Земдри

Предупреждение

Нефротоксичност Ототоксичност Невромускулна блокада и вреда на плода

• Съобщава се за нефротоксичност със Zemdri. Рискът от нефротоксичност е по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция възрастните хора и при тези, които получават съпътстващи нефротоксични лекарства. Оценете клирънс на креатинина при всички пациенти преди започване на терапия и ежедневно по време на терапията [виж Доза и приложение и предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Терапевтичен мониторинг на лекарството (TDM) се препоръчва за сложна инфекция на пикочните пътища (CUTI) с CLCR по -малко от 90 ml/min, за да се избегнат потенциално токсични нива [виж Доза и приложение ].
• Съобщава се за ототоксичност, проявена като загуба на слуха и/или световъртеж. Симптомите на свързана с аминогликозид ототоксичност могат да бъдат необратими и може да не станат очевидни до приключване на терапията. Аминогликозид-асоциирана ототоксичност е наблюдавана предимно при пациенти с фамилна анамнеза за пациенти с загуба на слуха с бъбречно увреждане и при пациенти, получаващи по-високи дози и/или по-дълга продължителност на терапията, отколкото препоръчителното [вижте предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Аминогликозидите са свързани с невромускулна блокада. During therapy with ZEMDRI monitor for adverse reactions associated with neuromuscular blockade particularly in high-risk patients such as patients with underlying neuromuscular disorders (including myasthenia gravis) or in patients concomitantly receiving neuromuscular blocking agents [see WARNING AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Аминогликозиди, включително Zemdri, могат да причинят вреда на плода, когато се прилагат на бременна жена [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации ].

Описание за Zemdri

Zemdri съдържа плазомицин сулфат полусинтетичен аминогликозиден антибактериал, получен от сисомицин. Химическото наименование на плазомицин сулфат е (2R3R4R5R) -2- [(1S2S3R4S6R) -4-амино-6-[(2's) -4'-амино-2'-хидроксибутанидо) амино] -3-[(2'S3'R) -3'- Амино-6 '-((2-хидроксиетиламино) метил) -3'4'-дихидро-2H-пиран-2'-yloxy] -2- хидроксициклохексилокси] -5' '-метил-4' '-(метиламино) тетрахидро-2H-пиран-3''5' ''-Diol Sulfate. Плазомицин сулфат съдържа теоретични 2,5 моларни еквиваленти на сулфат спрямо свободната база въз основа на пълна протониране. Молекулното тегло на плазомицин сулфат се изчислява въз основа на 1: 2.5 стехиометрия. Съответната емпирична формула е c ₂₅ H ₄₈ N ₆ O ₁₀ • 2,5 h ₂ Така че ₄ (Плазомицин сулфат) и молекулното тегло на солта на площасин сулфат е 837,89 g/mol, а молекулното тегло на фрибазата е 592,69 g/mol.

Фигура 1: Химическа структура на плоскомицин сулфат

Zemdri инжектиране 500 mg/10 ml е стерилна прозрачна безцветна до жълта течност за интравенозно приложение, доставена в 10-милилитрови стъклени флакони с една доза 1. Всеки флакон съдържа плазомицин сулфат, еквивалентен на 500 mg плазомицин фрибаза в концентрация 50 mg/ml, регулирана до рН 6,5. Всеки флакон също съдържа вода за инжектиране и натриев хидроксид за регулиране на рН. Този стерилен непирогенен разтвор е формулиран без консерванти.

Използване за Zemdri

Сложни инфекции на пикочните пътища (CUTI), включително пиелонефрит

Zemdri е показан при пациенти на 18 или повече години за лечение на сложни инфекции на пикочните пътища (CUTI), включително пиелонефрит, причинен от следния чувствителен микроорганизъм (и): Те изложиха студ Klebsiella pneumoniae Протей прекрасно и Enterobacter cloacae .

Тъй като само ограничените данни за клиничната безопасност и ефикасност за Zemdri в момента са налични резервни Zemdri за употреба при пациенти с CUTI, които имат ограничени или никакви алтернативни възможности за лечение [виж Клинични изследвания ].

Употреба

За да се намали развитието на устойчиви на лекарства бактерии и да се поддържа ефективността на Zemdri и други антибактериални лекарства, Zemdri трябва да се използва само за лечение или предотвратяване на инфекции, които са доказани или силно се подозира, че са причинени от чувствителни бактерии. Когато е налична информация за културата и чувствителността, те трябва да бъдат взети предвид при избора или промяна на антибактериалната терапия. При липса на такива данни локалните епидемиология и модели на чувствителност могат да допринесат за емпиричния селекция на терапията.

Дозировка за Земдри

Препоръчителна доза

Препоръчителният режим на доза на Zemdri е 15 mg/kg, прилаган на всеки 24 часа чрез интравенозна (IV) инфузия над 30 минути при пациенти на 18 или повече години и с креатинин клирънс (CLCR), по -голям или равен на 90 ml/min (Таблица 1). Продължителността на терапията трябва да се ръководи от тежестта на инфекцията и клиничния статус на пациента до 7 дни. По време на лечението могат да се изискват корекции на дозата на базата на промяна в бъбречната функция [виж Доза In Adult Пациенти с бъбречно увреждане TDM при пациенти с CUTI с бъбречно увреждане ].

Таблица 1: Режим на дозиране на Zemdri при възрастни с CLCR ^a По -голям или равен на 90 ml/min

Мониторинг на бъбречната функция

Оценете клирънс на креатинин при всички пациенти преди започване на терапия и ежедневно по време на терапия със Zemdri [виж Доза In Adult Пациенти с бъбречно увреждане ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Доза In Adult Пациенти с бъбречно увреждане

Препоръчителният режим на първоначална доза на Zemdri при възрастни пациенти с CLCR, по-голям или равен на 15 и по-малко от 90 ml/min, изчислен от формулата на Cockcroft-Gault, е описана в таблица 2.

Пациентите с CLCR, по -големи или равни на 15 и по -малко от 90 ml/min, приемащи Zemdri, могат да изискват последващи корекции на дозата въз основа на промяна в бъбречната функция и/или терапевтичния мониторинг на лекарството (TDM), както е подходящо [виж TDM при пациенти с CUTI с бъбречно увреждане ].

Таблица 2: Режим на дозиране на Zemdri при възрастни с Clcr по -малко от 90 ml/min

Няма достатъчно информация, която да препоръча режим на дозата при пациенти с CLCR по -малко от 15 ml/min или на бъбречна заместителна терапия, включително хемодиализа или непрекъсната бъбречна заместителна терапия.

неща за разглеждане в париж

TDM при пациенти с CUTI с бъбречно увреждане

За пациенти с CUTI с CLCR, по -голям или равен на 15 ml/min, и по -малко от 90 ml/min TDM се препоръчва за поддържане на плазмените концентрации на корито под 3 MCG/mL. Измерете плазмената концентрация на плазменото корито в рамките на приблизително 30 минути преди прилагането на втората доза Zemdri. Регулирането на режима на дозата на Zemdri въз основа на TDM включва разширяване на интервала на дозиране на Zemdri с 1,5 пъти (т.е. от всеки 24 часа на всеки 36 часа или от всеки 48 часа на всеки 72 часа) за пациенти с плазмени концентрации на корито по -големи или равни на 3 mcg/ml [виж [виж [виж [виж [виж [виж [виж [виж концентрации на корито на плазмата, по -големи или равни на 3 mcg/ml [виж [виж [виж [виж [виж [виж [виж [виж концентрации на плазмено корито, по -големи или равни на 3 mcg/ml [виж [виж [виж [виж [виж [виж [виж [виж концентрации на плазмено корито, по -големи или равни на 3 mcg/ml [виж [виж [виж [виж [виж [виж [виж [виж концентрации на корито за плазме ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Подготовка на разредени разтвори на Zemdri

Zemdri се доставя като еднократна флиптоп 10-ml флакон, който съдържа плазомицин сулфат, еквивалентен на 500 mg плазомицин фрибаза в 10 ml вода за инжектиране (концентрация от 50 mg/mL). Подходящият обем на разтвор на Zemdri (50 mg/ml) за необходимата доза трябва да се разрежда в 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP или лактиран инжекционен USP на Ringer, за да се постигне краен обем от 50 ml за интравенозна инфузия. Стабилността на разтвора на Zemdri в съвместимите разредители е описана по -долу [виж Съвместимост с лекарството ].

Zemdri не съдържа консерванти. Асептичната техника трябва да се следва при приготвянето на инфузионния разтвор. Изхвърлете неизползваната част от флакона Zemdri.

Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разреши.

Стабилност на разтвора на Zemdri в интравенозни течности

След разреждане разтворът на Zemdri за приложение е стабилен за 24 часа при стайна температура и до 7 дни, когато се охлажда при 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F) при концентрации от 2,5 mg/ml до 45 mg/ml в следните разтвори:

• 0,9% инжекция на натриев хлорид USP
• Лактираният инжекционен usp на Ringer

Съвместимост с лекарството

Съвместимост на Zemdri за приложение с други лекарства не е установена. Zemdri не трябва да се смесва с други лекарства или физически се добавя към разтвори, съдържащи други лекарства. Други лекарства не трябва да се вливат едновременно с Zemdri чрез същата IV линия.

Колко се доставя

Доза Fилиms And Strengths

Zemdri инжектиране 500 mg/10 ml (50 mg/ml) е стерилно прозрачно безцветно до жълт разтвор, доставен в флакон с една доза. Всеки флакон с една доза съдържа плазомицин сулфат, еквивалентен на 500 mg плазомицин фрибаза.

За какво се използва B12 изстрел за

Инжектирането на Zemdri 500 mg/10 ml (50 mg/ml) се доставя в еднодози 10-ml флакони, оборудвани с флип-уплътнения с кралски син полипропиленови бутони като прозрачен безцветен до жълт стерилен разтвор. Всеки флакон съдържа плазомицин сулфат, еквивалентен на 500 mg плазомицин фрибаза при концентрация от 50 mg/ml плазомицин във вода за инжектиране. Всеки флакон съдържа натриев хидроксид за регулиране на рН до 6,5. Разтворът може да стане жълт на цвят; Това не показва намаляване на потентността.

Съхранение и обработка

Съхранявайте инжектирането на Zemdri 500 mg/10 ml (50 mg/ml) хладилник при 2 ° С до 8 ° С (36 ° F до 46 ° F).

Произведено за: CIPLA USA Inc. 10 Boulevard Boulevard Warren NJ 07059. Ревизиран: февруари 2023 г.

Странични ефекти за Zemdri

Следните важни нежелани реакции са разгледани по -подробно в раздела за предупреждения и предпазни мерки:

• Нефротоксичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Ототоксичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Невромускулна блокада [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Вреда на плода [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Clostridium difficile -Сасоцирана диария [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит за клинично изпитване

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да се сравняват директно със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Zemdri е оценен в две клинични изпитвания, контролирани с сравнение (изпитване 1 NCT02486627 и изпитване 2 NCT01096849) при пациенти с CUTI, включително пиелонефрит. И в двете проучвания пациенти с CLCR по-голям от 60 ml/min получават Zemdri 15 mg/kg iv веднъж дневно като 30-минутна инфузия [виж Клинични изследвания ].

Изпитване 1 включва 303 пациенти, лекувани с Zemdri, и 301 пациенти, лекувани с меропенем. Пациентите трябваше да получат 4 до 7 дни Zemdri (средна продължителност от 5,1 дни). При някои пациенти парентералната терапия е последвана от преминаване към орално антибактериално лекарство.

Средната възраст на пациентите, лекувани с Zemdri в изпитване 1, е 62 години (диапазон от 18 до 90 години), а 45,2% от пациентите са на възраст 65 или повече години. Пациентите, лекувани със земдри, са били предимно жени (NULL,1%) и бели (NULL,3%). По -голямата част от пациентите (NULL,0%) са имали леко или умерено бъбречно увреждане (CLCR> 30 до 90 ml/min) в началото. Пациентите с CLCR от 30 ml/min или по -малко бяха изключени.

Нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението в изпитване 1

При изпитване 1 прекратяването на лечението от IV изследва лекарство поради нежелана реакция се наблюдава при 2,0% от пациентите, получаващи съответно Zemdri (6/303) и меропенем (6/301).

Общи нежелани реакции в изпитване 1

Таблица 3 изброява нежеланите реакции, възникващи при 1% или повече от пациентите, получаващи Zemdri в изпитване 1.

Таблица 3: Честота (%) от нежеланите реакции, възникващи при 1% или повече от възрастни пациенти CUTI, лекувани с Zemdri в изпитване 1

Профилът на нежеланите реакции за пациентите с CUTI в изпитване 2 е подобен на този, наблюдаван в изпитване 1.

Нефротоксичност, отчетена в изпитване 1

В изпитване 1 серумен креатинин увеличава 0,5 mg/dl или по-голямо над изходното ниво се наблюдава при 7,0% (21/300) от лекувани с ZEMDRI, в сравнение с 4,0% (12/297) пациенти, лекувани с меропенем. От тях честотата по време на IV терапията е била 3,7% (11/300) срещу 3,0% (9/297) при пациенти, третирани с Zemdri- и меропенем. До последното последващо посещение (между 8 до 43 дни след приключване на IV терапията) по-голямата част от пациентите, лекувани с Zemdri (9/11) и всички пациенти, лекувани с меропенем (9/9) със серумен увеличаване на креатинин, докато на терапията са възстановени напълно бъбречна функция. Серумните креатинин увеличения от 0,5 mg/dl или по -голямо над изходното ниво се наблюдават след приключване на IV терапията. Тези увеличения обикновено са ≤ 1,0 mg/dl над изходното ниво и се възстановяват от следващото измерване.

При пациенти с CUTI с CLCR по-голям от 30 и по-малко или равни на 90 ml/min 9,7% (20/207) ZemdRi, лекувани и 4,1% (9/217) пациенти, лекувани с меропенем, са серумни увеличения на креатинин от 0,5 mg/dl или по-голямо над базовата линия. При пациенти с CUTI с CLCR по-голям от 90 ml/min 1,1% (1/93) Zemdri, лекувани и 3,8% (3/80) пациенти, лекувани с меропенем, са имали серумни увеличения на креатинин от 0,5 mg/dl или по-голяма над изходното ниво [виж Използване в конкретни популации ].

Елицедност

Аудиометрията на чистия тон е оценена във фаза 1 изпитвания и в изпитване 2. Лечението, свързано с ототоксичност ¹ при 2,2% (4/182) от ZemdRi-изложени и 2,0% (1/49) от възрастни сравнително или плацебо, изложени на плацебо.

Други нежелани реакции, отчетени със Zemdri

Следните избрани нежелани реакции са докладвани при повече от един пациент, обработен със ZEMDRI, в изпитвания 1 и 2 и не са описани другаде в етикетирането:

Стомашно -чревни разстройства: запек гастрит

Лабораторни изследвания: Аланин аминотрансфераза се увеличава

Метаболизъм и разстройства на храненето: Хипокалиемия

Нарушения на нервната система: замаяност

Бъбречни и уринарни разстройства: хематурия

Дихателни гръдни и медиастинални нарушения: Диспнея

Лекарствени взаимодействия за Zemdri

Не е предоставена информация

Предупреждения за Земдри

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Земдри

Нефротоксичност

Нефротоксичност has been repилиted with the use of Земдри [see Нежелани реакции ]. Most serum creatinine increases were ≤ 1 mg/dL above baseline и reversible.

In Trial 1 the incidence of adverse reactions associated with renal function (acute kidney injury serum creatinine increased chronic kidney disease creatinine clearance decreased renal failure renal impairment) was 3.6% (11/303) in ZEMDRI-treated patients compared with 1.3% (4/301) in meropenem-treated patients [see Нежелани реакции ].

Колко често можете да приемате Valtrex

Серумният креатинин увеличение на 0,5 mg/dl или по-голямо над изходното ниво се наблюдава при 7% (21/300) от лекувани с Zemdri пациенти в сравнение с 4% (12/297) пациенти, лекувани с меропенем. Тези увеличения се наблюдават главно при пациенти с CLCR ≤ 90 ml/min и са свързани с ниво на корито на площад (CMIN), по -голямо или равно на 3 mcg/ml [виж Нежелани реакции и Клинична фармакология ].

Оценете CLCR при всички пациенти преди започване на терапия и ежедневно по време на терапия със Zemdri, особено при тези с повишен риск от нефротоксичност, като тези с бъбречно увреждане на възрастните хора и тези, които получават съпътстващи потенциално нефротоксични лекарства. В настройката на влошаването на бъбречната функция предимството на продължаването на Zemdri трябва да бъде оценена [виж Доза и приложение Нежелани реакции и Използване в конкретни популации ].

Регулирайте първоначалния режим на дозата при пациенти с CUTI с CLCR ≥ 15 ml/min и <60 mL/min [see Доза и приложение ]. Fили subsequent doses TDM is recommended fили patients with CLcr ≥15 mL/min и <90 mL/min [see Доза и приложение ].

Елицедност

Елицедност with use of Земдри

Елицедност manifested as hearing loss tinnitus и/или vertigo has been repилиted with Земдри. Symptoms of aminoglycoside-associated ototoxicity may be irreversible и may not become evident until after completion of therapy.

Що се отнася до честотата на нежеланите реакции, свързани с кохлеарната или вестибуларната функция в изпитване 1, има един случай на обратим хипоакузис (1/303; 0,3%) при пациенти, лекувани с Zemdri, и един случай на шум в ушите (1/301; 0,3%) при пациенти, третирани с меропенем [виж пациенти, които са подложени на меропенем [виж пациенти, които са лекувани с меропенем [виж пациенти с меропенем [вж Нежелани реакции ]. In Trial 2 one case each of irreversible tinnitus и reversible vertigo was repилиted in Земдри-treated patients и one case of an abnилиmal audiogram occurred in a levofloxacintreated patient [see Нежелани реакции ].

Аминогликозид-асоциирана ототоксичност е наблюдавана предимно при пациенти със фамилна анамнеза за загуба на слуха (без загуба на слуха, свързана с възрастта) с бъбречно увреждане и при пациенти, получаващи по-високи дози и/или за по-дълги периоди, отколкото препоръчва. В изпитване 1 и изпитване 2 пациенти с анамнеза за загуба на слуха с изключение на загубата на слуха, свързана с възрастта, бяха изключени. Рискът от полза на терапията на Zemdri трябва да се обмисля при тези пациенти.

Риск от ототоксичност поради варианти на митохондриална ДНК

Наблюдавани са случаи на ототоксичност с аминогликозиди при пациенти с определени варианти в митохондриално кодирания 12S rRNA ген ( MT-RNR1 ) по -специално варианта M.1555A> G. Ототоксичността е възникнала при някои пациенти, дори когато техните серумни нива на аминогликозид са били в препоръчителния диапазон. Вариантите на митохондриалните ДНК присъстват при по -малко от 1% от общата популация на САЩ и делът на вариантните носители, които могат да развият ототоксичност, както и тежестта на ототоксичността не е известна. В случай на известна история на майката на ототоксичност поради употребата на аминогликозид или известен вариант на митохондриална ДНК при пациента обмисля алтернативни лечения, различни от аминогликозиди, освен ако повишеният риск от постоянна загуба на слуха не се надвишава от тежестта на инфекцията и липсата на безопасни и ефективни алтернативни терапии.

Невромускулна блокада

Аминогликозидите са свързани с обостряне на мускулната слабост при пациенти с основни нервно -мускулни нарушения или забавяне на възстановяването на нервно -мускулната функция при пациенти, получаващи съпътстващи невромускулни блокиращи средства.

По време на терапията с Zemdri Monitor за нежелани реакции, свързани с невромускулна блокада, особено при високорискови пациенти, като пациенти с основни нервно-мускулни разстройства (включително миастения гравис) или тези пациенти едновременно получават нервно-мускулни блокиращи средства.

Фетална вреда

Аминогликозидите, включително Zemdri, могат да причинят вреда на плода, когато се прилагат на бременна жена. Аминогликозидите кръстосани плацентата и стрептомицинът е свързан с няколко съобщения за обща необратима двустранна вродена глухота при педиатрични пациенти, изложени В матката . Пациентите, които използват zemdri по време на бременност или забременеят, докато приемат Zemdri, трябва да бъдат представени за потенциалната опасност за плода [виж Използване в конкретни популации ].

Реакции на свръхчувствителност

Съобщава се за сериозни и от време на време фатална свръхчувствителност (анафилактични) реакции при пациенти, получаващи аминогликозидни антибактериални лекарства. Преди терапията със Zemdri да бъде въведена внимателно проучване за предишни реакции на свръхчувствителност към други аминогликозиди. История на свръхчувствителност към други аминогликозиди е противопоказание за употребата на Zemdri, тъй като е установена кръстосана чувствителност сред антибактериалните лекарства на аминогликозид. Прекратяване на Zemdri, ако възникне алергична реакция.

Clostridium difficile-асоциирана диария

Clostridium difficile -асоциирана диария (CDAD) е съобщена за почти всички системни антибактериални лекарства и може да варира по тежест от лека диария до фатален колит. Лечението с антибактериални лекарства променя нормалната флора на дебелото черво и може да позволи свръхрастеж на В. трудно .

В. трудно произвежда токсини А и В, които допринасят за развитието на CDAD. Хипертоксинпродуциращи щамове на В. трудно Причина за повишена заболеваемост и смъртност, тъй като тези инфекции могат да бъдат рефрактерни на антимикробната терапия и могат да изискват колектомия. CDAD трябва да се разглежда при всички пациенти, които се представят с диария след антибактериална употреба. Необходима е внимателна медицинска история, тъй като се съобщава, че CDAD се среща повече от 2 месеца след прилагането на антибактериални лекарства.

Ако CDAD е заподозрян или потвърден антибактериални лекарства, които не са насочени срещу В. трудно може да се наложи да бъде прекратен. Управление на нивата на течности и електролити, както е подходящо добавяне на всмукване на протеини Антибактериално лечение на В. трудно и institute surgical evaluation as clinically indicated.

Развитие на устойчиви на лекарства бактерии

Предписването на Zemdri при липса на доказана или силно подозирана бактериална инфекция е малко вероятно да осигури полза на пациента и увеличава риска от развитието на лекарствени устойчиви бактерии.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Карциногенеза

Дългосрочните проучвания на карциногенността при животни не са проведени с плазомицин.

Мутагенеза

Плазомицинът е отрицателен за мутагенност при тест на AMES и не индуцира хромозомни аберации в култивирани лимфоцити на периферна кръвта на човека. Напразно Анализът на микронуклеуса на костния мозък на мишката не показва данни за кластогенен потенциал.

Увреждане на плодовитостта

При изследване на плодовитостта и ранното ембрионално развитие мъжките и женските плъхове получават подкожен плазомицин при 0 8 25 или 50 mg/kg/ден от преди сдвояване през периода на чифтосване и постмиране. Родителската токсичност (намалена консумация на храна и повишаване на телесното тегло и груби промени в бъбреците) се наблюдава в средната и високите дози. Плазомицинът не е имал неблагоприятни ефекти върху плодовитостта при мъжки плъхове с до 50 mg/kg/ден, което води до експозиция (AUC) приблизително 0,8 пъти човешкия AUC в клиничната доза от 15 mg/kg веднъж дневно. При женските плъхове няма ефекти върху естройната цикличност или репродуктивните показатели, включително индексите на чифтосването на индексите и плодовитата и копулаторните интервали. При 25 и 50 mg/kg/ден женските плъхове са имали по -малко корпоративни лутея, водещи до по -малко места за имплантиране на матката и жизнеспособни ембриони на язовир. Нивото на наблюдавания ефект (NOEL) за плодовитост и репродуктивни показатели при женски плъхове е 8 mg/kg/ден (NULL,1 пъти човешки AUC).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Аминогликозидите, включително Zemdri, могат да причинят вреда на плода, когато се прилагат на бременна жена. Няма налични данни за използването на Zemdri при бременни жени, за да се информира рискът от лекарства, свързани с неблагоприятни резултати от развитието. Публикувани литературни доклади на стрептомицин аминогликозид, че може да причини обща необратима двустранна вродена глухота при деца, чиито майки са получавали стрептомицин по време на бременност. Не са наблюдавани висцерални или скелетни малформации, свързани с лекарства при бременни плъхове и зайци, прилагани подкожен плазомицин по време на органогенеза при излагане на майката, приблизително 0,8 пъти (плъхове) и 2,5 пъти (зайци) на човешкия AUC в клиничната доза от 15 mg/kg/kg/ден. Слуховата функция на потомството не е измерена в проучвания върху животни (виж Данни ). Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода.

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Данни за животните

В проучване за развитие на ембрио-фетално при плъхове Плазомицин дози 0 8 25 или 50 mg/kg/ден, прилагани подкожно по време на органогенезата, не причинява свързана с лекарства висцерални или скелетни малформации или намалява преживяемостта на плода. Средните и високите дози причиняват токсичност на майката (намаляване на консумацията на храна и повишаване на телесното тегло; повишено тегло на бъбреците). Високата доза доведе до експозиция на майката (AUC) приблизително 0,8 пъти на човешки AUC при клинична доза от 15 mg/kg веднъж дневно.

В проучване за развитие на ембрио-фетално при зайци Плазомицин, прилаган подкожно при дози от 0 10 30 или 50 mg/kg/ден, не причинява висцерални или скелетни малформации или намалена преживяемост на плода. При висока доза се наблюдава значителна токсичност на майката (включително бъбречно увреждане и леталност) и експозицията е приблизително 2,5 пъти на човешкия AUC при препоръчителната клинична доза.

В проучване преди и следродилно развитие при плъхове майчините животни са получавали подкожен плазомицин при 0 3 8 или 30 mg/kg/ден от началото на органогенезата чрез лактация. Нямаше неблагоприятни ефекти върху майчината функция или поведението на развитието на преживяемостта преди и следродината или репродуктивната функция на потомството при до 30 mg/kg/ден (NULL,32 пъти човешки AUC в клиничната дневна доза от 15 mg/kg).

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на Zemdri в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Плазомицин е открит в мляко на плъхове (виж Данни ). Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Zemdri и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от Zemdri или от основното състояние на майката.

Данни

При проучване преди и следродилно развитие при плъхове ниските концентрации на плазомицин в майчиното мляко са открити със средни концентрации, представляващи 2% до 4% от концентрациите на плазмата на майката. При сестринските кученца системната експозиция (AUC) на плазомицин чрез лактационна експозиция е приблизително 0,04% от системната експозиция на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Zemdri при пациенти на възраст под 18 години не са установени.

Гериатрична употреба

От 425 пациенти, лекувани с Zemdri в изпитвания 1 и 2 40% (170/425), са на 65 години и по -големи, включително 17,2% (73/425) пациенти на възраст 75 години и повече. В изпитване 1 за пациенти с ZemDriTreated ≥ 65 години степента на честота на нежеланите реакции е била 27% (37/137) срещу 18,9% (27/143) при пациенти, лекувани с меропенем ≥ 65 години. За лекувани с Zemdri- пациенти <65 years old the incidence rate of adverse reactions was 13.3% (22/166) versus 24.1% (38/158) in the meropenem-treated patients < 65 years old.

Скоростта на нежеланите реакции, свързани с бъбречната функция за лекуваните с ZemdRI, лекувани на възраст ≥ 65 години, е 6,6% (9/137) срещу 2,8% (4/143) при пациенти, лекувани с меропенем. За лекувани с Zemdri- пациенти <65 years old the incidence rate of adverse reactions associated with renal function was 1.2% (2/166) versus 0% (0/158) in the meropenem-treated patients [see Клинични изследвания и Нежелани реакции ].

Земдри is substantially excreted by the kidneys и the risk of adverse reactions to Земдри may be greater in patients with renal impairment. Because elderly patients are mилиe likely to have Намалена бъбречна функция care should be taken in dose selection и renal function should be monitилиed. Доза adjustment in elderly patients should take into account renal function и plazomicin concentrations as appropriate [see Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Общият клирънс на тялото на плазомицин е значително намален при пациенти с CLCR, по -голям или равен на 15 до по -малко от 60 ml/min в сравнение с пациенти с CLCR, по -голям или равен на 60 ml/min [виж Клинична фармакология ]. Monitили CLcr daily и adjust Земдри dosage accилиdingly [see Доза и приложение ]. Няма достатъчно информация, която да препоръча режим на дозата при пациенти с CLCR по -малко от 15 ml/min или на бъбречна заместителна терапия, включително хемодиализа или непрекъсната бъбречна заместителна терапия.

За пациенти с CLCR, по -големи или равни на 15 ml/min и се препоръчва по -малко от 90 ml/min TDM. Наблюдавайте концентрациите на плазомицинното корито и съответно регулирайте дозата на Zemdri [виж Доза и приложение ].

Информация за предозиране за Zemdri

В случай на предозиране Zemdri трябва да бъде прекратен и се препоръчва поддържащи грижи. Препоръчва се поддържане на гломерулна филтрация и внимателно наблюдение на бъбречната функция. Хемодиализата може да помогне за отстраняването на Земдри от кръвта, особено ако бъбречната функция е или се компрометира. Не е налична клинична информация за използването на хемодиализа за лечение на предозиране на Zemdri.

Противопоказания за Zemdri

Земдри is contraindicated in patients with known hypersensitivity to any aminoglycoside [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Клинична фармакология fили Zemdri

Механизъм на действие

Земдри is an антибактериални drug [see Микробиология ].

Фармакодинамика

Съотношението на площта под плазмената концентрация на кривата към минималната инхибиторна концентрация (AUC: MIC) е показано, че най-добре корелира с ефикасността при животни и in vitro Модели на инфекция срещу Enterobacteriaceae.

Експозиция- Връзка за реакция за нефротоксичност при пациенти с CUTI

Въз основа на анализ на експозиция-отговор за нефротоксичност, дефинирана като серумен креатинин, се увеличава по-голямо или равно на 0,5 mg/dl от изходното ниво, използвайки данните от две клинични изпитвания на CUTI (изпитване 1 и изпитване 2) Разработването на нефротоксичност е свързано с прогнозна експозиция на Плазомицин (т.е. плазмената концентрация на нивото [cmin]) при пациенти с CLCR (т.е. ml/min (n = 243). Честотата на нефротоксичност е по -висока при пациенти с плазомицин Cmin, по -голям или равен на 3 mcg/ml (36% 10/28) в сравнение с пациенти с плазомицин cmin по -малък от 3 mcg/ml (5% 11/215).

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на Zemdri върху QTC интервала се оценява във фаза 1 рандомизирано плацебо и положително контролирано двойно-сляпо еднократно кръстосано кръстосано изследване QTC при 56 здрави възрастни субекти. При единична доза от 20 mg/kg (NULL,3 пъти повече от максималната препоръчителна доза) Zemdri не удължи QTC интервала до каквато и да е клинично значима степен.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните (PK) параметри на плазомицин са сходни за едно- и множество дози на Zemdri при здрави индивиди. Не се наблюдава значително натрупване на плазомицин след множество IV инфузии от 15 mg/kg, прилагани на всеки 24 часа при лица с нормална бъбречна функция. Максималната плазмена концентрация на AUC (CMAX) и CMIN се увеличават пропорционално на дозата в диапазона на дозата от 4 до 15 mg/kg. Плазомицин AUC CMAX и CMIN са обобщени в таблица 4.

Table 4: Pharmacokinetic Parameters (Geometric Mean [±SD]) of Plazomicin Following Administration of ZEMDRI 15 mg/kg by 30-Minute IV Infusion in Healthy Subjects and cUTI Patients with CLcr Greater than or Equal to 90 mL/min

Разпределение

Средният (± SD) обем на разпределение на плазомицин при здрави възрастни и пациенти с CUTI е съответно 17,9 (± 4,8) и 30,8 (± 12,1) L. Средното свързване на плазомицин с човешки плазмени протеини е приблизително 20%. Степента на свързване на протеини е зависима от концентрация в целия тестван обхват in vitro (5 до 100 mcg/ml).

Елиминиране

Средният (± SD) Общият клирънс на тялото на плазомицин при здрави възрастни и пациенти с CUTI е съответно 4,5 (± 0,9) и 5,1 (± 2,01) L/H. Средният (± SD) полуживот на плазомицин е 3,5 h (± 0,5) при здрави възрастни с нормална бъбречна функция (n = 54).

Метаболизъм

Плазомицинът изглежда не се метаболизира до голяма степен.

Екскреция

zolpidem tartrate 10 mg странични ефекти

Плазомицинът се отделя предимно от бъбреците. След единична доза от 15 mg/kg IV от радиомаркиран плазомицин при здрави индивиди 56% от общата администрирана радиоактивност се възстановява в урина в рамките на 4 часа 89,1% се възстановява в рамките на 168 часа с по -малко от 0,2% при изпражненията. Общо 97,5% от дозата се възстановява в урината като непроменен плазомицин. Средният бъбречен клирънс (± SD) на плазомицин (4.6 [± 1.2] L/H) е подобен на общия клирънс на тялото, което предполага, че плазомицинът се елиминира от бъбреците.

Специфични популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на плазомицин въз основа на възрастта (18 до 90 години) пол или раса/етническа принадлежност. Фармакокинетиката на плазомицин при пациенти с чернодробно увреждане е неизвестна.

Пациенти с бъбречно увреждане

След единична доза 7,5 mg/kg IV (NULL,5 пъти по-голяма от препоръчителната доза) на Zemdri като 30-минутна инфузия геометричната средна AUC0-инф на плазомицин при лица с леки (Clcr 60 до <90 mL/min n=6) moderate (CLcr 30 to <60 mL/min n=6) и severe (CLcr 15 to <30 mL/min n=6) renal impairment was 1.01-fold 1.98-fold и 4.42-fold higher respectively compared to subjects with nилиmal renal function (CLcr ≥90 mL/min n=6) [see Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Въз основа на популационния PK модела Препоръчителната доза на Zemdri е свързана със среден (± SD) cmin от 1,0 (± 1,3) и 1,7 (± 1,4) MCG/ml при пациенти с CUTI с леки (CLCR 60 до <90 mL/min n=104) и moderate (CLcr 30 to <60 mL/min n=89) renal impairment respectively. The mean (±SD) area under the curve from time zero to 24 hours (AUC0-24h) was 261 (±102) и 224 (±147) mcg·h/mL in cUTI patients with mild (CLcr 60 to <90 mL/min n=104) и moderate (CLcr 30 to <60 mL/min n=89) renal impairment respectively. There were insufficient data to calculate Cmin и AUC0-24h fили patients with severe renal impairment (CLcr 15 to <30 mL/min).

Гериатрични пациенти

Не се наблюдава клинично значима тенденция при експозиция на плазомицин (CMAX и AUC0-24H) по отношение само на възрастта. По-високият CMIN при възрастни субекти (на възраст от 65 до 90 години) в сравнение с възрастни субекти (на възраст 18 до 64 години) се дължи главно на промените, свързани с възрастта в бъбречната функция [виж Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания

Въз основа на резултатите от изследване на клиничното лекарство-лекарство (DDI), което оценява ефекта на единична доза плазмицин (15 mg/kg) върху плазмената плазма на метформин Плазомицин, не засяга ПК на метформин, който е субстрат на OCT и MATE транспортери.

In vitro изследвания

Лекарствени метаболизиращи ензими

Плазомицинът не инхибира следните цитохром P450 изоформи: CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 и CYP3A4/5. Плазомицинът не индуцира CYP1A2 CYP2B6 и CYP3A4.

Мембранни преносители

Плазомицинът не е субстрат на P-gp или BCRP преносители. Плазомицинът не инхибира следните чернодробни и бъбречни транспортиращи in vitro При клинично значими концентрации: P-GP BCRP BSEP MRP2 OATP1B1 OATP1B3 OAT1 OAT3 OCT1 и OCT2.

Плазомицин селективно инхибира mate1 и mate2-k бъбречен транспортер in vitro със стойност на IC50 съответно 1300 и 338 mcg/ml.

Микробиология

Механизъм на действие

Плазомицинът е аминогликозид, който действа чрез свързване с бактериална 30S рибозомна субединица, като по този начин инхибира синтеза на протеини. Плазомицин има бактерицидна активност, зависима от концентрация, измерена чрез проучвания за убиване на време. In vitro Проучванията демонстрират плазомицин след антибиотик Ефект от 0,2 до 2,6 часа при 2x MIC срещу Enterobacteriaceae.

Съпротива

Съпротива to aminoglycosides includes production of aminoglycoside modifying enzymes (AMEs) alteration of the ribosomal target through production of 16S rRNA methyltransferases up-regulation of efflux pumps и reduced permeability into bacterial cell due to loss of outer membrane pилиins.

Плазомицинът не се инхибира от повечето AMES, за които се знае, че засяга гентамицин амикацин и тобрамицин, включително ацетилтрансферази (AACS) фосфотрансферази (APHS) и нуклеотидилтрансферази (мравки). Плазомицин като други аминогликозиди е неактивен срещу бактериални изолати, които произвеждат 16S rRNA метилтрансферази. Плазомицинът може да има намалена активност срещу Enterobacteriaceae, която преекспресира определени изтичащи помпи (напр. acrab-tolc ) или по -ниска експресия на порини (напр. ompf или OMPK36 ).

Плазомицинът няма in vitro активност срещу стрептококи (включително Streptococcus pneumoniae ) Enterococci (включително Enterococcus faecalis Е. Фек ) анаероби Стенотрофомонас малтофилия и Acinetobacter spp и променлива дейност срещу Pseudomonas aeruginosa .

Демонстрирана е активност на плазомицин in vitro Срещу Enterobacteriaceae в присъствието на определени бета-лактамази, включително бета-лактамази с удължен спектър (TEM SHV CTX-M AMPC) серин карбапенемази (KPC-2 KPC-3) и оксацилиназа (OXA-48). Бактериите, произвеждащи метало-бета-лактамази, често ко-експресират 16S rRNA метилтрансфераза, придаваща резистентност на площад.

Взаимодействие с други антимикробни средства

In vitro Проучванията показват, че срещу Enterobacteriaceae изолати не се наблюдава антагонизъм за плазомицин в комбинация с клиндамицин колистин даптомицин фосфомицин левофлоксацин линезолид рифампин тигециклин и ванкомицин; Малко изолати показаха синергия с цефтазидим меропенем и пиперацилин-тазобактам. Клиничното значение на тези открития е неизвестно.

Модели за инфекция с животни

Плазомицин демонстрира активност при животински модели на инфекция (напр. Инфекция на белите дробове на белите дробове и септицемията), причинена или от амикацин-не-чувствителната гентамицин-нечувствителна, или от бета-лактамаза, произвеждаща Enterobacteriaceae.

Антимикробна активност

Земдри has been shown to be active against most isolates of the following bacteria both in vitro и in clinical infections [see Показания ]

Аеробни бактерии

Грам-отрицателни бактерии

• Те изложиха студ
• Klebsiella pneumoniae
• Протей прекрасно
• Enterobacter cloacae

Следното in vitro Данните са налични, но тяхното клинично значение е неизвестно. Поне 90 процента от следните бактерии показват in vitro Минимална инхибиторна концентрация (MIC), по -малка или равна на чувствителната точка на прекъсване на плазомицин срещу изолати от подобен род или организъм. Въпреки това ефикасността на Zemdri при лечение на клинични инфекции, причинени от тези бактерии, не е установена в адекватни и добре контролирани клинични изпитвания.

Аеробни бактерии

Грам-отрицателни бактерии

• Citrobacter freundii
• Citrobacter Koseri
• Enterobacter Aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganies
• Proteus vulgaris
• Providencia Stuartii
• Serratia Marcescens

Методи за изпитване на чувствителност

За специфична информация относно критериите за интерпретация на теста за чувствителност и свързаните с тях методи за изпитване и стандарти за контрол на качеството, признати от FDA за това лекарство, моля вижте https://www.fda.gov/stic

Клинични изследвания

Сложни инфекции на пикочните пътища, включително пиелонефрит

Общо 609 възрастни, хоспитализирани с CUTI (включително пиелонефрит), бяха рандомизирани в многонационално двойно-сляпо неинфериорно изпитване, сравнявайки Земдри (15 mg/kg IV веднъж дневно като 30-минутна инфузия) с меропенем (1 g вътрешно на всеки 8 часа като 30-минутна инфузия) (опит 1 NCT02486627). Преминаване към орално антибактериално лекарство като левофлоксацин е разрешено след минимум 4 и максимум 7 дни IV терапия за общо 7 до 10 дни лечение.

Ефикасността се оценява в популацията на микробиологично модифицирано намерение за лечение (MMITT), която включва всички пациенти, които са получили изследвания лекарства и имат най-малко 1 базов уропатоген. Популацията на MMITT изключва пациенти с организми, устойчиви на изследване на лекарства. Демографските и изходните характеристики на пациента са балансирани между групите за лечение в популацията на MMITT. Популацията на MMITT се състои от 388 пациенти с CUTI, включително 162 (NULL,8%) с пиелонефрит. Средната възраст е 64 години 52,8% са жени, а 99,5% са бели. По -голямата част от пациентите (99%) са били от Източна Европа; 3 пациенти са били от Съединените щати. Съпътстващата бактериемия е идентифицирана при 25 (NULL,1%) и 23 (NULL,7%) пациенти в началото на групите Zemdri и Meropenem. Средната продължителност на лечението на IV изследваното лекарство е 6 дни и в двете групи.

Земдри demonstrated efficacy fили composite cure at Ден 5 и the Test of Cure (TOC) visit (Table 5). Composite cure at Ден 5 was defined as resolution или improvement of clinical cUTI symptoms и a microbiological outcome of eradication (all baseline uropathogens reduced to <104 colony-fилиming units [CFU]/mL). Composite cure at the TOC visit (Day 17 ± 2 from the first dose of study drug) was defined as resolution of clinical cUTI symptoms и a microbiological outcome of eradication.

prednisone 10 mg странични ефекти на таблета

Таблица 5: Композитни проценти на лечение при пациенти с CUTI в изпитване 1 (популация на MMITT)

Степента на микробиологично ликвидиране при посещението на TOC от изходното уропатоген в популацията на MMITT е представена в таблица 6. Композитното лечение при посещението на TOC при индивиди със съпътстваща бактериемия е постигната в 72,0% (18/25) от пациентите в групата на Zemdri.

Таблица 6: Степента на микробиологична ликвидиране при TOC чрез изходен патоген при пациенти с CUTI в изпитване 1 (популация на MMITT)

Имаше 52 базови изолати Enterobacteriaceae при 51/189 (27%) пациенти в групата на Zemdri, които не са чувствителни (дефинирани като междинни или резистентни) към гентамицин или тобрамицин или и двете. Всички тези изолати са податливи на площад и всички, освен един, е податлив на амикацин (един изолат е междинен спрямо амикацин). Степента на микробиологично ликвидиране при посещението на TOC в този подмножество е 78,9% (41/52) в групата на Zemdri. Обърнете внимание, че определени механизми за резистентност могат да придадат резистентност на всички аминогликозиди, включително плазомицин [виж Микробиология ].

Информация за пациента за Zemdri

Нефротоксичност

Посъветвайте пациентите на техните семейства или полагащи грижи, че е съобщена за нефротоксичност при терапия на Zemdri. Съветвайте пациентите да следват указанията на своя лекар по отношение на лабораторните тестове на бъбречните функции поддържане на адекватна хидратация и избягване на потенциално нефротоксични средства, докато получават терапия на Zemdri [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Елицедност

Посъветвайте се на пациентите на техните семейства или полагащи грижи, че са докладвани вертиго и шум в ушите на слуха с терапия на Zemdri. Съветвайте пациентите да информират своя лекар, ако имат промени в слуха или баланса или ако имат ново начало или промени в съществуващо бръмчене или рев в ухото (ите), дори ако това се случи след приключване на терапията на Zemdri [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Влошаване на нервно -мускулните разстройства

Посъветвайте се на пациентите техните семейства или полагащи грижи, че се съобщава за утежняване на мускулната слабост за други аминогликозиди, особено при пациенти с основно нервно -мускулно заболяване или получаване на невромускулни блокиращи средства. Съветвайте пациентите, които да информират своя лекар, ако имат основно нервно -мускулно разстройство като миастения гравис или получават невромускулни блокиращи агенти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Фетална вреда

Аминогликозидите, включително Zemdri, могат да причинят вреда на плода, когато се прилагат на бременна жена. Съветвайте жените от детероден потенциал относно потенциалния риск от вреда на плода, ако Zemdri се използва по време на бременност. Съветвайте бременни жени, че аминогликозидите могат да причинят необратима вродена глухота, когато се прилагат на бременна жена [виж Използване в конкретни популации ]. Tell women of childbearing potential to notify their prescribing physician/ healthcare provider if they become pregnant during Земдри treatment [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Реакции на свръхчувствителност

Посъветвайте се на пациентите техните семейства или полагащи грижи, че могат да възникнат алергични реакции, включително сериозни алергични реакции и че сериозните реакции изискват незабавно лечение. Попитайте ги за всички предишни реакции на свръхчувствителност към Zemdri или други аминогликозиди [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Потенциално сериозна диария

Посъветвайте пациентите на техните семейства или полагащи грижи, че диарията е често срещан проблем, причинен от антибактериални лекарства, включително Zemdri. Понякога може да се появи честа водниста или кървава диария и може да е знак за по -сериозна чревна инфекция. Ако се развие тежка водниста или кървава диария, кажете на пациента да се свърже с неговия доставчик на здравни грижи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Антибактериална резистентност

Съветвайте пациентите на техните семейства или полагащи грижи, че антибактериалните лекарства, включително Zemdri, трябва да се използват само за лечение на бактериални инфекции. Те не лекуват вирусни инфекции (например обикновената настинка). Когато е предписано на Zemdri за лечение на пациенти с бактериална инфекция, трябва да се каже, че въпреки че е обичайно да се чувствате по -добре в началото на терапията, лекарствата трябва да се приемат точно както е указано. Пропускането на дози или не завършването на пълния курс на терапия може (1) да намали ефективността на незабавното лечение и (2) да увеличи вероятността бактериите да развият резистентност и няма да бъдат лечими от Zemdri или други антибактериални лекарства в бъдеще [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].