не участват в потенциално опасни дейности, изискващи пълна психическа бдителност и двигателна координация, като шофиране на моторно превозно средство или оперативни машини до следващия ден след спокоен сън. Съветвайте пациентите, че ще им трябва някой, който да ги придвижва вкъщи след всяка сесия за лечение [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Бременност

Посъветвайте бременните жени и жените за репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода. Посъветвайте се с пациентите да уведомят своя доставчик на здравни грижи, ако са бременни или възнамеряват да забременеят по време на лечение с Spravato. Съветвайте пациентите, че има регистър на излагане на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на Spravato по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Съветвайте жените да не кърмят по време на лечение с Spravato [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Веднъж дневно интраназално приложение на ескетамин при дози, еквивалентни на 4,5 15 и 45 mg/kg/ден (на базата на 200-грамов плъх) не увеличава честотата на туморите в двугодишно проучване на карциногенност на плъхове. При най -висока доза експозицията на AUC на ескетамин е по -ниска от човешката експозиция (AUC) при максимална препоръчителна доза на човека (MRHD) от 84 mg. Подкожно приложение на ескетамин до 75 mg/kg/ден (намалено до 40 mg/kg/ден през 17-та седмица) не увеличава честотата на туморите в 6-месечно проучване при трансгенни (tg.rash2) мишки.

Мутагенеза

Ескетаминът не е мутагенно със или без метаболитно активиране в теста на AMES. Генотоксичните ефекти с ескетамин са наблюдавани при скрининг in vitro Микронуклеус тест в присъствието на метаболитна активация. Въпреки това интравенозно администриран ескетамин е лишен от генотоксични свойства в An напразно тест за микронуклеус на костния мозък при плъхове и напразно Анализ на кометата в клетките на черния дроб на плъх.

Увреждане на плодовитостта

Ескетаминът се прилага интраназално както на мъжки, така и на женски плъхове, преди да се чифтосат през целия период на чифтосване и до 7-ия ден от гестацията при дози, еквивалентно на 4,5 15 и 45 mg/kg/ден (на базата на 200-грамов плъх). Наблюдаваните естрозни неравности на цикъла се наблюдават при висока доза от 45 mg/kg/ден и се наблюдава повишено време за материя при дози ≥ 15 mg/kg/ден без общ ефект върху индексите на чифтосване или плодовитост. NO наблюдаваното ниво на неблагоприятен ефект (NOAEL) за чифтосване и плодовитост е 45 mg/kg/ден, което е 0,6 пъти по -голямо от експозициите на ескетамин при MRHD от 84 mg/ден.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на антидепресанти, включително Spravato по време на бременност. Доставчиците на здравни услуги се насърчават да регистрират пациенти, като се свързват с Националния регистър на бременността за антидепресанти на 1-844-405-6185 или онлайн на https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregnancyregistrytory/antidepressants/.

ацетаминофен и хидрокодон битартрат 325 mg

Обобщение на риска

Spravato is not recommended during pregnancy. There are insufficient data on Spravato use in pregnant women to draw conclusions about any drug-associated risk of major вроден дефектs miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. Based on published findings from pregnant animals treated with ketamine the racemic mixture of arketamine и esketamine Spravato may cause fetal harm when administered to pregnant women (see Данни ). Advise pregnant women of the potential risk to an infant exposed to Spravato В матката . Има рискове за майката, свързани с нелекувана депресия при бременност (виж Клинични съображения ). If a woman becomes pregnant while being treated with Spravato treatment with esketamine should be discontinued и the patient should be counseled about the potential risk to the fetus.

Публикувани проучвания при бременни примати показват, че прилагането на лекарства, които блокират N -Метил-- D -Сапартат (NMDA) рецептори през периода на пиково развитие на мозъка увеличава невроналната апоптоза в развиващия се мозък на потомството. Няма данни за експозицията на бременност при примати, съответстващи на периоди преди третия триместър при хора [виж Лактация ].

В ембрио-фетално изследване за репродукция при зайци скелетни малформации са забелязани при токсични дози, когато кетаминът е прилаган интраназално с наблюдавано ниво на неблагоприятен ефект (NOAEL) при прогнозна експозиция на ескетамин 0,3 пъти повече от експозициите в максималната препоръчителна доза на човека (MRHD) от 84 mg/ден. В допълнение интраназалното приложение на ескетамин на бременни плъхове по време на бременност и лактация при експозиции, подобни на тези при МРХ, довели до забавяне на сензомоторното развитие на кученца през периода на предварително обзавеждане и намаляване на двигателната активност в периода след отбиването.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от вроден дефект загуба или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Клинични съображения

Свързано с болестта майчин и/или ембрио-фетален риск

Проспективно надлъжно проучване последва 201 бременни жени с анамнеза за голямо депресивно разстройство, които са евтимични и приемат антидепресанти в началото на бременността. Жените, които са прекратили антидепресанти по време на бременност, са по -склонни да преживеят рецидив на голяма депресия отколкото жени, които продължават антидепресанти. Помислете за риска от нелекувана депресия при прекратяване или промяна на лечението с антидепресант лекарства по време на бременност и след раждането.

Данни

Данни за животните

Въз основа на публикувани данни, когато женските маймуни са били лекувани интравенозно с рацемичен кетамин при нива на анестетична доза в третия триместър на смъртта на невроналните клетки на бременността се наблюдава в мозъка на плода им. Този период на развитие на мозъка се превръща в третия триместър на човешката бременност. Клиничното значение на тези открития не е ясно; Проучванията при млади животни обаче предполагат, че невроапоптозата корелира с дългосрочните когнитивни дефицити.

Рацемичният кетамин се прилага интраназално на бременни плъхове по време на периода на органогенеза при дози от 15 50 и 150 mg/kg/ден. Нивото на неблагоприятния ефект (NOAEL) за токсичност на ембрио-феталната ембрионала при плъхове е най-високата доза от 150 mg/kg/ден. Оценявайки 50% от експозицията, че е от ескетамин, NOAEL, свързан с експозиция на плазма на ескетамин (AUC), е 12 пъти, експозицията на AUC при MRHD от 84 mg/ден. При бременни зайци рацемичният кетамин се прилага интраназално от гестационен ден от 6 до 18 в дози от 10 30 и 100 mg/kg/ден. Високата доза се понижава от 100 до 50 mg/kg след 5 дни дозиране поради прекомерна смъртност при бременните зайци. Скелетните малформации се наблюдават при дози ≥ 30 mg/kg/ден, които са токсични за майката. NOAEL за скелетни малформации се свързва с експозиция на плазмен ескетамин (AUC), която е 0,3 пъти по -голяма от експозицията на AUC при MRHD от 84 mg/ден.

Прилагането на ескетамин на бременни плъхове по време на бременност и лактация при интраназални дози, еквивалентни на 4,5 15 и 45 mg/kg/ден (на базата на 200-грамов плъх), произвежда експозиции на AUC 0,07 0,5 и 0,7 пъти по-голямо от MRHD съответно 84 mg/ден. Токсичността на майката се наблюдава при дози ≥ 15 mg/kg/ден. В допълнение, зависимо от дозата забавяне на възрастта на постигане на рефлекс на реакция на Preyer при всички дози през всички дози през периода на предварително провеждане. Тази сензорна/двигателна мярка за развитие е тествана, започваща в следродилния ден (PND) 9 и ефектът, нормализиран от PND 19 в групи за лечение в сравнение с PND 14 за по -голямата част от контролните животни. Няма NOAEL за това забавяне на сензорния/двигателния отговор, наблюдаван при малките през периода на предварителното усъвършенстване. По време на периода след отчитане се наблюдава намаляване на двигателната активност при дози ≥ 15 mg/kg, което е 0,5 пъти излагането на човека при MRHD от 84 mg/ден. NOAEL за майчината токсичност и намалената двигателна активност през периода след отчитане е 4,5 mg/kg/ден, която е свързана с плазмена експозиция (AUC), която е 0,07 пъти експозицията на AUC при MRHD от 84 mg/ден.

Лактация

Обобщение на риска

Ескетаминът присъства в човешкото мляко. Няма данни за ефектите на Spravato върху кърменото бебе или върху производството на мляко. Публикувани проучвания при непълнолетни животни съобщават за невротоксичност (виж Данни ). Because of the potential for neurotoxicity advise patients that breast-feeding is not recommended during treatment with Spravato.

Данни

Публикуваните проучвания за непълнолетни животни показват, че прилагането на лекарства, които блокират NMDA рецепторите като кетамин през периода на бърз растеж на мозъка или синаптогенеза, води до широко разпространени загуби на невронални и олигодендроцити в развиващия се мозък и промени в синаптичната морфология и неврогенеза. Въз основа на сравненията между видовете се смята, че прозорецът на уязвимостта към тези промени корелира с експозициите в третия триместър на бременността през първите няколко месеца от живота, но този прозорец може да се простира до приблизително 3 -годишна възраст при хора.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Контрацепция

Въз основа на публикуваните проучвания за възпроизвеждане на животни Spravato може да причини вреда на ембрио-фетална, когато се прилага на бременна жена [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ]. However it is not clear how these animal findings relate to females of reproductive potential treated with the recommended clinical dose. Consider pregnancy planning и prevention for females of reproductive potential during treatment with Spravato.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Spravato при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите при рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани краткосрочни клинични проучвания, изложени на Spravato (n = 2064) 238 (12%), са на възраст 65 години и по-големи и 29 (1%) са на възраст 75 години и по-възрастни. Не са наблюдавани общи разлики в профила на безопасност между пациенти на 65 години и по -възрастни и пациенти, по -млади от 65 -годишна възраст.

Средните стойности на Esketamine Cmax и AUC са по -високи при пациенти в напреднала възраст в сравнение с по -млади възрастни пациенти [виж Клинична фармакология ].

Ефикасността на Spravato за лечение на TRD при гериатрични пациенти е оценена в 4-седмично рандомизирано двойно-сляпо проучване, сравняващо гъвкаво дозирано интраназално разпръскващо плюс ново иницииран перорален антидепресант в сравнение с интраназален плацебо плюс новооткрит орален антидепресант при пациенти ≥ 65 години на възраст. Spravato е иницииран на 28 mg два пъти седмично и може да се титрира до 56 mg или 84 mg, прилаган два пъти седмично. В края на четири седмици няма статистически значима разлика между групите в основната крайна точка на ефикасността на промяна от изходното ниво на 4-та седмица по скалата за оценка на депресията в Монтгомъри-Асберг (MADRS).

Чернодробно увреждане

Средната ескетамин AUC и t _1/2 Стойностите са по -високи при пациенти с умерено чернодробно увреждане в сравнение с тези с нормална чернодробна функция [виж Клинична фармакология ]. Spravato-treated patients with moderate hepatic impairment may need to be monitored for adverse reactions for a longer period of time.

Spravato has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C). Use in this population is not recommended [see Клинична фармакология ].

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Контролирано вещество

Spravato contains esketamine hydrochloride the (S)-enantiomer of ketamine и a Schedule III controlled substance under the Контролирано веществоs Act.

Злоупотреба

Хората с анамнеза за злоупотреба с наркотици или зависимост могат да бъдат изложени на по -голям риск от злоупотреба и злоупотреба с Spravato. Злоупотребата е умишлената нетерапевтична употреба на лекарство дори веднъж заради неговите психологически или физиологични ефекти. Злоупотребата е умишлената употреба за терапевтични цели на лекарство от физическо лице по начин, различен от предписания от доставчик на здравни грижи или за когото не е предписано. Внимателното разглеждане се препоръчва преди използването на индивиди с анамнеза за нарушение на употребата на вещества, включително алкохол.

Spravato may produce a variety of symptoms including безпокойство dysphoria disorientation insomnia flashback халюцинации и feelings of floating detachment и to be spaced out. Monitoring for signs of abuse и misuse is recommended.

Злоупотреба Potential Study

Проведено е кръстосано двойно-сляпо потенциално проучване на Spravato и Ketamine при потребители на полидруги за отдих (n = 34), които са имали опит с променящи се с възприятие лекарства, включително кетамин. Кетамин Рацемичната смес от аркетамин и ескетамин е вещество с контролиран списък III и има известен потенциал за злоупотреба. В това проучване средното лекарство харесва в момента и приемайте отново резултати от лекарството за единични дози интраназално спревато (84 mg и 112 mg - максималната препоръчителна доза и 1,3 пъти съответно максималната препоръчителна доза) са сходни с тези резултати в интравенозната кетамин (NULL,5 mg/kg, вливат се за 40 минути) контролна група. Тези резултати обаче са по -големи в групите Spravato и Ketamine в сравнение с плацебо групата. 112 mg дозата на интраназален спревато се свързва със значително по -високи резултати за халюциниране на плаващ самостоятелен и разположен от 84 mg доза интраназално разправо и интравенозна доза кететамин.

Зависимост

Съобщава се за физическа зависимост с продължителна употреба на кетамин. Физическата зависимост е състояние, което се развива в резултат на физиологична адаптация в отговор на многократна употреба на лекарства, проявена чрез признаци на оттегляне и симптоми след рязко прекратяване или значително намаляване на дозата на лекарството. Нямаше симптоми на оттегляне, уловени до 4 седмици след прекратяване на лечението с ескетамин. Съобщава се за симптоми на оттегляне след прекратяване на често използваните (повече от седмични) големи дози кетамин за дълги периоди от време. Такива симптоми на оттегляне вероятно ще се появят, ако ескетаминът е бил подобрен по подобен начин. Съобщаваните симптоми на оттегляне, свързани с ежедневния прием на големи дози кетамин, включват желание за удивление на лошия апетит и тревожност. Следователно следете пациентите, лекувани със спревато за симптоми и признаци на физическа зависимост от прекратяването на лекарството.

Съобщава се за толеранс при продължителна употреба на кетамин. Толерантността е физиологично състояние, характеризиращо се с намален отговор на лекарство след многократно приложение (т.е. по -висока доза на лекарство е необходима за постигане на същия ефект, който веднъж е получен при по -ниска доза). Подобна толерантност би се очаквала при продължителна употреба на ескетамин.

Информация за предозиране за Spravato

Управление на предозиране

Няма специфичен антидот за предозиране на ескетамин. В случай на предозиране трябва да се вземе предвид възможността за множество засягане на лекарствата. Свържете се с сертифициран център за контрол на отровата за най-актуалната информация за управлението на предозиране (1-800-222-1222 или www.poison.org).

Противопоказания за Spravato

Spravato is contraindicated in patients with:

• Аневризмална съдова болест (включително торакална и коремна аорта интракраниална и периферна артериални съдове) или артериовенозна малформация [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• История на интрацеребралния кръвоизлив [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Свръхчувствителност към ескетамин кетамин или някой от помощните вещества.

Клинична фармакология for Spravato

Механизъм на действие

Ескетамин, S-енантиомерът на рацемичния кетамин е неселективен неконкурентен антагонист на N -Метил-- D -Сапартат (NMDA) рецептор йонотропният глутамат рецептор. Механизмът, чрез който ескетаминът упражнява своя антидепресант, е неизвестен. Основният циркулиращ метаболит на ескетамин (норкеккетамин) демонстрира активност в същия рецептор с по -малък афинитет.

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на спревата (84 mg спрей за наза и 0,8 mg/kg ескетамин интравенозно влязъл над 40 минути) на QTC интервала се оценява в рандомизиран двойно-сляп плацебо- и положително контролиран (моксифлоксацин 400 mg) 4-периодично изследване на кросоунд при 60 здрави предмети. Голямо увеличение на сърдечната честота (т.е.> 10 bpm) се наблюдава както в интраназални, така и в интравенозни групи за лечение на ескетамин. Съвместността на доказателствата от неклиничните и клиничните данни показва липса на клинично значимо удължаване на QTC при терапевтичната доза на ескетамин.

Фармакокинетика

Ескетаминът се увеличава с дозата от 28 mg до 84 mg. Увеличаването на стойностите на CMAX и AUC е по-малко от дозо-пропорционално между 28 mg и 56 mg или 84 mg, но е почти пропорционално на дозата между 56 mg и 84 mg. Не се наблюдава натрупване на ескетамин в плазмата след прилагане на два пъти седмично.

Абсорбция

Средната абсолютна бионаличност е приблизително 48% след прилагане на носния спрей.

Времето за достигане на максимална плазмена концентрация на ескетамин е от 20 до 40 минути след последния носен спрей на лечебната сесия.

Променливостта на между-предмета на ескетамин варира от 27% до 66% за CMAX и 18% до 45% за AUC∞. Вътрешно-субектната променливост на ескетамин е приблизително 15% за CMAX и 10% за AUC∞.

Разпределение

Средният стационарен обем на разпределение на ескетамин, прилаган по интравенозен път, е 709 L. Свързването на протеина на ескетамин е приблизително 43% до 45%. Съотношението между мозъка към плазмата на норескетамин е с 4 към 6 пъти по-ниско от това на ескетамин.

Елиминиране

След достигане на CMAX след интраназално приложение спадът на плазмените концентрации на ескетамин е двуфазен с бърз спад за първоначалните 2 до 4 часа и среден терминалния полуживот (t _1/2 ), която варира от 7 до 12 часа. Средният клирънс на ескетамин е приблизително 89 L/час след интравенозно приложение. Елиминирането на основния метаболит Noresketamine от плазмата е по -бавно от ескетамин. Спадът на плазмените концентрации на Noresketamine е двуфазен с бърз спад за първоначалните 4 часа и среден терминал Т _1/2 от приблизително 8 часа.

Метаболизъм

Ескетаминът се метаболизира предимно до метаболит на Noresketamine чрез цитохром Р450 (CYP) ензими CYP2B6 и CYP3A4 и в по -малка степен CYP2C9 и CYP2C19. Noresketamine се метаболизира по пътища, зависими от CYP, и някои последващи метаболити претърпяват глюкуронизация.

Екскреция

По -малко от 1% от доза носна ескетамин се отделя като непроменено лекарство в урината. След интравенозно или перорално приложение метаболити, получени от ескетамин, се възстановяват предимно в урина (≥ 78% от радиомаркирана доза) и в по-малка степен в изпражненията (≤ 2% от радиомаркираната доза).

Специфични популации

Exposures of esketamine in specific populations are summarized in Figure 1. No significant differences in the pharmacokinetics of SPRAVATO nasal spray were observed for sex and total body weight (> 39 to 170 kg) based on population PK analysis. There is no clinical experience with SPRAVATO nasal spray in patients on renal dialysis or with severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment.

Фигура 1: Ефект на специфичните популации върху фармакокинетиката на ескетамин

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Ефектът на други лекарства върху експозициите на интраназално прилагания ескетамин е обобщен на фигура 2. Ефектът на Spravato върху експозициите на други лекарства е обобщен на фигура 3. Въз основа на тези резултати Нито една от взаимодействието с лекарства за лекарства не е клинично значима.

Фигура 2: Ефект на администрираните лекарства върху фармакокинетиката на ескетамин

Фигура 3: Ефект на ескетамин върху фармакокинетиката на съвместно администрирани лекарства

In vitro изследвания

Ензимни системи

Ескетаминът има скромни индукционни ефекти върху CYP2B6 и CYP3A4 в човешки хепатоцити. Ескетаминът и основните му метаболити не предизвикват CYP1A2. Ескетаминът и неговите основни циркулиращи метаболити не показват потенциал за инхибиране срещу CYPS и UGT, с изключение на слабо обратимо инхибиране на Noresketamine на CYP3A4.

Системи за транспорт

Ескетаминът не е субстрат на преносители р-гликопротеин (P-gp; протеин на резистентност към многорезивно резистентност) протеин (BCRP) или органичен анион транспортер (OATP) 1B1 или OATP1B3. Ескетаминът и основните му циркулиращи метаболити не инхибират тези транспортиращи или много лекарства и токсин екструзия 1 (Mate1) и Mate2-K или органичен катионен транспортер 2 (OCT2) OAT1 или OAT3.

Токсикология на животните и/или фармакология

Невротоксичност

В еднократно изследване на невроналната токсичност, при което ескетаминът се прилага интраназално на възрастни женски плъхове, няма открития на невронална вакуолация в мозъка до прогнозна доза еквивалент от 45 mg/kg за 200-грасовият плъх с граница на безопасността от 1,8 и 4,5 пъти по-голяма от клиничните експозиции за AUC и CMAX с съответствие с MRHD от 84 MG. Във второ проучване за невротоксичност с една доза, проведено с интраназално прилаган ескетамин на възрастни женски плъхове, няма открития на невронална некроза до доза еквивалент на 270 mg/kg за 200-грамов плъх, който има граница на безопасност съответно 18 пъти и 23 пъти на AUC и CMAX при излагане на MRHD от 84 mg/ден. В това проучване не е изследвана невроналната вакуолация.

При еднократна изследване на невроналната токсичност при възрастни плъхове подкожно прилагано рацемичен кетамин причинява невронална вакуолация в слой I на ретросплениалната кора на мозъка без невронална некроза в доза от 60 mg/kg. NOAEL за вакуолация в това проучване е 15 mg/kg. Оценяването на 50% от експозицията да бъде от ескетамин NOAEL за невронна вакуолация е 1,6 пъти и 4,5 пъти, а NOAEL за невронална некроза е 10 пъти и 16-пъти експозиции съответно за AUC и CMAX към клиничната експозиция при MRHD от 84 mg/ден. Уместността на тези констатации за хората не е известно.

Клинични изследвания

Резистентна на лечение депресия

Краткосрочно проучване

Spravato was evaluated in a rиomized placebo-controlled double-blind multicenter short-term (4-week) Phase 3 study (Study 1; NCT02418585) in adult patients 18 to <65 years old with treatment-resistant depression (TRD). Пациенти in Study 1 met DSM-5 criteria for major depressive disorder (MDD) и in the current depressive episode had not responded adequately to at least two different антидепресантs of adequate dose и duration. After discontinuing prior антидепресант treatments patients in Study 1 were rиomized to receive twice weekly doses of intranasal Spravato (flexible dose; 56 mg или 84 mg) or intranasal placebo. Всички patients also received open-label concomitant treatment with a newly initiated daily oral антидепресант (Ad) (duloxetine escitalopram sertraline or extended-release venlafaxine as determined by the investigator based on patient’s prior treatment history). Spravato could be titrated up to 84 mg starting with the second dose based on investigator discretion.

Характеристиките на демографските и изходните заболявания на пациентите в проучване 1 са сходни за групите с спрей Spravato и плацебо. Пациентите са имали средна възраст от 47 години (диапазон от 19 до 64 години) и са 62% жени 93% кавказки и 5% черни. Наскоро инициираният орален AD е SSRI при 32% от пациентите и SNRI при 68% от пациентите.

В проучване 1 основната мярка за ефикасност е промяната от изходното ниво в общия резултат на оценката на депресията на Montgomery-Osberg (MADRS) в края на 4-седмичната фаза на двойно-сляпа индукция. MADRS е десет позиции, оценявана от клиницист скала, използвана за оценка на тежестта на депресивните симптоми. Резултатите на MADRS варират от 0 до 60 с по -високи резултати, показващи по -тежка депресия. Spravato плюс наскоро иницииран орален AD демонстрира статистическо превъзходство на основната мярка за ефикасност в сравнение с плацебо носния спрей плюс ново инициирана орална AD (виж таблица 10).

Таблица 10: Основни резултати от ефикасността за промяна от изходната линия в общия резултат на MADRS на 4 седмица при пациенти с TRD в проучване 1

Време за реакция на лечение

Фигура 4 показва времевия ход на отговора за основната мярка за ефикасност (MADRS) в проучване 1. По -голямата част от разликата на лечението на Spravato в сравнение с плацебо се наблюдава на 24 часа. Между 24 часа и ден 28 както групите Spravato, така и плацебо продължават да се подобряват; Разликата между групите обикновено остава, но изглежда не се увеличава с течение на времето до 28 -ия ден. На 28 -ия ден 67% от пациентите, рандомизирани на Spravato, получават 84 mg два пъти седмично.

Фигура 4: Най -малко квадратчета означава промяна от изходната линия в общия резултат на MADRS във времето при пациенти с TRD в проучване 1* (пълен анализ набор)

* ЗАБЕЛЕЖКА: В това изследване на гъвкавата доза дозирането е индивидуализирано въз основа на ефикасността и поносимостта. Малко предмети ( <10%) had reduction in Spravato dosage from 84 mg to 56 mg twice weekly.

Резистентна на лечение депресия – Long-Term Study

Проучване 2 (NCT02493868) е дългосрочно рандомизирано двойно-сляпо многоцентрово поддържане на ефективно проучване при възрастни 18 до <65 years of age who were known remitters и responders to Spravato. Пациенти in this study were responders in one of two short-term controlled trials (Study 1 и another 4-week study) or in an open-label direct-enrollment study in which they received flexibly-dosed Spravato (56 mg или 84 mg twice weekly) plus daily oral Ad in an initial 4-week phase.

Стабилната ремисия се определя като обща оценка на MADRS ≤ 12 за поне 3 от последните 4 седмици. Стабилният отговор се определя като намаление на общия резултат на MADRS ≥ 50% за последните 2 седмици оптимизация, а не в ремисия. След поне 16 първоначални седмици на лечение с Spravato и устни стабилни ремитори на AD и стабилни респонденти се рандомизират отделно, за да продължат интраназалното лечение с Spravato или преминаване към плацебо носен спрей и в двата случая с продължаване на тяхната орална AD. Основната крайна точка на проучването беше време за рецидив в стабилната група за прехвърляния. Рецидивът се определя като обща оценка на MADRS ≥22 за 2 последователни седмици или хоспитализация за влошаване на депресията или всяко друго клинично значимо събитие, показателно за рецидив.

Характеристиките на демографските и изходните заболявания на двете групи бяха сходни. Пациентите са имали средна възраст от 48 години (диапазон от 19 до 64 години) и са 66% жени 90% кавказки и 4% черни.

Пациенти in stable remission who continued treatment with Spravato plus oral Ad experienced a statistically significantly longer time to relapse of depressive symptoms than did patients on placebo nasal spray plus an oral Ad (see Figure 5).

Фигура 5: Време за рецидив при пациенти с TRD при стабилна ремисия в проучване 2* (пълен анализ набор)

* ЗАБЕЛЕЖКА: Прогнозното съотношение на опасността (95% CI) на оралната AD на Spravato спрямо плацебо носния спрей за орален AD на базата на претеглени оценки е 0,49 (95% CI: 0,29 0,84). Коефициентът на опасност обаче не изглежда постоянен през цялото изпитване.

Времето за рецидив също беше значително забавено при стабилната популация на респонденти. Тези пациенти изпитват статистически значително по -дълго време за рецидив на депресивни симптоми, отколкото пациентите при плацебо носен спрей плюс орален AD (виж фигура 6).

Фигура 6: Време за рецидив при пациенти в стабилен отговор при пациенти с TRD в проучване 2* (пълен анализ набор)

* ЗАБЕЛЕЖКА: Прогнозното съотношение на опасността (95% CI) на оралната AD на Spravato спрямо плацебо носния спрей за перорален AD на базата на модела на пропорционални опасности на COX е 0,30 (95% CI: 0,16 0,55).

В проучване 2 на базата на депресивна симптоматика по-голямата част от стабилните ремитори (69%) са получили дозиране на всяка една седмица през по-голямата част от времето по време на фазата на поддържане; 23% от стабилните премети получават седмична доза. Сред стабилните респонденти 34% са получили дозиране на всяка седмица, а 55% са получавали седмична дозиране по-голямата част от времето по време на фазата на поддържане. От пациентите, рандомизирани на Spravato 39%, са получили дозата 56 mg, а 61% са получили дозата от 84 mg.

Монотерапия Study

Spravato was evaluated in a rиomized double-blind placebo-controlled multicenter study (Study 3; NCT04599855) in adult patients with treatment resistant depression (TRD) to evaluate the efficacy safety и tolerability of Spravato nasal spray 56 mg и 84 mg administered as monotherapy. Пациенти in Study 3 met DSM-5 criteria for major depressive disorder (MDD) и in the current depressive episode had not responded adequately to at least two different антидепресантs of adequate dose и duration. After discontinuing prior антидепресант treatments if applicable patients in Study 3 were rиomized in a 1:1:2 ratio to receive twice weekly doses of intranasal Spravato 56 mg или 84 mg or intranasal placebo for four weeks.

Характеристиките на демографските и изходните заболявания на пациентите в проучване 3 са сходни за групите с спрей Spravato и плацебо. Пациентите са имали средна възраст от 46 години (диапазон от 19 до 76 години) и са били 61% жени 87% кавказки и 7% черни.

В проучване 3 основната мярка за ефикасност е промяната от изходната стойност в (MADRS) общия резултат на 28 -ия ден. Spravato 56 mg и 84 mg монотерапия демонстрира статистическо превъзходство на основната мярка за ефикасност в сравнение с плацебо носния спрей (виж таблица 11).

Таблица 11: Основни резултати от ефикасността за промяна от изходното ниво в общия резултат на MADRS на 28 ден при пациенти с TRD в проучване 3

В проучване 3 ключовата вторична крайна точка беше промяна от изходното ниво на 2 ден (приблизително 24 часа) в общия резултат на MADRS. Подобрението на 2 -ти ден от Spravato 56 mg и 84 mg монотерапия демонстрира статистическо превъзходство в сравнение с плацебо носния спрей.

Време за реакция на лечение

Фигура 7 показва времевия ход на реакцията за основната мярка за ефикасност (MADRS) в проучване 3. Ефектът на Spravato (56 mg и 84 mg) е наблюдаван на 2 -ия ден (приблизително 24 часа) и остава през 28 -ия ден.

Фигура 7: Най -малко квадратчета означава промяна от изходната стойност в общия резултат на MADRS във времето при пациенти с TRD в проучване 3 (пълен анализ набор)

Депресивни симптоми при пациенти с голямо депресивно разстройство с остра самоубийствена идея или поведение

Spravato се оценява в две идентични фаза 3 краткосрочни (4-седмични) рандомизирани двойно-слепи многоцентрови плацебо-контролирани проучвания 4 (NCT03039192) и проучване 5 (NCT03097133) при възрастни с умерена до голяма степен MDD (MADRS обща оценка> 28), които са имали активна суицидна идея и намерение. В тези проучвания пациентите получават лечение с Spravato 84 mg или плацебо носен спрей два пъти седмично в продължение на 4 седмици. След първата доза намаляване на еднократното доза до Spravato 56 mg се допуска пациентите, които не могат да понасят дозата от 84 mg. Всички пациенти са получили изчерпателен стандарт за лечение на грижи, включително първоначален стационарен психиатрична хоспитализация и ново иницииран или оптимизиран орален антидепресант (AD) (AD монотерапия или AD плюс терапия за увеличаване), както е определено от изследователя. След приключване на 4-седмичния период на лечение с проследяване на изследване на Spravato/плацебо продължава през ден 90.

Основните демографски и болестни характеристики на пациенти в проучване 4 и проучване 5 са ​​били сходни между стандарта Spravato плюс стандарта на грижа или плацебо носен спрей плюс стандарт за лечение на грижи. Средната възраст на пациента е била 40 години (диапазон от 18 до 64 години) 61% са жени; 73% кавказки и 6% черни; и 63% от пациентите са имали поне един предишен опит за самоубийство. Преди да влязат в проучването, 92% от пациентите получават антидепресантна терапия. По време на проучването като част от стандарта за лечение на грижи 40% от пациентите са получили AD монотерапия 54% от пациентите са получавали AD плюс авементационна терапия, а 6% са получили както AD монотерапия/AD плюс терапия за увеличаване.

Основната мярка за ефикасност беше промяната от изходната стойност в общия резултат на MADRS на 24 часа след първата доза (ден 2). В проучване 4 и проучване 5 Spravato Plus стандартът на грижа демонстрира статистическо превъзходство на основната мярка за ефикасност в сравнение с плацебо носния спрей плюс стандарт на грижа (вж. Таблица 12).

Таблица 12: Основни резултати от ефикасността за промяна от изходната линия в общия резултат на MADRS на 24 часа след първата доза (проучвания 4 и 5)

Мярката за вторична ефикасност беше промяната в клиничното глобално впечатление от резултата от самоубийствена тежест (CGI-SS-R) на 24 часа след първата доза (ден 2). CGI-SS-R е оценка с оценка на клиничния лекар, използвана за оценка на текущата тежест на самоубийствената идея и поведение на пациента. Резултатите на CGI-SS-R варират от 0 до 6 с по-високи резултати, показващи по-тежка самоубийствена идея и поведение. В проучване 4 и проучване 5 Spravato Plus стандартът на грижа не демонстрира превъзходство в сравнение с плацебо носния спрей плюс стандарт на грижа за подобряване на CGI-SS-R.

Време за реакция на лечение

И в проучване 4 и в проучване 5 се наблюдава разлика в лечението на Spravato в сравнение с плацебо, като се започне от 4 часа. Между 4 часа и 25 ден както Spravato, така и плацебо групите продължиха да се подобряват; Разликата между групите обикновено остава, но изглежда не се увеличава с течение на времето до 25 -ия ден. Фигура 8 изобразява времевия ход на основната мярка за ефикасност на промените в общия резултат на MADRS от проучване 4.

Фигура 8: Най -малко квадратчета означава промяна от изходната линия в общия резултат на MADRS във времето в проучване 4* (пълен анализ набор)

* ЗАБЕЛЕЖКА: В проучване 4 след първата доза еднократно намаляване на дозата до Spravato 56 mg е разрешено пациентите, които не могат да понасят дозата от 84 mg. Приблизително 19% от пациентите са намалили дозата на Spravato от 84 mg до 56 mg два пъти седмично.

Специални проучвания за безопасност

Ефекти върху шофирането

Проведени са две проучвания за оценка на ефектите на Spravato върху шофьорските умения; Едно проучване при възрастни пациенти с голямо депресивно разстройство (проучване 6) и едно проучване при здрави индивиди (проучване 7). Производителят на пътя беше оценен чрез средното стандартно отклонение на страничното положение (SDLP) мярка за нарушаване на шофирането.

Едно сляпо плацебо-контролирано проучване при 25 възрастни пациенти с основно депресивно разстройство оценява ефектите на единична 84 mg доза интраназално разправа при шофиране на следващия ден и ефекта от многократното прилагане на 84 mg интраназално разправо при същия ден на шофиране (проучване 6). За фазата на лечение с единична доза се използва напитка, съдържаща етанол, е използвана като положителна контрола. SDLP след прилагане на единична 84 mg доза спревато-назален спрей беше подобен на плацебо 18 часа след дозата. За фазата на третиране с множество дози SDLP след многократно приложение от 84 mg интраназално разправа е подобно на плацебо 6 часа след дозата на 11 ден 18 и 25-ия ден.

Рандомизирано двойно-сляпо кръстосано плацебо-контролирано проучване при 23 здрави лица оценява ефектите на единична 84-mg доза ескетамин носен спрей при шофиране (проучване 7). Миртазапин (30 mg) се използва като положителна контрола. Производителността на шофирането се оценява на 8 часа след прилагането на Spravato или Mirtazapine. SDLP 8 часа след прилагането на спрей за спрей Spravato беше подобно на плацебо. Два субекта прекратиха шофьорския тест след получаване на Spravato поради възприеманата неспособност да шофират след изпитване на нежелани реакции след дозата; Единият предмет съобщава за натиск зад очите и парестезия на ръцете и краката на другия отчетено главоболие с чувствителност към светлина и тревожност.

Информация за пациента за Spravato

Spravato ^®
(Sprah vah Toe)
(Ескетамин) носен спрей

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Spravato?

Spravato can cause serious side effects including:

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи или получете спешна помощ веднага, ако вие или член на вашето семейство имате някой от следните симптоми, особено ако те са нови по -лоши или се притеснявате:

• Седация дисоциация и respiratory depression . Spravato може да причини сънливост (седация) припадък замаяност сензация на въртене безпокойство or Чувствате се изключени от себе си thoughts feelings space и time (дисоциация) и breathing problems (respiratory depression и respiratory arrest).
  • Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако чувствате, че не можете да останете будни или ако чувствате, че ще изпаднете.
  • Вашият доставчик на здравни грижи трябва да ви наблюдава за сериозни странични ефекти за поне 2 часа след приемането на Spravato. Вашият доставчик на здравни услуги ще реши кога сте готови да напуснете здравната среда.
• Злоупотреба и misuse. Съществува риск от злоупотреба и злоупотреба с Spravato, което може да доведе до физическа и психологическа зависимост. Вашият доставчик на здравни грижи трябва да ви провери за признаци на злоупотреба с злоупотреба и зависимост преди и по време на лечението.
  • Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако някога сте се насилили или сте били зависими от лекарства, отпускани по алкохол или улични лекарства.
  • Вашият доставчик на здравни услуги може да ви разкаже повече за разликите между физическата и психологическата зависимост в наркоманията.
• Spravato Risk Evaluation и Mitigation Strategy (REMS) . Поради рисковете за дисоциация на дисоциация на седация дихателна депресия и злоупотреба с Spravato е достъпна само чрез програма с ограничена програма, наречена програма за оценка на риска Spravato и стратегия за смекчаване на риска (REMS). Spravato може да се администрира само в здравни настройки, сертифицирани в програмата Spravato REMS. Пациентите, лекувани в амбулаторни здравни условия (като медицински кабинети и клиники), трябва да бъдат включени в програмата.
• Повишен риск от самоубийствени мисли и действия . Антидепресантните лекарства могат да увеличат самоубийствените мисли и действия при някои хора на 24 години и по -млади особено в рамките на първите няколко месеца от лечението или когато дозата се променя. Spravato не е за употреба при деца.
  • Депресията и други сериозни психични заболявания са най -важните причини за самоубийствени мисли и действия. Някои хора могат да имат по -висок риск от самоубийствени мисли и действия. Те включват хора, които имат (или имат фамилна история на) депресия или история на самоубийствени мисли и действия.
    Как мога да гледам и да се опитам да предотвратя самоубийствени мисли и действия в себе си или член на семейството?
  • Обърнете голямо внимание на всякакви промени, особено внезапни промени в мислите или чувствата на поведението на настроението или ако развиете самоубийствени мисли или действия.
  • Кажете на вашия доставчик на здравеопазване веднага, ако имате нови или внезапни промени в мислите или чувствата на поведението на настроението или ако развиете самоубийствени мисли или действия.
  • Запазете всички последващи посещения с вашия доставчик на здравни грижи по план. Обадете се на вашия доставчик на здравеопазване между посещенията, ако е необходимо, особено ако имате притеснения относно симптомите.
  • мисли за самоубийство или
  • опити за самоубийство
  • Ново или по -лошо безпокойство
  • нова или по -лоша депресия
  • Панически атаки
  • Чувствам се много развълнуван или
  • Нова или по -лоша раздразнителност неспокойно
  • действайки върху опасни импулси
  • Проблем със съня (безсъние)
  • Други необичайни промени в поведението
  • действащо агресивно същество или настроение ядосано или насилствено
  • Изключително увеличаване на активността и говорене (мания) виж Какви са възможните странични ефекти на Spravato? За повече информация относно страничните ефекти.

Какво е Spravato?

Spravato is a prescription medicine used:

• със или без антидепресант, взет през устата за лечение на възрастни с резистентна на лечение депресия (TRD).
• с антидепресант, взет през устата за лечение на депресивни симптоми при възрастни с голямо депресивно разстройство (MDD) със самоубийствени мисли или действия.

Spravato is not for use as a medicine to prevent or relieve pain (anesthetic). It is not known if Spravato is safe и effective as an anesthetic medicine.

Не е известно дали Spravato е безопасен и ефективен за използване за предотвратяване на самоубийство или за намаляване на самоубийствените мисли или действия. Spravato не е за употреба вместо хоспитализация, ако вашият доставчик на здравни услуги определи, че е необходима хоспитализация, дори ако се преживее подобрение след първата доза Spravato.

Не е известно дали Spravato е безопасен и ефективен при децата.

Не take Spravato if you:

• Имайте кръвоносен съд (аневризмално съдово) болест (включително в гърдите на гърдите на мозъка на корема и краката)
• Имайте ненормална връзка между вашите вени и артерии (артериовенозна малформация)
• имат история на кървене в мозъка
• са алергични към ескетамин кетамин или някоя от другите съставки в Spravato. Вижте края на това ръководство за лекарства за пълен списък на съставките в Spravato.

Ако не сте сигурни дали имате някое от горните условия, говорете с вашия доставчик на здравни услуги, преди да вземете Spravato.

Преди да вземете Spravato, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат проблеми със сърцето или мозъка, включително:
  • Високо кръвно налягане (хипертония)
  • Бавни или бързи сърдечни удари, които причиняват задух за дишане в гърдите за лекота или припадък
  • История на сърдечен удар
  • История на stroke
  • болест на сърдечния клапан или сърдечна недостатъчност
  • История на brain injury or any condition where there is увеличениеd pressure in the brain
• имат чернодробни проблеми
• някога са имали състояние, наречено психоза (Вижте усещането или чуйте неща, които не са там или вярвате в неща, които не са верни).
• са бременни или планират да забременеят. Spravato може да навреди на вашето неродено бебе. Не трябва да приемате Spravato, ако сте бременна.
  • Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете по време на лечение с Spravato.
  • Ако сте в състояние да забременеете, говорете с вашия доставчик на здравни грижи относно методите за предотвратяване на бременността по време на лечение с Spravato.
  • Има регистър на бременността за жени, които са изложени на Spravato по време на бременност. Целта на регистъра е да събира информация за здравето на жените, изложени на Spravato и тяхното бебе. Ако забременеете по време на лечение с Spravato, говорете с вашия доставчик на здравни грижи относно регистрацията в Националния регистър на бременността за антидепресанти на 1-844-405-6185 или онлайн на https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregnancynance/antidepressants/.
• са кърмещи или планират да кърмят. Spravato преминава в кърмата ви. Не трябва да кърмите по време на лечение с Spravato.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Приемането на Spravato с определени лекарства може да причини странични ефекти.

Особено кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако вземете Лекарствата на централната нервна система (ЦНС) Депресанти или инхибитори на моноамин оксидаза (MAOI). Попитайте вашия доставчик на здравни услуги, ако не сте сигурни дали приемате тези лекарства.

Вашият доставчик на здравни услуги може да ви каже дали е безопасно да вземете Spravato с другите си лекарства. Познайте лекарствата, които приемате. Дръжте списък с тях, за да се покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как ще взема Spravato?

• Ще вземете сами спрей за нос Spravato под надзора на доставчик на здравни грижи в здравна обстановка. Вашият доставчик на здравни услуги ще ви покаже как да използвате устройството за спрей Spravato Nasal.
• Вашият доставчик на здравни услуги ще ви каже колко Spravato ще вземете и кога ще го вземете.
• Следвайте графика си за лечение на Spravato точно както ви казва вашият доставчик на здравни услуги.
• По време и след всяко използване на устройството за спрей Spravato Nasal ще бъдете проверени от доставчик на здравни грижи, който ще реши кога сте готови да напуснете здравната настройка.
• Ще трябва да планирате болногледач или член на семейството, които да ви карат вкъщи, след като вземете Spravato.
• Ако пропуснете лечение с Spravato, вашият доставчик на здравни грижи може да промени вашата доза и график за лечение.
• Някои хора, които вземат Spravato, получават гадене и повръщане. Не трябва да ядете поне 2 часа, преди да приемате Spravato и да не пиете течности поне 30 минути, преди да приемате Spravato.
• Ако приемате лекарство за кортикостероид на носа или носно деконгестант, приемайте тези лекарства поне 1 час, преди да приемате Spravato.

Какво трябва да избягвам, докато приемам Spravato?

• Не Drive Работете с машини или направете всичко, където трябва да бъдете напълно бдителни след приемането на Spravato. Не Участвайте в тези дейности до следващия ден след спокоен сън. Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Spravato?

Какви са възможните странични ефекти на Spravato?

Spravato may cause serious side effects including:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Spravato?
• Повишено кръвно налягане . Spravato може да доведе до временно увеличаване на кръвното ви налягане, което може да продължи около 4 часа след приемане на доза. Вашият доставчик на здравни услуги ще провери кръвното ви налягане, преди да вземете Spravato и поне 2 часа след като вземете Spravato. Кажете на вашия доставчик на здравеопазване веднага, ако получите болка в гърдите за дишане внезапна силна промяна на главоболието в зрението или пристъпите след приемане на Spravato.
• Проблеми с ясно мисленето . Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате проблеми с мисленето или запомнянето.
• Проблеми с пикочния мехур . Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако развиете проблеми с уринирането, като честа или спешна нужда от уриниране на болката при уриниране или уриниране често през нощта.

Най -често срещаните странични ефекти на Spravato включват:

• Чувствате се изключени от себе си
• Чувствайки тревожни мисли чувства и неща около теб
• липса на енергия
• замаяност
• повишено кръвно налягане
• гадене
• повръщане
• Чувствам се сънлив
• Чувствам се пиян
• сензация на въртене
• главоболие
• Намалено усещане за чувствителност (изтръпване)
• Чувствам се много щастлив или развълнуван

Ако се появят тези общи странични ефекти, те обикновено се случват веднага след вземане на Spravato и изчезнат същия ден.

Това не са всички възможни странични ефекти на Spravato.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Обща информация за Spravato.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Можете да попитате вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Spravato, която е написана за доставчиците на здравни услуги.

Какви са съставките в Spravato?

Активна съставка : Ескетамин хидрохлорид

Неактивни съставки : Монохидрат на лимонена киселина Едетат Натриев натриев хидроксид и вода за инжектиране

Произведено за: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560 САЩ Ревизирана: януари 2025 г.

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.2025