Унифил

Описание за унифил

Uniphyl (теофилин безводен таблет) ® (теофилин безводен) таблетки в система за контролирано освобождаване позволява 24-часов интервал от дозиране за подходящи пациенти.

Теофилинът е структурно класифициран като метилксантин. Той се среща като бял кристален прах без мирис с горчив вкус.

Безводен теофилин има химическо име 1H-пурин-26-дион 37-дихидро-13-диметил- и е представен от следната структурна формула:

Молекулната формула на безводен теофилин е c ₇ H ₈ N ₄ O ₂ с молекулно тегло 180,17.

Всяка таблет с контролирано освобождаване за перорално приложение съдържа 400 или 600 mg безводен теофилин.

Неактивни съставки: хидроксиетил целулозен магнезиев магнезиев кавидон и талк.

Използване за унифил

Теофилинът е показан за лечение на симптомите и обратима запушване на въздушния поток, свързано с хронична астма и други хронични белодробни заболявания, напр. Емфизем и хроничен бронхит.

Доза за унифил

Унифил (теофилин безводен таблет) ® 400 или 600 mg таблетки могат да се приемат веднъж на ден сутрин или вечер. Препоръчва се да се приема еднофил (теофилин безводен таблет) с храна. Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че ако решат да приемат унифил (теофилин безводен таблет) с храна, той трябва да се приема последователно с храна и ако я приемат в гладно състояние, той трябва рутинно да се приема на гладно. Важно е продуктът, когато дозата се дозира последователно с или без храна.

Uniphyl (theophylline безводен таблет) ® таблетките не трябва да се дъвчат или смазват, тъй като това може да доведе до бързо освобождаване на теофилин с потенциал за токсичност. Таблетът с отбелязания може да бъде разделен. Рядко пациенти, получаващи унифил (теофилин безводен таблет) 400 или 600 mg таблетки, могат да преминат непокътната матрична таблетка в изпражненията или чрез колостомия. Тези матрични таблетки обикновено съдържат малко или никакви остатъчни теофилин.

Стабилизирани пациенти на възраст 12-годишна възраст или по-възрастни, които приемат теофилинов продукт с незабавно освобождаване или контролирано освобождаване, могат да бъдат прехвърляни в прилагане веднъж дневно на 400 mg или 600 mg унифил (теофилин безводен таблет) таблетки на база MG-за-MG.

Трябва да се признае, че нивата на пиковия и корита на серума теофилин, произведени от дозирането на веднъж дневно, могат да варират от тези, произведени от предишния продукт и/или режим.

Общи съображения

Върховната концентрация на серумната теофилин в стационарно състояние е функция от дозата интервал на дозиране и скоростта на теофилин абсорбция и клирънс при отделния пациент. Поради забележимите индивидуални разлики в скоростта на теофилиновия клирънс дозата, необходима за постигане на пикова серумна концентрация на теофилин в диапазона 10-20 mcg/ml, варира четири пъти сред иначе подобни пациенти при липса на фактори, за които се знае, че променят теофилиновия клирънс (напр. 400-1600 mg/ден при възрастни, които са в възрастни, които променят теофилиновия клирънс (напр. 400-1600 mg/ден при възрастни. <60 years old и 10-36 mg/kg/day in children 1-9 years old). For a given population there is no single theophylline dose that will provide both safe и effective serum concentrations for all patients. Administration of the median theophylline dose required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration in a given population may result in either sub-therapeutic or potentially toxic serum theophylline concentrations in individual patients. For example at a dose of 900 mg/d in adults < 60 years or 22 mg/kg/d in children 1-9 years the steady-state peak serum theophylline concentration will be < 10 mcg/mL in about 30% of patients 10-20 mcg/mL in about 50% и 20-30 mcg/mL in about 20% of patients. Дозата на теофилин трябва да бъде индивидуализирана въз основа на пиковите серумни измервания на концентрацията на теофилин, за да се постигне доза, която ще осигури максимална потенциална полза с минимален риск от неблагоприятни ефекти.

Преходните неблагоприятни ефекти, подобни на кофеина, и прекомерните серумни концентрации в бавни метаболизатори могат да бъдат избегнати при повечето пациенти, като се започне с достатъчно ниска доза и бавно увеличаване на дозата, ако се преценява, че е клинично посочена на малки стъпки (виж Таблица v ). Увеличаването на дозата трябва да се извърши само ако предишната доза се понася добре и на интервали от не по-малко от 3 дни, за да се позволи на серумните концентрации на теофилин да достигнат новото стационарно състояние. Регулирането на дозата трябва да се ръководи от измерване на концентрацията на серумната теофилин (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лабораторни тестове и Доза и приложение Таблица vI ). Доставчиците на здравни услуги трябва да инструктират пациентите и полагащите грижи да преустановят всяка доза, която причинява неблагоприятни ефекти за отказ от лекарствата, докато тези симптоми нямат и след това да се възобновят терапията при по -ниска по -рано поносима доза (виж Предупреждения ).

Ако симптомите на пациента са добре контролирани, няма очевидни неблагоприятни ефекти и няма интервенционни фактори, които могат да променят изискванията за дозиране (виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ) Серумните теофилин концентрации трябва да се наблюдават на интервали от 6 месеца за бързо растящи деца и на годишни интервали за всички останали. При остро болни пациенти серумните концентрации на теофилин трябва да се наблюдават на чести интервали, напр. на всеки 24 часа.

Теофилинът се разпределя слабо в телесните мазнини, следователно дозата Mg/kg трябва да се изчислява въз основа на идеалното телесно тегло.

Таблица v contains theophylline dosing titration schema recommended for patients in various age groups и clinical circumstances.

Таблица vI contains recommendations for theophylline dosage adjustment based upon serum theophylline concentrations. Прилагането на тези общи препоръки за дозиране на отделни пациенти трябва да отчита уникалните клинични характеристики на всеки пациент. Като цяло тези препоръки трябва да послужат като горна граница за корекция на дозата, за да се намали рискът от потенциално сериозни нежелани събития, свързани с неочаквани големи увеличения на концентрацията на серумната теофилин.

Плакенил за странични ефекти на ревматоиден артрит

Таблица v. Dosing initiation и titration (as anhydrous theophylline). *
А. Деца (12-15 години) и възрастни (16-60 години) без рискови фактори за нарушен клирънс.

Б. Пациенти с рискови фактори за нарушен клирънс възрастните хора (> 60 години) и тези, при които не е възможно да се наблюдават концентрациите на серумния теофилин:

При деца на 12-15 години дозата на теофилин не трябва да надвишава 16 mg/kg/ден до максимум 400 mg/ден при наличие на рискови фактори за намален теофилин клирънс (виж Предупреждения ) или ако не е възможно да се наблюдават концентрациите на серумния теофилин.

При подрастващите ≥ 16 години и възрастни, включително възрастни хора, теофилиновата доза не трябва да надвишава 400 mg/ден при наличие на рискови фактори за намален теофилин клирънс (виж Предупреждения ) или ако не е възможно да се наблюдават концентрациите на серумния теофилин.

*Пациентите с по -бърз метаболизъм, клинично идентифицирани от по -високи от средните изисквания за доза, трябва да получават по -малка доза по -често (на всеки 12 часа), за да се предотвратят пробивни симптоми в резултат на ниски концентрации на корита преди следващата доза.

Таблица VI. Регулиране на дозата, ръководена от концентрацията на серумната теофилин.

Колко се доставя

Uniphyl® (теофилин безводен) таблетки с контролирано освобождаване 400 mg се доставят в бели непрозрачни пластмасови бутилки с устойчиви деца, съдържащи 100 таблетки ( NDC 67781-251-01) или 500 таблетки ( NDC 67781-251-05). Всяка кръгла бяла таблетка с 400 mg носи символа PF от посочената страна и U400 от другата страна.

Uniphyl® (теофилин безводен) таблетки с контролирано освобождаване 600 mg се доставят в бели непрозрачни пластмасови бутилки с устойчиви деца, съдържащи 100 таблетки ( NDC 67781-252-01). Всяка правоъгълна вдлъбнатина бяла таблетка с 600 mg носи символа PF от страна на отбелязаната страна и U 600 от другата страна.

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени между 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Разпределете в плътно светло устойчив контейнер.

Purdue Pharmaceutical Products L.P. Dist. От: Purdue Pharmaceutical Products L.P. Stamford CT 06901-3431. 17 март 2004 г.

Странични ефекти for Uniphyl

Нежеланите реакции, свързани с теофилин, обикновено са леки, когато са пиковите серумни концентрации на теофилин <20 mcg/mL и mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea vomiting headache и insomnia. When peak serum theophylline concentrations exceed 20 mcg/mL however theophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting cardiac arrhythmias и intractable seizures which can be lethal (see Предоставяне ). Преходните нежелани реакции на кофеинели се проявяват при около 50% от пациентите, когато терапията с теофилин се инициира при дози по -високи от препоръчителните първоначални дози (например> 300 mg/ден при възрастни и> 12 mg/kg/ден при деца след> 1 година). По време на започване на терапията с теофилин неблагоприятни ефекти, подобни на кофеин Иницииране на теофилин терапия при ниска доза с последващо бавно титруване към предварително определена максимална доза, свързана с възрастта Доза и приложение Таблица v ). In a small percentage of patients ( <3% of children и < 10% of adults) the caffeine-like adverse effects persist during maintenance therapy even at peak serum theophylline concentrations within the therapeutic range (i.e. 10-20 mcg/mL). Dosage reduction may alleviate the caffeine-like adverse effects in these patients however persistent adverse effects should result in a reevaluation of the need for continued theophylline therapy и the potential therapeutic benefit of alternative treatment.

Други нежелани реакции, които са докладвани при концентрации на серумен теофилин <20 mcg/mL include diarrhea irritability restlessness fine skeletal muscle tremors и transient diuresis. In patients with hypoxia secondary to COPD multifocal atrial tachycardia и flutter have been reported at serum theophylline concentrations ≥ 15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL in patients with an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients with serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of the seizures reported in patients with serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL have generally been milder than seizures associated with excessive serum theophylline concentrations resulting from an overdose (i.e. they have generally been transient often stopped without anticonvulsant therapy и did not result in neurological residua).

Таблица IV. Прояви на теофилин токсичност. *

Лекарствени взаимодействия for Uniphyl

Теофилин взаимодейства с голямо разнообразие от лекарства. Взаимодействието може да бъде фармакодинамично, т.е. промени в терапевтичния отговор на теофилин или друго лекарство или поява на неблагоприятни ефекти без промяна в серумната теофилин концентрация. По -често обаче взаимодействието е фармакокинетично, т.е. скоростта на клирънс на теофилин се променя от друго лекарство, което води до повишени или намалени серумни концентрации на теофилин. Теофилинът само рядко променя фармакокинетиката на други лекарства. Лекарствата, изброени в таблица II, имат потенциал да произвеждат клинично значими фармакодинамични или фармакокинетични взаимодействия с теофилин. Информацията в колоната за ефект на таблица II предполага, че взаимодействащото лекарство се добавя към режим на стационарно теофилин. Ако се инициира теофилин при пациент, който вече приема лекарство, което инхибира теофилиновия клирънс (например циметидин еритромицин), дозата на теофилин, необходима за постигане на терапевтичен серумен теофилин, ще бъде по -малка. И обратно, ако теофилинът се инициира при пациент, който вече приема лекарство, което засилва теофилиновия клирънс (например рифампин), дозата на теофилин, необходима за постигане на терапевтичен серумен концентрация на теофилин, ще бъде по -голяма. Прекратяването на съпътстващо лекарство, което увеличава теофилиновия клирънс, ще доведе до натрупване на теофилин до потенциално токсични нива, освен ако теофилиновата доза не бъде намалена по подходящ начин. Прекратяването на съпътстващо лекарство, което инхибира теофилиновия клирънс, ще доведе до намалени серумни концентрации на теофилин, освен ако дозата на теофилин не се увеличи по подходящ начин. Лекарствата, изброени в таблица III, или са документирани, че не взаимодействат с теофилин, или не създават клинично значимо взаимодействие (т.е. <15% change in theophylline clearance).

Списъкът на лекарствата в таблици II и III е актуален към 9 февруари 1995 г. Новите взаимодействия непрекъснато се отчитат за теофилин, особено при нови химически образувания. Здравният специалист не трябва да приема, че лекарството не взаимодейства с теофилин, ако не е посочено в таблица II. Преди добавянето на новодостъпно лекарство при пациент, получаващо теофилин, трябва да се консултира пакета на новото лекарство и/или медицинската литература, за да се определи дали е съобщено за взаимодействие между новото лекарство и теофилин.

Таблица II. Клинично значими лекарствени взаимодействия с теофилин.*

Таблица III. Лекарства, които са документирани да не взаимодействат с теофилин или лекарства, които не произвеждат клинично значимо взаимодействие с теофилин. *

Лекарство-Food Interactions

Бионаличността на Uniphyl® таблетки (теофилин безводни) е проучена с съвместно приложение на храната. При три субектични проучвания, които са получени унифил (теофилин безводен таблет) 400 mg или 600 mg таблетки със стандартизирано хранене с високо съдържание на мазнини, са сравнени с условията на гладно. При условия на хранене се увеличава пиковата плазмена концентрация и бионаличността; Въпреки това не е очевидно бързо увеличаване на скоростта и степента на абсорбция (виж Фармакокинетика Абсорбция ). The increased peak и extent of absorption under fed conditions suggests that dosing should be ideally administered consistently either with or without food.

Ефектът на други лекарства върху измерванията на теофилиновата серумна концентрация

Повечето серумни теофилин анализи при клинична употреба са имуноанализи, които са специфични за теофилин. Други ксантини като кофеин дифилин и пентоксифилин не се откриват чрез тези анализи. Някои лекарства (напр. Цефазолин цефалотин) обаче могат да пречат на определени HPLC техники. Метаболитите на кофеин и ксантин при новородени или пациенти с бъбречна дисфункция могат да причинят отчитането от някои методи на офис на сух реагент да е по -високо от действителната концентрация на серумната теофилин.

Предупреждения for Uniphyl

Едновременна болест

Теофилинът трябва да се използва с изключително внимание при пациенти със следните клинични състояния поради повишения риск от обостряне на едновременното състояние:

Активна пептична язва болест
Нарушения за припадъци
Сърдечни аритмии (без да се включват брадиархитмии)

Условия, които намаляват клирънс на теофилин

Има няколко лесно разпознаваеми причини за намален клирънс на теофилин. Ако общата дневна доза не се намали по подходящ начин в присъствието на тези рискови фактори, може да се появи тежка и потенциално фатална теофилинова токсичност. Трябва да се обмисли внимателно ползите и рисковете от употребата на теофилин и необходимостта от по -интензивен мониторинг на серумните концентрации на теофилин при пациенти със следните рискови фактори:

Възраст

Новородени (срок и преждевременно)
Деца <1 year
Възрастни (> 60 години)

Едновременни заболявания

Остър белодробен оток
Застойна сърдечна недостатъчност
Кор-
Треска; ≥ 102 ° за 24 часа или повече; или по -малко температурни повишения за по -дълги периоди
Хипотиреоидизъм
Чернодробно заболяване; Цироза остър хепатит
Намалена бъбречна функция при кърмачета <3 months of age
Сепсис с многоорган
Шок

Прекратяване на тютюнопушенето

Лекарствени взаимодействия

Добавянето на лекарство, което инхибира теофилиновия метаболизъм (например циметидин еритромицин такрин) или спиране на едновременно приложено лекарство, което засилва теофилиновия метаболизъм (например карбамазепинов рифампин). (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия Таблица II ).

Когато присъстват признаци или симптоми на теофилин токсичност

Всеки път, когато пациент, получавал теофилин, развива гадене или повръщане, особено повтарящо се повръщане или други признаци или симптоми, съответстващи на теоксията на теофилин (дори ако може да се подозира друга причина) допълнителни дози теофилин трябва да бъдат задържани и серумната концентрация на теофилин, измерени незабавно. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не продължават доза, която да причинява неблагоприятни ефекти и да се откаже от последващите дози, докато симптомите не бъдат разрешени по това време здравен специалист може да инструктира пациента да възобнови лекарството в по -ниска доза (виж Доза и приложение Насоки за дозиране Таблица VI ).

Дозата се увеличава

Увеличаването на дозата на теофилин не трябва да се осъществява в отговор на остро обостряне на симптомите на хронично белодробно заболяване, тъй като теофилинът осигурява малко допълнителна полза от инхалаторните бета2-селективни агонисти и системно прилага кортикостероиди при това обстоятелство и увеличава риска от неблагоприятни ефекти. Трябва да се измерва пиковата стационарна серумна концентрация на теофилин преди увеличаване на дозата в отговор на постоянни хронични симптоми, за да се установи дали увеличаването на дозата е безопасно. Преди да увеличи теофилиновата доза въз основа на ниска серумна концентрация, медицинският специалист трябва да обмисли дали кръвната проба е получена в подходящ момент във връзка с дозата и дали пациентът се е придържал към предписания режим (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лабораторни тестове ).

Тъй като скоростта на теофилиновия клирънс може да зависи от дозата (т.е. серумните концентрации в стационарно състояние могат да се увеличат непропорционално до увеличаването на дозата), увеличаването на дозата въз основа на измерването на субтерапевтичната серумна концентрация трябва да бъде консервативно. Като цяло ограничаващите увеличения на дозата до около 25% от предишната обща дневна доза ще намалят риска от непредвидено прекомерно увеличение на концентрацията на серумната теофилин (виж Доза и приложение Таблица vI ).

Предпазни мерки for Uniphyl

Общи

Внимателното разглеждане на различните взаимодействащи лекарства и физиологични състояния, които могат да променят клирънс на теофилин и да изискват коригиране на дозата, трябва да възникнат преди започване на теофилин терапия преди увеличаване на теофилиновата доза и по време на проследяване (виж Предупреждения ). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low и if толериран increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations и the patient's clinical response (see Доза и приложение Таблица v ).

Мониторинг на концентрациите на серумния теофилин

Серумните измервания на концентрацията на теофилин са лесно достъпни и трябва да се използват, за да се определи дали дозата е подходяща. По -специално концентрацията на серумната теофилин трябва да се измерва, както следва:

1. При започване на терапия за насочване на окончателното регулиране на дозата след титруване.
2. Преди да направите увеличаване на дозата, за да се определи дали серумната концентрация е субтерапевтична при пациент, който продължава да бъде симптоматичен.
3. Всеки път, когато присъстват признаци или симптоми на теофилин токсичност.
4. Всеки път, когато има ново заболяване, влошаване на хронично заболяване или промяна в режима на лечение на пациента, който може да промени клирънс на теофилин (например треска> 102 ° F, поддържани за ≥ 24 часа хепатит или лекарства, изброени в таблица II, се добавят или преустановяват).

За да се насочи увеличаване на дозата, кръвната проба трябва да бъде получена по време на очакваната пикова серумна концентрация на теофилин; 12 часа след вечерна доза или 9 часа след сутрешна доза в стационарно състояние. За повечето пациенти ще бъде постигнато стационарно състояние след 3 дни дозиране, когато не са пропуснати дози не са добавени допълнителни дози и нито една от дозите не са взети на неравностойни интервали. Концентрацията на корито (т.е. в края на интервала на дозиране) не предоставя допълнителна полезна информация и може да доведе до неподходящо увеличаване на дозата, тъй като пиковата серумна концентрация на теофилин може да бъде два или повече пъти по-голяма от концентрацията на корито с формулиране на незабавно освобождаване. Ако серумната проба се изтегли повече от 12 часа след вечерната доза или повече от 9 часа след сутрешна доза, резултатите трябва да се интерпретират с повишено внимание, тъй като концентрацията може да не отразява концентрацията на пика. За разлика от това, когато присъстват признаци или симптоми на теофилин токсичност, трябва да се получат серумна проба възможно най -скоро и незабавно анализирани и резултатът, докладван на медицинския специалист без забавяне. При пациенти, при които се подозира намалено серумно свързване на протеини (напр. Жени от цироза през третия триместър на бременността) концентрацията на несвързани теофилин трябва да бъде измерена и дозата да се коригира, за да се постигне несвързана концентрация от 6-12 mcg/mL. Концентрациите на слюнката на теофилин не могат да се използват надеждно за регулиране на дозата без специални техники.

Ефекти върху лабораторните тестове

As a result of its pharmacological effects theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%) uric acid (from a mean of 4 mg/dL to 6 mg/dL) free fatty acids (from a mean of 451 μEq/L to 800 μEq/L total cholesterol (from a mean of 140 срещу 160 mg/dl) HDL (от средна стойност от 36 до 50 mg/dl) съотношение HDL/LDL (от средна стойност от 0,5 до 0,7) и отделяне на кортизол в урина (от средно 44 до 63 mcg/24 часа). (144 преди 131 след една седмица и 142 ng/dl след 4 седмици теофилин).

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Проведени са дългосрочни канцерогенни изследвания при мишки (перорални дози 30-150 mg/kg) и плъхове (перорални дози 5-75 mg/kg). Резултатите са висящи.

Теофилинът е проучен в Ames Salmonella in vivo и in vitro цитогенетика микронуклеус и китайска тестова система за яйчници на хамстера и не е показано, че е генотоксично.

In a 14 week continuous breeding study theophylline administered to mating pairs of B6C3F1 mice at oral doses of 120 270 and 500mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m² basis) impaired fertility as evidenced by decreases in the number of live pups per litter decreases in the mean number of litters per fertile pair and increases in the Период на бременност при високата доза, както и намалява в дела на малките, родени живи в средната и високата доза. В 13-седмични изследвания на токсичността теофилинът се прилага на F344 плъхове и B6C3F1 мишки при перорални дози от 40-300 mg/kg (приблизително 2,0 пъти повече от човешката доза на база mg/m²). При високата доза системна токсичност се наблюдава и при двата вида, включително намаляване на тегло на тестисите.

Бременност

Тератогенни ефекти: Категория С

В проучвания, в които бременни мишки плъхове и зайци са дозирани по време на периода на органогенеза, теофилин произвежда тератогенни ефекти.

В проучвания с мишки една единична интраперитонеална доза при и над 100 mg/kg (приблизително равна на максималната препоръчителна перорална доза за възрастни на база Mg/m²) по време на органогенезата произвежда цепнато небце и цифрови аномалии. Micromelia micrognathia clubfoot подкожен хематом отворени клепачи и ембриолеталност са наблюдавани при дози, които са приблизително 2 пъти по -високи от максималната препоръчителна перорална доза за възрастни на база mg/m².

В проучване с плъхове, дозирани от зачеване чрез органогенеза, перорална доза от 150 mg/kg/ден (приблизително 2 пъти по -голяма от максималната препоръчителна перорална доза за възрастни на база Mg/m²) произвежда цифрови аномалии. Наблюдава се ембриолеталността с подкожна доза от 200 mg/kg/ден (приблизително 4 пъти повече от максималната препоръчителна перорална доза за възрастни на база mg/m²). В проучване, в което бременните зайци са дозирани по време на органогенеза, интравенозна доза от 60 mg/kg/ден (приблизително 2 пъти по -голяма от максималната препоръчителна орална доза за възрастни на база Mg/m²), което е причинило смъртта на един DOE и клинични признаци при други, произвеждайки изцеден небсет и е ембриолетален. Дози при и над 15 mg/kg/ден (по -малко от максималната препоръчителна перорална доза за възрастни на база mg/m²) повишават честотата на скелетните вариации.

Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Теофилинът трябва да се използва по време на бременност, само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

Кърмещи майки

Теофилинът се отделя в кърмата и може да причини раздразнителност или други признаци на лека токсичност при кърмещи човешки бебета. Концентрацията на теофилин в кърмата е приблизително еквивалентна на концентрацията на серумния серум на майката. Едно бебе, поглъщащо литър кърма, съдържащо 10-20 mcg/ml теофилин на ден, вероятно ще получава 10-20 mg теофилин на ден. Сериозните неблагоприятни ефекти при бебето не са малко вероятни, освен ако майката няма токсични концентрации на серумен теофилин.

Педиатрична употреба

Теофилинът е безопасен и ефективен за одобрените показания при педиатрични пациенти. Дозата на поддържане на теофилин трябва да бъде избрана с повишено внимание при педиатрични пациенти, тъй като скоростта на теофилиновия клирънс е силно променлива в педиатричния възрастов диапазон (виж Клинична фармакология Таблица I. Предупреждения и Доза и приложение Таблица v ).

Гериатрична употреба

Възрастните пациенти са изложени на значително по -голям риск от изпитване на сериозна токсичност от теофилин от по -младите пациенти поради фармакокинетични и фармакодинамични промени, свързани със стареенето. Разчистването на теофилин намалява средно 30% при здрави възрастни възрастни (> 60 години) в сравнение със здрави млади възрастни. Теофилинният клирънс може да бъде допълнително намален от съпътстващи заболявания, разпространени при възрастни хора, които по -нататъшно нарушават клирънса на това лекарство и имат потенциал да повишат серумните нива и потенциалната токсичност. Тези състояния включват нарушена бъбречна функция хронична обструктивна белодробна болест Застойна сърдечна недостатъчност чернодробна болест и повишено разпространение на употребата на определени лекарства (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Лекарствени взаимодействия ) с потенциал за фармакокинетично и фармакодинамично взаимодействие. Свързването на протеина може да бъде намалено при възрастни хора, което води до повишена част от общата серумна концентрация на теофилин във фармакологично активната несвързана форма. Възрастните пациенти също изглеждат по -чувствителни към токсичните ефекти на теофилин след хронично предозиране, отколкото по -младите пациенти. При пациенти в напреднала възраст са необходими внимателно внимание към намаляването на дозата и честото наблюдение на концентрациите на серумния теофилин (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Мониторинг на концентрациите на серумния теофилин и Доза и приложение ).

Максималната дневна доза теофилин при пациенти, по-голяма от 60 години възраст, обикновено не трябва да надвишава 400 mg/ден, освен ако пациентът не продължи да бъде симптоматичен и пиковата стационарна серумна концентрация на теофилин е <10 mcg/mL (see Доза и приложение ). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

Информация за предозиране за унифил

Общи

Хроничността и моделът на предозиране на теофилин значително влияе върху клиничните прояви на управление на токсичност и резултат. Има две общи презентации: (1) остро предозиране т.е. поглъщане на единична голяма прекомерна доза (> 10 mg/kg), както се случва в контекста на опит за самоубийство или изолирана грешка в лекарството и (2) Хронично предозиране т.е. поглъщане на многократни дози, които са прекомерни за скоростта на теофилиновия клирънс на пациента. Най -честите причини за хронично теофилин предозиране включват грешка на пациента или полагащите грижи при дозиране на здравен професионалист, предписване на прекомерна доза или нормална доза в присъствието на фактори, за които се знае, че намалява скоростта на теофилиновия клирънс и увеличаване на дозата в отговор на обосмиране на симптомите, без първо да се измерва концентрацията на теофилин на серума, за да се определи дали дозата се увеличава.

Тежката токсичност от предозиране на теофилин е сравнително рядко събитие. В една организация за поддържане на здравето честотата на приемането на болници за хронично предозиране на теофилин е била около 1 на 1000 лица години експозиция. В друго проучване сред 6000 кръвни проби, получени за измерване на серумната концентрация на теофилин по някаква причина от пациенти, лекувани в спешно отделение 7%, са били в диапазона 20-30 mcg/ml, а 3% са> 30 mcg/ml. Приблизително две трети от пациентите със серумни концентрации на теофилин в обхвата на 20-30 mcg/ml имат една или повече прояви на токсичност, докато> 90% от пациентите със серумни теофилин концентрации> 30 mcg/mL са били клинично опиянени. По същия начин в други доклади сериозна токсичност от теофилин се наблюдава главно при серумни концентрации> 30 mcg/ml.

Няколко проучвания са описали клиничните прояви на предозиране на теофилин и се опитват да определят факторите, които прогнозират животозастрашаващата токсичност. Като цяло пациентите, които изпитват остро предозиране, са по -малко склонни да изпитват припадъци, отколкото пациенти, които са преживели хронично предозиране, освен ако концентрацията на пиковата серумна теофилин не е> 100 mcg/ml. След хронично предозиране, генерализирани припадъци, животозастрашаващи сърдечни аритмии и смърт могат да възникнат при серумни концентрации на теофилин> 30 mcg/ml. Тежестта на токсичността след хронично предозиране е по -силно свързана с възрастта на пациента, отколкото концентрацията на пиковата серумна теофилин; Пациентите> 60 години са изложени на най -голям риск от тежка токсичност и смъртност след хронично предозиране. Предварителното или едновременното заболяване може също да увеличи значително чувствителността на пациента до определена токсична проява, напр. Пациентите с неврологични разстройства имат повишен риск от припадъци, а пациентите със сърдечно заболяване имат повишен риск от сърдечна аритмия за дадена серумна концентрация на теофилин в сравнение с пациентите без основното заболяване.

Честотата на различни отчетени прояви на предозиране с теофилин според режима на предозиране са изброени в таблица IV. Други прояви на теофилиновата токсичност включват увеличаване на серумния калциев креатин киназа миоглобин и броя на левкоцитите намалява при серумния фосфат и магнезиев остър инфаркт на миокарда и задържане на урина при мъже с обструктивна уропатия. Пристъпите, свързани със серумните концентрации на теофилин> 30 mcg/ml, често са устойчиви на антиконвулсантна терапия и могат да доведат до необратимо мозъчно увреждане, ако не и бързо контролирани. Смъртта от теофилиновата токсичност най -често е второстепенна спрямо кардиореспираторното спиране и/или хипоксичната енцефалопатия след продължителни обобщени припадъци или неразрешими сърдечни аритмии, причиняващи хемодинамичен компромис.

Управление на предозиране

Общи препоръки за пациенти със симптоми на теофилин предозиране или серумни концентрации на теофилин> 30 mcg/ml (Забележка: Серумните концентрации на теофилин могат да продължат да се увеличават след представяне на пациента за медицинска помощ.)

Докато едновременно сключвате лечение, свържете се с регионален център за отрова, за да получите актуализирана информация и съвети относно индивидуализирането на препоръките, които следват.

Поддържаща грижа за института, включително създаване на интравенозна поддръжка на достъпа на дихателните пътища и електрокардиографски мониторинг.

Лечение на припадъци

Поради високата заболеваемост и смъртност, свързани с индуцираните от теофилин припадъци, лечението трябва да бъде бързо и агресивно. Антиконвулсантната терапия трябва да се инициира с интравенозен бензодиазепин, напр. Диазепам с стъпки от 0,1-0,2 mg/kg на всеки 1-3 минути, докато пристъпите се прекратят. Повтарящите се припадъци трябва да се лекуват с натоварваща доза фенобарбитал (20 mg/kg, вливат се за 30-60 минути). Доклади за случаи на предозиране с теофилин при хора и проучвания на животни предполагат, че фенитоинът е неефективен при прекратяване на пристъпите, предизвикани от теофилин. Дозите бензодиазепини и фенобарбитал, необходими за прекратяване на индуцираните от теофилин припадъци, са близки до дозите, които могат да причинят тежка респираторна депресия или респираторен арест; Следователно медицинският специалист трябва да бъде готов да осигури асистирана вентилация. Възрастни пациенти и пациенти с ХОББ могат да бъдат по -податливи на респираторните депресантни ефекти на антиконвулсанти. Може да се наложи барбитуратна кома или прилагане на обща анестезия за прекратяване на повтарящи се пристъпи или епилептик на статуса. Общата анестезия трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с предозиране с теофилин, тъй като флуорираните летливи анестетици могат да сенсибилизират миокарда към ендогенни катехоламини, освободени от теофилин. Изглежда, че Enflurane е по -малко вероятно да бъде свързан с този ефект, отколкото Halothane и следователно може да бъде по -безопасен. Само невромускулните блокиращи агенти не трябва да се използват за прекратяване на пристъпите, тъй като те премахват мускулно -скелетните прояви, без да прекратят активността на пристъпите в мозъка.

Предвиждат нужда от антиконвулсанти

При пациенти с теофилин предозиране, които са изложени на висок риск от индуцирани от теофилин припадъци, напр. Пациенти с остри предозиви и серумни концентрации на теофилин> 100 mcg/ml или хронично предозиране при пациенти> 60 години със серумни концентрации на теофилин> 30 mcg/ml трябва да се очаква необходимостта от антиконвулсантна терапия. Бензодиазепин като Diazepam трябва да бъде изтеглен в спринцовка и да се съхранява в леглото на пациента и медицинския персонал, квалифициран за лечение на припадъци, трябва да бъде незабавно наличен. При избрани пациенти с висок риск от разглеждане на припадъци, предизвикани от теофилин, трябва да се обмисли прилагането на профилактична антиконвулсантна терапия. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of theophylline (e.g. transfer of a high risk patient from one healthcare facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance theophylline clearance (e.g. a neonate where dialysis may not be technically осъществим или пациент с повръщане неотговаряне на антиеметиците, който не е в състояние да понася въглища с многократна доза, активиран с орален начин). При изследвания на животни Профилактичното приложение на фенобарбитал, но не и фенитоин, е показано, че забавя появата на генерализирани припадъци на теофилин и за увеличаване на дозата на теофилин, необходима за индуциране на припадъци (т.е. значително увеличава LD ₅₀ ). Although there are no controlled studies in humans a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance theophylline clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression particularly in elderly patients и patients with COPD.

Лечение на сърдечни аритмии

Синусова тахикардия и simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise и they resolve with declining serum theophylline concentrations. Other arrhythmias especially those associated with hemodynamic compromise should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.

Стомашно -чревен decontamination

Орален активен въглен (NULL,5 g/kg до 20 g и повтаря поне веднъж 1-2 часа след първата доза) е изключително ефективен за блокиране на абсорбцията на теофилин в стомашно-чревния тракт, дори когато се прилага няколко часа след поглъщането. Ако пациентът повръща, въгленът трябва да се прилага чрез назогастрална тръба или след прилагане на антиеметик. Фенотиазин антиеметиката като прохлоразин или перфеназин трябва да се избягва, тъй като те могат да понижат прага на пристъпите и често да причиняват дистонични реакции. Единична доза сорбитол може да се използва за насърчаване на изпражненията за улесняване на отстраняването на теофилин, свързан с въглен от стомашно -чревния тракт. Сорбитолът обаче трябва да се дозира с повишено внимание, тъй като е мощен пургатив, който може да причини дълбоки аномалии на течността и електролитите, особено след множество дози. Наличните в търговската мрежа фиксирани комбинации от течен въглен и сорбитол трябва да се избягват при малки деца и след първата доза при юноши и възрастни, тъй като те не позволяват индивидуализиране на дозирането на дървени въглища и сорбитол. Ipecac сироп трябва да се избягва при предозиране на теофилин. Въпреки че IPECAC индуцира емезис, той не намалява абсорбцията на теофилин, освен ако не се прилага в рамките на 5 минути след поглъщане и дори тогава е по -малко ефективен от оралното активиран въглен. Освен това, индуцираната от IPECAC емезис може да продължи няколко часа след една доза и значително да намали задържането и ефективността на оралния активиран въглен.

Серумна теофия lline

Концентрация Мониторинг Концентрацията на серумния теофилин трябва да бъде измерена веднага при представяне 2-4 часа по-късно и след това на достатъчни интервали, напр. на всеки 4 часа, за да ръководи решенията за лечение и да се оцени ефективността на терапията. Серумните теофилинни концентрации могат да продължат да се увеличават след представяне на пациента за медицинска помощ в резултат на продължителна абсорбция на теофилин от стомашно -чревния тракт. Серийният мониторинг на серумните теофилин серумни концентрации трябва да продължи, докато не стане ясно, че концентрацията вече не се повишава и се е върнал на нетоксични нива.

Общи Monitoring

Процедурите трябва да се започне електрокардиографският мониторинг при представяне и да продължи, докато нивото на серумния теофилин не се върне на нетоксично ниво. Серумните електролити и глюкозата трябва да бъдат измерени при представяне и при подходящи интервали, посочени при клинични обстоятелства. Аномалиите на течностите и електролитите трябва да бъдат незабавно коригирани. Мониторингът и лечението трябва да продължат, докато серумната концентрация не намалее под 20 mcg/ml.

Подобряване на клирънс на теофилин

Множествено дозово перорално активиран въглен (например 0,5 mg/kg до 20 g на всеки два часа) увеличава клирънса на теофилин най-малко два пъти чрез адсорбция на теофилин, секретиран в стомашно-чревни течности. Въргът трябва да се задържа в и да преминава през стомашно -чревния тракт, за да бъде ефективен; Следователно Emesis трябва да се контролира чрез прилагане на подходящи антиеметици. Алтернативно въгленът може да се прилага непрекъснато чрез назогастрална тръба във връзка с подходяща антиеметика. Единична доза сорбитол може да се прилага с активирания въглен за насърчаване на изпражненията за улесняване на клирънса на адсорбирания теофилин от стомашно -чревния тракт. Само сорбитолът не засилва клирънса на теофилин и трябва да се дозира с повишено внимание, за да се предотврати прекомерното изпращане, което може да доведе до тежки дисбаланси на течности и електролити. Наличните в търговската мрежа фиксирани комбинации от течен въглен и сорбитол трябва да се избягват при малки деца и след първата доза при юноши и възрастни, тъй като те не позволяват индивидуализиране на дозирането на дървени въглища и сорбитол. При пациенти с неразрешимо повръщане на екстракорпорални методи за отстраняване на теофилин трябва да бъдат въведени (виж Предоставяне Екстракорпорално отстраняване ).

Конкретни препоръки

Остро предозиране

1. Серумна концентрация> 20 <30 mcg/mL
   1. Администрирайте единична доза орален активен въглен.
   2. Следете пациента и получете серумна концентрация на теофилин за 2-4 часа, за да гарантирате, че концентрацията не се увеличава.
2. Серумна концентрация> 30 <100 mcg/mL
   1. Администрирайте множество дози, активирани с орален въглен и мерки за контрол на емезиса.
   2. Следете пациента и получавайте серийни концентрации на теофилин на всеки 2-4 часа, за да прецените ефективността на терапията и да ръководите по-нататъшни решения за лечение.
   3. Институт за отстраняване на екстракорпора, ако припадъци или сърдечни аритмии не могат да бъдат адекватно контролирани (виж Предоставяне Екстракорпорално отстраняване ).
3. Серумна концентрация> 100 mcg/ml
   1. Помислете за профилактична антиконвулсантна терапия.
   2. Администрирайте многократно орално активиран въглен и мерки за контрол на емизията.
   3. Помислете за отстраняване на екстракорпора, дори ако пациентът не е изпитал припадък (виж Предоставяне Екстракорпорално отстраняване ).
   4. Следете пациента и получавайте серийни концентрации на теофилин на всеки 2-4 часа, за да прецените ефективността на терапията и да ръководите по-нататъшни решения за лечение.

Хронично предозиране

1. Серумна концентрация> 20 <30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
   1. Администрирайте единична доза орален активен въглен.
   2. Следете пациента и получете серумна концентрация на теофилин за 2-4 часа, за да гарантирате, че концентрацията не се увеличава.
2. Серумна концентрация> 30 mcg/mL in patients <60 years of age
   1. Администрирайте многократно орално активиран въглен и мерки за контрол на емизията.
   2. Следете пациента и получавайте серийни концентрации на теофилин на всеки 2-4 часа, за да прецените ефективността на терапията и да ръководите по-нататъшни решения за лечение.
   3. Институт за отстраняване на екстракорпора, ако припадъци или сърдечни аритмии не могат да бъдат адекватно контролирани (виж Предоставяне Екстракорпорално отстраняване ).
3. Серумна концентрация> 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age
   1. Помислете за профилактична антиконвулсантна терапия.
   2. Администрирайте многократно орално активиран въглен и мерки за контрол на емизията.
   3. Помислете за отстраняване на екстракорпора, дори ако пациентът не е изпитал припадък (виж Предоставяне Екстракорпорално отстраняване ).
   4. Следете пациента и получавайте серийни концентрации на теофилин на всеки 2-4 часа, за да прецените ефективността на терапията и да ръководите по-нататъшни решения за лечение.

Екстракорпорално отстраняване

Увеличаването на скоростта на клирънс на теофилин чрез екстракорпорални методи може бързо да намали серумните концентрации, но рисковете от процедурата трябва да бъдат претеглени спрямо потенциалната полза. Хемоперфузията на въглен е най -ефективният метод за отстраняване на екстракорпорално увеличаване на клирънса на теофилин до шесткратни, но сериозни усложнения, включително хипотония хипокалцемия консумация на тромбоцити и диатези за кървене. Хемодиализата е също толкова ефективна, колкото въглен с многократна доза, и има по-малък риск от сериозни усложнения от хемоперфузия на въглен. Хемодиализата трябва да се счита за алтернатива, когато хемоперфузията на дървени въглища не е осъществима и орален въглен с многократна доза е неефективен поради неразрешим емезис. Серумните концентрации на теофилин могат да отскочат 5-10 mcg/ml след прекратяване на хемоперфузия на въглен или хемодиализа поради преразпределение на теофилин от тъканното отделение. Перитонеалната диализа е неефективна за отстраняване на теофилин; Обменните трансфузии при новородени са минимално ефективни.

Противопоказания за унифил

Uniphyl (теофилин безводен таблет) ® е ​​противопоказано при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към теофилин или други компоненти в продукта.

Клинична фармакология for Uniphyl

Механизъм на действие

Теофилинът има две различни действия в дихателните пътища на пациенти с обратима запушване; Релаксация на гладката мускулатура (т.е. бронходилатация) и потискане на реакцията на дихателните пътища на стимули (т.е. не-бронходилататорски профилактични ефекти). While the mechanisms of action of theophylline are not known with certainty studies in animals suggest that bronchodilatation is mediated by the inhibition of two isozymes of phosphodiesterase (PDE III and to a lesser extent PDE IV) while non-bronchodilator prophylactic actions are probably mediated through one or more different molecular mechanisms that do not involve inhibition of PDE III or antagonism of Аденозинови рецептори. Някои от неблагоприятните ефекти, свързани с теофилин, изглежда са медиирани чрез инхибиране на PDE III (напр. Главоболие от главоболие и емезис на хипотония) и антагонизъм на аденозиновия рецептор (например промени в церебралния кръвен поток).

Теофилинът увеличава силата на свиване на диафрагмалните мускули. Това действие изглежда се дължи на подобряване на усвояването на калций чрез аденозин-медииран канал.

Връзка към серумната концентрация-ефект

Бронходилатацията възниква в диапазона на концентрация на серумната теофилин от 5-20 mcg/ml. В повечето проучвания е установено клинично важно подобрение на контрола на симптомите, за да се изискват пикови серумни концентрации на теофилин> 10 mcg/ml, но пациентите с леко заболяване могат да се възползват от по -ниски концентрации. При серумните концентрации на теофилин> 20 mcg/ml както честотата, така и тежестта на нежеланите реакции се увеличават. Като цяло поддържането на пикови серумни концентрации на теофилин между 10 и 15 mcg/ml ще постигне по -голямата част от потенциалната терапевтична полза на лекарството, като в същото време ще сведе до минимум риска от сериозни нежелани събития.

Фармакокинетика

Преглед

Теофилинът се абсорбира бързо и напълно след перорално приложение в разтвор или форма на разтвор с непосредствено освобождаване на орална доза. Теофилинът не претърпява значителна предсистемна елиминация, разпределя свободно в тъкани без мазнини и се метаболизира широко в черния дроб.

Фармакокинетиката на теофилин варира значително сред подобни пациенти и не може да бъде предвидена от възрастово полово телесно тегло или други демографски характеристики. В допълнение някои едновременни заболявания и промени в нормалната физиология (виж таблица I) и съвместното приложение на други лекарства (виж таблица II) могат значително да променят фармакокинетичните характеристики на теофилин. В някои проучвания се съобщава и за променливостта на субекта в метаболизма, особено при остро болни пациенти. Ето защо се препоръчва концентрациите на серумния теофилин да се измерват често при остро болни пациенти (например на интервали от 24 часа) и периодично при пациенти, получаващи дългосрочна терапия, напр. На интервали от 6-12 месеца. Трябва да се правят по -чести измервания при наличие на всяко състояние, което може значително да промени клирънс на теофилин (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лабораторни тестове ).

Таблица I. Средно и обхват на общия клирънс на тялото и полуживота на теофилин, свързани с възрастта и променените физиологични състояния.¶

Забележка: В допълнение към факторите, изброени по-горе, клирънсът на теофилин, се увеличава и полуживотът намалява от ниско съдържание на въглехидрати/диети с високо съдържание на протеини и ежедневна консумация на говеждо говеждо месо. Диетата с високо съдържание на въглехидрати/ниски протеини може да намали клирънса и да удължи полуживота на теофилин.

Абсорбция

Uniphyl (теофилин безводен таблет) ®, администриран в състояние на хранене, се абсорбира напълно след перорално приложение.

В еднократно кросоувър проучване две таблетки от 400 mg uniphyl (теофилин безводен таблет) се прилагат на 19 нормални доброволци сутрин или вечер, непосредствено след същото стандартизирано хранене (769 калории, състоящи се от 97 грама въглехидрати 33 грама и 27 грама мазнини). Няма данни за изхвърляне на дозата, нито има значителни разлики във фармакокинетичните параметри, които се дължат на времето на прилагане на лекарството. На сутрешното рамо фармакокинетичните параметри бяха AUC = 241,9 ± 83,0 mcg HR/ml CMAX = 9,3 ± 2,0 mcg/ml Tmax = 12,8 ± 4,2 часа. На вечерното рамо фармакокинетичните параметри бяха AUC = 219,7 ± 83,0 mcg HR/ml CMAX = 9,2 ± 2,0 mcg/ml Tmax = 12,5 ± 4,2 часа.

Проучване, при което нефил (теофилин безводен таблет) 400 mg таблетки са били прилагани на 17 хранени астматици за възрастни, произвежда подобни криви на нивото на нивото на теофилин, когато се прилага сутрин или вечер. Серумните нива обикновено са по -високи във вечерния режим, но няма статистически значими разлики между двата режима.

колумбийски петна

Изследване с една доза при 15 нормални мъжки доброволци на гладно, чийто теофилин присъщ среден елиминационен полуживот е проверен от течен теофилин продукт да бъде 6,9 ± 2,5 (SD) часа, се прилагат два или три 400 mg унифил (теофилин безводен таблет) ® таблетки. Относителната бионаличност на унифил (теофилин безводен таблет), дадена в състояние на гладуване в сравнение с продукт с незабавно освобождаване, е 59%. Пиковите нива на серумния теофилин са възникнали при 6,9 ± 5,2 (SD) часа с нормализирано (до 800 mg) пиково ниво е 6,2 ± 2,1 (SD). Очевидният елиминационен полуживот за таблетките 400 mg унифил (теофилин безводен таблет) е 17,2 ± 5,8 (SD) часа.

Стационарното фармакокинетика се определя в проучване при 12 пациенти на гладно с хронична обратима обструктивна белодробна болест. Всички бяха дозирани с два таблетки от 400 mg uniphyl (теофилин безводен таблет), дадени веднъж дневно сутрин, и референтен продукт за оферта с контролирано освобождаване, прилаган като две таблетки от 200 mg, дадени на разстояние 12 часа. Фармакокинетичните параметри, получени за таблетки за унифил (теофилин безводен таблет), дадени при дози от 800 mg веднъж дневно сутрин, са почти идентични на съответните параметри за референтното лекарство, когато се прилагат като 400 mg наддаване. По -специално стойностите на AUC CMAX и CMIN, получени в това проучване, са следните:

Проучвания с една доза, при които субектите са гладни за дванадесет (12) часа преди и допълнителни четири (4) часа след дозирането показват намалена бионаличност в сравнение с дозирането с храната. Едно проучване с една доза при 20 нормални доброволци, дозирани с две (2) 400 mg таблетки сутрин, сравнява дозирането при тези условия на гладуване с дозиране непосредствено преди стандартизирана закуска (769 калории, състоящи се от 97 грама въглехидрати, 33 грама протеин и 27 грама мазнини). При условия на хранене фармакокинетичните параметри са: AUC = 231,7 ± 92,4 MCG HR/ml CMAX = 8,4 ± 2,6 mcg/ml Tmax = 17,3 ± 6,7 часа. При условия на гладно тези параметри са AUC = 141,2 ± 6,53 mcg HR/ml CMAX = 5,5 ± 1,5 mcg/ml TMAX = 6,5 ± 2,1 часа.

Друго проучване с една доза при 21 нормални мъжки доброволци, дозирани вечер, сравнявайки гладуването със стандартизирано високо съдържание на високо съдържание на мазнини (870-1020 калории, състоящи се от 33 грама протеин 55-75 грама мазнини 58 грама въглехидрати). В субектите на рамото на гладно са получили един унифил (теофилин безводен таблет) ® 400 mg таблет в 8 ч. След осем часа бърз, последван от още четири часа бързо. При подхранваните субекти на рамото отново се дозират с една 400 mg uniphyl (теофилин безводен таблет) таблет, но в 8:00. Веднага след съдържанието на високо съдържание на мазнини, цитирано по -горе. Фармакокинетичните параметри (нормализирани до 800 mg) FED бяха AUC = 221,8 ± 40,9 mcg HR/ml CMAX = 10,9 ± 1,7 mcg/ml TMAX = 11,8 ± 2,2 часа. В рамото на гладно фармакокинетичните параметри (нормализирани до 800 mg) са AUC = 146,4 ± 40,9 mcg hr/ml cmax = 6,7 ± 1,7 mcg/ml tmax = 7,3 ± 2,2 часа.

По този начин прилагането на единични унифил (теофилин безводен таблет) дози на здрави нормални доброволци при продължителни условия на гладно (най -малко 10 часа за една нощ преди дозиране, последвано от допълнителни четири (4 -часови бързи след дозиране) води до намалена бионаличност. Въпреки това няма провал на тази система за доставяне, което води до внезапно и неочаквано освобождаване на голямо количество теофилин с таблетки с унифил (теофилин безводен таблет), дори когато се прилагат с високо съдържание на мазнини с високо калорично хранене.

Подобни проучвания са проведени с таблета 600 mg uniphyl (теофилин безводен таблет). Изследване с една доза при 24 лица с установен теофилин клирънс от ≤ 4 L/час сравнява фармакокинетичната оценка на един 600 mg унифил (теофилин безводен таблет) и една и половина 400 mg нефил (теофилинова анхидрово таблетки) таблетки под федерация под федерация (използвайки стандартни диети с висока мазнина) и за бързо асифил на таблет). Резултатите от това 4-посочено рандомизирано кросоувър изследване показват биоеквивалентността на 400 mg и 600 mg унифил (теофилин безводен таблет) таблетки. При условия на хранене фармакокинетичните резултати за таблетките с една и половина 400 mg бяха AUC = 214,64 ± 55,88 mcg hr/ml cmax = 10,58 ± 2,21 mcg/ml и tmax = 9,00 ± 2,64 часа и за 600 mg таблет 1,91 mcg/ml и tmax = 9,58 ± 1,86 часа. При условия на гладно фармакокинетичните резултати за таблетките с една и половина 400 mg са AUC = 191,85 ± 51,1 mcg HR/ml CMAX = 7,37 ± 1,83 mcg/ml и tmax = 8,08 ± 4,39 часа; и за таблета 600 mg бяха AUC = 199.39 ± 70.27 MCG HR/mL CMAX = 7.66 ± 2.09 MCG/mL и TMAX = 9.67 ± 4,89 часа.

В това проучване средните коефициенти на хранене/гладно за таблетките с една и половина 400 mg и таблета 600 mg са съответно около 112% и 104%.

В друго проучване бионаличността на таблета 600 mg uniphyl (теофилин безводен таблет) се изследва със сутрешно и вечерно приложение. Това еднократно кръстосано проучване при 22 здрави мъже е проведено при FED (стандартни условия на диета с високо съдържание на мазнини). Резултатите не демонстрират клинично значима разлика в бионаличността на таблета 600 mg Uniphyl (теофилин безводен таблет), прилаган сутрин или вечер. Резултатите бяха: AUC = 233,6 ± 45,1 mcg HR/ml CMAX = 10,6 ± 1,3 mcg/ml и TMAX = 12,5 ± 3,2 часа със сутрешно дозиране; AUC = 209,8 ± 46,2 MCG HR/ml CMAX = 9,7 ± 1,4 mcg/ml и TMAX = 13,7 ± 3,3 часа с вечерно дозиране. Съотношението PM/AM е 89,3%.

Абсорбционните характеристики на Uniphyl® таблетки (теофилин безводни) са широко проучени. Проучване на бионаличността на стационарно кръстосано кръстосано при 22 нормални мъже сравнява две унифилови (теофилин безводен таблет) 400 mg таблетки, прилагани Q24h в 8:00 ч. Веднага след закуска с референтен теофилинов теофилин продукт, прилаган на оферта при федерални лица в 8 ч. Веднага след закуска и 8 ч. Веднага след вечеря (769 калории, състоящи се от 97 грама въглехидрати 33 грама протеин и 27 грама мазнини).

Фармакокинетичните параметри за унифил (теофилин безводен таблет) 400 mg таблетки при тези условия на стационарно състояние са AUC = 203,3 ± 87,1 mcg hr/ml CMAX = 12,1 ± 3,8 mcg/ml cmin = 4,50 ± 3,6 tmax = 8,8 ± 4,6 часа. За референтния продукт за оферти фармакокинетичните параметри бяха AUC = 219,2 ± 88,4 mcg HR/ml CMAX = 11,0 ± 4,1 mcg/ml cmin = 7,28 ± 3,5 tmax = 6,9 ± 3,4 часа. Средният процент на колебание [(CMAX-CMIN/CMIN) x100] = 169% за режима веднъж дневно и 51% за референтния режим на оферта на продукта.

Бионаличността на таблета 600 mg uniphyl (теофилин безводен таблет) е допълнително оценена в многократно изследване за стабилно състояние при 26 здрави мъже, сравнявайки таблета 600 mg с една и една половина 400 mg унифил (теофилин на Anhydreasy Tablet). Всички субекти преди това са установили теофилин клирънс ≤ 4 L/час и са били дозирани веднъж дневно в продължение на 6 дни при условия на федерация. Резултатите не показват клинично значима разлика между 600 mg и една и половина 400 mg унифил (теофилин безводен таблет) режими на таблет). Резултатите от стационарно състояние бяха:

Коефициентът на бионаличност за таблетките 600/400 mg е 98,8%. По този начин при всички условия на изследване 600 mg таблетката е биоеквивалентна на една и половина 400 mg таблетки.

Проучванията показват, че докато субектите са били постоянно хранени или постоянно поститени, има подобна бионаличност с прилагане веднъж дневно прилагане на унифил (теофилин безводен таблет) таблетки, независимо дали дозират сутрин или вечер.

Разпределение

След като теофилин влезе в системната циркулация около 40% е обвързано с плазмения протеин предимно албумин. Несвързаният теофилин разпределя по цялата вода на тялото, но се разпределя слабо в телесните мазнини. Очевидният обем на разпределение на теофилин е приблизително 0,45 L/kg (диапазон 0,3-0,7 l/kg) въз основа на идеалното телесно тегло. Теофилинът преминава свободно през плацентата в кърмата и в цереброспиналната течност (CSF). Концентрациите на слюнката теофилин приблизително несвързани серумни концентрации, но не са надеждни за рутинен или терапевтичен мониторинг, освен ако не се използват специални техники. Увеличаване на обема на разпределението на теофилин предимно поради намаляване на свързването на плазмения протеин се наблюдава при преждевременни пациенти с новородени с чернодробна цироза, некоригирана ацидемия, възрастните хора и при жените през третия триместър на бременността. В такива случаи пациентът може да покаже признаци на токсичност при общи (свързани несвързани) серумни концентрации на теофилин в терапевтичния диапазон (10-20 mcg/ml) поради повишени концентрации на фармакологично активното несвързано лекарство. По същия начин пациентът с намалено теафилин свързване може да има субтерапевтична обща концентрация на лекарството, докато фармакологично активната неблагодарна концентрация е в терапевтичния диапазон. Ако се измерва само общата серумна концентрация на теофилин, това може да доведе до ненужно и потенциално опасно увеличение на дозата. При пациенти с намалено измерване на протеиновото свързване на несвързана серумна концентрация на теофилин осигурява по -надеждно средство за регулиране на дозата, отколкото измерването на общата концентрация на серумната теофилин. Като цяло концентрациите на несвързани теофилин трябва да се поддържат в диапазона от 6-12 mcg/ml.

Метаболизъм

Следването на перорално дозиране теофилин не претърпява измеримо елиминиране на първо пропаст. При възрастни и деца след една година приблизително 90% от дозата се метаболизира в черния дроб. Биотрансформацията се осъществява чрез деметилиране до 1-метилксантин и 3-метилксантин и хидроксилиране до 13-диметилурова киселина. 1-метилксантин се допълнително хидроксилиран от ксантин оксидаза до 1-метилуринова киселина. Около 6% от теофилиновата доза е N-метилирана към кофеин. Теофилин деметилиране до 3-метилксантин се катализира от цитохром P-450 1A2, докато цитохромите P-450 2E1 и P-450 3A3 катализират хидроксилирането до 13-диметилуринова киселина. Деметилирането до 1-метилксантин изглежда е катализирано или чрез цитохром P-450 1A2, или от тясно свързан цитохром. При новородени пътя на N-деметилиране отсъства, докато функцията на пътя на хидроксилиране е значително дефицитна. Активността на тези пътища бавно се увеличава до максимални нива с една година.

Кофеинът и 3-метилксантинът са единствените теофилин метаболити с фармакологична активност. 3-метилксантинът има приблизително една десета фармакологичната активност на теофилин и серумни концентрации при възрастни с нормална бъбречна функция са <1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration и thus exert a pharmacologic effect.

Както N-деметилирането, така и хидроксилирането на теофилин биотрансформация са ограничени за капацитет. Поради широката променливост на интерсубекта на скоростта на теофилиновия метаболизъм нелинейността на елиминирането може да започне при някои пациенти при серумни теофилин концентрации <10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see Доза и приложение Таблица vI ). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible but patients with very high initial clearance rates (i.e. low steady-state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.

Екскреция

При новородени приблизително 50% от теофилиновата доза се отделя непроменена в урината. Отвъд първите три месеца от живота приблизително 10% от теофилиновата доза се отделя непроменена в урината. Останалата част се отделя в урината главно като 13-диметилурова киселина (35-40%) 1-метилуринова киселина (20-25%) и 3-метилксантин (15-20%). Тъй като малкият теофилин се отделя непроменено в урината и тъй като активните метаболити на теофилин (т.е. кофеин 3-метилксантин) не се натрупват до клинично значими нива, дори при възрастни при възрастни в краен стадий. За разлика от това, голямата част от теофилиновата доза, екскретирана в урината, тъй като непроменен теофилин и кофеин при новородени изисква внимателно внимание към намаляване на дозата и често наблюдение на серумните теофилин концентрации при новородени с намалена бъбречна функция (виж Предупреждения ).

Серумни концентрации в стационарно състояние

След множество дози теофилин стационарно състояние се достига за 30-65 часа (средно 40 часа) при възрастни. В стационарно състояние на режим на доза с 24-часови интервали очакваната средна концентрация на корито е приблизително 50% от средната пикова концентрация, като се приеме средна теофилин полуживот от 8 часа. Разликата между концентрациите на пикови и корита е по -голяма при пациенти с по -бърз теофилин клирънс. При тези пациенти прилагането на унифил (теофилин безводен таблет) ® може да се изисква по -често (на всеки 12 часа).

Специални популации (виж таблица I за средни стойности на клирънс и полуживот)

Гериатричен

Разчистването на теофилин намалява средно 30% при здрави възрастни възрастни (> 60 години) в сравнение със здрави млади възрастни. При пациенти в напреднала възраст са необходими внимателно внимание към намаляването на дозата и честото наблюдение на концентрациите на серумния теофилин (виж Предупреждения ).

Педиатрия

Разчистването на теофилин е много ниско при новородени (виж Предупреждения ). Theophylline clearance reaches maximal values by one year of age remains relatively constant until about 9 years of age и then slowly decreases by approximately 50% to adult values at about age 16. Renal excretion of unchanged theophylline in neonates amounts to about 50% of the dose compared to about 10% in children older than three months и in adults. Careful attention to dosage selection и monitoring of serum theophylline concentrations are required in pediatric patients (see Предупреждения и Доза и приложение ).

Пол

Пол differences in theophylline clearance are relatively small и unlikely to be of clinical significance. Significant reduction in theophylline clearance however has been reported in women on the 20th day of the menstrual cycle и during the third trimester of pregnancy.

Състезание

Фармакокинетичните разлики в клирънс на теофилин поради раса не са проучени.

Бъбречна недостатъчност

Само малка фракция, напр. Около 10% от прилаганата теофилин доза се отделя непроменена в урината на деца на възраст над три месеца и възрастни. Тъй като малкият теофилин е екскретиран непроменен в урината и тъй като активните метаболити на теофилин (т.е. кофеин 3-метилксантин) не се натрупват до клинично значими нива, дори при възрастни при възрастни при възрастни при възрастни. За разлика от това приблизително 50% от прилаганата теофилин доза се отделя непроменена в урината при новородени. В новородените са необходими внимателно внимание към намаляването на дозата и честото наблюдение на концентрациите на серумния теофилин с намалена бъбречна функция (виж Предупреждения ).

Чернодробна недостатъчност

Теофилинният клирънс се намалява с 50% или повече при пациенти с чернодробна недостатъчност (например цироза остра хепатит холестаза). При пациенти с намалена чернодробна функция са необходими внимателно внимание към намаляване на дозата и често наблюдение на серумните концентрации на теофилин (виж Предупреждения ).

Застойна сърдечна недостатъчност (CHF)

Теофилинният клирънс се намалява с 50% или повече при пациенти с CHF. Степента на намаляване на клирънс на теофилин при пациенти с CHF изглежда пряко свързана с тежестта на сърдечната болест. Тъй като теофилиновият клирънс не зависи от кръвния приток на черния дроб, изглежда, че намаляването на клирънс се дължи на нарушена функция на хепатоцитите, а не на намалена перфузия. При пациенти с CHF са необходими внимателно внимание към намаляването на дозата и честото наблюдение на концентрациите на серумния теофилин (виж Предупреждения ).

Пушачи

Тютюнопушенето на тютюн и марихуана увеличава клирънса на теофилин чрез индуциране на метаболитни пътища. Показано е, че клирънсът на теофилин се увеличава с приблизително 50% при пушачи на тютюн за млади възрастни и с приблизително 80% при пушачите на тютюн за възрастни хора в сравнение с субектите, които не пушат. Показано е също, че пасивната експозиция на дим увеличава клирънс на теофилин с до 50%. Въздържанието от тютюнопушенето на тютюн за една седмица причинява намаляване на приблизително 40% при клирънс на теофилин. При пациенти са необходими внимателно внимание към намаляването на дозата и честото наблюдение на концентрациите на серумния теофилин при пациенти, които спират да пушат (виж Предупреждения ). Use of nicotine gum has been shown to have no effect on theophylline clearance.

Треска

Треска, независимо от основната му причина, може да намали клирънса на теофилин. Величината и продължителността на треската изглежда са пряко свързани със степента на намаляване на теофилиновия клирънс. Липсват прецизни данни, но вероятно е необходима температура от 39 ° C (102 ° F) за най -малко 24 часа, за да се доведе до клинично значимо увеличение на концентрациите на серумния теофилин. Децата с бърза скорост на клирънс на теофилин (т.е. тези, които се нуждаят от доза, която е значително по -голяма от средната [напр.> 22 mg/kg/ден], за да се постигне терапевтичен пиков серумен теофилин концентрация, когато афебрил) могат да бъдат изложени на по -голям риск от токсични ефекти от намален клирънс по време на устойчива треска. При пациенти са необходими внимателно внимание към намаляването на дозата и честото наблюдение на концентрациите на серумния теофилин при пациенти с продължителна треска (виж Предупреждения ).

Разни

Други фактори, свързани с намаления теофилин клирънс, включват третия триместър на бременността сепсис с множествена органна недостатъчност и хипотиреоидизъм. При пациенти с някое от тези състояния са необходими внимателно внимание към намаляване на дозата и често наблюдение на концентрациите на серумния теофилин (виж Предупреждения ). Other factors associated with increased theophylline clearance include Хипертиреоидism и кистозна фиброза .

Клинични изследвания

При пациенти с хронична астма, включително пациенти с тежка астма, изискващи инхалаторни кортикостероиди или перорални кортикостероиди, много клинични проучвания показват, че теофилинът намалява честотата и тежестта на симптомите, включително нощни обостряния и намалява при необходимост от използването на инхалирани бета-2 агонисти. Доказано е също, че теофилинът намалява необходимостта от кратки курсове на ежедневен орален преднизон за облекчаване на обострянията на запушване на дихателните пътища, които не отговарят на бронходилататори в астматиката.

При пациенти с хронична обструктивна белодробна болест клиничните проучвания показват, че теофилинът намалява диспнеята въздух, улавящ работата на дишането и подобрява контрактилитета на диафрагмалните мускули с малко или никакво подобряване на измерванията на белодробните функции.

Информация за пациента за унифил

Пациентът (или родител/болногледач) трябва да бъде инструктиран да потърси медицински съвет, когато по време на лечение с теофилин се подозира, че е подозирано безсилие на главоболие или бърз сърдечен пулс. Пациентът трябва да бъде инструктиран да се свърже с техния здравен специалист, ако развие ново заболяване, особено ако е придружено от постоянна треска, ако изпитва влошаване на хронично заболяване, ако започне или спре да пуши цигари или марихуана или ако друг здравен специалист добавя ново лекарство или прекратява предписаното предварително лекарство. Пациентите трябва да бъдат информирани, че теофилин взаимодейства с голямо разнообразие от лекарства (виж таблица II). Диетичната добавка на св. Йоан кант (Hypericum perforatum) не трябва да се приема едновременно с теофилин, тъй като може да доведе до намалени нива на теофилин. Ако пациентите вече приемат мъстника на Сейнт Джон и теофилин, те трябва да се консултират със своя здравен специалист, преди да спрат кантара на Сейнт Джон, тъй като техните концентрации на теофилин могат да се повишат, когато това се извърши, което води до токсичност. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да информират всички здравни специалисти, участващи в грижите си, че поемат теофилин, особено когато се добавя лекарство или изтриване от лечението им. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не променят дозата на дозата или честотата на администрацията, без първо да се консултират със своя здравен специалист. Ако се пропусне доза, пациентът трябва да бъде инструктиран да вземе следващата доза в обикновено планираното време и да не се опитва да компенсира пропуснатата доза.

Uniphyl (theophylline безводен таблет) ® таблетки могат да се приемат веднъж на ден сутрин или вечер. Препоръчва се да се приема еднофил (теофилин безводен таблет) с храна. Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че ако решат да приемат унифил (теофилин безводен таблет) с храна, той трябва да се приема последователно с храна и ако я приемат в гладно състояние, той трябва рутинно да се приема на гладно. Важно е продуктът, когато дозата се дозира последователно с или без храна.

Uniphyl (теофилин безводен таблет) таблетки) are not to be chewed or crushed because it may lead to a rapid release of theophylline with the potential for toxicity. The scored tablet may be split. Patients receiving Uniphyl (теофилин безводен таблет) таблетки) may pass an intact matrix tablet in the stool or via colostomy. These matrix tablets usually contain little or no residual theophylline.