Хоскрета

Описание за Xospata

Гилтеритиниб е инхибитор на тирозин киназа. Химическото наименование е 2-пиразинекарбоксамид 6-етил-3-[[3-метокси-4- [4- (4метил-1-пиперазинил) -1-пиперидинил] фенил] амино] -5-[(тетрахидро-2-2 H -pyran-4-ил) амино]-(2 E ) -2-бутеноат (2: 1). Молекулното тегло е 1221.50, а молекулната формула е (С ₂₉ H ₄₄ N ₈ O ₃ ) ₂ • C. ₄ H ₄ O ₄ . Структурната формула е:

Gilteritinib fumarate е светло жълт до жълт прах или кристали, които са пестеливо разтворими във вода и много леко разтворими в безводен етанол.

Xospata (Gilteritinib) се осигурява като таблет за перорално приложение. Всяка таблетка съдържа 40 mg активна съставка на Gilteritinib като свободна основа (съответстваща на 44,2 mg gilteritinib fumarate). Неактивните съставки са манитол хидроксипропил целулоза с нискоместенизирани хидроксипропил целулозни магнезиеви магнезиеви магнезиеви магнезиеви, хипромелозен талк полиетилен гликол титанов диоксид и железен оксид.

Използване за Xospata

Рецидивирана или рефрактерна остра миелоидна левкемия

Xospata е показан за лечение на възрастни пациенти, които имат рецидивирана или рефрактерна остра миелоидна левкемия (AML) с мутация на FMS-подобна тирозин киназа 3 (FLT3), както е открито чрез одобрен от FDA тест.

Дозировка за Xospata

Подбор на пациента

Изберете пациенти за лечение на AML с Xospata въз основа на наличието на Flt3 мутации в кръвта или костния мозък [виж Клинични изследвания ]. Информацията за одобрените от FDA тестове за откриване на мутация на Flt3 в AML е достъпна на https://www.fda.gov/companiondiagnostics.

Препоръчителна доза

Препоръчителната начална доза Xospata е 120 mg перорално веднъж дневно с или без храна. Отговорът може да се забави. При липса на прогресия на заболяването или неприемливо лечение на токсичност за минимум 6 месеца се препоръчва да се даде време за клиничен отговор.

Не разбивайте и не смачкайте таблетки Xospata. Администрирайте таблетки Xospata орално приблизително по едно и също време всеки ден. Ако доза Xospata е пропусната или не се приема в обичайното време, администрира дозата възможно най -скоро в същия ден и поне 12 часа преди следващата планирана доза. Върнете се в нормалния график на следващия ден. Не прилагайте 2 дози в рамките на 12 часа.

Модификации на дозата

Оценявайте кръвната картина и кръвните химикали, включително креатин фосфокиназа преди започване на Xospata поне веднъж седмично за първия месец веднъж на всяка седмица за втория месец и веднъж месечно за продължителността на терапията. Извършвайте електрокардиограма (ЕКГ) преди започване на лечение с Гилтеритиниб на 8 и 15 дни от цикъл 1 и преди началото на следващите два последващи цикъла.

Прекъсвайте дозирането или намалете дозата за токсичности съгласно таблица 1.

Таблица 1: Модификации на дозата за токсичност, свързани с Xospata1

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетки

40 mg като светло жълти таблетки с кръгла форма, покрити с филми, разрушени с логото на Astellas и „235“ от същата страна.

Съхранение и предаване

Xospata (gilteritinib) 40 mg Таблетките се доставят като светло жълти кръгла форма таблетки, покрити с филми, обезсърчени с логото на Astellas и „235“ от същата страна. Таблетките Xospata се предлагат в следния размер на пакета:

• Бутилки от 90 таблетки с устойчиво на деца затваряне ( NDC 0469-1425-90)

Съхранение

Съхранявайте таблетки Xospata при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени между 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж стайна температура на USP]. Дръжте в оригинален контейнер, докато се освободи. Предпазвайте от лека влага и влажност.

Разпределено от: Astellas Pharma US Inc. Northbrook Illinois 60062. Ревизиран: януари 2022 г.

Странични ефекти for Хоскрета

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Синдром на диференциация [виж Предупреждение за кутия и Предупреждения и предпазни мерки ]
• Задната обратима енцефалопатия синдром [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Продължителен QT интервал [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Панкреатит [see Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Профилът на безопасност на Xospata се основава на 319 пациенти с рецидивирани или огнеупорни AML Лекувано с Gilteritinib 120 mg дневно в три клинични изпитвания. Средната продължителност на експозицията на Xospata е 3,6 месеца (диапазон от 0,1 до 43,4 месеца).

Фаталните нежелани реакции се появяват при 2% от пациентите, получаващи Xospata. Те включват сърдечен арест (1%) и един случай, всеки от синдрома на диференциация и панкреатит. Най -честите (≥5%) нехматологични сериозни нежелани реакции, съобщени при пациенти, са треска (13%) диспнея (9%) бъбречно увреждане (8%) трансаминаза се увеличава (6%) и неинфекциозната диария (5%).

От 319 пациенти 91 (29%) изискват прекъсване на дозата поради нежелана реакция; Най -често срещаните нежелани реакции, водещи до прекъсване на дозата, са аспартатната аминотрансфераза, повишена (6%) аланин аминотрансфераза се увеличава (6%) и треска (4%). Двадесет пациенти (6%) изискват намаляване на дозата поради нежелана реакция. Двадесет и две (7%) прекратяват трайно лечението с Xospata поради нежелана реакция. Най -често срещаните (> 1%) нежелани реакции, водещи до прекратяване, са аспартатната аминотрансфераза се увеличава (2%) и аланин аминотрансфераза се увеличават (2%).

Overall for the 319 patients the most frequent (≥10%) all-grade nonhematological adverse reactions reported in patients were transaminase increased (51%) myalgia/arthralgia (50%) fatigue/malaise (44%) fever (41%) mucositis (41%) edema (40%) rash (36%) noninfectious diarrhea (35%) dyspnea (35%) гадене (30%) кашлица (28%) запек (28%) разстройства на очите (25%) главоболие (24%) замаяност (22%) хипотония (22%) повръщане (21%) бъбречно увреждане (21%) коремна болка (18%) невропатия (18%) безсъние (15%) и дисгеузия (11%). Най -честите (≥5%) степен ≥3 нехматологични нежелани реакции, съобщавани при пациенти, са трансаминаза повишена (21%) диспнея (12%) хипотония (7%) мукозит (7%) миалгия/артралгия (7%) и умора/злонамереност (6%). Промените към 3-4 неномалии на нехматологичните лабораторни лаборатории включват фосфат намален 42/309 (14%) Аланин аминотрансфераза се увеличава с 41/317 (13%) Натрий намалява 37/314 (12%) Аспартат аминотрансфераза се увеличава 33/317 (10%) Калций намалява 19/312 (6%) Създаване на калций намалява 19/312) Създаване на калций намалява 20/31-висирана 20/31 р. (6%) триглицериди Увеличаването на 18/310 (6%) креатинин се увеличава с 10/316 (3%), а алкалната фосфатаза се увеличава с 5/317 (2%).

Нежелани реакции, отчетени през първите 30 дни терапия на адмиралното проучване [виж Клинични изследвания ] са показани в таблици 2 и 3 според дали пациентите са били избрани за висока интензивност или ниска интензивност Химиотерапия .

Таблица 2: Нежелани реакции, отчетени в ≥10% (всяка степен) или ≥5% (степен 3-5) ¹ на пациенти с рецидивирана или огнеупорна AML в предварително избраната подгрупа с висока интензивна химиотерапия през първите 30 дни от изпитването на адмирал

Таблица 3: Нежелани реакции, отчетени в ≥10% (всяка степен) или ≥5% (степен 3-5) ¹ на пациенти с рецидивирана или огнеупорна AML в предварително избраната подгрупа с ниска интензивност през първите 30 дни от изпитването на адмирал

Other clinically significant adverse reactions occurring in ≤10% of patients included: electrocardiogram QT prolonged (9%) hypersensitivity* (8%) pancreatitis* (5%) cardiac failure* (4%) pericardial effusion (4%) acute febrile neutrophilic dermatosis (3%) differentiation syndrome (3%) pericarditis/myocarditis* (2%) large intestine perforation (1%) и заден обратим синдром на енцефалопатия (1%).

*Grouped terms: cardiac failure (cardiac failure cardiac failure congestive cardiomegaly cardiomyopathy chronic left ventricular failure and ejection fraction decreased) hypersensitivity (anaphylactic reaction angioedema dermatitis allergic drug hypersensitivity erythema multiforme hypersensitivity and urticaria) pancreatitis (amylase increased lipase increased pancreatitis pancreatitis acute) Перикардит/миокардит (миокардит перикарден кръвоизлив перикарден разтриване и перикардит).

Избраните лабораторни стойности след лаборатории след базал, които са наблюдавани при пациенти с рецидивиран или огнеупорен AML, са показани в таблица 4.

Таблица 4: Преминавания към 3-4 лабораторни аномалии при пациенти с рецидивирани или огнеупорни AML чрез предварително избрана висока интензивност и химиотерапия с ниска интензивност през първите 30 дни от изпитването на адмиралния изпитвания

Лекарствени взаимодействия for Хоскрета

Ефект на други лекарства върху Xospata

Комбинирани P-gp и силни индуктори на CYP3A

Едновременна употреба на Xospata с комбиниран P-gp и силен индуктор на CYP3A намалява експозицията на Gilteritinib, която може да намали ефикасността на Xospata [виж Клинична фармакология ]. Avoid concomitant use of Хоскрета with combined P-gp и strong CYP3A inducers.

Силни CYP3A инхибитори

Едновременната употреба на xospata със силен инхибитор на CYP3A увеличава експозицията на Гилтеритиниб [виж Клинична фармакология ]. Consider alternative therapies that are not strong CYP3A inhibitors. If the concomitant use of these inhibitors is considered essential for the care of the patient monitor patient more frequently for Хоскрета adverse reactions. Interrupt и reduce Хоскрета dosage in patients with serious or life-threatening toxicity [see Доза и приложение ].

Ефект на Xospata върху други лекарства

Лекарства, които са насочени към 5ht _2B Рецептор или сигма неспецифичен рецептор

Едновременната употреба на gilteritinib може да намали ефектите на лекарствата, насочени към 5HT _2B рецептор или неспецифичен рецептор на Sigma (напр. Есциталопрам флуксетин сертралин). Избягвайте съпътстващата употреба на тези лекарства с Xospata, освен ако употребата им се счита за съществена за грижата за пациента [виж Клинична фармакология ].

P-gp BCRP и OCT1 субстрати

Въз основа на in vitro Данни Gilteritinib е P-gp-резистент на рак на гърдата (BCRP) и инхибитор на органичния катион транспортер 1 (OCT1). Коадминацията на голтеритиниб може да увеличи експозицията на P-gp BCRP и OCT1 субстратите, които могат да увеличат честотата и тежестта на нежеланите реакции на тези субстрати [виж Клинична фармакология ].

За P-gp BCRP или OCT1 субстрати, където малките промени в концентрацията могат да доведат до сериозни нежелани реакции, намаляват дозата или променят честотата на дозирането на такъв субстрат и мониторинг за нежелани реакции, както е препоръчано в съответната информация за предписване.

Предупреждения за Xospata

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Xospata

Синдром на диференциация

От 319 пациенти, лекувани с Xospata в клиничните изпитвания 3% опит с диференциация. Синдромът на диференциацията е свързан с бърза пролиферация и диференциация на миелоидните клетки и може да бъде животозастрашаващ или фатален, ако не се лекува. Симптомите и други клинични находки на синдрома на диференциация при пациенти, лекувани с Xospata, включват треска диспнея плеврален излив перикарден излив белодробен оток Хипотония Бързо наддаване на тегло периферният оток и бъбречната дисфункция. Някои случаи са имали съпътстваща остра фебрилна неутрофилна дерматоза. Синдромът на диференциация се наблюдава още на 1 ден и до 82 дни след започване на Xospata и се наблюдава при или без съпътстваща левкоцитоза. От 11 -те пациенти, които са преживели синдром на диференциация 9 (82%), се възстановяват след лечение или след прекъсване на дозата на Xospata.

Ако синдромът на диференциацията се подозира, инициира дексаметазон 10 mg IV на всеки 12 часа (или еквивалентна доза от алтернативен перорален или IV кортикостероид) и хемодинамичен мониторинг до подобряване. Кортикостероидите на конуса след разрешаване на симптомите и прилагат кортикостероиди за минимум 3 дни. Симптомите на синдрома на диференциация могат да се повторят с преждевременно прекратяване на кортикостероидното лечение. Ако тежките признаци и/или симптоми продължават повече от 48 часа след започване на кортикостероиди, прекъсват Xospata, докато признаците и симптомите вече не са тежки [виж Доза и приложение ].

Задна обратима енцефалопатия синдром

От 319 пациенти, лекувани с Xospata в клиничните изпитвания, 1% са имали заден обратим синдром на енцефалопатия (PRES) със симптоми, включително припадък и променен психичен статус. Симптомите са разрешени след прекратяване на Xospata. Диагнозата на PRES изисква потвърждение чрез мозъчно изображение за предпочитане магнитно -резонансно изображение (ЯМР). Преустановете Xospata при пациенти, които развиват президент [виж Доза и приложение и Нежелани реакции ].

Продължителен QT интервал

Xospata се свързва с продължителна сърдечна камерна реполяризация (QT интервал). От 317 пациенти с измерване на QTC след основата при лечение с Xospata в клиничното изпитване 1% са установени, че имат QTC интервал, по-голям от 500 msec, а 7% от пациентите са увеличили от изходния QTC по-голям от 60 msec. Извършвайте електрокардиограма (ЕКГ) преди започване на лечение с Гилтеритиниб на 8 и 15 дни от цикъл 1 и преди началото на следващите два последващи цикъла. Прекъсвайте и намалете дозата на Xospata при пациенти, които имат QTCF> 500 msec [виж Доза и приложение Нежелани реакции и Клинична фармакология ].

Хипокалемията или хипомагнезията могат да увеличат риска от удължаване на QT. Правилна хипокалиемия или хипомагнезиемия преди и по време на прилагане на Xospata.

Панкреатит

От 319 пациенти, лекувани с Xospata в клиничните изпитвания, 4% са имали панкреатит. Оценете пациентите, които развиват признаци и симптоми на панкреатит. Прекъсвайте и намалете дозата на Xospata при пациенти, които развиват панкреатит [виж Доза и приложение ].

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на findings in animals и its mechanism of action Хоскрета can cause embryo-fetal harm when administered to a pregnant woman. In animal reproduction studies administration of Джилтер to pregnant rats during organogenesis caused embryo-fetal lethality suppressed fetal growth и teratogenicity at maternal exposures (AUC24) approximately 0.4 times the AUC24 in patients receiving the recommended dose. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Хоскрета и for 6 months after the last dose of Хоскрета. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Хоскрета и for 4 months after the last dose of Хоскрета. Pregnant women patients becoming pregnant while receiving Хоскрета or male patients with pregnant female partners should be apprised of the potential risk to the fetus [see Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Синдром на диференциация

Консултирайте пациентите за рисковете от развитието на синдрома на диференциация още 1 ден след началото на терапията и през първите 3 месеца при лечение. Помолете пациентите незабавно да съобщят за всякакви симптоми, подсказващи за синдром на диференциация, като кашлица от треска или затруднено дишане на обрив с ниско кръвно налягане бързо наддаване на тегло Подуване на ръцете или краката или намалената уринарна продукция на техния доставчик на здравни грижи за допълнителна оценка [виж Предупреждение за кутия и Предупреждения и предпазни мерки ].

Задна обратима енцефалопатия синдром

Посъветвайте пациентите за риск от развитие на задна обратима синдром на енцефалопатия (PRES). Помолете пациентите незабавно да съобщават за всякакви симптоми, подсказващи за президент, като припадък и променен психичен статус на техния доставчик на здравни грижи за допълнителна оценка [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Продължителен QT интервал

Посъветвайте се с пациентите да се консултират незабавно с доставчика на здравни грижи, ако изпитват слабо загуба на съзнание или имат признаци или симптоми, подсказващи за аритмия. Посъветвайте се с пациенти с анамнеза за хипокалиемия или хипомагнезиемия за значението на наблюдението на техните електролити [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Панкреатит

Посъветвайте пациентите за риска от панкреатит и да се свържат с техния доставчик на здравни грижи за признаци или симптоми на панкреатит, които включват силна и постоянна болки в стомаха със или без гадене и повръщане [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Използване на контрацептиви

• Консултирайте женските пациенти с репродуктивен потенциал да използват ефективни контрацептивни методи, докато получават Xospata и в продължение на 6 месеца след приключване на лечението.
• Посъветвайте се с пациентите да уведомят незабавно своя доставчик на здравни грижи в случай на бременност или ако бременността се подозира по време на лечението на Xospata.
• Консултирайте мъжете с женски партньори за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Xospata и в продължение на 4 месеца след последната доза Xospata [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте жените да не кърмят по време на лечението с Xospata в продължение на 2 месеца след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Инструкции за дозиране

• Посъветвайте се с пациентите да не разбиват смачкване или дъвчене на таблетките, а да ги поглъщате цели с чаша вода.
• Инструктирайте пациентите, че ако пропуснат доза Xospata, за да го приемат възможно най -скоро в същия ден и поне 12 часа преди следващата планирана доза и се върнете към нормалния график на следващия ден. Инструктирайте пациентите да не приемат 2 дози в рамките на 12 часа [виж Доза и приложение ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучванията за канцерогенност не са проведени с голтеритиниб.

Гилтеритиниб не е мутагенен при анализ на бактериална мутагенеза (AMES) и не е кластогенен в тест за тест за аберация на хромозома в белодробните клетки на китайски хамстер. Гилтеритиниб е положителен за индуциране на микронуклеи в клетки на костен мозък на мишката от 65 mg/kg (195 mg/m ² ) Тестваната средна доза (приблизително 2,6 пъти по -голяма от препоръчителната човешка доза от 120 mg).

Ефектът на Xospata върху плодовитостта на човека е неизвестен. Прилагането на 10 mg/kg/ден gilteritinib в 4-седмичното проучване при кучета (12 дни дозиране) доведе до дегенерация и некроза на зародишните клетки и образуването на сперматидни гигантски клетки в тестиса, както и на единична клетъчна некроза на епитела на епидидималната канала на епителата на епидидима.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на findings from animal studies (see Данни ) и механизмът му на действие Xospata може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Клинична фармакология ].

Няма налични данни за употребата на Xospata при бременни жени, които да информират свързания с наркотици риск от неблагоприятни резултати от развитието. При изследванията за репродукция на животни приложението на Гилтерииниб към бременни плъхове по време на органогенеза причинява неблагоприятни резултати от развитието, включително ембрио-фетална леталност, потискана растежа на плода и тератогенността при излагане на майката (AUC24) приблизително 0,4 пъти по-голяма от AUC24 при пациенти, получаващи препоръчителната доза (вж. Данни ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Неблагоприятните резултати при бременност се появяват независимо от здравето на майката или употребата на лекарства. Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% -4% и 15%- 20%.

Данни

Данни за животните

Ruta Graveolens (Rue) масло

В проучване за развитие на ембрио-фетално при плъхове бременни животни са получавали перорални дози голтеритиниб 0 0,3 3 10 и 30 mg/kg/ден през периода на органогенезата. Находките на майката при 30 mg/kg/ден (което води до експозиции приблизително 0,4 пъти по -голямо от AUC24 при пациенти, получаващи препоръчителната доза) включва намалено телесно тегло и консумация на храна. Прилагането на голтериитиниб в дозата 30 mg/kg/ден също доведе до смърт на ембрио-фетална (следмплантация) намалено тяло на плода и плацентарно тегло и намален брой на костифицираните стернебри и сакрални и каудални прешлени и повишена честота на феталната брутна външна (анасарк местна крана на краищата) на местния краен екземп висцерални (микрофталмия; предсърдни и/или камерни дефекти; и неправилно формирани/отсъстващи бъбреци и малтретирани надбъбречни и яйчници) и скелетни (стерношизис отсъстваща ребра, разтопено оттечна арка, неправилно подредена цервикална гръбначен стълб и отсъстваща торакална вертебра) абармалности.

Единично устно прилагане на [ ¹⁴ C] Гилтеритиниб на бременни плъхове доведе до прехвърляне на радиоактивност към плода, подобен на този, наблюдаван при плазмата на майката на 14 -ия ден на бременността. В допълнение профилите на разпределение на радиоактивността в повечето тъкани на майката и плода на 18 -ия ден на бременността бяха подобни на този на 14 -ия ден на бременността.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на gilteritinib и/или неговите метаболити в човешкото мляко ефектите върху кърменото дете или ефектите върху производството на мляко. След прилагане на радиомаркиран голтериитиниб на лактиращи плъхове концентрации на мляко в радиоактивност са по-високи от радиоактивността при майчината плазма при 4 и 24 часа след дозата. При изследвания на животни gilteritinib и/или неговите метаболит (и) са разпределени в тъканите при бебешки плъхове чрез млякото. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмено дете посъветвайте кърмената жена да не кърми по време на лечение с Xospata и в продължение на 2 месеца след последната доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Хоскрета can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Бременност ].

Бременност Testing

Бременност testing is recommended for females of reproductive potential within seven days prior to initiating Хоскрета treatment [see Бременност ].

Контрацепция

Жени

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 6 месеца след последната доза Xospata.

Мъже

Посъветвайте мъжете за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 4 месеца след последната доза Xospata.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

От 319 пациенти в клинични проучвания на Xospata 43% са на възраст 65 години или повече, а 13% са 75 години или повече. Не са наблюдавани общи разлики по ефективност или безопасност между пациенти на възраст 65 години или по -възрастни и по -млади пациенти.

Информация за предозиране за Xospata

Не е предоставена информация

Противопоказания за Xospata

Хоскрета is contraindicated in patients with hypersensitivity to Джилтер or any of the excipients. Anaphylactic reactions have been observed in clinical trials [see Нежелани реакции и Описание ].

Клинична фармакология for Хоскрета

Механизъм на действие

Гилтеритиниб е малка молекула, която инхибира множество рецепторни тирозин кинази, включително FMS-подобна тирозин киназа 3 (FLT3). Gilteritinib демонстрира способността да инхибира сигнализацията и пролиферацията на рецепторите на FLT3 в клетки, екзогенно експресиращи FLT3, включително FLT3-ITD тирозин киназна мутации (TKD) FLT3-D835Y и FLT3-ITD-D835Y и тя индуцира апоптоза в левкемични клетки, експресиращи FLT3-ITD.

Фармакодинамика

При пациенти с рецидивиран или огнеупорен AML прилагат Gilteritinib 120 mg съществено (> 90%) инхибиране на фосфорилиране на Flt3 е бързо (в рамките на 24 часа след първата доза) и се поддържа, както се характеризира с AN бивш живот Тест на плазмената инхибиторна активност (PIA).

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на Xospata 120 mg веднъж на ден върху QTC интервала е оценен при пациенти, които показват отсъствие на големи средни увеличения (т.е. 20 msec) в интервала на QTC.

От 317 пациенти с измерване на QTC след основата на лечение с Gilteritinib при 120 mg при клинични изпитвания 4 пациенти (NULL,3%) са имали QTCF> 500 msec. Освен това във всички дози 2,3% от пациентите с рецидив/огнеупорен AML са имали максимален интервал на QTCF след базала> 500 msec [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Фармакокинетика

Следните фармакокинетични параметри са наблюдавани след прилагане на Gilteritinib 120 mg веднъж дневно, освен ако не е посочено друго.

Експозицията на Gilteritinib (CMAX и AUC24) се увеличава пропорционално с веднъж дневни дози, вариращи от 20 mg до 450 mg (NULL,17 до 3,75 пъти по -голяма от препоръчителната доза) при пациенти с рецидивиран или огнеупорен AML. Средното състояние на Gilteritinib (± SD) CMAX е 374 ng/ml (± 190), а AUC24 е 6943 ng • HR/mL (± 3221). Плазмените нива на стационарно състояние се достигат в рамките на 15 дни след дозирането с приблизително 10-кратно натрупване.

Абсорбция

Наблюдаваното време за максимална концентрация на голтеритиниб (TMAX) е приблизително между 4 и 6 часа след дозата в състояние на гладно.

Ефект от храната

При здрави възрастни прилагат единична доза Gilteritinib 40 mg (NULL,3 пъти по-голяма от препоръчителната доза) Gilteritinib Cmax намалява с 26%, а AUC намалява с по-малко от 10%, когато е съвместно с 500 мазнини калории. Средната TMAX се забавя 2 часа, когато Gilteritinib се прилага с високо съдържание на мазнини.

Разпределение

Средните оценки на популацията (%CV) за очевиден централен и периферния обем на разпределение са съответно 1092 L (NULL,22%) и 1100 L (NULL,99%), което може да показва широко разпределение на тъканите. Напразно Гилтеритиниб е приблизително 94% обвързан с човешки плазмени протеини. In vitro Гилтеритиниб е обвързан предимно с човешкия серумен албумин.

Елиминиране

Прогнозният полуживот на Gilteritinib е 113 часа, а прогнозният очевиден клирънс е 14,85 l/h.

Метаболизъм

Gilteritinib се метаболизира предимно чрез CYP3A4 in vitro . В стабилно състояние първичните метаболити при хора включват М17 (образувани чрез N-диалкилиране и окисляване) М16 и М10 (и двете се образуват чрез N-диалкилиране). Нито един от тези 3 метаболита не надвишава 10% от общата експозиция на родителите.

Екскреция

След единична радиомаркирана доза gilteritinib се отделя в изпражнения с 64,5% от общата администрирана доза, възстановена в изпражненията. От общата радиомаркирана доза Gilteritinib 16,4% се възстановява в урината като непроменени лекарства и метаболити.

Специфични популации

Възраст (20-87 години) Сексуална раса Лека (детска-пух от клас А) или умерено (детско-пух от клас Б) Чернодробно увреждане и леко (креатинин клирънс (CLCR) 50-80 мл/мин) или умерено (CLCR 30-50 ml/мин) бъбречно обезщетение няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на голтерииниб.

Ефектът на тежко чернодробно (детско-пух клас С) или тежко бъбречно увреждане (CLCR ≤ 29 ml/min) върху фармакокинетиката на Gilteritinib не е известен.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания

Комбинирани P-gp и силни индуктори на CYP3A

Gilteritinib Cmax намалява приблизително 30%, а AUC намалява приблизително 70%, когато се прилага с рифампин (комбиниран P-gp и силен индуктор на CYP3A).

Силни CYP3A инхибитори

Gilteritinib Cmax се увеличава приблизително с 20%, а AUC се увеличава приблизително 120%, когато се прилага с итраконазол (силен CYP3A инхибитор).

Умерени инхибитори на CYP3A

Gilteritinib Cmax се увеличава приблизително 16%, а AUC се увеличава приблизително 40%, когато се прилага с флуконазол (умерен CYP3A инхибитор).

CYP3A субстрати

Мидазолам (субстрат на CYP3A) CMAX и AUC се увеличи приблизително 10%, когато се прилага с gilteritinib.

Mate1 субстрати

Цефалексин (субстрат MATE1) CMAX и AUC намаляват с по-малко от 10%, когато се прилагат съвместно с gilteritinib.

In vitro изследвания

Gilteritinib инхибира човешкия 5ht _2B Неспецифични рецептори на рецептор или Sigma, които могат да намалят ефектите на лекарства, насочени към тези рецептори като есциталопрам флуоксетин и сертралин.

Gilteritinib е субстрат на P-gp и BCRP. Gilteritinib инхибира BCRP P-GP и OCT1 при клинично значими концентрации.

Токсикология на животните и/или фармакология

В 13-седмичните проучвания за токсичност за орална доза при плъхове и кучета насочени към органи на токсичност включват окото и бъбреците.

Клинични изследвания

Рецидивирана или рефрактерна остра миелоидна левкемия

Ефикасността на Xospata се оценява в адмиралното изпитване (NCT02421939), което включва възрастни пациенти с рецидивирани или огнеупорни AML с мутация на Flt3 ITD D835 или I836 от левкострат ^® Cdx Flt3 Тест за мутация. Xospata се прилага перорално в начална доза от 120 mg дневно до неприемлива токсичност или липса на клинична полза.

Първи междинен анализ

Ефикасността на Xospata е установена въз основа на скоростта на пълна ремисия (CR)/CR с частично хематологично възстановяване (CRH) продължителността на CR/CRH (DOR) и скоростта на превръщане от трансфузионна зависимост към трансфузионна независимост при първия междинен анализ в адмиралния опит (n = 138). Средното проследяване е 4,6 месеца (95% CI: 2,8 15,8). Четиринадесет пациенти все още са били в ремисия по време на първия междинен анализ на DOR. Резултатите от ефикасността са показани в таблица 5. За пациенти, постигнали CR/CRH, средното време за първи отговор е 3,6 месеца (диапазон от 0,9 до 9,6 месеца). Скоростта на CR/CRH е била 29 от 126 при пациенти с FLT3-ITD или FLT3-ITD/TKD и 0 от 12 при пациенти само с FLT3-TKD.

Сред 106 пациенти, които са били зависими от червените кръвни клетки (RBC) и/или тромбоцитните трансфузии в началото 33 (NULL,1%), стават независими от трансфузиите на RBC и тромбоцитите през всеки 56-дневен период след основата. За 32-те пациенти, които са били независими както от трансфузиите на RBC, така и от тромбоцитите в началото на 17 (NULL,1%), остават независими от трансфузия през всеки 56-дневен период след базовата линия.

Таблица 5: Резултати от ефикасността при пациенти с рецидивиран или огнеупорен AML, лекувани с Xospata при първия междинен анализ (адмирал изпитване)

Окончателен анализ

Окончателният анализ на адмиралното изпитване включва 371 възрастни пациенти, рандомизирани 2: 1, за да получават Xospata 120 mg веднъж дневно (n = 247) през непрекъснати 28-дневни цикъла или предварително определен режим на химиотерапия (n = 124). Рандомизацията беше стратифицирана чрез отговор на AML терапия от първа линия и предварително определена химиотерапия. Предварителните режими на химиотерапия включват комбинации с висока интензивност (MEC и Flag-IDA) и режими с ниска интензивност (LDAC и AZA).

Демографските и заболяванията на рандомизираните пациенти са показани в таблица 6.

Таблица 6: Базови демографски и характеристики на заболяването при пациенти с рецидивиран или рефрактерен AML в окончателния анализ (адмирално проучване)

Окончателният анализ включваше оценка на ОС, измерена от датата на рандомизация до смърт по някаква причина. Към момента на анализ средното проследяване е 17,8 месеца (диапазон от 14,9 до 19,1). Пациентите, рандомизирани в рамото на Xospata, са имали значително по-голяма преживяемост в сравнение с рамото на химиотерапевтика (HR 0,64; 95% CI: 0,49-0,83; 1-странична P-стойност: 0,0004). Фигура 1 и Таблица 7 показват резултатите от анализа на ОС.

Анализите на проучвателните подгрупи показаха, че съотношението на опасност за оцеляване е 0,66 (95% CI: 0,47 - 0,93) за пациенти в химиотерапевтичния слой с висока интензивност и 0,56 (95% CI: 0,38 - 0,84) за пациенти в химиотерапия с ниска интензивност. The CR rates are shown in Table 7. For patients on XOSPATA and chemotherapy arms the CR rates were 15.4% (95% CI: 10% – 22.3%) and 16% (95% CI: 8.6% – 26.3%) respectively for patients in the high intensity chemotherapy stratum and 12.2% (95% CI: 6.5% – 20.4%) and 2% (95% CI 0.1% – 10.9%) respectively за пациенти в химиотерапия с ниска интензивност.

Таблица 7: OS и CR ¹ При пациенти с рецидивиран или огнеупорен AML в окончателния анализ (адмирал изпитване)

Фигура 1: Каплан-Майер График за цялостна оцеляване в адмиралния процес

В окончателния анализ скоростта на CR/CRH в рамото на Gilteritinib е 22,6% (55/243), а DOR е 7,4 месеца (обхват <0.1+ to 23.1+). For patients who achieved a Cr/CRH the median time to first response was 2 months (range 0.9 to 9.6 months). The Cr/CRH rate was 49 of 215 in patients with Flt3-ITD only 3 of 7 in patients with Flt3-ITD/TKD и 3 of 21 in patients with Flt3-TKD only.

Сред 197-те пациенти, които са зависими от червените кръвни клетки (RBC) и/или тромбоцитните трансфузии в началото на 68 (NULL,5%), стават независими от трансфузиите на RBC и тромбоцитите през всеки 56-дневен период след базовата линия. За 49 пациенти, които са били независими както от трансфузиите на RBC, така и от тромбоцитите в началото на 29 (NULL,2%), остават независими от трансфузия през всеки 56-дневен период след базовата линия.

Информация за пациента за Xospata

Хоскрета ^®
(Zoh Spah 'Tah)
(Gilteritinib) Таблетки

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Xospata?

Хоскрета may cause serious side effects including:

• Синдром на диференциация. Синдромът на диференциацията е състояние, което засяга кръвните ви клетки и може да бъде спазване на жизненото положение или да доведе до смърт, ако не се лекува. Синдромът на диференциацията може да се случи още 1 ден след започване на Xospata и през първите 3 месеца лечение. Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ, ако развиете някой от следните симптоми на синдрома на диференциация, докато приемате Xospata:
  • треска
  • кашлица
  • Проблем с дишането
  • обрив
  • замаяност или лекота
  • Бързо наддаване на тегло
  • Подуване на ръцете или краката ви
  • намалено уриниране

Ако развиете някой от тези симптоми на синдрома на диференциация, вашият доставчик на здравни услуги може да ви лекува с кортикостероидно лекарство и може да ви наблюдава в болницата.

Виж Какви са възможните странични ефекти на Xospata? За повече информация относно страничните ефекти.

Какво е Xospata?

Хоскрета is a prescription medicine used to treat adults with acute myeloid левкемия (AML) who have a FMS-like tyrosine kinase 3 (Flt3) mutation:

• Когато болестта се е върнал или
• не се е подобрил след предишно лечение (и).

Вашият доставчик на здравни услуги ще извърши тест, за да се увери, че Xospata е подходящ за вас.

Не е известно дали Xospata е безопасен и ефективен при децата.

Не приемайте Xospata Ако сте алергични към Gilteritinib или някоя от съставките в Xospata. Вижте края на това ръководство за лекарства за пълен списък на съставките в Xospata.

Преди да вземете Xospata, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат някакви сърдечни проблеми, включително състояние, наречено синдром на дълъг QT.
• Имайте проблеми с анормални електролити като нива на натриев калий или магнезий.
• са бременни или планират да забременеят. Xospata може да причини вреда на вашето неродено бебе. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете или смятате, че може да сте бременна по време на лечение с Xospata.
  • Ако сте в състояние да забременеете, вашият доставчик на здравни грижи може да извърши тест за бременност 7 дни, преди да започнете лечение с Xospata.
  • Жени които са в състояние да забременеят, трябва да използват ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението с Xospata и в продължение на 6 месеца след последната доза Xospata.
  • Мъже които имат жени партньори, които са в състояние да забременеят, трябва да използват ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението с Xospata и в продължение на 4 месеца след последната доза Xospata.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Xospata преминава в кърмата ви. Не кърмете по време на лечение с Xospata и в продължение на 2 месеца след последната доза Xospata.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Xospata може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства, а други лекарства могат да повлияят на това как работи Xospata.

Как трябва да приемам Xospata?

• Вземете Xospata точно както ви казва вашият доставчик на здравни грижи. Не сменяйте дозата си или спрете да приемате Xospata, без да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.
• Вземете Xospata 1 път на ден в приблизително по едно и също време всеки ден.
• Поглъщайте Xospata таблетки цели. Не разбивайте смачкване и не дъвчете таблета.
• Хоскрета can be taken with or without food.

Ако пропуснете доза Xospata или не сте я приели в обичайното време, вземете дозата си възможно най -скоро и поне 12 часа преди следващата доза. Върнете се към нормалния си график на следващия ден. Не приемайте 2 дози Xospata в рамките на 12 часа.

Колко ефективен е контролът на раждаемостта на Aviane

Какви са възможните странични ефекти на Xospata?

Хоскрета may cause serious side effects including:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Xospata?
• Задна обратима енцефалопатия синдром (PRES). Ако приемате Xospata, може да имате риск да развиете състояние, включващо мозъка, наречено Pres. Кажете на вашия доставчик на здравеопазване веднага, ако имате припадък или бързо влошавате симптоми като главоболие Намалява се объркване на предупреждение Намалено зрение замъглено зрение или други визуални проблеми. Вашият доставчик на здравни услуги ще направи тест, за да провери за Pres. Вашият доставчик на здравни услуги ще спре Xospata, ако развиете президент.
• Промени в електрическата активност на сърцето ви, наречени QTC удължаване. Удължаването на QTC може да причини нередовни сърдечни удари, които могат да бъдат животозастрашаващи. Вашият доставчик на здравни услуги ще провери електрическата активност на сърцето ви с тест, наречен електрокардиограма (ЕКГ), преди да започнете да приемате Xospata и по време на лечението си с Xospata. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако се почувствате замаяни с лекота или припадък. Рискът от удължаване на QT е по -висок при хора с ниска нива на магнезий в кръвта или ниски нива на калий в кръвта. Вашият доставчик на здравни грижи ще прави кръвни тестове, за да провери нивата на калий и магнезий преди и по време на лечението ви с Xospata.
• Възпаление на панкреаса (панкреатит). Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате силна болка в стомаха (корема), която не отшумява. Тази болка може да се случи със или без гадене и повръщане.

Най -често срещаните странични ефекти на Xospata включват:

• • Промени в тестовете за чернодробна функция
  • ставна или мускулна болка
  • умора
  • треска
  • болка или рани в устата или гърлото
  • Подуване на ръце или крака
  • обрив
  • диария
  • задух
  • гадене
  • кашлица
  • запек
  • Проблеми с очите
  • главоболие
  • замаяност
  • Ниско кръвно налягане
  • повръщане
  • намалено уриниране

Вашият доставчик на здравни услуги може да ви каже да намалите дозата си временно спрете или да спрете напълно да приемате Xospata, ако развиете определени странични ефекти по време на лечението с Xospata.

Това не са всички възможни странични ефекти на Xospata.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам xospata?

• Хоскрета comes in a child resistant package.
• Съхранявайте Xospata при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Дръжте Xospata в оригиналния контейнер, за да го предпазите от лека влага и влажност.
• Дръжте Xospata и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Xospata.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте Xospata за условие, за което не е предписано. Не давайте Xospata на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да попитате вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Xospata, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в Xospata?

Активна съставка: Джилтер

Неактивни съставки: Феричен оксид хидроксипропил целулоза хипромелоза с нискометани хидроксипропил целулоза манитол магнезиев стеарен полиетилен гликол талк и титанов диоксид.

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.