Тикосин

Предупреждение

За да се сведе до минимум рискът от индуцирани пациенти с аритмия, иницииран или повторно иницииран на Tikosyn, трябва да бъде поставен за минимум 3 дни в съоръжение, което може да осигури изчисления на непрекъснатото електрокардиографско наблюдение на креатинина и сърдечната реанимация. За подробни инструкции относно избора на доза вижте Доза и приложение .

Описание за Tikosyn

Тикосин ^® (Дофетилид) е антиаритмично лекарство с свойства на продължителността на потенциала на сърдечно действие). Емпиричната му формула е c ₁₉ H ₂₇ N ₃ O ₅ S ₂ и има молекулно тегло 441.6. Структурната формула е

Химическото име за дофетилид е:

N- [4- [2- [метил [2- [4-[(метилсулфонил) амино] фенокси] етил] амино] етил] фенил] -метансулфонамид.

Дофетилидът е бял до бял прах. Той е много леко разтворим във вода и Propan-2-Ol и е разтворим във 0,1 m воден натриев хидроксид ацетон и водна 0,1 m солна киселина.

Тикосин capsules contain the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose cилиn starch colloidal silicon dioxide и magnesium stearate. Тикосин is supplied fили илиal administration in three dosage strengths: 125 MCG (NULL,125 mg) илиange и white capsules 250 mcg (NULL,25 mg) peach capsules и 500 mcg (NULL,5 mg) peach и white capsules.

Използване за Tikosyn

Поддържане на нормален синусов ритъм (забавяне на AF/AFL рецидив)

Тикосин is indicated fили the maintenance of nилиmal sinus rhythm (delay in time to recurrence of предсърдно мъждене/предсърдно трептене [AF/AFl]) in patients with предсърдно мъждене/предсърдно трептене of greater than one week duration who have been converted to nилиmal sinus rhythm. Because Тикосин can cause life threatening ventricular arrhythmias it should be reserved fили patients in whom предсърдно мъждене/предсърдно трептене is highly symptomatic.

В общата антиаритмична терапия за предсърдно мъждене/предсърдно трептене има за цел да удължи времето в нормалния синусов ритъм. Очаква се рецидив при някои пациенти (виж Клинични изследвания ).

Преобразуване на предсърдно мъждене/трептене

Тикосин is indicated fили the conversion of предсърдно мъждене и предсърдно трептене to nилиmal sinus rhythm.

Тикосин has not been shown to be effective in patients with paroxysmal предсърдно мъждене.

Дозировка за Тикосин

• Терапията с Tikosyn трябва да се инициира (и ако е необходимо повторно иницииране) в обстановка, която осигурява непрекъснат електрокардиографски (ЕКГ) мониторинг и в присъствието на персонал, обучен за управление на сериозни камерни аритмии. Пациентите трябва да продължат да се наблюдават по този начин за минимум три дни. Освен това пациентите не трябва да се изхвърлят в рамките на 12 часа след електрическо или фармакологично превръщане в нормален синусов ритъм.
• Дозата на тикосин трябва да бъде индивидуализирана според изчисления креатинин клирънс и QTC. (QT интервал трябва да се използва, ако сърдечната честота е <60 beats per minute. There are no data on use of Тикосин when the heart rate is <50 beats per minute.) Обичайната препоръчителна доза Tikosyn е 500 mcg оферта, както е модифицирана от алгоритъма за дозиране, описан по -долу. За разглеждане на по -ниска доза вижте специални съображения по -долу.
• Серумният калий трябва да се поддържа в рамките на нормалния диапазон, преди да се започне лечението с тикосин и трябва да се поддържа в нормалния диапазон, докато пациентът остава на терапия на тикосин. (Вижте ПредупреждениеS Хипокалиемия и диуретици за изчерпване на калий ). In clinical trials potassium levels were generally maintained above 3.6â€4.0 mEq/L.
• Пациентите с предсърдно мъждене трябва да бъдат антикоагулирани според обичайната медицинска практика преди електрическа или фармакологична кардиоверсия. Антикоагулантната терапия може да продължи след кардиоверсия според обичайната медицинска практика за лечение на хора с ПМ. Хипокалиемията трябва да бъде коригирана преди започване на терапия на тикосин (виж ПредупреждениеS Вентрикуларна аритмия ).
• Пациентите, които трябва да бъдат изхвърлени на терапия на тикосин от стационарна обстановка, както е описано по -горе, трябва да имат адекватно снабдяване на тикосин в индивидуализираната доза на пациента, за да се позволи непрекъснато дозиране, докато пациентът не може да попълни рецепта на тикосин.

Инструкции за индивидуализирано иницииране на дозата

Иницииране на терапия с тикосин

Стъпка 1. Електрокардиографска оценка: Преди прилагането на първата доза QTC или QT трябва да бъдат проверени, като се използва средно 5 € 10 удара. Ако QTC или QT са по -големи от 440 msec (500 msec при пациенти с аномалии на камерна проводимост) Tikosyn е противопоказано. Ако сърдечната честота е по -малка от 60 удара в минута QT интервал трябва да се използва. Пристъпете към стъпка 2, ако QTC или QT е 440 msec. Пациенти със сърдечна честота <50 beats per minute have not been studied.

Стъпка 2. Изчисляване на креатинин клирънс: Преди прилагането на първата доза клирънсът на креатинина на пациента трябва да се изчисли, като се използва следната формула:

Стъпка 3. Начална доза: Началната доза на тикосин се определя по следния начин:

Стъпка 4. Администрирайте коригираната доза Tikosyn и започнете непрекъснат мониторинг на ЕКГ.

Стъпка 5. На 2 € 3 часа след прилагането на първата доза Tikosyn определете QTC или QT (ако сърдечната честота е по -малка от 60 удара в минута). Ако QTC или QT са се увеличили с повече от 15% в сравнение с базовата линия, установена в стъпка 1 или ако QTC или QT е по -голяма от 500 msec (550 msec при пациенти с аномалии на камерна проводимост), следващото дозиране трябва да бъде коригирано, както следва:

Стъпка 6. На 2 € 3 часа след всяка следваща доза Tikosyn определете QTC или QT (ако сърдечната честота е по-малка от 60 удара в минута) (за болнични дози 2â € 5). Не се препоръчва допълнително титруване на тикосин въз основа на QTC или QT.

ЗАБЕЛЕЖКА: Ако по всяко време след втората доза тикосин се дава QTC или QT е по -голяма от 500 msec (550 msec при пациенти с аномалии на камерна проводимост) трябва да бъде прекратен.

Стъпка 7. Пациентите трябва непрекъснато да се наблюдават от ЕКГ за минимум три дни или минимум 12 часа след електрическо или фармакологично превръщане в нормален синусов ритъм, който от двете е по -голям.

Описаните по -горе стъпки са обобщени в следната диаграма:

Поддържане на терапия на тикосин

Бъбречната функция и QTC или QT (ако сърдечната честота е по-малка от 60 удара в минута) трябва да се преоценява на всеки три месеца или като медицински оправдана. Ако QTC или QT надвишават 500 милисекунди (550 msec при пациенти с аномалии на камерна проводимост) Tikosyn терапията трябва да бъде прекратена и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, докато QTC или QT не се върнат към изходните нива. Ако бъбречната функция влоши регулирането на дозата, както е описано при иницииране на Tikosyn Therapy Стъпка 3.

Специални съображения

Разглеждане на доза, по -ниска от тази, определена от алгоритъма

Показаният по -горе алгоритъм за дозиране трябва да се използва за определяне на индивидуализираната доза тикосин. В клинични изпитвания (виж Клинични изследвания ) Най -високата доза от 500 mcg оферта на Tikosyn, променена от алгоритъма за дозиране, доведе до по -голяма ефективност от по -ниските дози от 125 или 250 mcg оферта, както е модифицирано от алгоритъма за дозиране. Рискът от torsade de pointes обаче е свързан с дозата, както и с характеристиките на пациента (виж ПредупреждениеS ). Physicians in consultation with their patients may therefилиe in some cases choose doses lower than determined by the algилиithm. It is critically impилиtant that if at any time this lower dose is increased the patient needs to be rehospitalized fили three days. Previous toleration of higher doses does not eliminate the need fили rehospitalization.

Максималната препоръчителна доза при пациенти с изчислен креатинин клирънс над 60 ml/min е 500 MCG BID; Дози над 500 MCG BID са свързани с повишена честота на Torsade de Pointes.

Пациент, който пропуска доза, не трябва да удвоява следващата доза. Следващата доза трябва да се приема в обичайното време.

Кардивърсия

Ако пациентите не се преобразуват в нормален синусов ритъм в рамките на 24 часа след започване на терапия на Tikosyn, трябва да се обмисли електрическата конверсия. Пациентите, които продължават на Тикосин след успешна електрическа кардиоверсия, трябва да продължат да се наблюдават чрез електрокардиография за 12 часа след кардивърсия или минимум 3 дни след започване на терапия на Тикосин, което е по -голямо.

Превключете към Tikosyn от антиаритмична терапия от клас I или друг клас III

Преди започване на тикосинната терапия предишната антиаритмична терапия трябва да бъде изтеглена при внимателно наблюдение за минимум три (3) плазмени полуживота. Поради непредсказуемата фармакокинетика на амиодарон тикосин не трябва да се инициира след терапия с амиодарон, докато плазмените нива на амиодарон са под 0,3 mcg/ml или докато амиодаронът не бъде изтеглена в продължение на поне три месеца.

Спиране на тикосин преди прилагането на потенциално взаимодействащи лекарства

Ако Tikosyn трябва да бъде прекратен, за да позволи дозиране на други потенциално взаимодействащи лекарства (и), трябва да се спазва период на измиване от поне два дни, преди да започнете другото лекарство (ите).

Колко се доставя

Тикосин® 125 MCG (NULL,125 mg) capsules are supplied as No. 4 capsules with a light илиange cap и white body printed with Tkn 125 Pfizer и are available in:

Тикосин® 250 mcg (NULL,25 mg) capsules are supplied as No. 4 capsules peach cap и body printed with Tkn 250 Pfizer и are available in:

Тикосин® 500 mcg (NULL,5 mg) capsules are supplied as No. 2 capsules peach cap и white body printed with TKN 500 Pfizer и are available in:

Съхранявайте при контролирана стайна температура от 15 ° до 30 ° C (59 ° до 86 ° F).

Предпазвайте от влага и влажност.

Разпределете в тесни контейнери (USP).

Разпространено от: Pfizer Labs Отдел на Pfizer Inc. NY NY 10017. Ревизиран: â

Странични ефекти fили Tikosyn

Клиничната програма Tikosyn включва приблизително 8600 пациенти в 130 клинични проучвания на нормални доброволци и пациенти с суправентрикуларни и камерни аритмии. Тикосин се прилага на 5194 пациенти, включително две големи плацебо-контролирани изпитвания за смъртност (Diamond CHF и Diamond MI), при които 1511 пациенти получават Tikosyn до три години.

В следващия раздел данните за нежеланата реакция за сърдечни аритмии и некардиални нежелани реакции са представени отделно за пациенти, включени в програмата за развитие на аритмията на суправентрикуларната аритмия и за пациенти, включени в диамантените CHF и MI изпитванията за смъртност (виж изпитванията за смъртност (вж. Клинични изследвания Безопасност при пациенти със структурна сърдечна болест Диамантени изследвания За описание на тези изпитвания ).

В проучвания на пациенти с суправентрикуларни аритмии общо 1346 и 677 пациенти са били изложени на тикосин и плацебо съответно за 551 и 207 пациентски години. Общо 8,7% от пациентите в групите дофетилид са били прекратени от клинични изпитвания поради нежелани събития в сравнение с 8,0% в плацебо групите. Най -честата причина за прекратяване (> 1%) е камерна тахикардия (NULL,0% на дофетилид срещу 1,3% при плацебо). Най -честите нежелани събития бяха болки в гърдите и замаяността.

Сериозни аритмии и нарушения на проводимостта

Torsade de Pointes е единствената аритмия, която показа връзка с дозата-отговор с лечението на тикосин. Не се е появило при пациенти, лекувани с плацебо. Честотата на торсадните de точки при пациенти с суправентрикуларна аритмия е била 0,8% (11/1346) (виж ПредупреждениеS ). The incidence of Съвет in patients who were dosed accилиding to the recommended dosing regimen (Вижте Доза и приложение ) е 0,8% (4/525). Таблица 6 показва честотата чрез рандомизирана доза от сериозни аритмии и нарушения на проводимостта, отчетени като нежелани събития при пациенти с суправентрикуларни аритмии.

Таблица 6: Честота на сериозни аритмии и нарушения на проводимостта при пациенти с суправентрикуларни аритмии

В диамантените изпитвания общо 1511 пациенти са били изложени на Tikosyn за 1757 години на пациента. Честотата на Torsade de Pointes е 3,3% при пациенти с CHF и 0,9% при пациенти с скорошна MI.

Таблица 7 показва честотата на сериозни аритмии и нарушения на проводимостта, отчетени като нежелани събития в диамантената субпопулация, които са имали ПМ при тези изпитвания.

Таблица 7: Честота на сериозни аритмии и нарушения на проводимостта при пациенти с ПМ при влизане в диамантените изследвания

Други нежелани реакции

Таблица 8 представя други нежелани събития, отчетени с честота> 2% за тикосин и съобщават числено по -често на тикосин, отколкото на плацебо в проучванията на пациенти с суправентрикуларни аритмии.

Таблица 8: Честота на нежеланите събития, възникващи при> 2% за тикосин и числено по -често на тикосин, отколкото плацебо при пациенти с суправентрикуларни аритмии

Adverse events reported at a rate > 2% but no more frequently on TIKOSYN than on placebo were: angina pectoris anxiety arthralgia asthenia atrial fibrillation complications (application injection incision insertion or device) hypertension pain palpitation peripheral edema supraventricular tachycardia sweating urinary tract infection ventricular tachycardia.

Съобщава се след следните нежелани събития с честота на <2% и numerically mилиe frequently with Тикосин than placebo in patients with supraventricular arrhythmias: angioedema bradycardia cerebral ischemia Цереброваскуларен инцидент Оток лицева парализа на лицевата парализа на парализата Сърдечно арестуване повишава кашлицата на черния дроб увреждане мигрена миокарден инфаркт парализа на парализата на парализата и синкоп.

Случанията на клинично значими лабораторни аномалии на тестове при пациенти с суправентрикуларни аритмии са сходни за пациенти на Тикосин и тези на плацебо. Не са забелязани клинично значими ефекти при серумна алкална фосфатаза серум GGT LDH AST Alt Общ билирубин обща протеинова кръв урея Азотен креатинин серумни електролити (калциев хлорид глюкозен магнезиев калий натрий) или креатин киназа. По същия начин не са наблюдавани клинично значими ефекти при хематологични параметри.

В диамантените популационни нежелани събития, различни от тези, свързани с след инфаркта и сърдечна недостатъчност Популацията на пациентите обикновено е подобна на тази, наблюдавана в суправентрикуларните аритмични групи.

Лекарствени взаимодействия fили Tikosyn

Взаимодействия между лекарства/лабораторни тестове

Никой не се знае.

Взаимодействия между лекарства

Циметидин

(Вижте ПредупреждениеS Противопоказания ) Едновременната употреба на циметидин е противопоказана. Циметидин при 400 mg оферта (обичайната доза предписване) е прилагана съвместно с Tikosyn (500 MCG BID) в продължение на 7 дни е показано, че повишава нивата на плазмата дофетилид с 58%. Циметидин при дози от 100 mg BID (доза OTC) доведе до 13% увеличение на плазмените нива на дофетилид (500 mcg единична доза). Не са проведени проучвания при междинни дози циметидин. Ако пациентът се нуждае от тикосин и терапия с анти-ямка, се предполага, че омепразол ранитидин или антиациди (алуминий и магнезиев хидроксиди) да се използва като алтернативи на циметидин, тъй като тези средства нямат ефект върху фармакокинетичния профил на тикосин.

Верапамил

(Вижте Противопоказания ) Едновременната употреба на верапамил е противопоказана. Съвместното прилагане на тикосин с верапамил доведе до увеличаване на пиковите плазмени нива на дофетилид от 42%, въпреки че общата експозиция на дофетилид не се увеличава значително. При анализ на суправентрикуларната аритмия и популации на пациенти с диаманти съпътстващото приложение на верапамил с дофетилид е свързано с по -голяма поява на Torsade de Pointes.

Кетоконазол

(Вижте ПредупреждениеS Противопоказания ) Едновременната употреба на кетоконазол е противопоказано. Показано е, че кетоконазол при 400 mg дневно (максималната одобрена рецепта доза) с Tikosyn (500 MCG BID) в продължение на 7 дни увеличава дофетилид CMAX с 53% при мъжете и 97% при жени и AUC с 41% при мъже и 69% при жени.

Триметоприм самостоятелно или в комбинация със сулфаметоксазол

(Вижте ПредупреждениеS Противопоказания ) Едновременната употреба само на триметоприм или в комбинация със сулфаметоксазол е противопоказано. Показано е, че Trimethoprim 160 mg в комбинация с 800 mg сулфаметоксазол е съвместно с Tikosyn (500 MCG BID) в продължение на 4 дни увеличава дофетилид AUC с 103% и CMAX с 93%.

Хидрохлоротиазид (HCTZ) самостоятелно или в комбинация с триамтерен

(Вижте Противопоказания ) Едновременната употреба на HCTZ самостоятелно или в комбинация с триамтерен е противопоказана. HCTZ 50 mg QD или HCTZ/Triamterene 50/100 mg QD се прилага съвместно с Tikosyn (500 MCG BID) в продължение на 5 дни (след 2 дни употреба на диуретик при половин доза). При пациенти, получаващи HCTZ, само дофетилид AUC се увеличава с 27%, а CMAX с 21%. Въпреки това фармакодинамичният ефект се увеличава с 197% (QTC се увеличава с течение на времето) и с 95% (максимално увеличение на QTC). При пациенти, получаващи HCTZ в комбинация с Triamterene dofetilide AUC, се увеличава с 30%, а CMAX с 16%. Въпреки това фармакодинамичният ефект се увеличава с 190% (QTC се увеличава с течение на времето) и с 84% (максимално увеличение на QTC). Фармакодинамичните ефекти могат да се обяснят с комбинация от увеличаване на експозицията на дофетилид и намаляването на серумния калий. В диамантените изпитвания 1252 пациенти са лекувани с тикосин и диуретици едновременно, от които 493 са починали в сравнение с 508 смъртни случая сред 1248 пациенти, получаващи плацебо и диуретици. От 229 пациенти, които са имали изчерпване на калий диуретици, добавени към своите съпътстващи лекарства в диамантените изпитвания, пациентите на Tikosyn имат несъществено намален относителен риск от смърт от 0,68 (95% CI: 0,376 1,230).

Потенциални лекарствени взаимодействия

Дофетилидът се елиминира в бъбреците чрез катионна секреция. Инхибиторите на бъбречната катионна секреция са противопоказани с тикосин. В допълнение лекарства, които се секретират активно по този маршрут (например триамтерен метформин и амилорид), трябва да бъдат прилагани внимателно, тъй като те могат да повишат нивата на дофетилид.

Дофетилидът се метаболизира в малка степен от изоензима на CYP3A4 на системата на цитохром Р450. Инхибиторите на изоензима CYP3A4 могат да увеличат системната експозиция на дофетилид. Инхибиторите на този изоензим (напр. Макролидни антибиотици Азолни противогъбични средства Протеазни инхибитори на серотонин инхибитори на обратното захващане на амиодарон канабиноиди Дилтиаземен сок от грейпфрут Нефазадон Норфлоксацин Quinine Zafirlukast) трябва да бъде cautiledministered. Дофетилидът не е инхибитор на CYP3A4, нито на други цитохром Р450 изоензими (например CYP2C9 CYP2D6) и не се очаква да повишава нивата на лекарства, метаболизирани от CYP3A4.

Друга информация за взаимодействието между лекарството

Дигоксин

Проучванията при здрави доброволци показват, че Тикосин не засяга фармакокинетиката на дигоксина. При пациенти съпътстващото приложение на дигоксин с дофетилид е свързано с по -висока поява на Torsade de Pointes. Не е ясно дали това представлява взаимодействие с тикосин или наличието на по -тежко структурно сърдечно заболяване при пациенти на дигоксин; Структурната сърдечна болест е известен рисков фактор за аритмия. Не се наблюдава увеличаване на смъртността при пациенти, приемащи дигоксин като съпътстващо лекарство.

Други лекарства

При здрави доброволци амлодипин фенитоин глибурид ранитидин омепразол за заместваща терапия с хормон (комбинация от конюгирани естрогени и медроксипрогестерон) антиацид (алуминий и магнезиев хидроксиди) и теофилинът не засяга фармакокинетиката на тикосина. В допълнение проучванията при здрави доброволци показват, че тикосинът не засяга фармакокинетиката или фармакодинамиката на варфарина или фармакокинетиката на пропранолол (40 mg два пъти дневно) фенитоин теофилин или перорални контрацептиви.

Популационните фармакокинетични анализи са проведени върху данните за плазмената концентрация от 1445 пациенти в клинични изпитвания, за да се изследват ефектите на съпътстващите лекарства върху клирънса или обема на разпределението на дофетилида. Съпътстващи лекарства са групирани като АСЕ инхибитори илиal anticoagulants calcium channel blockers beta blockers cardiac glycosides inducers of CYP3A4 substrates и inhibitилиs of CYP3A4 substrates и inhibitилиs of P-glycoprotein nitrates sulphonylуреяs loop диуретици potassium sparing диуретици thiazide диуретици substrates и inhibitилиs of tubular илиganic cation transpилиt и QTc-prolonging drugs. Differences in clearance between patients on these medications (at any occasion in the study) и those off medications varied between -16% и +3%. The mean clearances of дофетили were 16% и 15% lower in patients on thiazide диуретици и inhibitилиs of tubular илиganic cation transpилиt respectively.

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Дофетилидът не е имал генотоксични ефекти със или без метаболитно активиране на базата на анализ на бактериалната мутация и тестове на цитогенетични аберации in vivo в костен мозък на мишката и in vitro в човешки лимфоцити. Плъховете и мишките, лекувани с дофетилид в диетата в продължение на две години, не показват данни за повишена честота на тумори в сравнение с контролите. Най -високата доза дофетилид, прилагана за 24 месеца, е 10 mg/kg/ден на плъхове и 20 mg/kg/ден на мишки. Средните дофетилидни AUCs (0-24 часа) при тези дози са съответно около 26 и 10 пъти максималните вероятни човешки AUC.

Няма ефект върху чифтосването или плодовитостта, когато дозилидът се прилага на мъжки и женски плъхове при дози до 1,0 mg/kg/ден доза, която се очаква да осигури среден дофетилид AUC (0-24HR) около 3 пъти по-голям от максималния вероятна човешка AUC. Повишени случаи на атрофия на тестисите и епидидимална олигоспермия и намаляване на теглото на тестисите обаче се наблюдават при други проучвания при плъхове. Намаленото тегло на тестисите и повишената честота на атрофия на тестисите също са последователни находки при кучета и мишки. Дозите на NO EFEFE за тези открития в проучвания за хронично приложение при тези 3 вида (3 0,1 и 6 mg/kg/ден) са свързани със средни дофетилидни AUC, които са около 4 1,3 и 3 пъти повече от максималния вероятна човешка AUC съответно.

Бременност

Доказано е, че дофетилидът влияе неблагоприятно върху растежа на матката и оцеляването на плъхове и мишки, когато се прилага перорално по време на органогенеза при дози от 2 или повече mg/kg/ден. Освен повишена честота на не-осифициран 5-ти метакарпал и появата на хидроуретър и хидронефрози при дози до 1 mg/kg/ден в структурните аномалии на плъхове, свързани с лечението с лекарства, не се наблюдават при нито един вид при дози под 2 mg/kg/ден. Най-ясните асоциации на лекарствата са били за стернебрални и прешлени аномалии и при двата вида; Централно небце Адактилна дилатация на левокардия на церебрални вентрикули хидроретрични хидронефрози и несифициран метакарпал при плъховете; и повишена честота на несифициран калканеум при мишката. NO наблюдаваната доза от неблагоприятен ефект и при двата вида е била 0,5 mg/kg/ден. Средните дофетилидни AUCs (0-24HR) при тази доза при плъхове и мишка се оценяват на равен на максималната вероятна човешка AUC и около половината от вероятния човешки AUC съответно. Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Следователно дофетилидът трябва да се прилага само на бременни жени, когато ползата за пациента оправдава потенциалния риск за плода.

Кърмещи майки

Няма информация за наличието на дофетилид в кърмата. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не кърмят бебе, ако приемат Тикосин.

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите в клиничните проучвания на Tikosyn 46% са били на 65 до 89 години. Не са наблюдавани общи разлики в ефекта на безопасността върху QTC или ефективността между възрастни и по -млади пациенти. Тъй Доза и приложение ).

Употреба при жени

Женските пациенти съставляват 32% от пациентите в плацебо-контролирани изпитвания на Tikosyn. Както при други лекарства, които причиняват Torsade de Pointes Tikosyn, е свързан с по -голям риск от Torsade de Pointes при пациенти с жени, отколкото при мъжки пациенти. По време на програмата за клинично развитие на Tikosyn рискът от Torsade de Pointes при жените е приблизително 3 пъти по -голям от риска при мъжете. За разлика от Torsade de Pointes, честотата на други камерни аритмии е била сходна при пациенти с жени, получаващи тикосин, и пациенти, получаващи плацебо. Въпреки че не изследва специфично този риск при пост-хок анализи, не се наблюдава повишена смъртност при жените върху тикосин в сравнение с жените на плацебо.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на тикосин при деца ( <18 years old) has not been established.

Предупреждения fили Tikosyn

Вентрикуларна аритмия: Тикосин (дофетили) can cause serious ventricular arrhythmias primarily Съвет (TdP) type ventricular tachycardia a polymилиphic ventricular tachycardia associated with QT interval prolongation. QT interval prolongation is directly related to дофетили plasma concentration. Factилиs such as reduced creatinine clearance или certain дофетили drug interactions will increase дофетили plasma concentration. The risk of TdP can be reduced by controlling the plasma concentration through adjustment of the initial дофетили dose accилиding to creatinine clearance и by monitилиing the ECG fили excessive increases in the QT interval.

Следователно лечението с дофетилид трябва да се започне само при пациенти, поставени за минимум три дни в съоръжение, което може да осигури електрокардиографски мониторинг и при наличието на персонал, обучен за управление на сериозни камерни аритмии. Изчисляването на креатининовия клирънс за всички пациенти трябва да предхожда прилагането на първата доза дофетилид. За подробни инструкции относно подбора на дозата вижте доза и приложение.

Рискът от индуцирана от дофетилид камерна аритмия е оценен по три начина в клиничните проучвания: 1) чрез описание на QT интервала и нейното отношение към дозата и плазмената концентрация на дофетилид; 2) чрез наблюдение на честотата на TDP при пациенти, лекувани с тикосин съгласно дозата; 3) Чрез наблюдение на общата смъртност при пациенти с предсърдно мъждене и при пациенти със структурно сърдечно заболяване.

Връзка на QT интервала към дозата

Интервалът QT се увеличава линейно с увеличаване на дозата тикосин (виж фигури 1 и 2 в Клинична фармакология и Отговор на дозата и концентрацията за увеличаване на QT интервала ).

Честота на Torsade de pointe

При популацията на аритмията на суправентрикуларната аритмия (пациенти с ПМ и други суправентрикуларни аритмии) общата честота на торсада DE е 0,8%. Честотата на TDP по доза е показана в таблица 4. Няма случаи на TDP на плацебо.

Таблица 4: Обобщение на Torsade de Pointes при пациенти, рандомизирани на дофетилид по доза; Пациенти с суправентрикуларни аритмии

Както е показано в таблица 5, скоростта на TDP е намалена, когато пациентите са дозирани според бъбречната им функция (виж Клинична фармакология Фармакокинетика в специални популации Бъбречно увреждане и Доза и приложение ).

Таблица 5: Честота на Torsade de Pointes преди и след въвеждане на дозиране според бъбречната функция

По -голямата част от епизодите на TDP са се случили в рамките на първите три дни от Tikosyn Therapy (10/11 събития в проучванията на пациенти с суправентрикуларни аритмии; 19/25 и 4/7 събития в диамант CHF и Diamond MI съответно; 2/4 събития в диамантената подпопулация).

Смъртност

При обединен анализ на преживяемостта на пациенти в суправентрикуларната популация на аритмия (ниско разпространение на структурните сърдечни заболявания) смъртта е настъпила при 0,9% (12/1346) от пациентите, получаващи тикосин и 0,4% (3/677) в плацебо групата. Коригиран за продължителност на терапията първична диагноза Възрастова пола и разпространение на структурната сърдечна болест Точковата оценка на съотношението на опасност за обединените проучвания (Tikosyn/плацебо) е 1,1 (95% CI: 0,3 4,3). Изпитванията за диамантен CHF и MI изследват смъртността при пациенти със структурно сърдечно заболяване (изхвърляне на фракция ≤35%). В тези големи двойни слепи смъртните случаи са настъпили при 36% (541/1511) от пациенти с Тикосин и 37% (560/1517) от пациенти с плацебо. При анализ на 506 пациенти с диаманти с предсърдно мъждене/трептене в началото на една година смъртност върху тикосин е 31% срещу 32% при плацебо (виж Клинични изследвания ).

Поради малкия брой събития, излишната смъртност поради Тикосин не може да бъде изключена с увереност в обединения анализ на оцеляването на плацебо-контролирани изпитвания при пациенти с суправентрикуларни аритмии. Успокояващо е обаче, че при две големи проучвания за смъртност, контролирани от плацебо при пациенти със значително сърдечно заболяване (Diamond CHF/MI), няма повече смъртни случаи при пациенти, лекувани с тикосин, отколкото при пациенти, дадени плацебо (вж. Клинични изследвания ).

Взаимодействия между лекарства

(Вижте Противопоказания )

Тъй като има линейна връзка между плазмената концентрация на дофетилид и QTC съпътстващи лекарства, които пречат на метаболизма или бъбречното елиминиране на дофетилид, могат да увеличат риска от аритмия (Torsade de pointes). Дофетилидът се метаболизира в малка степен от изоензима на CYP3A4 на цитохромния Р450 системата и инхибиторът на тази система може да увеличи системната експозиция на дофетилид. По -важният дофетилид се елиминира чрез катионна бъбречна секреция и е показано, че три инхибитори на този процес увеличават системната експозиция на дофетилид. Големината на ефекта върху бъбречното елиминиране чрез циметидин триметоприм и кетоконазол (всички противопоказани съпътстващи употреби с дофетилид) предполага, че всички инхибитори на транспорта на бъбречния катион трябва да бъдат противопоказани.

Хипокалиемия и диуретици за изчерпване на калий

Хипокалемия или хипомагненемия може да възникне при прилагане на диуретици, изчерпващи калий, увеличаване на потенциала за Torsade de Pointes. Нивата на калий трябва да бъдат в нормалния диапазон преди прилагането на тикосин и поддържани в нормалния диапазон по време на прилагане на тикосин (виж Доза и приложение ).

Използвайте с лекарства, които удължават QT интервала и антиаритмичните средства

Използването на тикосин във връзка с други лекарства, които удължават интервала на QT, не е проучено и не се препоръчва. Такива лекарства включват фенотиазини цисаприд бепридил трицикличен антидепресанти определени перорални макролиди и определени флуорохинолони. Антиаритмичните агенти от клас I или клас III трябва да бъдат задържани за поне три полуживота преди дозирането с Tikosyn. В клинични изпитвания Tikosyn се прилага на пациенти, лекувани преди това с перорален амиодарон, само ако серумните нива на амиодарон са били под 0,3 mg/L или амиодарон са били изтеглени поне три месеца.

Предпазни мерки fили Tikosyn

Бъбречно увреждане

Общият системен клирънс на дофетилида е намален и плазмената концентрация се увеличава с намаляване на креатининовия клирънс. Дозата на тикосин трябва да се коригира въз основа на креатининния клирънс (виж Доза и приложение ). Patients undergoing dialysis were not included in clinical studies и appropriate dosing recommendations fили these patients are unknown. There is no infилиmation about the effectiveness of hemodialysis in removing дофетили from plasma.

Чернодробно увреждане

След adjustment fили creatinine clearance no additional dose adjustment is required fили patients with mild или moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment have not been studied. Тикосин should be used with particular caution in these patients.

Нарушения на сърдечната проводимост

Изследванията на животните и човека не са показали неблагоприятни ефекти на дофетилид върху скоростта на проводимост. Не се забелязва ефект върху AV възловия проводимост след лечението на тикосин при нормални доброволци и при пациенти със сърдечен блок от 1 -ва степен. Пациенти със синдром на болен синус или със сърдечен блок от 2 или 3 степен не са били включени във фаза 3 клинични изпитвания, освен ако не функционира функциониране пейсмейкър присъстваше. Tikosyn се използва безопасно във връзка с производителите на пейсмейкъри (53 пациенти при диамантени проучвания 136 при изпитвания при пациенти с камерна и суправентрикуларна аритмия).

Информация за пациенти

Моля, обърнете се към пациента на Ръководство за лекарства .

Преди започване на терапията с тикосин пациентът трябва да бъде посъветван да чете ръководството за лекарства и да го препрочита всеки път, когато терапията се подновява в случай, че статутът на пациента се промени. Пациентът трябва да бъде напълно инструктиран за необходимостта от спазване на препоръчаното дозиране на Tikosyn и потенциала за лекарствени взаимодействия и необходимостта от периодично наблюдение на QTC и бъбречната функция, за да се сведе до минимум риска от сериозни анормални ритми.

Лекарства и добавки

Оценката на историята на лекарствата на пациентите трябва да включва всички рецепта без рецепта и билкови/естествени препарати с акцент върху препаратите, които могат да повлияят на фармакокинетиката на тикосина като циметидин (виж Противопоказания ) триметоприм самостоятелно или в комбинация със сулфаметоксазол (виж ПредупреждениеS Противопоказания ) Prochlorperazine (виж ПредупреждениеS Противопоказания ) Мегестрол (виж ПредупреждениеS Противопоказания ) Кетоконазол (виж ПредупреждениеS Противопоказания ) Dolutegravir (виж Противопоказания ) хидрохлоротиазид (самостоятелно или в комбинации като с триамтерен) (виж Противопоказания ) други сърдечно -съдови лекарства (особено верапамил - виж Противопоказания ) фенотиазини и трициклични антидепресанти (виж ПредупреждениеS ). If a patient is taking Тикосин и requires anti-ulcer therapy omeprazole ranitidine или antacids (aluminum и magnesium hydroxides) should be used as alternatives to cimetidine as these agents have no effect on the pharmacokinetics of Тикосин. Patients should be instructed to notify their health care providers of any change in over-the-counter prescription или supplement use. If a patient is hospitalized или is prescribed a new medication fили any condition the patient must infилиm the health care provider of ongoing Тикосин therapy. Patients should also check with their health care provider и/или pharmacist priили to taking a new over-the­counter preparation.

Електролитен дисбаланс

Ако пациентите изпитват симптоми, които могат да бъдат свързани с променен електролитен баланс, като прекомерна или продължителна потяне на диария или повръщане или загуба на апетит или жажда, тези състояния трябва незабавно да бъдат докладвани на техния доставчик на здравни грижи.

График за дозиране

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не удвоят следващата доза, ако се пропусне доза. Следващата доза трябва да се приема в обичайното време.

Предозиране Infилиmation fили Tikosyn

Няма известен антидот срещу Тикосин; Следователно лечението на предозиране трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Най -известната проява на предозиране вероятно е прекомерно удължаване на QT интервала.

В случаите на сърдечно наблюдение на предозиране трябва да се започне. Слушанието на дървени въглища може да бъде дадена скоро след предозиране, но е била полезна само когато е дадена в рамките на 15 минути след администрацията на Тикосин. Лечението на Torsade de Pointes или предозиране може да включва прилагане на изопротеренолна инфузия със или без сърдечен крачка. Прилагането на интравенозен магнезиев сулфат може да бъде ефективно при управлението на Torsade de Pointes. Близкият медицински мониторинг и надзор трябва да продължи, докато интервалът QT не се върне на нормални нива.

Изопротеренол инфузията в анестезирани кучета със сърдечен крачка бързо засилва индуцираното от дофетилид удължаване на предсърдно и камерно ефективни рефрактерни периоди по дозозависим начин. Магнезиевият сулфат, прилаган профилактично или интравенозно или перорално в модел на куче, е ефективен при предотвратяване на индуцирана от дофетилид Torsade de Pointes Вентрикуларна тахикардия. Подобно на човека интравенозен магнезиев сулфат може да прекрати Torsade de Pointes, независимо от причината.

Тикосин overdose was rare in clinical studies; there were two repилиted cases of Тикосин overdose in the илиal clinical program. One patient received very high multiples of the recommended dose (28 capsules) was treated with gastric aspiration 30 minutes later и experienced no events. One patient inadvertently received two 500 mcg doses one hour apart и experienced ventricular fibrillation и cardiac arrest 2 hours after the second dose.

В популацията на аритмията на суправентрикуларната аритмия само 38 пациенти са получили дози над 500 MCG наддават всички, които са получили 750 MCG оферти, независимо от клирънса на креатинина. В тази много малка популация на пациентите честотата на Torsade de Pointes е 10,5% (4/38 пациенти), а честотата на новата камерна фибрилация е 2,6% (1/38 пациенти).

Противопоказания fили Tikosyn

Tikosyn е противопоказан при пациенти с вродени или придобити дълги QT синдроми. Tikosyn не трябва да се използва при пациенти с базов QT интервал или QTC> 440 MSEC (500 msec при пациенти с аномалии на камерна проводимост). Тикосин също е противопоказано при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изчислено креатинин клирънс <20 mL/min).

Едновременната употреба на верапамил или инхибиторите на катионната транспортна система циметидин триметоприм (самостоятелно или в комбинация със сулфаметоксазол) или кетоконазол с тикосин е противопоказано (виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Взаимодействия между лекарства ), тъй като всяко от тези лекарства причинява значително увеличаване на плазмените концентрации на дофетилид. В допълнение други известни инхибитори на транспортната система на бъбречния катион като прохлорперазин долутегравир и мегестрол не трябва да се използват при пациенти на Tikosyn.

Едновременната употреба на хидрохлоротиазид (самостоятелно или в комбинации като триамтерен) с тикосин е противопоказано (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Взаимодействия между лекарства ), тъй като е показано, че това значително увеличава плазмените концентрации на дофетилид и удължаване на интервала на QT.

Тикосин is also contraindicated in patients with a known hypersensitivity to the drug.

Клинична фармакология fили Tikosyn

Механизъм на действие

Дофетилид показва антиаритмична активност на Вон Уилямс клас III. Механизмът на действие е блокадата на сърдечния йонни канал, носещ бързия компонент на забавения токоизправител калиев ток IKR. При концентрации, обхващащи няколко порядъка на дофетилидните блокове само IKR без подходящ блок на другите реполяризиращи калиеви токове (например IKS IK1). При клинично значими концентрации дофетилидът няма ефект върху натриевите канали (свързани с ефект от клас I) адренергични алфа-рецептори или адренергични бета-рецептори.

Електрофизиология

Дофетилидът увеличава продължителността на потенциала на монофазното действие по предвидимо зависим от концентрацията начин предимно поради забавена реполяризация. Този ефект и свързаното с тях увеличаване на ефективния огнеупорен период се наблюдава при предсърдието и вентрикулите както в проучвания за покой, така и в Poade Electrophysiology. Увеличаването на QT интервала, наблюдавано на повърхността ЕКГ, е резултат от удължаване както на ефективни, така и на функционални огнеупорни периоди в системата His-Purkinje и вентрикулите.

Дофетилидът не влияе върху скоростта на сърдечната проводимост и функцията на синусовите възли при различни проучвания при пациенти със или без структурно сърдечно заболяване. Това е в съответствие с липсата на ефект на дофетилид върху PR интервала и ширината на QRS при пациенти с съществуващ сърдечен блок и/или синдром на болен синус.

При пациенти дофетилид прекратява индуцираното повторно влизане на тахиархитмии (например предсърдно мъждене/трептене и камерна тахикардия) и предотвратява тяхното повторно индукция. Дофетилидът не увеличава електрическата енергия, необходима за преобразуване на електрически индуцираната камерна фибрилация и значително намалява прага на дефибрилация при пациенти с камерна тахикардия и камерна фибрилация, подложена на имплантиране на кардиовериращо-дефибрилаторно устройство.

Хемодинамични ефекти

В хемодинамични проучвания дофетилидът не е имал ефект върху сърдечния изход сърдечен индекс индекс на обем на инсулт или системна съдова резистентност при пациенти с камерна тахикардия мека до умерена застойна сърдечна недостатъчност или angina и either nилиmal или low left ventricular ejection fraction. There was no evidence of a negative inotropic effect related to дофетили therapy in patients with предсърдно мъждене. There was no increase in сърдечна недостатъчност in patients with significant left ventricular dysfunction (Вижте Клинични изследвания Безопасност при пациенти със структурна сърдечна болест Диамантени изследвания ). In the overall clinical program дофетили did not affect blood pressure. Heart rate was decreased by 4â€6 bpm in studies in patients.

Обща фармакокинетика

Абсорбция и разпределение

Оралната бионаличност на дофетилида е> 90% с максимални плазмени концентрации, възникнали на около 2 часа в състояние на гладно. Пероралната бионаличност не се влияе от храната или антиацид. Терминалният полуживот на дофетилид е приблизително 10 часа; Концентрациите на плазмата в стационарно състояние се постигат в рамките на 2 дни с индекс на натрупване от 1,5 до 2,0. Плазмените концентрации са пропорционални на дозата. Свързването на плазмения протеин на дофетилид е 60 € 70% е независимо от плазмената концентрация и не се влияе от бъбречно увреждане. Обемът на разпределение е 3 L/kg.

Метаболизъм и екскреция

Приблизително 80% от една доза дофетилид се отделя в урина, от която приблизително 80% се отделя като непроменен дофетилид, като останалите 20% се състоят от неактивни или минимално активни метаболити. Бъбречното елиминиране включва както гломерулна филтрация, така и активна тръбна секреция (чрез катионната транспортна система A процес, който може да бъде инхибиран от циметидин триметоприм прохлорперузин мегестрол кетоконазол и долютегравир). In vitro изследвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че дофетилидът може да бъде метаболизиран от CYP3A4, но има нисък афинитет към този изоензим. Метаболитите се образуват чрез N-диалкилиране и N-окисляване. В плазмата няма измерими метаболити, но 5 метаболита са идентифицирани в урината.

Фармакокинетика в специални популации

Бъбречно увреждане

При доброволци с различна степен на бъбречно увреждане и пациенти с аритмии клирънсът на дофетилид намалява с намаляването на креатининския клирънс. В резултат на това и както се вижда в клиничните проучвания, полуживотът на дофетилид е по-дълъг при пациенти с по-ниски креатинин клирънс. Тъй като увеличаването на QT интервала и рискът от камерни аритмии са пряко свързани с плазмените концентрации на дозата на дозата на дозата въз основа на изчисления клирънс на креатинина е критично важен (Вижте Доза и приложение ). Patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min) were not included in clinical или pharmacokinetic studies (Вижте Противопоказания ).

Чернодробно увреждане

Няма клинично значима промяна във фармакокинетиката на дофетилида при доброволци с леко до умерено чернодробно увреждане (детско-пълни клас А и В) в сравнение със здрави доброволци, съответстващи на възрастта и теглото. Пациентите с тежко чернодробно увреждане не са проучени.

Пациенти със сърдечни заболявания

Фармакокинетичните анализи на популацията показват, че плазмената концентрация на дофетилид при пациенти с суправентрикуларна и камерна аритмична исхемична болест на сърцето или застойна сърдечна недостатъчност са подобни на тези на здрави доброволци след коригиране на бъбречната функция.

Възрастни

След cилиrection fили renal function clearance of дофетили is not related to age.

Жени

Фармакокинетичен анализ на популацията показа, че жените имат приблизително 12 € 18% по -ниски дофетилидни орални клирънс в сравнение с мъжете (14 € 22% по -големи плазмени нива на дофетилид) след корекция на теглото и креатинина. При жените, както при мъжете бъбречна функция, е бил най -важният фактор, влияещ върху клирънса на дофетилида. При нормални женски доброволци хормонални заместителни терапия (комбинация от конюгирани естрогени и медроксипрогестерон) не увеличава експозицията на дофетилид.

Взаимодействия между лекарства

(Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ )

Отговор на дозата и концентрацията за увеличаване на QT интервала

Увеличаването на QT интервала е пряко свързано с дозата доза и плазмената концентрация. Фигура 1 показва, че връзката в нормалните доброволци между плазмените концентрации на дофетилид и промяната в QTC е линейна с положителен наклон от приблизително 15 € 25 msec/(Ng/ml) след първата доза и отразяващ стабилно състояние на дозиране). Линейна връзка между средното увеличение на QTC и дозата на дофетилид се наблюдава и при пациенти с бъбречно увреждане при пациенти с исхемична сърдечна болест и при пациенти с суправентрикуларни и камерни аритмии.

Фигура 1: Средна връзка QTC-концентрация при млади доброволци за 24 дни

ЗАБЕЛЕЖКА: Обхватът на плазмените концентрации на дофетилид, постигнати с 500 mcg доза оферта, коригирана за клирънс на креатинин, е 1,5 ng/ml.

Връзката между ефикасността на дозата и увеличаването на QTC от изходното ниво в стабилно състояние за двете рандомизирани плацебо-контролирани проучвания (описани по-долу) е показана на фигура 2. Проучванията изследват ефективността на тикосин при превръщане в синусов ритъм и поддържане на нормален синусов ритъм след превръщане при пациенти с атриална фибрилация/размиване на> 1 седмица. Както се вижда както вероятността на пациента да остане в синусовия ритъм на шест месеца, така и промяната в QTC от изходното ниво при стабилно състояние на дозиране се увеличава по приблизително линеен начин с увеличаване на дозата тикосин. Обърнете внимание, че в тези проучвания дозите са модифицирани чрез резултати от измерване на креатинин за измерване на клирънса и наболнично удължаване на QTC.

Фигура 2: Връзка между Tikosyn доза QTC увеличение и поддържане на NSR

Клинични изследвания

Хронично предсърдно мъждене и/или предсърдно трептене

Two randomized parallel double-blind placebo-controlled dose-response trials evaluated the ability of TIKOSYN 1) to convert patients with atrial fibrillation or atrial flutter (AF/AFl) of more than 1 week duration to normal sinus rhythm (NSR) and 2) to maintain NSR (delay time to recurrence of AF/AFl) after drug-induced or electrical cardioversion. Общо 996 пациенти с една седмица до две години анамнеза за предсърдно мъждене/предсърдно трептене бяха записани. И двете проучвания рандомизирани пациенти на плацебо или до дози Tikosyn 125 MCG 250 MCG 500 MCG или в едно проучване лекарство за сравнение, дадено два пъти на ден (тези дози бяха понижени въз основа на изчисления клирънс на креатинин и в едно от проучванията за QT интервал или QTC). Всички пациенти са стартирани на терапия в болница, където е бил наблюдавано техният ЕКГ (виж Доза и приложение ).

Пациентите са били изключени от участието, ако са имали синкоп през последните 6 месеца AV блок, по -голям от MI от първа степен или нестабилна ангина в рамките на 1 -месечна сърдечна хирургия в рамките на 2 месеца История на QT интервал Удължаване или полиморфна вентрикуларна тахикардия, свързани с употреба на антиаритмични лекарства QT интервал или QTC> 440 msec serum reatinine> 2.5 mg/ml значителни заболявания; използван циметидин; или употребявани лекарства, за които се знае, че удължават QT интервала.

И двете проучвания записаха предимно кавказци (над 90%) мъже (над 70%) и пациенти на възраст ≥65 години (над 50%). Повечето (> 90%) бяха NYHA функционален клас I или II. Приблизително половината е имала структурна сърдечна болест (включително исхемични сърдечни заболявания кардиомиопатии и клапна болест) и около половината са хипертонични. Значителна част от пациентите са на съпътстваща терапия, включително дигоксин (над 60%) диуретици (над 20%) и АСЕ инхибитори (над 30%). Около 90% са били на антикоагуланти.

Острите скорости на конверсия са показани в таблица 1 за рандомизирани дози (дозите бяха коригирани за изчислен креатинин клирънс и в проучване 1 за QT интервал или QTC). От пациенти, които са преобразували фармакологично приблизително 70%, са се преобразували в рамките на 24 € 36 часа.

Таблица 1: Преобразуване на предсърдно мъждене/трептене в нормален синусов ритъм

Пациентите, които не са преобразували в NSR с рандомизирана терапия в рамките на 48 € 72 часа, са имали електрическа кардиоверсия. Тези пациенти, останали в НСР след превръщането в болница, са продължени на рандомизирана терапия като амбулаторни пациенти (период на поддържане) до една година, освен ако не са претърпели рецидив на предсърдно мъждене/предсърдно трептене или се оттеглиха по други причини.

Таблица 2 показва чрез рандомизирана доза процентът на пациентите на 6 и 12 месеца и в двете проучвания, останали на лечение при NSR, и процентът на пациентите, които се оттеглиха поради рецидив на AF/AFL или нежелани събития.

Таблица 2: Състояние на пациента на 6 и 12 месеца след рандомизация

Обърнете внимание, че колоните не добавят до 100% поради прекратяването по други причини.

Таблица 3 и фигури 3 и 4 показват чрез рандомизирана доза ефективността на Tikosyn при поддържане на NSR с помощта на анализ на Kaplan Meier, който показва, че пациентите остават на лечение.

Таблица 3: P-стойности и средно време (дни) към рецидив на AF/AFL

Фигура 3: Поддържане на нормален режим на ритъм на синус тикосин срещу плацебо (проучване 1)

Точковите оценки на вероятностите за оставане в NSR на 6 и 12 месеца са съответно 62% и 58% за оферта на Tikosyn 500 MCG; 50% и 37% съответно за оферта на Tikosyn 250 MCG; и съответно 37% и 25% за плацебо.

Фигура 4: Поддържане на нормален режим на синусов ритъм Tikosyn срещу плацебо (проучване 2)

Точковите оценки на вероятностите за оставане в NSR на 6 и 12 месеца са съответно 71% и 66% за оферта на Tikosyn 500 MCG; 56% и 51% съответно за оферта на Tikosyn 250 MCG; и 26% и 21% съответно за плацебо.

И в двете проучвания Tikosyn доведе до увеличение на дозата на броя на пациентите, поддържани в NSR през всички периоди на време и забави времето на рецидив на продължителния ПМ. Данните, обединени от двете проучвания, показват, че има положителна връзка между вероятността да се останат в дозата на NSR Tikosyn и да се увеличи QTC (виж фигура 2 в Клинична фармакология Отговор на дозата и концентрацията за увеличаване на QT интервала ).

Анализ на обединени данни за пациенти, рандомизирани в доза тикосин от 500 mcg два пъти дневно, показва, че поддържането на NSR е сходно както при мъжете, така и при жените при двете пациенти на възраст <65 years и patients ≥65 years of age и in both patients with предсърдно трептене as a primary diagnosis и those with a primary diagnosis of предсърдно мъждене.

По време на периода на болнично започване на дозиране 23% от пациентите в проучвания 1 и 2 дозата им е коригирана надолу въз основа на изчисления си креатинин клирънс, а 3% са намалили дозата си поради повишен QT интервал или QTC. Повишеният QT интервал или QTC доведе до прекратяване на терапията при 3% от пациентите.

Безопасност при пациенти със структурна сърдечна болест: Диамантени изследвания (датските изследвания на аритмия и смъртността върху дофетилид)

Двете диамантени проучвания бяха 3-годишни изпитвания, сравняващи ефектите на тикосин и плацебо върху смъртността и заболеваемостта при пациенти с нарушена функция на лявата камера (фракция на изхвърляне ≤ 35%). Пациентите са лекувани поне една година. Едното проучване е при пациенти с умерена до тежка (60% NYHA клас III или IV) застойна сърдечна недостатъчност (Diamond CHF), а другото е при пациенти с скорошен инфаркт на миокарда (Diamond MI) (от които 40% са имали NYHA клас III или IV сърдечна недостатъчност). И двете групи бяха изложени на сравнително висок риск от внезапна смърт. Диамантените изпитвания бяха предназначени да определят дали Тикосин може да намали този риск. Изпитанията не демонстрират намаляване на смъртността; however they provide reassurance that when initiated carefully in a hospital or equivalent setting TIKOSYN did not increase mortality in patients with structural heart disease an important finding because other antiarrhythmics [notably the Class IC antiarrhythmics studied in the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) and a pure Class III antiarrhythmic d-sotalol (SWORD)] have increased mortality in post-infarction populations. Следователно диамантените изпитвания предоставят доказателства за метод за безопасна употреба на тикосин в популация, податлива на камерни аритмии. В допълнение, подмножеството от пациенти с ПМ в диамантените изпитвания предоставя допълнителни доказателства за безопасност при популация от пациенти със структурна сърдечна болест, придружаващи ПМ. Обърнете внимание обаче, че тази популация на АФ ​​е получила по -ниска (250 mcg оферта) доза (виж Клинични изследвания Пациенти с диаманти с предсърдно мъждене ).

И в двете проучвания на Diamond пациентите са рандомизирани до 500 MCG оферта за Tikosyn, но това е намалено до 250 MCG BID, ако се изчисли клирънсът на креатинина е 40 € 60 ml/min, ако пациентите имат AF или ако QT интервал е настъпило (> 550 msec или> 20% увеличение от изходното ниво) е настъпило след дозиране. Намаляването на дозата за намален изчислен клирънс на креатинина се наблюдава при 47% и 45% от пациентите с диамантен CHF и MI. Намаляването на дозата за повишен QT интервал или QTC се наблюдава съответно при 5% и 7% от пациентите с диамант CHF и MI. Повишеният QT интервал или QTC (> 550 msec или> 20% увеличение от изходното ниво) доведе до прекратяване на 1,8% от пациентите при диамантен CHF и 2,5% от пациентите при диамантен MI.

В диамантените проучвания всички пациенти са хоспитализирани в продължение на най -малко 3 дни след началото на лечението и наблюдавани чрез телеметрия. Пациенти с QTC по -голям от 460 msec от втора или трета степен AV блок (освен ако с пейсмейкър) по почивка на сърдечна честота <50 bpm или priили histилиy of polymилиphic ventricular tachycardia were excluded.

Diamond CHF изследвани 1518 пациенти, хоспитализирани с тежък CHF, който е потвърдил нарушена функция на лявата камера (фракция на изхвърляне ≤35%). Пациентите са получили средна продължителност на терапията по -голяма от една година. Има 311 смъртни случая от всички причини при пациенти, рандомизирани на тикосин (n = 762) и 317 смъртни случаи при пациенти, рандомизирани на плацебо (n = 756). Вероятността за оцеляване на една година е 73% (95% CI: 70% € 76%) в групата на Tikosyn и 72% (95% CI: 69% Â 75%) в групата на плацебо. Подобни резултати са наблюдавани при сърдечни смъртни случаи и аритмични смъртни случаи. Torsade de Pointes се наблюдава при 25/762 пациенти (NULL,3%), получаващи Tikosyn. По -голямата част от случаите (76%) са възникнали в рамките на първите 3 дни от дозирането. Във всички 437/762 (57%) от пациентите на Tikosyn и 459/756 (61%) при плацебо изискват хоспитализация. От тези 229/762 (30%) от пациентите на Tikosyn и 290/756 (38%) при плацебо изискват хоспитализация поради влошаване на сърдечната недостатъчност.

Диамант ние изследвани 1510 пациенти, хоспитализирани с скорошен инфаркт на миокарда (2 -те дни), които са потвърдили нарушена функция на лявата камера (фракция на изхвърляне ≤35%). Пациентите са получили средна продължителност на терапията по -голяма от една година. Има 230 смъртни случая при пациенти, рандомизирани на тикосин (n = 749) и 243 смъртни случая при пациенти, рандомизирани на плацебо (n = 761). Вероятността за оцеляване на една година е била 79% (95% CI: 76% 82%) в групата на Tikosyn и 77% (95% CI: 74% - 80%) в групата на плацебо. Сърдечната и аритмичната смъртност показаха подобен резултат. Torsade de Pointes се наблюдава при 7/749 пациенти (NULL,9%), получаващи Tikosyn. От тези 4 случая са възникнали в рамките на първите 3 дни от дозирането и 3 случая, възникнали между ден 4 и приключването на проучването. Във всички 371/749 (50%) от пациентите на Tikosyn и 419/761 (55%) при плацебо изискват хоспитализация. От тези 200/749 (27%) от пациентите на Tikosyn и 205/761 (27%) при плацебо изискват хоспитализация поради влошаване на сърдечната недостатъчност.

Пациенти с диаманти с предсърдно мъждене (диамантената субпопулация на AF). Имаше 506 пациенти в двете проучвания на диаманти, които са имали предсърдно мъждене (AF) при влизане в проучванията (249 рандомизирани на Tikosyn и 257 рандомизирани на плацебо). Пациентите с Diamond AF, рандомизирани на Tikosyn, получиха 250 MCG оферта; 65% от тези пациенти са имали нарушена бъбречна функция, така че 250 MCG BID представлява дозата, която биха получили в AF изпитванията, които биха дали експозиция на лекарства, подобна на човек с нормална бъбречна функция, дадена 500 MCG оферта. В диамантената субпопулация на АФ ​​е имало 111 смъртни случая (45%) при 249 пациенти в групата на Тикосин и 116 смъртни случая (45%) при 257 пациенти в групата на плацебо. Коефициентите на повторно приемане на болницата по всякаква причина са били 125/249 или 50% за Tikosyn и 156/257 или 61% за плацебо. От тези скорости на реадмисия за влошаване на сърдечната недостатъчност са 73/249 или 29% за Tikosyn и 102/257 или 40% за плацебо.

От 506 пациенти в диамантените проучвания, които са имали предсърдно мъждене или трептене на изходно ниво на 12% от пациентите в групата на Тикосин и 2% от пациентите в плацебо групата са се превърнали в нормален синусов ритъм след един месец. При тези пациенти, преобразувани в нормален синусов ритъм 79% от групата на Тикосин и 42% от плацебо групата остават в нормален синусов ритъм за една година.

В диамантените проучвания, въпреки Нежелани реакции ) Тикосин, даден с първоначална 3-дневна хоспитализация и с доза, модифицирана за намален креатинин клирънс и повишен QT интервал, не е свързан с излишен риск от смъртност при тези популации със структурна сърдечна болест в индивидуалните изследвания или при анализ на комбинираните проучвания. Наличието на предсърдно мъждене не повлия на резултата.

Информация за пациента за Tikosyn

Тикосин®
(Направете 'ko sin)
(дофетилид) капсули

Прочетете ръководството за лекарства, преди да започнете да приемате Tikosyn и всеки път, когато получите зареждане. Тази информация не заема мястото да разговаряте с Вашия лекар за вашето състояние или лечение.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Tikosyn?

Тикосин can cause serious side effects including a type of abnилиmal heartbeat called Съвет which can lead to death.

За да се установи правилната доза лечение с тикосин с тикосин, трябва да се стартира в болница, където сърдечната ви честота и бъбречната функция ще бъдат проверени за първите 3 дни на лечение. Важно е, когато се приберете вкъщи, приемате точната доза на Тикосин, която вашият лекар предписа за вас.

Докато приемате Tikosyn, винаги следете за признаци на ненормален сърдечен ритъм.

Обадете се на Вашия лекар и отидете веднага в болницата, ако:

• Чувствайте се слабо
• станете замаяни или
• имам бърз сърдечен ритъм

Какво е Тикосин?

Тикосин is a prescription medicine that is used to treat an irregular heartbeat (предсърдно мъждене или предсърдно трептене).

Не е известно дали Тикосин е безопасен и ефективен при деца под 18 години.

Кой не трябва да приема Тикосин?

Не приемайте Тикосин, ако вие:

• имат нередовен сърдечен ритъм, наречен синдром на дълъг QT
• имат проблеми с бъбреците или са на бъбречна диализа
• Вземете някое от тези лекарства:
  • Cimetidine (Tagamet Tagamet HB) ¹
  • Верапамил (Calan Calan Sr Covera-HS ISOPTIN ISOPTIN SR VERELAN PM TARKA) ¹
  • Кетоконазол (Nizoral Xolegel Extina) ¹
  • Само триметоприм (протоприм тримпекс) или комбинацията от триметоприм и сулфаметоксазол (Bactrim septra sulfatrim) ¹
  • Прохлорперзин (Компот компо) ¹
  • Мегестрол (Megace) ¹
  • Dolutegravir (Tivicay) ¹
  • самостоятелно хидрохлоротиазид или в комбинация с други лекарства (като esidrix ezide hydrodiuril hydro-par microzide или oretic) ¹

Попитайте Вашия лекар, ако не сте сигурни дали някое от вашите лекарства е видът, изброен по -горе.

• са алергични към дофетилид при тикосин. Вижте края на тази листовка за пълен списък на съставките в Тикосин.

Какво трябва да кажа на моя лекар, преди да приема Тикосин?

Преди taking Тикосин tell your doctили about all of your medical conditions including if you:

• имат сърдечни проблеми
• имат проблеми с бъбреците или черния дроб
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали Тикосин ще навреди на вашето неродено бебе.
• са кърмещи или планират да се кърмят. Не е известно дали Тикосин преминава в кърмата ви. Вие и Вашият лекар трябва да решите дали ще вземете Тикосин или кърма. Не трябва да правите и двете.

Особено кажете на вашия лекар, ако приемате лекарства за лечение:

• сърдечни проблеми
• високо кръвно налягане
• депресия или други психични проблеми
• астма
• алергии или сенна хрема
• Кожни проблеми
• инфекции

Попитайте Вашия лекар, ако не сте сигурни в лекарствата, които приемате. Кажете на Вашия лекар за всички лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини диетични добавки и всякакви естествени или билкови лекарства. Тикосин и други лекарства могат да се повлияят взаимно, причинявайки сериозни странични ефекти. Ако приемате Tikosyn с определени лекарства, е по -вероятно да имате различен тип ненормален сърдечен ритъм. Вижте кой не трябва да приема Тикосин?

Познайте лекарствата, които приемате. Съхранявайте списък с вашите лекарства и го покажете на Вашия лекар и фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как да взема Тикосин?

• Вземете Tikosyn точно както вашият лекар ви казва.
• Не сменяйте дозата си Tikosyn, освен ако вашият лекар не ви каже.
• Вашият лекар ще прави тестове, преди да започнете и докато приемате Тикосин.
• Не спирайте да приемате Тикосин, докато вашият лекар не ви каже да спрете. Ако пропуснете доза, просто вземете следващата доза в редовното си време. Не приемайте 2 дози тикосин едновременно.
• Тикосин can be taken with или without food.
• Ако вземете твърде много Tikosyn, обадете се на Вашия лекар или отидете до най -близката болнична спешна помощ веднага. Вземете вашите капсули Tikosyn със себе си, за да покажете на лекаря.

Какви са възможните странични ефекти на Tikosyn?

Тикосин can cause serious side effects including a type of abnилиmal heartbeat called Съвет which can lead to death. See Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Tikosyn?

Най -често срещаните странични ефекти на Tikosyn включват:

Странични ефекти на зофран при кърмачета

• главоболие
• Болки в гърдите
• замаяност

Обадете се на Вашия лекар веднага, ако имате признаци на електролитен дисбаланс:

• Тежка диария
• необичайно изпотяване
• повръщане
• Не гладен (загуба на апетит)
• увеличена жажда (пиене повече от нормалното)

Кажете на Вашия лекар, ако имате някакви странични ефекти, които ви притесняват или не си отиват.

Това не са всички възможни странични ефекти на Tikosyn. За повече информация попитайте Вашия лекар или фармацевт. Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Tikosyn?

• Съхранявайте Tikosyn между 59 ° до 86 ° F (15 ° до 30 ° C).
• Дръжте Тикосин далеч от влагата и влажността.
• Дръжте Тикосин в плътно затворен контейнер.
• Дръжте Тикосин и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за Тикосин

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте Tikosyn за условие, за което не е предписано. Не давайте Тикосин на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Това ръководство за лекарства обобщава най -важната информация за Тикосин. Ако искате повече информация, поговорете с Вашия лекар. Можете да попитате Вашия лекар или фармацевт за информация за Tikosyn, който е написан за здравни специалисти.

За повече информация за Tikosyn отидете на www.tikosyn.com или се обадете на 1-877-tikosyn (1-877-845-6796).

Какви са съставките в Тикосин?

Активна съставка: дофетили

Неактивни съставки:

Запълване на капсула: Микрокристален целулозен царевично нишесте колоиден силициев диоксид и магнезиев стеарат

Капсулна черупка: желатин титанов диоксид и FD

Отпечатащо мастило: Изопропилов алкохол алкохол от железен оксид пропилен гликол и амониев хидроксид

ЛИТЕРАТУРА

¹ Изброените търговски марки са собственост на съответните им собственици.

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата