Tagrisso

Описание за Tagrisso

Osimertinib е киназен инхибитор за употреба на перора. Молекулярната формула за осимертиниб мезилат е c ₂₈ H ₃₃ N ₇ O ₂ • гл ₄ O ₃ S и молекулното тегло е 596 g/mol. Химическото наименование е N- (2- {2- диметиламиноетил-метиламино} -4-метокси-5-{[4- (1-метилиндол-3-ил) пиримидин-2-yl] амино} фенил) проп-2-енамиден мезилатен сол. Osimertinib има следната структурна формула (като осимертиниб мезилат):

Таблетките на Tagrisso съдържат 40 или 80 mg осимертиниб, еквивалентни на 47,7 и 95,4 mg съответно озимертиниб мезилат. Неактивни съставки в ядрото на таблетките са манитол микрокристална целулоза с нискоместирана хидроксипропил целулоза и натриев стеарил фумарат. Таблетното покритие се състои от поливинил алкохол титаниев диоксид макрогол 3350 талк железен оксид жълт железен оксид червено и черно оксид в черно.

Използване за Tagrisso

Адювантно лечение на EGFR мутационно-позитивен недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC)

TAGRISSO is indicated as adjuvant therapy after tumor resection in adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors have epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21 L858R mutations as detected by an FDA-approved test [see Доза и приложение ].

Локално усъвършенстван Нерестективен (етап III) EGFR мутационно-позитивен NSCLC

Tagrisso е показан за лечение на възрастни пациенти с локално напреднал неразрешим (етап III) NSCLC, чието заболяване не е прогресирало по време или след едновременна или последователна терапия с химиорадиция на базата на платина и чиито тумори имат EGFR екзон 19 делеции или екзон 21 l858R мутации, както е открит чрез мутации на FDA-PREVEREVED или екзон 21 l858R мутации, които са открити чрез мутации на FDA-PREVEREVED или EXON 21 L858R, както са открити от мутации на FDA-PREVEREVED [Виж 21 L858R мутации, които са открити чрез мутации на FDA-PREVERED [виж [виж. Доза и приложение ].

Лечение от първа линия на EGFR мутационно-положителна метастатична NSCLC

Tagrisso е показан за лечение на първа линия на възрастни пациенти с метастатичен NSCLC, чиито тумори имат EGFR екзон 19 делеции или мутации на Exon 21 l858R, както е открит чрез одобрен от FDA тест [виж Доза и приложение ].

Лечение от първа линия на EGFR мутационно-позитивно локално напреднало или метастатично NSCLC

Tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и платина е показано за първото лечение на възрастни пациенти с локално напреднали или метастатични NSCLC, чиито тумори имат EGFR екзон 19 делеции или екзон 21 L858R мутации, както са открити чрез одобрен от FDA тест [виж тест, който се одобрява [виж тест, одобрен от FDA [виж тест, който се одобрява [виж тест, одобрен от FDA [виж тест, който се появи [виж тест, одобрен от FDA [вж. Доза и приложение ].

Преди това лекувано EGFR T790M мутационно-положителна метастатичен NSCLC

Tagrisso е показан за лечение на възрастни пациенти с метастатичен EGFR T790M мутационнопозитивен NSCLC, както е открит от одобрен от FDA тест, чието заболяване е прогресирало върху или след EGFR тирозин киназа терапия (TKI) [виж Доза и приложение ].

Дозировка за Tagrisso

Препоръчителна оценка и тестване преди започване на Tagrisso

Монотерапия на Tagrisso

• Преди започване Предупреждения и предпазни мерки ].
• Преди да започнете Tagrisso извършете пълна кръвна картина с диференциал [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и платина

• Преди започване на Tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и Platinum провежда сърдечен мониторинг при всички пациенти, включително оценка на фракцията на изхвърлянето на лявата камера (LVEF) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Преди да започнете Tagrisso извършете пълна кръвна картина с диференциал [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Подбор на пациента

Таблица 1 по -долу представя критериите за подбор на пациента за лечение с Tagrisso.

Таблица 1: Избор на пациент
Изберете пациенти за лечение с Tagrisso въз основа на наличието на мутация, както е открито чрез FDAApproved тест.

Препоръчителна доза и приложение

Препоръчителна доза

Таблица 2 предоставя препоръчителната доза на Tagrisso чрез индикация.

Таблица 2: Препоръчителна доза на Tagrisso

Администрация

Администрирайте Tagrisso 80 mg таблетка перорално веднъж дневно със или без храна. Таблетките могат да бъдат разпръснати във вода за пациенти, които имат затруднения при преглъщане или за прилагане на назогастрална тръба [виж Доза и приложение ].

Пропуснато доза

Ако е пропусната доза Tagrisso, не съставете пропуснатата доза и приемайте следващата доза по график.

Администрация To Patients Who Have Difficulty Swallowing Solids

Дисперсирана таблетка от Tagrisso в 60 ml (2 унции) само с карбонирана вода. Разбъркайте, докато таблетът се разпръсне на малки парчета (таблетът няма да се разтвори напълно) и да преглътнете незабавно. Не смачкайте топлината или ултразвука по време на подготовката. Изплакнете контейнера с 120 ml до 240 ml (4 до 8 унции) вода и веднага пийте.

Ако прилагането чрез назогастрална тръба е необходимо, разпръснете таблета Tagrisso, както по-горе в 15 ml не карбонирана вода и след това използвайте допълнителни 15 ml вода, за да прехвърлите всички остатъци в спринцовката.

Получената 30 ml течност трябва да се прилага съгласно инструкциите на назогастралната тръба с подходящи водни промивки (приблизително 30 ml). Повторете тази стъпка, докато в спринцовката не останат парчета. Това ще помогне да се гарантира, че е дадена пълната предписана доза на Tagrisso. Дисперсията и остатъците трябва да се прилагат в рамките на 30 минути след добавянето на таблетките към водата.

Доза Modifications for Нежелана реакцияs

Препоръчителните намаления на дозата за нежелани реакции са дадени в таблица 3.

Таблица 3: Препоръчителни модификации на дозата за Tagrisso

Доза Modifications For Combination Therapy

Когато Tagrisso се прилага в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и платина, променя дозата на която и да е от лечението за управление на нежелани реакции, както е подходящо. За инструкции за промяна на дозата на Tagrisso вижте Таблица 3. Задържайте намалете дозата или постоянно преустановете Pemetrexed цисплатин или карбоплатин съгласно съответната им информация за предписване.

Лекарствени взаимодействия

Силни индуктори на CYP3A4

Избягвайте съпътстващата употреба на силни индуктори на CYP3A4 с Tagrisso. Ако едновременната употреба е неизбежно увеличение на дозата на Tagrisso до 160 mg дневно, когато се прилага със силен индуктор на CYP3A. Възобновете Tagrisso на 80 mg 3 седмици след прекратяване на силния индуктор на CYP3A4 [виж Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

80 mg таблетки : Beige Oval и Biconvex таблет, маркиран с AZ 80 от едната страна и обикновена на обратната страна.

40 mg таблетки : бежов кръг и биконвекс таблет, маркиран с AZ 40 от едната страна и обикновена на обратната страна.

Съхранение и обработка

80 mg таблетки : Beige Oval и Biconvex таблет, маркиран с AZ 80 от едната страна и обикновена на обратната страна и се предлагат в бутилки 30 ( NDC 0310-1350-30).

40 mg таблетки : Beige Round и Biconvex таблет, маркиран с AZ 40 от едната страна и обикновена на обратната страна и се предлагат в бутилки от 30 ( NDC 0310-1349-30).

Съхранявайте бутилките Tagrisso при 25 ° C (77 ° F). Екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Разпространено от: Astrazeneca Pharmaceuticals LP Wilmington De 19850. Ревизиран: септември 2024 г.

Странични ефекти for Tagrisso

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

За какво се използва амлодипин 5mg за

• Интерстициален белодробен заболяване/пневмонит [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Удължаване на интервала qTC [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Кардиомиопатия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Кератит [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Еритема мултиформен синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Кожен васкулит [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Апластична анемия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

The data in the WARNINGS AND PRECAUTIONS section reflect exposure to TAGRISSO in 1813 patients with EGFR mutation-positive NSCLC who received TAGRISSO monotherapy at the recommended dose of 80 mg orally once daily until disease progression or unacceptable toxicity in four randomized controlled trials [ADAURA (n=337) FLAURA (n=338) FLAURA2 (monotherapy arm; n=275) and Aura3 (n = 279)] [виж Клинични изследвания ] Две единични изпитания на ARM [Aura Extension (N = 201) {NCT01802632} и Aura2 (n = 210)] {NCT02094261} и едно изследване за намиране на доза Aura1 (n = 173). Сред 1813 пациенти, които са получавали монотерапия с тарисо, 82% са били изложени в продължение на 6 месеца или повече, а 67% са били изложени за по -голяма от една година. В тази обединена популация на безопасността най -честите нежелани реакции при ≥20%от 1813 пациенти, които са получили монотерапия с тагрисо, са диария (47%) обрив (46%) мускулно -скелетна болка (38%) токсичност на ноктите (34%) суха кожа (32%) стоматит (24%) и умора (21%). Най -често срещаните лабораторни аномалии при ≥20%от 1813 пациенти, които са получили монотерапия с таррисо, са левкопения (65%) лимфопения (64%) тромбоцитопения (53%) анемия (52%) и неутропения (36%). В допълнение към пациентите от 1813 г. определени подраздели в предупрежденията и предпазните мерки описват нежелани реакции, наблюдавани при излагане на монотерапия на тагисо (80 mg перорално веднъж дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност) след окончателна платина на базата на платина (N = 143) в проучването на Лаура.

The data described below reflect exposure to TAGRISSO (80 mg daily) in 337 patients with EGFR mutation-positive resectable NSCLC 143 patients with EGFR mutation-positive locally advanced unresectable (stage III) NSCLC and 833 patients with EGFR mutation-positive locally advanced or metastatic NSCLC in five randomized controlled trials [ADAURA (n=337) LAURA (n = 143) Flaura (n = 279) Flaura2 (монотерапевтична ръка; n = 275) и аура3 (n = 279)]. Данните също отразяват излагането на Tagrisso при препоръчителната доза от 80 mg дневно, дадена в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и платина при 276 пациенти с EGFR мутационна позитивна локално напреднала или метастатична NSCLC при едно рандомизирано контролирано проучване [Flaura2 (n = 276)]. Пациентите с анамнеза за интерстициално белодробно заболяване, индуцирано интерстициално заболяване или радиационен пневмонит, които изискват лечение с стероиди сериозна аритмия или базов QTC интервал, по -голям от 470 msec при електрокардиограма, бяха изключени от записване в тези проучвания.

Адювантно лечение на EGFR мутационно-позитивна NSCLC-монотерапия

Безопасността на Tagrisso се оценява в Адаура рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване за адювантно лечение на пациенти с EGFR екзон 19 делеции или екзон 21 L858R мутационнопозитивно NSCLC, които са имали пълна резекция на тумора с или без предишна адювантна химиотерапия. По време на DFS анализ средната продължителност на експозицията на Tagrisso е 22,5 месеца.

Съобщава се за сериозни нежелани реакции при 16% от пациентите, лекувани с Tagrisso. Най -честата сериозна нежелана реакция (≥1%) е пневмония (NULL,5%). Нежеланите реакции, водещи до намаляване на дозата, се наблюдават при 9% от пациентите, лекувани с Tagrisso. Най -честите нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата или прекъсвания, са диария (NULL,5%) стоматит (NULL,9%) токсичност на ноктите (NULL,8%) и обрив (NULL,8%). Нежеланите реакции, водещи до постоянно прекратяване, се наблюдават при 11% от пациентите, лекувани с Tagrisso. Най -честите нежелани реакции, водещи до прекратяване на Tagrisso, са интерстициална белодробна болест (NULL,7%) и обрив (NULL,2%).

Таблици 4 и 5 обобщават общи нежелани реакции и лабораторни аномалии, възникнали в Адаура.

Таблица 4: Нежелани реакции, възникващи при ≥10% от пациентите, получаващи Tagrisso в Adauraββ

Клинично значими нежелани реакции в Адаура в <10% of patients receiving TAGRISSO were alopecia (6%) epistaxis (6%) interstitial lung disease (3%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (1.8%) skin hyperpigmentation (1.8%) urticaria (1.5%) keratitis (0.6%) QTc interval prolongation (0.6%) and erythema multiforme (0.3%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 msec.

Таблица 5: Лабораторни аномалии се влошават от изходното ниво при ≥20% от пациентите при Адаура

Лабораторни аномалии в Адаура, които се случиха през <20% of patients receiving Tagrisso was increased blood creatinine (10%).

Локално усъвършенстван Нерестективен (етап III) EGFR мутационно-позитивен NSCLC

Безопасността на Tagrisso беше оценена в Лора с двойно сляпо рандомизирано (2: 1) плацебо-контролирано проучване, проведено при 216 пациенти с EGFR Exon 19 делеции или Exon 21 L858R, позитивни локално напреднали неразрешими (етап III) NSCLC, които не са прогресирали по време на или следвайки дефинирана платинума-базирана терапия с хемоонация. Сред пациентите, които са получили Tagrisso 81%, са били изложени в продължение на 6 месеца или повече, а 74% са били изложени за една година или повече.

Съобщава се за сериозни нежелани реакции при 38% от пациентите, лекувани с Tagrisso. Най -често срещаните сериозни нежелани реакции (≥1%) включват ILD/пневмонит (13%) пневмония (6%) и гастроентерит (NULL,4%). Фаталните нежелани реакции се появяват при 1,4%от пациентите, които са получили тагрисо поради пневмония (NULL,7%) и ILD/пневмонит (NULL,7%).

Постоянно прекратяване на тагисо поради нежелана реакция се наблюдава при 13% от пациентите. Нежеланите реакции, водещи до постоянно прекратяване на тагрисо при> 1 пациент, са ILD/пневмонит (7%) и пневмония (NULL,4%).

Доза interruptions of Tagrisso due to an adverse reaction occurred in 56% of patients. The adverse reactions requiring dosage interruption in ≥2% of patients were ILD/пневмонит (35%) пневмония (6%) COVID 19 (4.2%) neutropenia (2.1%) и QTc interval prolongation (2.1%).

Намаляване на дозата на тагисо поради нежелана реакция се наблюдава при 8% от пациентите.

Най-често срещаните нежелани реакции, включително лабораторни аномалии, влошаващи се от изходното ниво, са лимфопения левкопения ILD/пневмонит тромбоцитопения неутропения обрив диария токсичност за ноктите на мускулно-скелетната кашлица и covid-19.

Таблици 6 и 7 обобщават общи нежелани реакции и лабораторни аномалии, възникнали в Лора.

Таблица 6: Нежелани реакции при ≥10% от пациентите, получаващи Tagrisso в Лора*

Клинично значими нежелани реакции в Лора в <10% of patients receiving TAGRISSO were dyspnea (8%) urinary tract infection (8%) alopecia (1.4%) urticaria (1.4%) epistaxis (0.7%) keratitis (0.7%) and QTc interval prolongation (0.7%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTc prolongation> 500 msec.

Таблица 7: Лабораторни аномалии се влошават от изходното ниво при ≥20% от пациентите при Лора

Клинично значима лабораторна аномалия в Лора, възникнала през <20% of patients receiving Tagrisso was increased blood creatinine (19%).

По-рано нелекуван EGFR мутационна-позитивен метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб-монотерапия

Безопасността на Tagrisso беше оценена в Flaura многоцентрово международно двойно-сляпо рандомизирано (1: 1) активно контролирано проучване, проведено при 556 пациенти с делеция на EGFR Exon 19 или Exon 21 L858R мутация-позитивна неразрешима или метастатична NSCLC, която не е получила предишно системно лечение за напреднало заболяване. Средната продължителност на експозицията на Tagrisso е 16,2 месеца.

Съобщава се за сериозни нежелани реакции при 4% от пациентите, лекувани с Tagrisso; Най -често срещаните сериозни нежелани реакции (≥1%) са пневмония (NULL,9%) ILD/пневмонит (NULL,1%) и белодробна емболия (NULL,8%). Намаляването на дозата се наблюдава при 2,9% от пациентите, лекувани с Tagrisso. Най -честите нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата или прекъсвания, са удължаване на QT интервала, както е оценено чрез ЕКГ (NULL,3%) диария (NULL,5%) и лимфопения (NULL,1%). Нежеланите реакции, водещи до постоянно прекратяване, се наблюдават при 13% от пациентите, лекувани с Tagrisso. Най -честата нежелана реакция, водеща до прекратяване на Tagrisso, е ILD/пневмонит (NULL,9%).

Таблици 8 и 9 обобщават общи нежелани реакции и лабораторни аномалии, възникнали във Флаура.

Таблица 8: Нежелани реакции, възникващи при ≥10% от пациентите, получаващи Tagrisso в Flaura*

Клинично значими нежелани реакции в Flaura в <10% of patients receiving TAGRISSO were alopecia (7%) epistaxis (6%) interstitial lung disease (3.9%) urticaria (2.2%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (1.4%) QTc interval prolongation (1.1%) keratitis (0.4%) and skin hyperpigmentation (0.4%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 msec.

Таблица 9: Лабораторни аномалии се влошават от изходното ниво при ≥20% от пациентите при флаура

Клинично значима лабораторна аномалия в Флаура, възникнала през <20% of patients receiving Tagrisso was increased blood creatinine (9%).

Преди това нелекувани EGFR мутационни-позитивни локално напреднали или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб-Tagrisso в комбинация с Pemetrexed и Platinum на базата на химиотерапия

Безопасността на Tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и Platinum беше оценена във Flaura2 Многоцентрово международно открито рандомизирано (1: 1) активно контролирано проучване, проведено при 557 пациенти с делеция на EGFR Exon 19 или екзон 21 L858R, като се обработва, за да се развие локално усъвършенствано.

Съобщава се за сериозни нежелани реакции при 38% от пациентите, лекувани с Tagrisso в комбинация с Pemetrexed и Platinum на базата на химиотерапия; Най-често се съобщават за сериозни нежелани реакции (≥2%) в комбинираната рама са анемия (NULL,3%) Covid-19 (NULL,5%) пневмония (NULL,5%) фебрилна неутропения (NULL,2%) тромбоцитопения (NULL,2%) и белодробна емболия (NULL,2%). Фаталните нежелани реакции са възникнали при 7%от пациентите, които са получили тагисо в комбинация с химиотерапия с пеметрекс и платистани, включително белодробна емболия (NULL,1%) пневмония (NULL,1%) и кардиомиопатия (NULL,1%).

Доза interruptions of Tagrisso when given with pemetrexed и platinum-based Химиотерапия due to an adverse reaction occurred in 44% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥ 2% of patients included anemia (4.7%) neutropenia (4.3%) диария (3.6%) febrile neutropenia (3.3%) и thrombocytopenia (2.9%).

Постоянно прекратяване на тагисо, когато се прилага в комбинация с химиотерапия с пеметрексени и платинирани, поради нежелана реакция, се наблюдава при 11% от пациентите. Нежеланите реакции, които доведоха до постоянно прекратяване на Tagrisso при ≥1%от пациентите, включват ILD/пневмонит (NULL,9%) пневмония (NULL,4%) и намалена фракция на изхвърляне (NULL,1%).

Нежеланите реакции, водещи до намаляване на дозата на Tagrisso, се наблюдават при 10% от пациентите, лекувани с Tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и Platinum. Най -често се съобщават за нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата на тагисо в комбинираната рама при ≥1%от пациентите, са диария (NULL,1%) и обрив (NULL,1%).

Най -често срещаните нежелани реакции, включително лабораторни аномалии, влошаващи се от изходното ниво, са левкопения тромбоцитопения неутропения обрив диария стоматит на ноктите Суха кожа Повишена кръвна креатинин.

Таблици 10 и 11 обобщават общи нежелани реакции и лабораторни аномалии, възникнали в Flaura2.

Таблица 10: Нежелани реакции, възникващи при ≥10% от пациентите, получаващи Tagrisso в Flaura2*

Клинично значими нежелани реакции в Flaura2 в <10% of patients receiving TAGRISSO in combination with pemetrexed and platinum-based chemotherapy were alopecia (9%) epistaxis (7%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (5%) interstitial lung disease (3.3%) skin hyperpigmentation (2.5%) QTc interval prolongation (1.8%) erythema multiforme (1.4%) urticaria (1.4%) and keratitis (0.7%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 msec.

Таблица 11: Лабораторни аномалии се влошават от изходното ниво при ≥20% от пациентите при Flaura2*† † †

По-рано лекуван EGFR T790M Мутационно-положителен метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб-монотерапия

Безопасността на Tagrisso беше оценена в Aura3 Мултицентрово международен отворен етикет рандомизирано (2: 1) контролирано проучване, проведено при 419 пациенти с нересектируемо или метастатично EGFR T790M мутационнопозитивно NSCLC, които имат прогресивно заболяване след третиране на първа линия EGFR TKI лечение. Общо 279 пациенти са получавали Tagrisso 80 mg перорално веднъж дневно, докато нетолерантността към прогресията на терапевтичната болест или определянето на изследовател, че пациентът вече не се възползва от лечението. Общо 136 пациенти са получавали Pemetrexed плюс карбоплатин или цисплатин на всеки три седмици за до 6 цикъла; Пациентите без прогресиране на заболяването след 4 цикъла на химиотерапия могат да продължат поддържането на пеметрекс, докато прогресирането на заболяването неприемлива токсичност или определяне на изследовател, че пациентът вече не се възползва от лечението. Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) was evaluated at screening and every 12 weeks. Средната продължителност на лечението е била 8,1 месеца за пациенти, лекувани с Tagrisso и 4,2 месеца за пациенти, лекувани с химиотерапия. Характеристиките на пробното население са: средна възраст 62 години на възраст под 65 (58%) жени (64%) азиатски (65%) никога пушачи (68%) и ECOG PS 0 или 1 (100%).

Съобщава се за сериозни нежелани реакции при 18% от пациентите, лекувани с Tagrisso и 26% в химиотерапевтичната група. Не се съобщава за единична сериозна нежелана реакция при 2% или повече пациенти, лекувани с Tagrisso. Един пациент (NULL,4%), лекуван с Tagrisso, е имал фатална нежелана реакция (ILD/пневмонит).

Намаляването на дозата се наблюдава при 2,9% от пациентите, лекувани с Tagrisso. Най -честите нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата или прекъсвания, са удължаване на QT интервала, както е оценено от ЕКГ (NULL,8%) неутропения (NULL,1%) и диария (NULL,1%). Нежеланите реакции, водещи до постоянно прекратяване на тагисо, се наблюдават при 7% от пациентите, лекувани с Tagrisso. Най -честата нежелана реакция, водеща до прекратяване на Tagrisso, е ILD/пневмонит (3%).

Таблици 12 и 13 обобщават общи нежелани реакции и лабораторни аномалии, които се наблюдават при пациенти, лекувани с Tagrisso при аура3.

Таблица 12: Нежелани реакции, възникващи при ≥10% от пациентите, получаващи Tagrisso в Aura3*

Клинично значими нежелани реакции в Aura3 в <10% of patients receiving TAGRISSO were epistaxis (5%) interstitial lung disease (3.9%) alopecia (3.6%) urticaria (2.9%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (1.8%) QTc interval prolongation (1.4%) keratitis (1.1%) erythema multiforme (0.7%) and skin hyperpigmentation (0.4%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 msec.

Таблица 13: Лабораторни аномалии се влошават от изходното ниво при ≥20% от пациентите при аура3

Клинично значими лабораторни аномалии в аура3, които са настъпили през <20% of patients receiving Tagrisso included increased blood creatinine (7%).

Други клинични изпитвания опит

Следната нежелана реакция е съобщена след прилагане на Tagrisso: повишена кръвна креатин фосфокиназа.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Tagrisso след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

• Кожа и подкожна тъкан: Еритема Мултиформен основен (EMM) Синдром на Стивънс-Джонсън (SJS) Токсична епидермална некролиза (десет) кожна васкулитна еритема Dyshromicum perstans.
• Нарушения на кръвта и лимфната система: Апластична анемия

Лекарствени взаимодействия for Tagrisso

Ефект на други лекарства върху осимертиниб

Силни индуктори на CYP3A

Съвместното администриране на Tagrisso със силен индуктор на CYP3A4 намалява експозицията на осимертиниб в сравнение с администрирането само на Tagrisso [виж Клинична фармакология ]. Decreased osimertinib exposure may lead to reduced efficacy.

Избягвайте съвместно администриране на Tagrisso със силни индуктори на CYP3A. Увеличете дозата на Tagrisso при съвместно прилагане със силен индуктор на CYP3A4, ако едновременната употреба е неизбежна [виж Доза и приложение ]. No dose adjustments are required when Tagrisso is used with moderate и/or weak CYP3A inducers.

Ефект на осимертиниб върху други лекарства

Съвместно администриране на Tagrisso с протеин, устойчив на рак на гърдата (BCRP) или P-гликопротеин (P-gp) субстрат, увеличава експозицията на субстрата в сравнение с прилагането му само [виж Клинична фармакология ]. Increased BCRP or P-gp substrate exposure may increase the risk of exposurerelated toxicity.

Монитор за нежелани реакции на субстрата на BCRP или P-GP, освен ако не е инструктирано друго в одобреното му етикетиране, когато се прилага съвместно с Tagrisso.

Лекарства, които удължават интервала QTC

Ефектът от съвместно администриране на лекарствени продукти, известни за удължаване на интервала на QTC с Tagrisso, не е известен. Когато е възможно, избягвайте съпътстващото приложение на лекарства, за които се знае, че удължават QTC интервала с известен риск от Torsades de Pointes. Ако не е възможно, за да се избегне съпътстващото приложение на такива лекарства, провежда периодичен мониторинг на ЕКГ [виж Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Предупреждения за Tagrisso

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Tagrisso

Интерстициална белодробна болест/пневмонит

Интерстициална белодробна болест (ILD)/пневмонит е възникнала при 4% от пациентите, третирани с Tagrisso от 1813; 0,4% от случаите са фатални.

В изследването на Flaura2 ILD/пневмонитът се наблюдава при 3,3% от 276 пациенти, които са получили тагрисо в комбинация с Pemetrexed и Platinum на базата на химиотерапия; 0,4% от случаите са фатални.

Withhold TAGRISSO and promptly investigate for ILD in patients who present with worsening of respiratory symptoms which may be indicative of ILD (e.g. dyspnea cough and fever). Постоянно преустановете Tagrisso, ако е потвърден ILD/пневмонит [виж Доза и приложение и Нежелани реакции ].

QTC интервал удължаване

Удължаването на интервала на QT (QTC), коригирано от сърдечната честота, възниква при пациенти, лекувани с Tagrisso. От 1813 пациенти, лекувани с монотерапия на Tagrisso в клинични изпитвания, 1,1% са установени, че имат QTC> 500 msec, а 4,3% от пациентите са имали увеличение от базовата QTC> 60 msec [виж Клинична фармакология ].

От 276 пациенти, лекувани с Tagrisso в комбинация с Pemetrexed и Platinum, базирана на химиотерапия в проучването на Flaura2, 1,8% имат QTC> 500 MSEC и 10,5% от пациентите са имали увеличение от изходния QTC> 60 msec.

Не се съобщава, че не са свързани с QTC аритмии.

Клиничните изпитвания на Tagrisso не са записвали пациенти с изходно QTC от> 470 msec. Провеждане на периодичен мониторинг с ЕКГ и електролити при пациенти с вродена дълга QTC синдром застойна застойна сърдечна недостатъчност Електролитни аномалии или тези, които приемат лекарства, известни за удължаване на интервала на QTC. Постоянно преустановете Tagrisso при пациенти, които развиват QTC интервал удължаване със признаци/симптоми на животозастрашаваща аритмия [виж Доза и приложение ].

Кардиомиопатия

При клинични изпитвания кардиомиопатия (дефинирана като сърдечна недостатъчност хронична сърдечна недостатъчност застойна застойна сърдечна недостатъчност белодробен оток или намалена фракция на изхвърляне) се наблюдава при 3,8% от пациентите с тарито от 1813 г.; 0,1% от случаите на кардиомиопатия са фатални.

При изследването на Flaura2 кардиомиопатията се е появила при 9% от 276 пациенти, които са получили тагрисо в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и платина; 1,1% от случаите на кардиомиопатия са били фатални.

Спад на фракцията на изхвърляне на лявата камера (LVEF) ≥10 процентни пункта от изходното ниво и до по-малко от 50% LVEF се наблюдава при 4,2% от 1557 пациенти, които имат изходна линия и поне една последваща оценка на LVEF. В проучването на Адаура 1,5% (5/325) от пациентите, лекувани с Tagrisso, има LVEF, намалява по -голямо или равно на 10 процентни пункта и спад до по -малко от 50%. В проучването на Flaura2 8% (21/262) от пациенти, лекувани с Tagrisso в комбинация с Pemetrexed и Platinumbased Hymotherapy, които имат изходна линия и поне една последваща оценка на LVEF, която има по-малко от 50%.

За пациенти, които ще получават монотерапия на Tagrisso, провеждат сърдечен мониторинг, включително оценка на LVEF в началото и по време на лечението при пациенти със сърдечни рискови фактори.

За пациенти, които ще получават Tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и платина, провеждат сърдечен мониторинг, включително оценка на LVEF в началото и по време на лечение при всички пациенти.

Оценете LVEF при пациенти, които развиват съответните сърдечни признаци или симптоми по време на лечението. За симптоматична застойна сърдечна недостатъчност постоянно преустановете Tagrisso [виж Доза и приложение ].

Кератит

Кератит was reported in 0.6% of 1813 patients treated with Монотерапия на Tagrisso in clinical trials. Promptly refer patients with signs и symptoms suggestive of keratitis (such as eye inflammation lacrimation чувствителност към светлина blurred vision eye pain и/or red eye) to an ophthalmologist.

Еритема мултиформен синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза

Пощенски случаи, в съответствие със еритема мултиформен основен (EMM) синдром на Стивънс-Джонсън (SJS) и токсична епидермална некролиза (десет), са съобщени при пациенти, получаващи Tagrisso [виж Пощенски пазар ]. Withhold Tagrisso if EMM SJS or TEN is suspected и permanently discontinue if confirmed.

Кожен васкулит

Пощенски пазар cases of cutaneous vasculitis including leukocytoclastic vasculitis urticarial vasculitis и IgA vasculitis have been reported in patients receiving Tagrisso [see Пощенски пазар ]. Withhold Tagrisso if cutaneous vasculitis is suspected evaluate for systemic involvement и consider dermatology consultation. If no other etiology can be identified consider permanent discontinuation of Tagrisso based on severity.

Апластична анемия

Апластична анемия has been reported in patients treated with Tagrisso in clinical trials (0.06% of 1813) и postmarketing [see Пощенски пазар ]. Some cases had a fatal outcome. Inform patients of the signs и symptoms of aplastic anemia including but not limited to new or persistent fevers bruising bleeding и pallor. If aplastic anemia is suspected withhold Tagrisso и obtain a hematology consultation. If aplastic anemia is confirmed permanently discontinue Tagrisso [see Доза и приложение ].

Извършвайте пълна кръвна картина с диференциал, преди да започнете периодично Tagrisso през цялото лечение и по -често, ако е посочено.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на данни от проучвания на животни и неговия механизъм на действие Tagrisso може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. В изследванията за репродукция на животни osimertinib причиняват загуба на плод след имплантация, когато се прилагат по време на ранно развитие при експозиция на дозата 1,5 пъти по-голяма от експозицията при препоръчителната клинична доза. Когато мъжете са били лекувани преди чифтосване с нелекувани жени, е имало увеличение на ембрионалната загуба на преимплантация при плазмени експозиции приблизително 0,5 пъти повече от наблюдаваните при препоръчителната доза от 80 mg веднъж дневно. Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на Tagrisso. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Tagrisso и в продължение на 6 седмици след крайната доза. Консултирайте мъжете с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция в продължение на 4 месеца след окончателната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Интерстициална белодробна болест/пневмонит

• Информирайте пациентите за рисковете от тежък или фатален ILD, включително пневмонит. Съветват пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, за да съобщят за нови или влошаващи се респираторни симптоми [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

QTC интервал удължаване

• Информирайте пациентите за симптоми, които могат да бъдат показателни за значително удължаване на QTC, включително замаяност за замаяност и синкоп. Посъветвайте пациентите да съобщават за тези симптоми и да информират своя лекар за употребата на лекарства за сърце или кръвно налягане [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Кардиомиопатия

• Информирайте пациентите, че Tagrisso може да причини кардиомиопатия. Посъветвайте пациентите незабавно да съобщят за признаци или симптоми на сърдечна недостатъчност на техния доставчик на здравни грижи [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Кератит

• Посъветвайте се на пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, ако развият симптоми на очите (възпаление на очите Лъктримация Светлинна чувствителност Болка на очите Червено око или промени в зрението) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Еритема мултиформен синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза

• Информирайте пациентите за признаци и симптоми, които могат да бъдат показателни за EMM SJ или десет. Посъветвайте се с пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, ако развият целеви лезии или тежки мехури или обели на кожата. [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ].

Кожен васкулит

• Информирайте пациентите за признаци и симптоми, които могат да бъдат показателни за кожен васкулит. Посъветвайте се с пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, ако развият множество червени папули, които не могат да се издържат, на предмишниците до долните крака или дупето или големи кошери на багажника си, които не изчезват в рамките на 24 часа и развиват натъртван вид [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Апластична анемия

• Информирайте пациентите за признаци и симптоми на апластична анемия, включително, но не само, на нови или устойчиви трески на натъртващите кървещи бледни инфекции умора или слабост. Посъветвайте се на пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, ако се развият признаци и симптоми, предполагащи апластична анемия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Ембрио-фетална токсичност

• Посъветвайте бременните жени и жените с репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените да информират своя доставчик на здравни грижи, ако забременеят или ако е заподозряна бременност, докато приемат Tagrisso [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

• Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Tagrisso и в продължение на 6 седмици след крайната доза [виж Използване в конкретни популации ].
• Посъветвайте мъжете да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 4 месеца след окончателната доза Tagrisso [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

• Съветвайте жените да не кърмят по време на лечението с Tagrisso и в продължение на 2 седмици след крайната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

2-годишна канцерогенност се провежда при мъжки и женски плъхове при перорални дози осимертиниб от 1 3 и 10 mg/kg/ден. Озимертиниб повишава случаите на хемангиом и комбинира хемангиом/хемангиосаркома в мезентериалния лимфен възел и цялото тяло при 10 mg/kg/ден (NULL,2 пъти повече от човешката експозиция на базата на AUC в клиничната доза от 80 mg веднъж дневно). Прилагането на осимертиниб към мъжки и женски RASH2 трансгенни мишки чрез перорален гаваж дневно в продължение на 26 седмици не доведе до повишена честота на новообразувания при дози до 10 mg/kg/ден.

Арманската щитовидна жлеза е лекарство, отпускано по лекарско предписание

Озимертиниб не индуцира мутации в бактериалния анализ на обратната мутация (AMES) и не е генотоксичен в миши лимфомни клетки или в анализ на микронуклеуса на плъх in vivo.

Въз основа на проучвания при животни Мъжкото плодородие може да бъде нарушено чрез лечение с Tagrisso. Дегенеративните промени присъстват в тестисите при плъхове и кучета, изложени на осимертиниб в продължение на 1 месец или повече с доказателства за обратимост при плъховете. След прилагане на осимертиниб към плъхове в продължение на приблизително 10 седмици при доза от 40 mg/kg при експозиции 0,5 пъти по-голямо от AUC, наблюдавана при препоръчителната клинична доза от 80 mg веднъж дневно, се наблюдава намаляване на мъжките плодовитост, демонстрирана чрез повишена загуба на предварително имплантация при нелекувани жени, чийто лекувани мъже.

Въз основа на проучвания при животни женската плодовитост може да бъде нарушена чрез лечение с Tagrisso. При повторна токсичност на дозата изследва хистологичните доказателства за дегенерацията на анеструс корпорация лутея в яйчниците и изтъняването на епител в матката и влагалището се наблюдават при плъхове, изложени на осимертиниб в продължение на 1 месец или повече при експозиции 0,3 пъти по -голямо от AUC, наблюдавани при препоръчителната клинична доза от 80 mg веднъж веднъж. Констатациите в яйчниците, наблюдавани след 1 месец дозиране, показват доказателства за обратимост. При женско проучване на плодовитостта при прилагане на плъхове на осимертиниб от 2 седмици преди чифтосване през 8 -ти ден от гестация при доза от 20 mg/kg/ден (приблизително 1,5 пъти по -голямо от CMAX при препоръчителната доза от 80 mg веднъж дневно) не е имало въздействие върху естрационния колоездене или броя на жените, които се превръщат в бременна, но причиняват ранна ембрионална смърт. Тези открития показват доказателства за обратимост, когато жените са били чифтосани 1 месец след прекратяване на лечението.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на данни от проучвания върху животни и неговия механизъм на действие [виж Клинична фармакология ] Tagrisso може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Няма налични данни за употребата на Tagrisso при бременни жени. Прилагането на озимертиниб към бременни плъхове е свързано с ембриолеталност и намален растеж на плода при плазмени експозиции 1,5 пъти по -голямо от експозицията при препоръчителната клинична доза (виж Данни ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Данни за животните

Когато се прилагат на бременни плъхове преди ембрионалната имплантация през края на органогенезата (бременни дни 2-20) в доза от 20 mg/kg/ден, която произвежда плазмени експозиции от приблизително 1,5 пъти по-голяма от клиничната експозиция, осимертиниб, причинява загуба след имплантация и ранна ембрионална смърт. Когато се прилага на бременни плъхове от имплантиране чрез затваряне на твърдото небце (бременни дни от 6 до 16) при дози от 1 mg/kg/ден и по -горе (NULL,1 пъти по -голямо от AUC, наблюдавано при препоръчителната клинична доза от 80 mg веднъж дневно), се заражда при равността на скоростта на фетални малформации и вариации. Когато се прилагат на бременни язовири в дози от 30 mg/kg/ден по време на органогенеза през лактационен ден 6 Осимертиниб, предизвика увеличаване на общата загуба на отпадъци и следродилната смърт. При доза от 20 mg/kg/ден прилагане на осимертиниб през същия период доведе до повишена следродилна смърт, както и леко намаляване на средното тегло на кученцето при раждането, което се увеличава по величина между лактационните дни 4 и 6.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на осимертиниб или неговите активни метаболити в човешкото мляко ефектите на осимертиниб върху кърменото бебе или върху производството на мляко. Прилагането на плъхове по време на бременността и ранната лактация е свързано с неблагоприятни ефекти, включително намалени темпове на растеж и смърт на неоната [виж Използване в конкретни популации ]. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from osimertinib advise women not to breastfeed during treatment with Tagrisso и for 2 weeks after the final dose.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Въз основа на данни за животни Tagrisso може да причини малформации ембрион за леталност и следродилна смърт при дози, което води до експозиции 1,5 пъти или по -малко от човешката експозиция в клиничната доза от 80 mg дневно [виж Използване в конкретни популации ].

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на Tagrisso.

Контрацепция

Жени

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Tagrisso и в продължение на 6 седмици след крайната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Мъже

Посъветвайте пациентите от мъжете с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време и в продължение на 4 месеца след окончателната доза Tagrisso [виж Неклинична токсикология ].

Безплодие

Въз основа на проучвания на животни Tagrisso може да наруши плодовитостта при жените и мъжете с репродуктивен потенциал. Ефектите върху женската плодовитост показаха тенденция към обратимост. Не е известно дали ефектите върху плодовитостта на мъжете са обратими [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Tagrisso при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Монотерапия

От пациентите от 1813 г. с EGFR екзон 19 делеция или екзон 21 l858R мутация-позитивни NSCLC, които са лекувани с монотерапия на Tagrisso 770 пациенти са ≥65 години, а 207 пациенти са на възраст ≥75 години [виж Нежелани реакции ]. Exploratory analysis suggests a higher incidence of Grade 3 or higher adverse reactions (43% vs 33%) и more frequent dosage modifications for adverse reactions (34% vs 23%) in patients 65 years or older as compared to those younger than 65 years. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients 65 years or older и younger patients.

Tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и платина

От 276 пациенти с EGFR екзон 19 делеция или екзон 21 L858R мутация-позитивни локално напреднали или метастатични NSCLC, лекувани с Tagrisso в комбинация с Pemetrexed и Platinum на базата на химиотерапия 104 пациенти са ≥65 години, а 23 пациенти са били на възраст ≥75 години [виж пациенти [виж на възраст [вж Нежелани реакции ]. Exploratory analysis suggests a higher incidence of Grade 3 or higher adverse reactions (68% vs 61%) и more frequent dosage modifications for adverse reactions (55% vs 43%) in patients 65 years or older as compared to those younger than 65 years. Clinical studies of Tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и платина did not include sufficient numbers of patients age 65 и over to determine whether they respond differently from younger patients.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с креатинин клирънс (CLCR) 15 - 89 ml/min, както е изчислено чрез коккрофт -Gault. Няма препоръчителна доза Tagrisso за пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий (CLCR <15 mL/min) [see Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва регулиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (дете-тело A и B или общ билирубин ≤ uln и AST> uln или общ билирубин 1 до 3 пъти Uln и всяка AST). Няма препоръчителна доза за Tagrisso за пациенти с тежко чернодробно увреждане (общ билирубин между 3 до 10 пъти ULN и всеки AST) [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Tagrisso

Не е предоставена информация

Противопоказания за Tagrisso

Няма.

Клинична фармакология for Tagrisso

Механизъм на действие

Озимертиниб е киназен инхибитор на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR), който се свързва необратимо с определени мутантни форми на EGFR (T790M L858R и екзон 19 делеции) при приблизително 9-кратни по-ниски концентрации от див тип. Два фармакологично активни метаболити (AZ7550 и AZ5104, циркулиращи при приблизително 10% от родителя) с подобни инхибиторни профили към осимертиниб, са идентифицирани в плазмата след перорално приложение на осимертиниб. AZ7550 показва подобна потентност с Osimertinib, докато AZ5104 проявява по-голяма потентност срещу делеция на екзон 19 и мутанти на T790M (приблизително 8-кратно) и див тип (приблизително 15 пъти) EGFR. In vitro osimertinib също инхибира активността на HER2 HER3 HER4 ACK1 и BLK при клинично значими концентрации.

В култивирани клетки и модели на имплантация на тумор на животните OSIMERTINIB проявяват антитуморна активност срещу NSCLC линии, придържащи EGFR-мутации (T790M/L858R L858R T790M/Exon 19 делеция и делеция на екзон 19) и в по-малка степен на усилването на див тип EGFR. Осимертиниб се разпространява в мозъка при множество животински видове (маймунски плъх и мишка) с мозъчни към плазмени AUC съотношения приблизително 2 след перорално дозиране. Тези данни са в съответствие с наблюденията на туморната регресия и повишената преживяемост при осимертиниб-спрямо контролирани контролирани животни в предклиничен мутант-EGFR вътречерепна миши метастази ксенографски модел (PC9; екзон 19 изтриване).

Фармакодинамика

Въз основа на анализ на връзките за реакция на дозата-експозиция в диапазона на дозата от 20 mg (NULL,25 пъти по-голяма от препоръчителната доза) до 240 mg (3 пъти по-голяма от препоръчителната доза) не е идентифицирана видима връзка между експозицията на осимертиниб и общата продължителност на реакцията на реакция и преживяемостта без прогресия; Въпреки това имаше ограничени данни при дозата от 20 mg. В същия диапазон на дозата повишената експозиция доведе до повишена вероятност от нежелани реакции, специфично обривирана диария и ILD.

Сърдечна електрофизиология

Потенциалът за удължаване на интервала на QTC на Osimertinib се оценява при 210 пациенти, които получават Tagrisso 80 mg дневно в Aura2. Централен анализ на тенденцията на QTCF данните в стационарно състояние показа, че максималната средна промяна от изходното ниво е 16,2 msec (горната граница на двустранния 90% доверителен интервал (CI) 17,6 msec). Фармакокинетичен/фармакодинамичен анализ в Aura2 предложи удължаване на интервала на QTC, зависимо от концентрацията от 14 msec (горната граница на двустранния 90% CI: 16 msec) в доза Tagrisso 80 mg.

Фармакокинетика

Площта под кривата на време на плазмена концентрация (AUC) и максимална плазмена концентрация (CMAX) на осимертиниб увеличава дозата пропорционално над 20 до 240 mg диапазон на дозата (т.е. 0,25 до 3 пъти по-голяма от препоръчителната доза) след перорално приложение и показва линейна фармакокинетика (PK). Прилагането на Tagrisso перорално веднъж дневно доведе до приблизително 3-кратно натрупване със стабилно излагане, постигнати след 15 дни дозиране. В стационарно състояние съотношението CMAX към CMIN (минимална концентрация) е 1,6 пъти.

Фармакокинетиката при пациенти, лекувани с озимертиниб в комбинация с химиотерапия с пеметрекс и плати, е подобна на тези при пациенти, лекувани с монотерапия на осимертиниб.

Абсорбция

Средното време за CMAX на Osimertinib беше 6 часа (диапазон 3-24 часа).

След прилагане на таблетка от 20 mg Tagrisso с висококалорично хранене с високо съдържание на мазнини (съдържащо приблизително 58 грама мазнини и 1000 калории), CMAX и AUC на озимертиниб бяха сравними с този при условия на гладуване.

Разпределение

Средният обем на разпределение в стационарно състояние (VSS/F) на осимертиниб е 918 L. Свързването на плазмения протеин на озимертиниб е 95%. Проучванията за образна диагностика на PET при здрави доброволци и при пациенти с мозъчни метастази показват, че Osimertinib е разпределен в мозъка след интравенозна инжекция на микро доза от 11C-маркиран озимертиниб.

Елиминиране

Плазмените концентрации на озимертиниб намаляват с времето, а популацията прогнозира средния полуживот на осимертиниб е 48 часа, а пероралният клирънс (CL/F) е 14,3 (L/H).

Метаболизъм

Основните метаболитни пътища на осимертиниб са окисляване (предимно CYP3A) и дилкилиране in vitro. Два фармакологично активни метаболита (AZ7550 и AZ5104) са идентифицирани в плазмата след перорално приложение на Tagrisso. Геометричната средна експозиция (AUC) на всеки метаболит (AZ5104 и AZ7550) е приблизително 10% от експозицията на озимертиниб в стабилно състояние.

Екскреция

запознайте се с местните

Озимертиниб се елиминира предимно в изпражненията (68%) и в по -малка степен в урината (14%). Непроменен осимертиниб представлява приблизително 2% от елиминирането.

Специфични популации

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of osimertinib were observed based on age sex ethnicity body weight baseline albumin line of therapy smoking status renal function (creatinine clearance (CLcr) ≥15 mL/min by Cockcroft-Gault) or hepatic impairment (Child-Pugh A and B or total bilirubin ≤ ULN and AST > ULN or total bilirubin between 1 to 3 times ULN и всеки AST). Фармакокинетиката на осимертиниб при пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий (CLCR <15 mL/min) or severe hepatic impairment (total bilirubin 3 to 10 times ULN и any AST) are unknown [see Използване в конкретни популации ].

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Ефект на други лекарства върху Tagrisso при клинични фармакокинетични изследвания силни индуктори на CYP3A

Стационарният AUC на Osimertinib е намален със 78% при пациенти, когато е съвместно с рифампин (600 mg дневно в продължение на 21 дни) [виж Лекарствени взаимодействия ]. Strong CYP3A Inhibitors: Co-administering Tagrisso with 200 mg itraconazole twice daily (a strong CYP3A4 inhibitor) had no clinically significant effect on the exposure of osimertinib (AUC increased by 24% и Cmax decreased by 20%).

Редуциращи стомашни киселини средства

Излагането на озимертиниб не е повлияно от едновременното приложение на единична таблетка с 80 mg tagrisso след 40 mg прилагане на омепразол в продължение на 5 дни.

Ефект на осимертиниб върху други лекарства In Clinical Pharmacokinetic Studies

BCRP субстрати: съвместно администриране на Tagrisso с розувастатин (субстрат BCRP) повишава аувастатиновата AUC с 35% и CMAX със 72% [виж Лекарствени взаимодействия ].

P-gp субстрати

Съвместното администриране на Tagrisso с фексофенадин (P-gp субстрат) повишава Fexofenadine AUC и CMAX с 56% и 76% след една доза и 27% и 25% съответно в стационарно състояние.

CYP3A4 субстрати

Съвместното администриране на Tagrisso със симвастатин (субстрат CYP3A4) няма клинично значим ефект върху експозицията на симвастатин.

In vitro изследвания

Метаболитни пътища на CYP450

Osimertinib не инхибира CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 и 2E1. Осимертиниб индуцирани ензими CYP1A2.

Системи за транспорт

Osimertinib е субстрат на P-гликопротеин и BCRP и не е субстрат на OATP1B1 и OATP1B3. Osimertinib е инхибитор на BCRP и не инхибира OAT1 OAT3 OATP1B1 OATP1B3 MATE1 MATE2K и OCT2.

Токсикология на животните и/или фармакология

Администрация of osimertinib resulted in histological findings of lens fiber degeneration in the 2-year rat carcinogenicity study at ≥3 mg/kg/day (exposures 0.2 times the human exposure based on AUC). These findings were consistent with the ophthalmoscopic observation of lens opacities which were first noted from week 52 и showed a gradual increase in incidence и severity with increased duration of dosing.

Клинични изследвания

Адювантно лечение на EGFR мутационно-позитивен рак на белия дроб на ранен стадий (NSCLC) (NSCLC)

Ефикасността на Tagrisso е демонстрирана в рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване (Adaura [NCT02511106]) за лечение на адювант на пациенти с EGFR Exon 19 делеции или екзон 21 L858R мутация-позитивна NSCLC, които са имали пълна туморна резекция с или без предварителна адювантна химиотерапия. Допустими пациенти с резецируеми тумори (етап IB-IIIA според Американската съвместна комисия по рак [AJCC] 7-мо издание) се изискваше да има предимно ненастояща хистология и EGFR Exon 19 делеции или екзон 21 L858R мутации, идентифицирани проспективно от туморната тъкан в централна лаборатория от Cobas® EGFR мутационната тест. Пациентите с клинично значими неконтролирани сърдечни заболявания преди историята на ILD/пневмонит или които са получили лечение с някакъв EGFR киназен инхибитор, не са били допустими за изследването.

Пациентите бяха рандомизирани (1: 1) да получават Tagrisso 80 mg перорално веднъж дневно или плацебо след възстановяване от операция и стандартна адювантна химиотерапия, ако се прилагат. Пациентите, които не са получавали адювантна химиотерапия, са рандомизирани в рамките на 10 седмици, а пациентите, които са получили адювантна химиотерапия, са рандомизирани в рамките на 26 седмици след операцията. Рандомизацията беше стратифицирана чрез мутационна типа (екзон 19 делеции или раса на мутации на Exon 21 L858R) (азиатски или други раси) и PTNM стадиране (IB или II или IIIA) съгласно AJCC 7 -то издание. Лечението се прилага в продължение на 3 години или до рецидив на заболяването или неприемлива токсичност.

Основната мярка за резултатите от ефикасността е преживяемостта без болести (DFS, дефинирана като намаляване на риска от рецидив на заболяването или смърт) при пациенти с II стадий IIIA NSCLC, определена чрез оценка на изследователите. Допълнителните мерки за резултатите от ефикасността включват DFS в общата популация (пациенти със стадий IB - IIIA NSCLC) и общата преживяемост (ОС) при пациенти с етап II - IIIA NSCLC и в общата популация.

Общо 682 пациенти са рандомизирани на Tagrisso (n = 339) или плацебо (n = 343). Средната възраст е 63 години (диапазон 30-86 години); 70% са жени; 64% са азиатски, а 72% никога не са пушачи. Състоянието на изпълнението на базовата здравна организация (СЗО) е 0 (64%) или 1 (36%); 31% са имали етап IB 35% II и 34% IIIA. По отношение на състоянието на мутацията на EGFR 55% са екзон 19 делеции, а 45% са екзон 21 L858R мутации. По -голямата част (60%) от пациентите са получили адювантна химиотерапия преди рандомизация (27% IB; 70% II 79% IIIA).

Адаура демонстрира статистически значима разлика в DFS за пациенти, лекувани с Tagrisso в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо. Окончателният анализ на ОС демонстрира статистически значимо подобрение на ОС за пациенти, лекувани с Tagrisso в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо. Средната ОС не е достигната в нито една ръка. В общата популация (IB-IIIA) средното време за проследяване е 61,5 месеца и при двете лечебни оръжия. Резултатите от ефикасността от Адаура са обобщени съответно в таблица 14 и фигури 1 и 2.

Таблица 14: Ефикасността води до Адаура според оценката на изследователя

Фигура 1: Криви на Каплан-Майер за оцеляване без болести (общо население) чрез оценка на изследователите в Адаура

Фигура 2: Криви на Каплан-Майер с обща оцеляване (общо население) в Адаура

При изследователски анализ на сайта (ите) на рецидив делът на пациентите с участието на ЦНС към момента на рецидив на заболяването е 5 пациенти (NULL,5%) върху рамото на Tagrisso и 34 пациенти (10%) на плацебо рамото.

Локално усъвършенстван Нерестективен (етап III) EGFR мутация положителна NSCLC

Ефикасността на Tagrisso е оценена в проучването на Laura [NCT03521154] двойно сляпо рандомизирано плацебо-контролирано проучване при възрастни пациенти с локално напреднали неразрешими стадий III NSCLC с Egfr Екзон 19 делеции или екзон 21 L858R мутации, чието заболяване не е прогресирало по време или след окончателна терапия с химиорадиция на базата на платина. Eligible patients were randomized within 42 days prior to study randomization and had a WHO performance status of 0 or 1. Prior to study enrollment patients received concurrent chemoradiation therapy (cCRT) or sequential chemoradiation therapy (sCRT) regimens where at least 2 cycles every 3 weeks or 5 doses of weekly platinum-based Химиотерапия и definitive radiation were to be completed ≤6 weeks prior to rиomization. The study excluded patients who had progressive disease during or following definitive chemoradiation therapy и patients with Grade ≥2 pneumonitis after chemoradiation therapy or any ILD prior to chemoradiation therapy. Patient tumor tissue samples were required to have an Egfr exon 19 deletion or exon 21 L858R mutation as identified by the cobas® Egfr Mutation Test v2 in a central laboratory or by an FDAapproved test at a CLIA certified- or accredited laboratory.

Пациентите бяха рандомизирани (2: 1) да получават или Tagrisso 80 mg перорално веднъж дневно или плацебо до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Рандомизацията е стратифицирана чрез предишна стратегия за химиорадиция (CCRT срещу SCRT) туморна стадиране преди химиорадиация (IIIA срещу IIIB/IIIC) и от региона (Китай срещу останалата част от света). След прогресия На всички пациенти бяха предложени отворен етикет Tagrisso, ако според мнението на лекуващия доставчик на здравни грижи имаше очаквана клинична полза. Оценките на туморите се извършват на всеки 8 седмици до 48 -та седмица и след това на всеки 12 седмици.

Основната мярка за резултатите от ефикасността беше преживяемостта без прогресия (PFS), оценена чрез заслепен независим централен преглед (BICR). Допълнителните мерки за резултатите от ефикасността включват PFS за ОС и ЦНС.

Общо 216 пациенти са рандомизирани (2: 1) в Tagrisso (n = 143) или плацебо (n = 73). Характеристиките на популацията на изследването са: средна възраст 63 години (диапазон 36-84 години); 13% ≥75 години; 61% жени; 82% азиатски 14% бели 1,4% американски индийски или аляска местни и 2,3% са отчетели състезание като други; 6% са били испаноядни или латиноамерикански; и 70% никога не са били пушачи. Базовата линия на СЗО е състоянието на ефективността на СЗО е 0 (51%) или 1 (49%); 35% от пациентите са имали стадий IIIA 49% от пациентите са имали стадий IIIB, а 16% от пациентите са имали стадий IIIC NSCLC; 4% са имали плоскоклетъчни, а 96% са имали неводна хистология; 54% са имали Exon 19 изтривания, а 45% са имали екзон 21 L858R мутации. Преди рандомизация 89% от пациентите са получили CCRT, а 11% от пациентите са получили SCRT. Всички пациенти са получили химиотерапия на базата на платина (55% химиотерапия на базата на карбоплатин и 44% химиотерапия на базата на цисплатин). Средната обща доза радиация е 60 Gy за пациенти и в двете рамена.

Лора демонстрира статистически значимо подобрение на PFS за пациенти, рандомизирани на Tagrisso в сравнение с плацебо. Резултатите от ефикасността от Лора са обобщени в таблица 15, а кривата на Kaplan-Meier за PFS е показана на фигура 3. Докато резултатите от ОС са незрели при текущия анализ с 36% от предварително определените смъртни случаи за окончателния анализ, отчитат не тенденция към ущърб.

Таблица 15: Резултати от ефикасността в Лора

Фигура 3: Кривите на Kaplan-Meier на PFS, оценени от BICR в Лора

Всички пациенти претърпяха магнитни резонансни изображения (ЯМР) мозъчни сканирания в началото и при всяко проследяване по време на изследването. При изследователски анализ на сайта (и) на рецидив делът на пациентите с нови лезии на ЦНС към момента на прогресиране на заболяването е 17/143 пациенти (12%) на рамото на Tagrisso и 26/73 пациенти (36%) на плацебо рамото.

Преди това нелекувани EGFR мутационни метастатични NSCLC

Флаура - монотерапия с тагрисо

Ефикасността на Tagrisso беше демонстрирана в рандомизирано многоцентрово двойно-слепо активирано проучване (Flaura [NCT02296125]) при пациенти с EGFR екзон 19 делеции или екзон 21 l858R мутационно-позитивно метастатично NSCLC, които не са получили предишно системно лечение за метастатично заболяване. От пациентите се изисква да имат измеримо заболяване на RECIST V1.1 A СЗО състояние на изпълнение на 0-1 и EGFR Exon 19 делеции или мутация на Exon 21 L858R в тумор, проспективно идентифициран чрез мутационния тест на COBAS® EGFR в централна лаборатория или чрез изследващ анализ на CLIA-сертифициран или акредитиран лаборатория. Пациенти с метастази в ЦНС, които не изискват стероиди и със стабилен неврологичен статус в продължение на поне две седмици след приключване на окончателната операция или лъчетерапия са били допустими. Пациентите бяха оценени по преценка на изследователя за метастази в ЦНС, ако имат анамнеза за или подозрителни метастази на ЦНС при влизане в проучването.

Пациентите са рандомизирани (1: 1) да получават Tagrisso 80 mg перорално веднъж дневно или да получават гефитиниб 250 mg перорално веднъж дневно или ерлотиниб 150 mg перорално веднъж дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Рандомизацията беше стратифицирана чрез тип мутация на EGFR (Exon 19 Deletions или Exon 21 L858R мутация) и етническа принадлежност (азиатски или други раси). Пациентите, рандомизирани в контролната рама, се предлагат Tagrisso по време на прогресирането на заболяването, ако туморните проби са тествани положително за мутацията на EGFR T790M. Основната мярка за резултат от ефикасността е преживяемостта без прогресия (PFS), оценена от изследователя. Допълнителните мерки за резултатите от ефикасността включват ОС и общата степен на отговор (ORR).

Общо 556 пациенти са рандомизирани на Tagrisso (n = 279) или за контрол (гефитиниб n = 183; ерлотиниб n = 94). Средната възраст е 64 години (диапазон 26-93 години); 54% са били <65 years of age; 63% were female; 62% were Asian и 64% were never smokers. Baseline WHO performance status was 0 (41%) or 1 (59%); 5% had Stage IIIb и 95% had Stage IV; и 7% received prior systemic cytotoxic Химиотерапия as neoadjuvant or adjuvant therapy. With regard to Egfr tumor testing 63% were exon 19 deletions и 37% were exon 21 L858R; 5 patients ( <1%) also had a concomitant de novo T790M mutation. Egfr mutation status was confirmed centrally using the cobas® Egfr Mutation Test in 90% of patients. At the time of the final data cut-off of those rиomized to Tagrisso и to investigator’s choice erlotinib or gefitinib arm 133 (48%) и 180 (65%) patients had received at least one subsequent treatment respectively. Out of the 180 patients rиomized to erlotinib or gefitinib who received subsequent treatment 85 (47%) patients received Tagrisso as first subsequent therapy.

Flaura демонстрира статистически значимо подобрение на PFS за пациенти, рандомизирани на Tagrisso в сравнение с ерлотиниб или гефитиниб (виж таблица 16 и фигура 4). Крайният анализ на общата преживяемост показа статистически значимо подобрение на общата преживяемост при пациенти, рандомизирани на Tagrisso в сравнение с ерлотиниб или гефитиниб (виж таблица 17 и фигура 5).

Таблица 16: Ефикасността води до флаура според оценката на изследователя

Фигура 4: Криви на Каплан-Майер на PFS чрез оценка на изследователите в Флаура

При поддържащ анализ на PFS според заслепените независими централен преглед (BICR) медиана PFS е 17,7 месеца в рамото на Tagrisso в сравнение с 9,7 месеца в EGFR TKI сравнителя (HR = 0,45; 95% CI: 0,36 0,57).

Фигура 5: Криви на Каплан-Майер с обща оцеляване във Флаура

От 556 пациенти 200 пациенти (36%) са прегледани изходните мозъчни сканирания от BICR; Това включва 106 пациенти в рамото на Tagrisso и 94 пациенти в избора на изследовател на EGFR TKI ARM. От тези 200 пациенти 41 са имали измерими лезии на ЦНС на Recist v1.1. Резултатите от предварително определени проучвателни анализи на CNS ORR и продължителност на отговора (DOR) чрез BICR в подмножеството на пациенти с измерими лезии на ЦНС в началото са обобщени в таблица 17.

Таблица 17: CNS ORR и DOR от BICR при пациенти с измерими лезии на ЦНС в изходна линия в Флаура

Преди това нелекувани EGFR мутационни позитивни локално напреднали или метастатични NSCLC

Flaura2 â € tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и Platinum

Ефективността на Tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и платинена е демонстрирана в рандомизирано многоцентрово изпитване с отворен етикет (Flaura2 [NCT04035486]) при пациенти с EGFR Exon 19 делеция или екзон 21 L858R, положително-положително за усъвършенствани локално усъвършенствани. Пациентите са били необходими да имат измеримо заболяване на рецисти V1.1 A СЗО състояние на изпълнение на 0-1 и EGFR Exon 19 делеции или мутации на Exon 21 L858R, както е идентифицирано от мутационния тест на COBAS® EGFR V2, извършен проспективно в тъканни проби в централна лаборатория или чрез локален тест, извършен в CLIA-сертифицирана или акредитирана лаборатория.

Пациентите са рандомизирани (1: 1) до едно от следните оръжия за лечение:

• Tagrisso (80 mg) orally once daily with pemetrexed (500 mg/m²) и investigator’s choice of cisplatin (75 mg/m²) or carboplatin (AUC5) administered intravenously on Day 1 of 21-day cycles for 4 cycles followed by Tagrisso (80 mg) orally once daily и pemetrexed (500 mg/m²) administered intravenously every 3 weeks
• Tagrisso (80 mg) orally once daily

Рандомизацията беше стратифицирана от раса (китайски/азиатски други раси, с изключение на Чинезе/Азиатски или други раси), които състоянието на изпълнение (0 или 1) и метод за тестване на тъканите (централно или локално). Пациентите са получили изследване терапия, докато нетолерантността към терапията или изследователя не установят, че пациентът вече не изпитва клинична полза.

Преживяемостта без прогресия, оценена от изследовател на Recist 1.1, беше основната мярка за резултатите от ефикасността. Общата оцеляване беше ключова мярка за вторичен резултат. Допълнителни мерки за резултатите от ефикасността включват ORR и DOR.

Общо 557 пациенти са рандомизирани или на Tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и на платина (n = 279) или монотерапия на Tagrisso (n = 278). Средната възраст е 61 години (диапазон 26-85 години); 39% са ≥65 години, а 8% са на възраст ≥75 години; 61% са жени; 64% са азиатски, а 66% никога не са пушачи. Базова линия, която PS е 0 (37%) или 1 (63%); 4% са имали локално напреднали, а 96% са имали метастатичен NSCLC; и 1,8% са получили предишна системна цитотоксична химиотерапия като неоадювантна или адювантна терапия. По отношение на тестването на тумор на EGFR 61% от туморите са имали Exon 19 делеции, а 38% са имали екзон 21 L858R мутации; 0,7% от пациентите са имали тумори както с екзон 19 делеции, така и с екзон 21 L858R. Състоянието на мутацията на EGFR е централно потвърдено с помощта на теста за мутация на COBAS® EGFR V2 при 96% от пациентите.

Flaura2 демонстрира статистически значимо подобрение на PFS за пациенти, рандомизирани на Tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и Platinum в сравнение с монотерапията на Tagrisso (виж таблица 18 и фигура 6). Докато резултатите от ОС са незрели при настоящия анализ с 45% от предварително уточнените смъртни случаи за окончателния анализ, отчитат не се наблюдава тенденция към вреда.

Таблица 18: Резултати от ефикасността в Flaura2 съгласно оценката на изследователя

Фигура 6: Криви на Kaplan-Meier на PFS чрез оценка на изследователите в Flaura2

Всички пациенти са имали на разположение изходни мозъчни сканирания, прегледани от BICR, използвайки модифициран Recist; 78/557 (14%) пациенти са имали измерими лезии на ЦНС. Резултатите от предварително определени проучвателни анализи на CNS ORR и DOR от BICR са обобщени в таблица 19.

Таблица 19: Изследователски анализ - Ефикасността на ЦНС от BICR при пациенти с метастази в ЦНС при изходното сканиране на мозъка в Flaura2

Преди това лекувано EGFR T790M мутационно-положителна метастатичен NSCLC

Ефикасността на Tagrisso беше демонстрирана в рандомизирано многоцентрово открито активно-контролирано проучване при пациенти с метастатично EGFR T790M мутационно-позитивна NSCLC, които са прогресирали на предишна системна терапия, включително EGFR TKI (Aura3) [NCT02151981]. Всички пациенти са били длъжни да имат EGFR T790M мутационно-позитивен NSCLC, идентифициран от мутационния тест на COBAS® EGFR, извършен в централна лаборатория преди рандомизацията.

Общо 419 пациенти са рандомизирани 2: 1 за получаване на тагрисо (n = 279) или двойна химиотерапия на базата на платина (n = 140). Рандомизацията беше стратифицирана от етническа принадлежност (азиатски срещу други раси). Пациентите в рамото на Tagrisso получават Tagrisso 80 mg перорално веднъж дневно, докато нетолерантността към прогресирането на болестта на терапията или определянето на изследовател, че пациентът вече не се възползва от лечението. Пациентите в рамото на химиотерапията получават пеметрексени 500 mg/m² с карбоплатин AUC5 или пеметрексед 500 mg/m² с цисплатин 75 mg/m² на ден от всеки 21-дневен цикъл за до 6 цикъла. Пациентите, чието заболяване не е прогресирало след четири цикъла на химиотерапия на базата на платина, биха могли да получат терапия за поддържане на Pemetrexed (Pemetrexed 500 mg/m² на първия ден от всеки 21-дневен цикъл).

Основната мярка за резултат на ефикасност е PFS съгласно критериите за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST v1.1) от оценка на изследователите. Допълнителни мерки за резултатите от ефикасността включват orr dor и OS. Пациентите, рандомизирани на химиотерапевтичната рама, които са имали рентгенологична прогресия, както на изследовател, така и на BICR, е разрешено да се преодолее, за да се лекува с Tagrisso.

Основните демографски и болестни характеристики на общата пробна популация са: средна възраст 62 години (диапазон: 20-90 години) ≥75 години (15%) жени (64%) бяла (32%) азиатска (65%) никога не пушат (68%) СЗО СТЪПЦИЯ 0 или 1 (100%). Петдесет и четири процента (54%) от пациентите са имали извънтаракални висцерални метастази, включително 34% с метастази в централната нервна система (ЦНС) (включително 11% с измерими метастази на ЦНС) и 23% с чернодробни метастази. Четиридесет и два процента (42%) от пациентите са имали метастатично костно заболяване.

При Aura3 имаше статистически значимо подобрение на PFS при пациентите, рандомизирани на Tagrisso в сравнение с химиотерапията (виж таблица 20 и фигура 7). Не се наблюдава статистически значима разлика между лечебните оръжия при окончателния анализ на ОС. По време на окончателния анализ на ОС 99 пациенти (71%), рандомизирани на химиотерапия, са преминали към лечение с тагрисо.

Таблица 20: Резултати от ефикасността според оценката на изследователя в Aura3

Фигура 7: Криви на Kaplan-Meier на PFS чрез оценка на изследователите в Aura3

При поддържащ анализ на PFS според BICR медиана PFS е 11 месеца в рамото на Tagrisso в сравнение с 4,2 месеца в рамото на химиотерапевтика (HR 0,28; 95% CI: 0,20 0,38).

От 419 пациенти 205 (49%) са прегледани изходните мозъчни сканирания от BICR; Това включва 134 (48%) пациенти в рамото на Tagrisso и 71 (51%) пациенти в химиотерапевтичната рама. Оценката на ефикасността на ЦНС от RECIST V1.1 е извършена в подгрупата от 46/419 (11%) пациенти, идентифицирани от BICR, за да има измерими лезии на ЦНС при изходно сканиране на мозъка. Резултатите са обобщени в таблица 21.

Таблица 21: CNS ORR и DOR от BICR при пациенти с измерими лезии на ЦНС в изходно ниво в аура3

Информация за пациента за Tagrisso

Tagrisso®
(tuh-griss-oh)
(osimertinib) таблетки

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Tagrisso?

Tagrisso may cause serious side effects including:

• Проблеми с белите дробове. Tagrisso may cause severe Проблеми с белите дробове that may lead to death. Symptoms may be similar to those symptoms from lung cancer. Tell your healthcare provider right away if you have any new or worsening lung symptoms including trouble breathing задух кашлица or fever.
• Сърдечни проблеми, включително сърдечна недостатъчност. Tagrisso may cause heart problems that may lead to death. Your healthcare provider should check your heart function before you start taking Tagrisso и during treatment as needed. Tell your healthcare provider right away if you have any of the following signs и symptoms of a heart problem: feeling like your heart is pounding or racing задух swelling of your ankles и feet dizziness feeling lightheaded or feeling faint.
• Проблеми с очите. Tagrisso may cause eye problems. Tell your healthcare provider right away if you have symptoms of eye problems which may include watery eyes sensitivity to light eye pain eye redness or Визията се променя. Your healthcare provider may send you to see an eye specialist (ophthalmologist) if you get eye problems with Tagrisso.
• Кожни проблеми. Tagrisso may cause skin problems. Tell your healthcare provider right away if you develop skin reactions that look like rings (target lesions) severe blistering or peeling of the skin.
• Възпаление на кръвоносните съдове в кожата ви. Tagrisso may cause blood vessel problems in your skin. Tell your healthcare provider right away if you develop purple spots or redness of the skin that does not fade in color when pressed (non-blanching) on your lower arms lower legs or buttocks or large кошери on the main part of your body (trunk) that do not go away within 24 hours и look bruised.
• Проблеми с кръвта и костния мозък. Tagrisso may cause a condition where your bone marrow cannot make enough new blood cells (aplastic anemia) и which may lead to death. Your healthcare provider will monitor your blood cell counts before you start и during treatment with Tagrisso. Tell your healthcare provider right away if you develop any signs or symptoms of blood и bone marrow problems including:
  • Нова треска или треска, която не отшумява (температура 100,4 ° F или по -висока)
  • Лесно натъртване или кървене that will not stop
  • необичайно бледа кожа
  • инфекция
  • умора
  • слабост

Виж Какви са възможните странични ефекти на Tagrisso? За повече информация относно страничните ефекти.

Какво е Tagrisso?

Tagrisso is a prescription medicine used to treat adults with недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) that has certain abnormal epidermal growth factor receptor (Egfr) gene(s):

• За да предотвратите да се върне ракът на белия дроб, след като туморът ви е отстранен чрез операция или
• Когато ракът на белия ви дроб се е разпространил в близките тъкани (локално напреднали), който не е в състояние да бъде отстранен (нересектируем) чрез операция и е реагирал или стабилизиран след химиотерапия и лъчево лечение или
• Като първо лечение, когато ракът на белия дроб се е разпространил в други части на тялото (метастатично) или
• В комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и платина като първо лечение, когато ракът на белия дроб се е разпространил в близките тъкани (локално напреднали) или в други части на тялото (метастатичен).
• Когато ракът на белия дроб се е разпространил в други части на тялото (метастатично) и сте имали предишно лечение с лекарства на инхибитора на EGFR тирозин киназа (TKI), който не работи или вече не работи.

Вашият доставчик на здравни услуги ще извърши тест, за да се уверите, че Tagrisso е подходящ за вас.

Не е известно дали Tagrisso е безопасен и ефективен при децата.

Преди да вземете Tagrisso, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

Имайте проблеми с белия дроб или дишането, различни от рака на белия дроб.

имат сърдечни проблеми, включително състояние, наречено Long QTC синдром.

Имайте проблеми с вашите електролити като натриев калий калций или магнезий.

имат история на очните проблеми.

са бременни или планират да забременеят. Tagrisso може да навреди на вашето неродено бебе. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете по време на лечение с Tagrisso или смятате, че може да сте бременна.

• Жени които са в състояние да забременеят, трябва да имат тест за бременност, преди да започнат лечение с Tagrisso. Трябва да използвате ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението с Tagrisso и в продължение на 6 седмици след последната доза Tagrisso.
• Мъже които имат жени партньори, които са в състояние да забременеят, трябва да използват ефективен контрол на раждаемостта по време на лечението с Tagrisso и в продължение на 4 месеца след последната доза Tagrisso.

са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Tagrisso преминава в кърмата ви. Не кърмете по време на лечение с Tagrisso и в продължение на 2 седмици след последната си доза Tagrisso. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да храните бебето си през това време.

Колко дълго можете да приемате пролиа

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате, включително лекарства без рецепта и витамини без рецепта или билкови добавки. Особено кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако приемате лекарство за сърце или кръвно налягане.

Как да взема Tagrisso?

• Вземете Tagrisso точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете.
• Вашият доставчик на здравни грижи може да промени дозата ви временно спрете или трайно да спре лечението с Tagrisso, ако имате странични ефекти.
• Вземете Tagrisso 1 път всеки ден.
• Можете да вземете Tagrisso със или без храна.
• Ако пропуснете доза Tagrisso, не компенсирайте пропуснатата доза. Вземете следващата си доза в редовното си време.

Ако не можете да погълнете таблетки tagrisso цяло:

• • Поставете дозата си тагрисо в контейнер, който съдържа 60 ml (2 унции) вода. Не използвайте газирана вода или други течности.
  • Разбъркайте таблета и водата на Tagrisso, докато таблетът Tagrisso е на малки парчета (таблетът няма да се разтвори напълно). Не смачкайте топлината и не използвайте ултразвук, за да приготвите сместа.
  • Пийте веднага сместа от Tagrisso и вода.
  • Добавете 120 ml към 240 ml (4 до 8 унции) вода в контейнера и пийте, за да сте сигурни, че приемате пълната си доза Tagrisso.
• Ако имате тръба за назогастра (NG):
  • Следвайте същите инструкции за смесване на таблетки Tagrisso в контейнер, който съдържа 15 ml вода. Не използвайте газирана вода или други течности.
  • Разбъркайте таблетките и водата на Tagrisso, докато таблетките Tagrisso са на малки парчета (таблетките няма да се разтворят напълно). Не смачкайте топлината и не използвайте ултразвук, за да приготвите сместа.
  • Добавете още 15 ml вода в контейнера, за да сте сигурни, че няма парчета таблет от Tagrisso.
  • Дайте таблета и водната смес Tagrisso, като използвате инструкциите на производителя на тръбата на NG в рамките на 30 минути.
  • Добавете още 30 ml вода в спринцовката и дайте водата и всички останали тагизо през тръбата на NG, за да сте сигурни, че е дадено цялото лекарство. Повторете тази стъпка, докато в спринцовката не останат парчета. Това ще помогне да се гарантира, че е дадена пълната предписана доза на Tagrisso.

Какви са възможните странични ефекти на Tagrisso?

Tagrisso may cause serious side effects:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Tagrisso?

Най -често срещаните странични ефекти на Tagrisso, когато са дадени самостоятелно, включват:

• ниски броя на белите кръвни клетки
• нисък брой на тромбоцитите
• нисък брой на червените кръвни клетки (анемия)
• диария
• обрив
• мускулна кост или болка в ставите
• Промени в ноктите ви, включително: Зачервяване на нежността Болка възпаление Отделяне на раздяла от ноктите и проливане на ноктите
• суха кожа Мани от уста
• умора

Най-често срещаните странични ефекти на Tagrisso, когато се дават самостоятелно след лечение с химиотерапия на базата на платина и радиационно лечение, включват:

• ниски броя на белите кръвни клетки
• Проблеми с белите дробове
• нисък брой на тромбоцитите
• обрив
• диария
• Промени в ноктите ви, включително: Зачервяване на нежността Болка възпаление Отделяне на раздяла от ноктите и проливане на ноктите
• кашлица
• COVID 19

Най-често срещаните странични ефекти на Tagrisso в комбинация с химиотерапия на базата на Pemetrexed и Platinum включват:

• ниски броя на белите кръвни клетки
• нисък брой на тромбоцитите
• обрив
• диария
• Мани от уста
• Промени в ноктите ви, включително: Зачервяване на нежността Болка възпаление Отделяне на раздяла от ноктите и проливане на ноктите
• суха кожа
• Увеличаване на вещество в кръвта, наречена креатинин

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някакъв страничен ефект, който ви притеснява или който не отшумява.

Това не са всички възможни странични ефекти на Tagrisso. За повече информация попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Tagrisso?

• Съхранявайте Tagrisso при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Безопасно изхвърлете лекарството, което е остаряло или че вече не се нуждаете.

Дръжте Tagrisso и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Tagrisso.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Tagrisso за условие, за което не е предписано. Не давайте Tagrisso на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да попитате вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Tagrisso, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в Tagrisso?

Активна съставка: osimertinib

Неактивни съставки: Манитол микрокристална целулоза с ниско заместени хидроксипропил целулоза и натриев стеарил фумарат. Таблетното покритие съдържа: Поливинил алкохол титаниев диоксид макрогол 3350 Талк железен оксид жълт железен оксид червено и черно оксид на железен оксид.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.