Advicor

Описание за Advicor

Advicor® (Ниацин с удължено освобождаване и ловастатин) е предназначен да улесни ежедневното приложение на своите индивидуални компоненти Niaspan® и Lovastatin, когато се използва заедно за предвидената популация (виж Показания и употреба и Доза и приложение ).

Advicor съдържа ниацин с удължено освобождаване и ловастатин в комбинация. Lovastatin Инхибитор на 3Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A (HMG-COA) редуктаза и ниацин са и двете липидни промени в липидите.

Ниацинът е никотинова киселина или 3-пиридинекарбоксилна киселина. Ниацинът е бял нехигроскопски кристален прах, който е много разтворим във водно кипене на етанол и пропилен гликол. Той е неразтворим в етилов етер. Емпиричната формула на ниацин е c ₆ H ₅ Не ₂ и its molecular weight is 123.11. Ниацин has the following structural formula:

Lovastatin is [1S -[1(alpha)(R *) 3(alpha) 7(beta) 8(beta)(2S * 4S *) 8a(beta)]]-123 788a-hexahydro37-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl]-1-naphthalenyl 2-метилбутаноат. Lovastatin е бял нехигроскопски кристален прах, който е неразтворим във вода и пестеливо разтворим в етанол метанол и ацетонитрил. Емпиричната формула на ловастатин е c ₂₄ H ₃₆ O ₅ и its molecular weight is 404.55. Ловастатин has the following structural formula:

Таблетките Advicor съдържат обозначеното количество ниацин и ловастатин и имат следните неактивни съставки: хипромелозен полиеарен киселина полиетилен гликол титаниев диоксид полисорбат 80.

Индивидуалните сили на таблетите (изразени по отношение на mg ниацин/mg ловастатин) съдържат следните оцветяващи агенти:

Advicor 500 mg/20 mg - Железният оксид Жълто железен оксид червено.
Advicor 750 mg/20 mg - FD
Advicor 1000 mg/20 mg - Черно железен оксид от железен оксид с жълто железен оксид.
Advicor 1000 mg/40 mg - железен оксид червено.

Използване за Advicor

Терапията с отклоняващи се липиди трябва да бъде само един компонент на множествена интервенция на рисков фактор при индивиди със значително повишен риск от атеросклеротично съдово заболяване поради хиперхолестеролемия. Лекарствената терапия е показана като допълнение към диетата, когато отговорът на диета, ограничена в наситените мазнини и холестерола и други нефармакологични мерки, е неадекватна (виж също 8 и насоките за лечение на NCEP ¹ ).

Advicor

Advicor (niacin extended-release и lovastatin) is indicated for use when treatment with both Ниаспан и lovastatin is appropriate. As described in the labeling for Niaspan и lovastatin below the components of Advicor are both indicated for the treatment of hypercholesterolemia. Patients receiving treatment with Advicor should be on a stиard cholesterol-lowering diet и should continue on this diet during treatment.

Niaspan (Ниацин с удължено освобождаване)

Хиперхолестеролемия

Niaspan е показан като допълнение към диетата за намаляване на повишените нива на TC LDL-C APO B и TG и за увеличаване на HDL-C при пациенти с първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и нефамилна) и смесена дислипидемия (Таблица 7), когато реакцията на подходяща диета е била настъпваща.

Вторична профилактика на сърдечно -съдови събития

При пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда и хиперхолестеролемия ниацинът е показан да намали риска от повтарящ се нефатален миокарден инфаркт.

Хипертриглицеридемия

Ниацинът също е посочен като допълнителна терапия за лечение на възрастни пациенти с много високи серумни нива на триглицериди (Таблица 7), които представляват риск от панкреатит и които не реагират адекватно на определени диетични усилия за контролирането им. Такива пациенти обикновено имат серумни нива на TG над 2000 mg/dL и имат повишаване на VLDL-C, както и хиломикрони на гладно (Таблица 7). Пациентите, които последователно имат общ серумен или плазмен TG под 1000 mg/dL, е малко вероятно да развият панкреатит. Терапията с ниацин може да се обмисли за тези пациенти с повишаване на TG между 1000 и 2000 mg/dL, които имат анамнеза за панкреатит или от повтаряща се коремна болка, типична за панкреатит. Някои пациенти с TG под 1000 mg/dL могат чрез диетична или алкохолна безразборна да се превърнат в модел с масивни повишения на TG, придружаващи хиломикронемия на гладно, но влиянието на терапията с ниацин върху риска от панкреатит в такива ситуации не е изследвано адекватно. Лекарствената терапия не е показана за пациенти с хиперлипопротеинемия, които имат повишаване на хиломикрони и плазмен TG, но имат нормални нива на VLDL-C.

Ловастатин

Хиперхолестеролемия

Ловастатин is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated Tc и Ldl-C levels in patients with primary hypercholesterolemia ( Table 7) when the response to diet restricted in saturated fat и cholesterol и to other nonpharmacological measures alone has been inadequate.

Първична профилактика на сърдечно -съдови събития

При индивиди без симптоматични сърдечно-съдови заболявания средно до умерено повишено TC и LDL-C и под средните HDL-C Lovastatin е показано за намаляване на риска от:

• Миокарден инфаркт
• Нестабилна ангина
• Процедури за коронарна реваскуларизация

Вторична профилактика на сърдечно -съдови събития

Ловастатин is also indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower Tc и Ldl-C to target levels.

Националните насоки за лечение на национална програма за образование на холестерола (NCEP) са обобщени по -долу:

Таблица 7: Класификация на хиперлипопротеинемии

Общи препоръки

Преди започване на терапия с вторични причини за понижаване на липидите за хиперхолестеролемия (например слабо контролиран захарен диабет Хипотиреоидизъм Нефротичен синдром Диспротеинемии, обструктивни чернодробни заболявания, други лекарствени терапии) трябва да бъдат изключени и липиден профил, който се извършва за измерване на TC HDL-C и TG. За пациенти с TG <400 mg/dL Ldl-C can be estimated using the following equation:

Ldl-C = Tc – [(0.20 x Tg) + HDL-C]

За нивата на TG> 400 mg/dl това уравнение е по-малко точно и концентрациите на LDL-C трябва да се определят чрез ултрацентрифугиране. Определянето на липидите трябва да се извършва на интервали от не по -малко от 4 седмици, а дозата се коригира според отговора на пациента на терапията. Насоките за лечение на NCEP са обобщени в таблица 8.

Таблица 8: Насоки за лечение на NCEP: LDL-C Цели и точки за терапевтични промени в начина на живот и лекарствена терапия в различни рискови категории

След постигането на целта LDL-C, ако TG все още е ≥200 mg/dl non-HDL-C (TC минус HDL-C), се превръща в вторична цел на терапията. Целите на не-HDL-C са определени с 30 mg/dl по-високи от целите на LDL-C за всяка категория на риска.

Дозировка за Advicor

Пациентът трябва да бъде поставен на стандартна диета за понижаване на холестерола, преди да получи съветник или нейните индивидуални активни компоненти и трябва да продължи на тази диета по време на лечението с терапия с липидна терапия (виж Насоки за лечение на NCEP за подробности относно диетичната терапия ).

Advicor

Advicor трябва да се приема преди лягане с закуска с ниско съдържание на мазнини. Таблетките на Advicor трябва да се приемат цели и не трябва да се счупват натрошени или дъвчени преди преглъщане. Понастоящем пациентите, които не са в Niaspan, трябва да стартират Advicor с най -ниската първоначална доза Advicor една таблетка с 500 mg/20 mg веднъж дневно преди лягане. Дозата на Advicor не трябва да се увеличава с повече от 500 mg дневно (въз основа на компонента на Niaspan) на всеки 4 седмици. Дозата на Advicor трябва да бъде индивидуализирана въз основа на целевите цели за холестерола и триглицеридите и на реакцията на пациента. Не се препоръчват дози Advicor по -големи от 2000 mg/40 mg. Ако терапията на Advicor е прекратена за продължителен период (> 7 дни) повторното институция на терапията, трябва да започне с най -ниската доза Advicor.

Промиване на кожата (виж Нежелани реакции ) могат да бъдат намалени по честота или тежест чрез предварително третиране с аспирин до препоръчителната доза от 325 mg (взети до приблизително 30 минути преди дозата на Advicor). Промиването на сърбеж и стомашно -чревния дистрес също значително се намалява чрез бавно увеличаване на дозата ниацин и избягване на прилагането на празен стомах.

Еквивалентните дози на Advicor могат да бъдат заменени с еквивалентни дози Niaspan, но не трябва да се заменят с други модифицирани издания (продължително освобождаване или препарати с време) или препарати с ниацин (вижте препаратите с ниацин (вижте препаратите с ниацин (вижте препаратите с ниацин (вж. Предупреждения ). Patients previously receiving niacin products other than Ниаспан should be started on Ниаспан with the recommended Ниаспан titration schedule и the dose should subsequently be individualized based on patient response. Резултатите от относителното проучване на бионаличността показват, че силата на таблетите Advicor (т.е. две таблетки от 500 mg/20 mg и една таблетка от 1000 mg/40 mg) не са взаимозаменяеми.

Ниаспан

Ниаспан should be taken at bedtime after a low-fat snack и doses should be individualized according to patient response. Therapy with Ниаспан must be initiated at 500mg at bedtime in order to reduce the incidence и severity of side effects which may occur during early therapy. Ниаспан must be titrated и the dose should not be increased by more than 500 mg every 4 weeks up to a maximum dose of 2000 mg a day. The recommended dose escalation is shown in Table 11 below. Patients already receiving a stable dose of Ниаспан may be switched directly to a niacin-equivalent dose of Advicor.

Таблица 11: Препоръчително дозиране

Доза за поддържане

Ежедневната доза на Niaspan не трябва да се увеличава с повече от 500 mg за всеки 4-седмичен период. Препоръчителната доза за поддържане е 1000 mg (две таблетки 500 mg) до 2000 mg (две таблетки 1000 mg или четири таблетки 500 mg) веднъж дневно преди лягане. Дози по -големи от 2000 mg дневно не се препоръчват. Жените могат да реагират при по -ниски дози на Ниаспан от мъжете.

Промиване на кожата (виж Нежелани реакции ) може да бъде намалена по честота или тежест чрез предварително третиране с аспирин до препоръчителната доза от 325 mg (взета 30 минути преди дозата на Niaspan). Толерантността към това промиване се развива бързо в продължение на няколко седмици. Промиването на сърбеж и стомашно -чревния дистрес също значително се намалява чрез бавно увеличаване на дозата ниацин и избягване на прилагането на празен стомах. Съпътстващите алкохолни топли напитки или пикантните храни могат да увеличат страничните ефекти на промиването и сърбежа и трябва да се избягват около времето на поглъщане на Advicor.

Еквивалентните дози Niaspan не трябва да се заменят с устойчиво освобождаване (модифицирано освобождаване на ниацин препарати или незабавно освобождаване (кристално) ниацин (виж Предупреждения ). Patients previously receiving other niacin products should be started with the recommended Ниаспан titration schedule (see Table 11) и the dose should subsequently be individualized based on patient response. Single-dose bioavailability studies have demonstrated that Ниаспан tablet strengths are not interchangeable.

Ако терапията с Niaspan е прекратена за удължен период повторно институция на терапията, трябва да включва фаза на титруване (виж таблица 11).

Ниаспан tablets should be taken whole и should not be broken crushed or chewed before swallowing.

Съпътстваща терапия

Съпътстваща терапия with Ловастатин

Пациентите, които вече получават стабилна доза ловастатин, които се нуждаят от по-нататъшно понижаване на TG или HDL-повишаване (например за постигане на NCEP не-HDL-C цели), могат да получат съпътстваща титруване на дозата с Niaspan на Niaspan препоръчан първоначален график за титруване (виж таблица 10 Доза и приложение раздел). За пациенти, които вече получават стабилна доза Niaspan, които се нуждаят от по-нататъшно понижаване на LDL (например за постигане на NCEP LDL-C цели; Таблица 8), обичайната препоръчителна начална доза ловастатин е 20 mg веднъж на ден. Корекциите на дозата трябва да се правят на интервали от 4 седмици или повече. Комбинираната терапия с Niaspan и Lovastatin не трябва да надвишава дози съответно 2000 mg и 40 mg дневно.

Доза in Patients with Бъбречно or Чернодробни Insufficiency

Използването на Niaspan при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност не е проучена. Niaspan е противопоказано при пациенти със значителна или необяснима чернодробна дисфункция (виж Предупреждения ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ). Ниаспан should be used with caution in patients with renal insufficiency (see Клинична фармакология ).

Ловастатин

Обичайната препоръчителна начална доза е 20 mg веднъж на ден, дадена с вечерното хранене. Препоръчителният диапазон на дозиране е 10-80 mg/ден в единични или две разделени дози; Максималната препоръчителна доза е 80 mg/ден. Дозите трябва да бъдат индивидуализирани според препоръчителната цел на терапията (виж Насоки за NCEP и Клинична фармакология ). Patients requiring reductions in Ldl cholesterol of 20% or more to achieve their goal (see Показания и употреба ) трябва да се стартира на 20 mg/ден на ловастатин. Изходна доза от 10 mg може да се вземе предвид за пациенти, изискващи по -малки намаления. Корекциите трябва да се правят на интервали от 4 седмици или повече.

Нивата на холестерола трябва да се наблюдават периодично и трябва да се обмисли намаляване на дозата на ловастатин, ако нивата на холестерола падат значително под целевия диапазон.

Доза in Patients taking Даназол Дилтиазем или Верапамил

При пациенти, приемащи Даназол Дилтиазем или Верапамил, едновременно с Ловастатин (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ) Терапията трябва да започне с 10 mg ловастатин и не трябва да надвишава 20 mg/ден.

Доза in Patients taking Амиодарон

При пациенти, приемащи амиодарон едновременно с ловастатин, дозата не трябва да надвишава 40 mg/ден (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия Други лекарствени взаимодействия ).

Съпътстваща терапия за понижаване на липидите

Използването на ловастатин с Gemfibrozil трябва да се избягва.

Трябва да се използва предпазливост при предписване на други фибрати с ловастатин, тъй като фибратите могат да причинят миопатия, когато се дават сами.

Доза in Patients with Бъбречно Insufficiency

При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <30 mL/min) dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered и if deemed necessary implemented cautiously (see Клинична фармакология и Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Колко се доставя

Advicor is an unscored capsule-shaped tablet containing either 500 750 or 1000 mg of extended-release niacin and 20 mg of immediate-release lovastatin (ADVICOR 500 mg/20 mg 750 mg/20 mg 1000 mg/20 mg) or 1000 mg of extended-release niacin and 40 mg of immediate-release lovastatin (ADVICOR 1000 mg/40 mg). Таблетките са цветно покритие и отпечатани с логото на Abbott 'A' и кодов номер, специфичен за силата на таблета от същата страна. Advicor 500 mg/20 mg таблетки са светло жълт код 502. Advicor 750 mg/20 mg таблетки са светло оранжев код 752. Advicor 1000 mg/20 mg таблетки са тъмно розови/светло лилави код 1002. Advicor 1000 mg/40 mg таблетки са показани по -долу.

500 mg/20 mg tablets : бутилки от 90 - NDC

750 mg/20 mg таблетки : бутилки от 90 - NDC

1000 mg/20 mg таблетки : бутилки от 90 - NDC

1000 mg/40 mg таблетки : бутилки от 90 - NDC

Съхранявайте при стайна температура (20 ° до 25 ° C или 68 ° до 77 ° F).

ЛИТЕРАТУРА

1. Резюме на третия доклад на Експертния състав на Националната програма за образование на холестерол (NCEP) за оценка на откриването и лечение на висококачествен холестерол при възрастни (Панел за лечение на възрастни III). JAMA 2001; 285: 2486-2497.

Произведено от Abbott Pharmaceuticals PR Ltd. Barceloneta PR 00617 за Abbott Laboratories North Chicago IL 60064 САЩ Ревизирана: 04/2012

Странични ефекти for Advicor

Преглед

В контролирани клинични проучвания 40/214 (19%) от пациентите, рандомизирани на преустановена от Advicor терапия преди завършването на изследването. От 214 пациенти са записани 18 (8%) са прекратени поради промиване. В същите контролирани проучвания 9/94 (10%) от пациентите, рандомизирани на ловастатин, и 19/92 (21%) от пациентите, рандомизирани в Niaspan, също са преустатъли лечението преди да се проучи завършването вторично за нежелани събития. Епизодите на промиване (т.е. сърбеж на топло зачервяване и/или изтръпване) са най-често срещаните нежелани събития на лечението и се наблюдават при 53% до 83% от пациентите, лекувани с Advicor. Спонтанните съобщения с Niaspan и клинични проучвания с Advicor предполагат, че зачервяването може да бъде придружено и от симптоми на замаяност или синкоп тахикардия на сърцебиене на проницателността за дишане, изпотяване на изгаряне/усещане за парене на кожата и/или оток.

Информация за нежелани реакции

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клинични проучвания на лекарство, не могат да бъдат сравнени директно с процентите в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика. Информацията за нежеланата реакция от клиничните проучвания обаче дава основа за идентифициране на нежеланите събития, които изглежда са свързани с употребата на лекарства и за приблизителните проценти.

Данните, описани в този раздел, отразяват експозицията на Advicor в две двойно слепи контролирани клинични проучвания на 400 пациенти. Населението е било от 28 до 86 години на възраст 54% мъже 85% кавказки 9% черно и 7% други и е с смесена дислипидемия.

В допълнение към промиването на други нежелани събития, възникващи при 5% или повече от пациентите, лекувани с Advicor, са показани в таблица 10 по -долу.

Таблица 10: Нежелани събития на лечението при ≥ 5% от пациентите (събития, независимо от причинно-следствената връзка; данни от контролирани двойно-слепи проучвания)

Забележка: Процентите се изчисляват от общия брой пациенти във всяка колона.

Вижте също пълната информация за предписването на разширеното издание на Niacin (Niaspan) и Lovastatin продуктите.

Следните нежелани събития са съобщени и с ниацин ловастатин и/или други HMG-COA редуктазни инхибитори, но не непременно при Advicor или по време на клинични проучвания, или при рутинно управление на пациентите.

Има редки съобщения за постмаркетинг за когнитивно увреждане (например забрава за загуба на памет, объркване на амнезия за увреждане на паметта), свързано с употребата на статини. Тези познавателни проблеми са докладвани за всички статини. Докладите обикновено са несериозни и обратими при прекратяване на статини с променливи времена до появата на симптоми (1 ден до години) и разрешаване на симптомите (медиана от 3 седмици).

Клинични лабораторни аномалии

Химия

Повишаване на серумните трансаминази (виж Предупреждения - Чернодробна дисфункция ) CPK и глюкоза на гладно и намаляване на фосфор. Таблетките с удължено освобождаване на ниацин са свързани с леко повишаване на LDH пикочна киселина Обща билирубинова амилаза и креатин киназа. Инхибиторите на ловастатин и/или HMG-COA редуктаза са свързани с повишаване на алкална фосфатаза γ-глутамил транспептидаза и аномалии на билирубин и щитовидната жлеза.

Хематология

Таблетките с удължено освобождаване на ниацин са свързани с леки намаления на броя на тромбоцитите и удължаване на PT (виж Предупреждения ).

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Нито ниацин, нито ловастатин са наркотично лекарство. Advicor няма известен потенциал за зависимост при хората.

Лекарствени взаимодействия for Advicor

Ниацин

Антихипертензивна терапия – Ниацин may potentiate the effects of ganglionic blocking agents и vasoactive drugs resulting in postural hypotension.

Аспирин: Съпътстващият аспирин може да намали метаболитния клирънс на ниацин. Клиничната значимост на тази констатация е неясна.

Секвестранти на жлъчна киселина – An in vitro Проведено е проучване, изследващо капацитета на ниацин-свързващ капацитет на Colestipol и холестирамин. Около 98% от наличния ниацин е длъжен да Colestipol с 10 до 30% свързване с холестирамин. Тези резултати предполагат, че 4 до 6 часа или възможно най-голям интервал трябва да изтече между поглъщането на смоли, свързващи жлъчката и прилагането на Advicor.

Други – Съпътстващите алкохол или топли напитки могат да увеличат страничните ефекти на промиването и сърбежа и трябва да се избягват около времето на поглъщане на Advicor. Витамините или други хранителни добавки, съдържащи големи дози ниацин или свързани съединения като никотинамид, могат да потенцират неблагоприятните ефекти на Advicor.

Ловастатин

Lovastatin се метаболизира от CYP3A4, но няма инхибиторна активност на CYP3A4; Следователно не се очаква да повлияе на плазмените концентрации на други лекарства, метаболизирани от CYP3A4. Силни инхибитори на CYP3A4 (напр. Итраконазол кетоконазол Позаконазол Кларитромицин Телитромицин ХИВ протеазни инхибитори Boceprevir Telaprevir Nefazodone и еритромицин) и големи количества на резкия сок (> 1 Quart) Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Изследванията in vitro показват, че вориконазол инхибира метаболизма на ловастатин. Може да се наложи корекция на дозата на ловастатин, за да се намали рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, ако Вориконазол трябва да се използва едновременно с ловастатин.

Взаимодействия с лекарства, понижаващи липидите, които могат да причинят миопатия, когато се дават сами

Рискът от миопатия също се увеличава от следните лекарства, понижаващи липидите, които не са силни CYP3A4 инхибитори, но които могат да причинят миопатия, когато се дават самостоятелно. Виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза .

Gemfibrozil

Други fibrates

Други Лекарствени взаимодействия

Циклоспорин : Рискът от миопатия/рабдомиолиза се увеличава чрез съпътстващо приложение на циклоспорин (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Даназол Дилтиазем или Верапамил : Рискът от миопатия/рабдомиолиза се увеличава чрез съпътстващо приложение на Даназол Дилтиазем или Верапамил, особено с по -високи дози ловастатин (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза и Клинична фармакология Фармакокинетика ).

Амиодарон : The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза )

Coumarin антикоагуланти – В малко клинично проучване, при което ловастатинът се прилага на пациенти, лекувани с варфарин, не е открит ефект върху PT. Въпреки това е установено, че друг HMG-COA редуктазен инхибитор води до по-малко от две секунди увеличение на PT при здрави доброволци, получаващи ниски дози варфарин. Съобщава се и за кървене и/или повишено PT при няколко пациенти, приемащи антикоагуланти на кумарин, едновременно с ловастатин. Препоръчва се при пациенти, приемащи антикоагуланти PT, да се определят преди започване на съветник и достатъчно често по време на ранна терапия, за да се гарантира, че не се извършва значителна промяна на PT. След като бъде документиран стабилен PT, PT може да се наблюдава на интервалите, които обикновено се препоръчват за пациенти на антикоагуланти на кумарин. Ако дозата на Advicor е променена, същата процедура трябва да се повтори.

Колхицин – Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза с ловастатин, съвместно с колхицин.

Ранолазин – Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да бъде увеличен чрез съпътстващо приложение на ранолазин.

Пропранолол – При нормалните доброволци не е имало клинично значимо фармакокинетично или фармакодинамично взаимодействие със съпътстващо приложение на единични дози ловастатин и пропранолол.

Дигоксин – При пациенти с хиперхолестеролемия, съпътстващо приложение на ловастатин и дигоксин, доведе до ефект върху плазмените концентрации на дигоксин.

Орални хипогликемични агенти – Във фармакокинетичните проучвания на ловастатин при пациенти с диабет, зависими от хиперхолестеролемичен неинсулин, не е имало лекарствено взаимодействие с блясък или с хлорпропамид.

Взаимодействия между лекарства/лабораторни тестове

Ниацин may produce false elevations in some fluorometric determinations of plasma or urinary catecholamines. Ниацин may also give false-positive reactions with cupric sulfate solution (Benedict's reagent) in urine glucose tests.

Предупреждения for Advicor

Advicor should not be substituted for equivalent doses of immediate-release (crystalline) niacin. For patients switching from immediate-release niacin to Ниаспан therapy with Ниаспан should be initiated with low doses (i.e. 500 mg once daily at bedtime) и the Ниаспан dose should then be titrated to the desired therapeutic response (see Доза и приложение ).

Чернодробна дисфункция

Случаи на тежка чернодробна токсичност, включително фулминантна чернодробна некроза, са възникнали при пациенти, които са заместили с продължително освобождаване (модифицирано освобождаване на освобождаване) ниацинови продукти за незабавно освобождаване (кристален) ниацин при еквивалентни дози.

Advicor should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol и/or have a past history of liver disease. Active liver disease or unexplained transaminase elevations are contraindications to the use of Advicor.

Ниацин preparations и lovastatin preparations have been associated with abnormal liver tests. In studies using Ниаспан alone 0.8% of patients were discontinued for transaminase elevations. In studies using lovastatin alone 0.2% of patients were discontinued for transaminase elevations. ² В три проучвания за безопасност и ефикасност, включващи титруване до крайни ежедневни дози Advicor, вариращи от 500 mg/10 mg до 2500 mg/40 mg десет от 1028 пациенти (NULL,0%), имат обратими повишения в AST/ALT до повече от 3 пъти по -голяма от горната граница на нормалната (ULN). Три от десет кота са настъпили при дози извън препоръчителната граница на дозиране от 2000 mg/40 mg; Нито един пациент, получавал 1000 mg/20 mg, няма 3-кратно повишение в AST/ALT.

В клиничните проучвания с повишаване на Advicor в трансаминази изглежда не е свързано с продължителността на лечението; Повишаването на нивата на AST и ALT изглежда е свързано с дозата. Повишаването на трансаминазата беше обратимо при прекратяване на Advicor.

Препоръчва се да се получат тестове за чернодробна ензими преди започване на терапия с Advicor и се повтарят, както е посочено клинично.

Има редки съобщения за постмаркетинг за фатална и не-фатална чернодробна недостатъчност при пациенти, приемащи статини, включително Lovastatin. Ако по време на лечението се възниква сериозно увреждане на черния дроб с клинични симптоми и/или хипербилирубинемия или жълтеница, незабавно прекъснете терапията. Ако не се намери алтернативна етиология, не рестартирайте съветник.

Миопатия/рабдомиолиза

Ловастатин и други инхибитори на HMG-CoA редуктаза от време на време причиняват миопатия, която се проявява като мускулна болка или слабост, свързана с грубо повишена креатин киназа (> 10 пъти ULN).

Съобщава се за рабдомиолиза със или без остра бъбречна недостатъчност, вторична за миоглобинурия рядко и може да се появи по всяко време. В голямо дългосрочно проучване за клинична безопасност и ефикасност (изследването на Excel) ³⁴ С миопатията на Ловастатин се е появила при до 0,2% от пациентите, лекувани с ловастатин от 20 до 80 mg за до 2 години. Когато лечението с лекарства е прекъснато или прекратено при тези пациенти мускулни симптоми и креатин киназа (CK) се увеличава незабавно разрешено. Рискът от миопатия се увеличава чрез съпътстваща терапия с някои лекарства, някои от които са изключени от дизайна на проучването на Excel.

Рискът от миопатия/рабдомиолиза се увеличава чрез съпътстваща употреба на ловастатин със следното:

Силни инхибитори на CYP3A4 : Рискът от миопатия изглежда се повишава от високи нива на HMG-COA редуктазна инхибиторна активност в плазмата. Lovastatin се метаболизира от цитохром P450 изоформа 3A4.

Някои лекарства, които споделят този метаболитен път, могат да повишат плазмените нива на ловастатин и могат да увеличат риска от миопатия. Те включват итраконазол кетоконазол и позаконазол макролидните антибиотици еритромицин и кларитромицин и кетолидния антибиотичен телитромицин ХИВ протеаза инхибитори на телапревира от антидепресантен нефазодон или големи количества на грейпфруина (> 1 Quart). Комбинацията от тези лекарства с ловастатин е противопоказана. Ако лечението с итраконазол кетоконазол еритромицин кларитромицин или телетромицин е неизбежна терапия с ловататин, трябва да бъде суспендирано по време на лечението

За какво се използват хапчета от нитро

Въпреки че е проучен клинично вориконазол, е показано, че инхибира метаболизма на ловастатин in vitro (Човешки чернодробни микрозоми). Следователно вориконазол вероятно ще увеличи плазмената концентрация на ловастатин. Препоръчва се корекцията на дозата на ловастатин по време на съвместното приложение. Повишената концентрация на ловастатин в плазмата е свързана с повишен риск от миопатия/рабдомиолиза.

Gemfibrozil : Комбинираното използване на ловастатин с Gemfibrozil трябва да се избягва.

Други fibrates : Трябва да се използва предпазливост при предписване на други фибрати с ловастатин, тъй като тези агенти могат да причинят миопатия, когато се дават сами. Ползата от по -нататъшните промени в нивата на липидите чрез комбинираната употреба на ловастатин с други фибрати трябва да бъде внимателно претеглена спрямо потенциалните рискове от тази комбинация.

Циклоспорин : Използването на ловастатин с циклоспорин трябва да се избягва.

Даназол Дилтиазем или Верапамил с по -високи дози ловастатин : При пациенти, приемащи съпътстващ Даназол Дилтиазем или Верапамил, дозата на ловастатин не трябва да надвишава 20 mg (виж Доза и приложение ), тъй като рискът от миопатия се увеличава при по -високи дози. Ползите от използването на ловастатин при пациенти, получаващи Даназол Дилтиазем или Верапамил, трябва да бъдат внимателно претеглени спрямо рисковете от тези комбинации.

Амиодарон : При пациенти, приемащи съпътстващ амиодарон, дозата на ловастатин не трябва да надвишава 40 mg (виж Доза и приложение ), тъй като рискът от миопатия се увеличава при по -високи дози.

Колхицин : Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза с ловастатин, съвместно с колхицин и предпазливост, трябва да се упражняват при предписване на ловастатин с колхицин.

Ранолазин : Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да бъде увеличен чрез съпътстващо приложение на ранолазин. Dose adjustment of lovastatin may be considered during co-administration with ranolazine.

Предписването на препоръки за взаимодействащи агенти са обобщени в таблица 9.

Таблица 9: Лекарствени взаимодействия, свързани с повишен риск от миопатия/рабдомиолиза

Advicor

Съобщава се за късогледство и/или рабдомиолиза, когато ловастатинът се използва в комбинация с дози, променящи липидите (≥1g/ден) на ниацин. Лекарите, обмислящи използването на Advicor Комбинация от ловастатин и ниацин, трябва да претеглят потенциалните ползи и рискове и трябва внимателно да наблюдават пациентите за признаци и симптоми на нежност или слабост на мускулната болка, особено по време на първоначалния месец на лечение или през всеки период на титруване на дозирането на двата лекарството. Периодичните определения на CK могат да бъдат разгледани в такива ситуации, но няма увереност, че такъв мониторинг ще предотврати миопатията.

В клиничните проучвания не са съобщени случаи на рабдомиолиза и един подозрителен случай на миопатия при 1079 пациенти, които са били лекувани с Advicor при дози до 2000 mg/40 mg за периоди до 2 години.

Пациентите, които започват терапия с Advicor, трябва да бъдат посъветвани за риска от миопатия и да бъдат казани да съобщават за незабавно необяснима мускулна болка нежност или слабост. Ниво на CK над 10 пъти ULN при пациент с необясними мускулни симптоми показва миопатия. Терапията на Advicor трябва да бъде прекратена, ако се диагностицира или се подозира миопатия.

При пациенти със сложна медицинска история, предразполагаща към рабдомиолиза, като съществуваща ескалация на дозата на бъбречната недостатъчност, изисква предпазливост. Терапията на Advicor трябва да бъде прекратена, ако се появят значително повишени нива на CPK или се диагностицира или се подозира миопатия. Терапията на Advicor също трябва да бъде задържана временно при всеки пациент, който изпитва остро или сериозно състояние, предразполагащо към развитието на бъбречна недостатъчност, вторична за рабдомиолиза, напр. сепсис; хипотония; голяма операция; травма; тежки метаболитни ендокринни или електролитни нарушения; или неконтролирана епилепсия.

Предпазни мерки for Advicor

Общи

Преди да се установи терапия с лекарство, променящо липидите, трябва да се направи опит за контрол на дислипидемията с подходящо диетично упражнение и намаляване на теглото на пациенти със затлъстяване и лечение на други основни медицински проблеми (виж Показания и употреба ).

Пациентите с минала анамнеза за хепатобилиарно заболяване на жълтеницата или пептична язва трябва да се наблюдават отблизо по време на терапията на Advicor. Трябва да се извърши често наблюдение на тестовете за чернодробна функция и кръвната глюкоза, за да се установи, че лекарството не произвежда неблагоприятни ефекти върху тези органи на органи.

Пациентите с диабет могат да изпитат повишаване на дозата на кръвната захар на гладно (FBS). В три клинични проучвания, които включват 1028 пациенти, изложени на Advicor (6 до 22% от които имат диабет тип II в началото) увеличението на FBS над нормалното се наблюдава при 46 до 65% от пациентите по всяко време по време на изследване с Advicor. Четиринадесет пациенти (NULL,4%) са били прекратени от лечението на проучването: 3 пациенти за влошаване на диабет 10 пациенти за хипергликемия и 1 пациент за нова диагноза диабет. В проучванията, в които Ловастатин и Ниаспан са били използвани като активни контроли 24 до 41% от пациентите, получаващи ловастатин, а 43 до 58% от пациентите, получаващи Niaspan, също са имали увеличение на FBS над нормалното. Един пациент (NULL,1%), получаващ ловастатин, е прекратен за хипергликемия. Може да се налепи тясно диабетик или потенциално пациенти с диабет по време на лечение с съвет и корекция на диетата и/или хипогликемичната терапия може да е необходима.

В едно дългосрочно проучване на 106 пациенти, лекувани с повишаване на Advicor в протромбиново време (PT)> 3 пъти ULN се наблюдава при 2 пациенти (2%) по време на лечението на лекарството. В дългосрочно проучване на 814 пациенти, лекувани с пациенти Advicor 7, е отбелязано, че имат броя на тромбоцитите <100000 during study drug treatment. Four of these patients were discontinued и one patient with a platelet count <100000 had prolonged bleeding after a tooth extraction. Prior studies have shown that Ниаспан can be associated with dose-related reductions in platelet count (mean of –11% with 2000 mg) и increases of PT (mean of approximately +4%). Accordingly patients undergoing surgery should be carefully evaluated. In controlled studies Advicor has been associated with small but statistically significant dose-related reductions in phosphorus levels (mean of -10% with 2000 mg/40 mg). Phosphorus levels should be monitored periodically in patients at risk for hypophosphatemia. In clinical studies with Advicor hypophosphatemia was more common in males than in females. The clinical relevance of hypophosphatemia in this population is not known.

Ниацин

Трябва да се използва и предпазливост, когато Advicor се използва при пациенти с нестабилна ангина или в острата фаза на MI, особено когато такива пациенти също получават вазоактивни лекарства като блокери на калциеви канали на нитратите или блокери на адренергично блокиране.

Повишените нива на пикочна киселина са настъпили при терапия с ниацин; Следователно при пациенти, предразположени към терапия с ниацин, трябва да се използва с повишено внимание. Ниацинът бързо се метаболизира от черния дроб и се отделя през бъбреците. Advicor е противопоказано при пациенти със значителна или необяснима чернодробна дисфункция (виж Противопоказания и Предупреждения ) и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с бъбречна дисфункция.

Ловастатин

Ловастатин may elevate creatine phosphokinase и transaminase levels (see Предупреждения и Нежелани реакции ). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with lovastatin.

Ендокринна функция – Съобщава се за увеличаване на нивата на HBA1C и серумните глюкоза на гладно с HMG-COA редуктаза инхибитори, включително Lovastatin.

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical studies with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to human chorionic gonadotropin (HCG). In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitary-gonadal axis in premenopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

Токсичност на ЦНС – Ловастатин produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). Vestibulocochlear Wallerian-like degeneration и retinal ganglion cell chromatolysis were also seen in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose which resulted in a mean plasma drug level (Cmax) similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

CNS vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with lovastatin at a dose of 180 mg/kg/day a dose which produced plasma drug levels (Cmax) which were about 30 times higher than the mean values ​​in humans taking 80 mg/ден.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.

Катарактите са наблюдавани при кучета, лекувани с ловастатин в продължение на 11 и 28 седмици при 180 mg/kg/ден и 1 година при 60 mg/kg/ден.

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са проведени проучвания с Advicor относно мутагенезата на карциногенезата или нарушаването на плодовитостта.

Ниацин

Ниацин administered to mice for a lifetime as a 1% solution in drinking water was not carcinogenic. The mice in this study received approximately 6 to 8 times a human dose of 3000 mg/day as determined on a mg/m² basis. Ниацин was negative for mutagenicity in the Ames test. No studies on impairment of fertility have been performed.

Ловастатин

В 21-месечно карциногенно проучване при мишки се наблюдава статистически значимо увеличение на честотата на хепатоцелуларните карциноми и аденоми както при мъже, така и при жени при 500 mg/kg/ден. Тази доза произвежда обща експозиция на плазмено лекарство 3 до 4 пъти по-голяма от тази на хората, като се получи най-високата препоръчителна доза ловастатин (експозицията на лекарства се измерва като обща инхибиторна активност на HMG-CoA редуктаза при екстрахирана плазма). Увеличаването на тумора не се наблюдава при дози от 20 и 100 mg/kg/ден, които произвеждат експозиции на лекарства от 0,3 до 2 пъти повече от тези на хората при дозата от 80 mg/ден. Статистически значимо увеличение на белодробните аденоми се наблюдава при женски мишки при приблизително 4 пъти по -голямо от експозицията на лекарства. (Въпреки че мишките са били дадени 300 пъти повече от човешката доза върху Mg/kg телесно тегло на базата на базата на общата инхибиторна активност са били само 4 пъти по -високи при мишки, отколкото при хора, дадени 80 mg ловастатин.)

Наблюдава се увеличаване на честотата на папилома в нехандуларната лигавица на стомаха на мишки, започващи при експозиции от 1 до 2 пъти по-голяма от тази на хората. Жлезистата лигавица не е засегната. Човешкият стомах съдържа само жлезиста лигавица.

В 24-месечно проучване на карциногенността при плъхове е имало положителна връзка доза-отговор за хепатоцелуларна карциногенност при мъжете при експозиция на лекарства между 2 до 7 пъти по-голяма от тази на експозицията на човека при 80 mg/ден (дозите при плъхове са 5 30 и 180 mg/kg/ден).

An increased incidence of thyroid neoplasms in rats appears to be a response that has been seen with other HMG-CoA reductase inhibitors.

A drug in this class chemically similar to lovastatin was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid- and high-dose males with a maximum incidence of 90% in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high-dose mice than in controls.

Не са наблюдавани доказателства за мутагенност при микробен мутагенски тест, използвайки мутантни щамове на Салмонела Тифимуриум със или без метаболитно активиране на черния дроб на плъх или мишка. Освен това в in vitro Тест за елуиране на алкална елуиране, използвайки хепатоцити на плъх или мишка, V-79 Мутационно изследване на клетката на бозайници An in vitro Хромозомна аберация изследване в CHO клетки или in vivo хромозомна аберация анализ в костен мозък на мишката.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Бременност

Бременност Category X

Виж Противопоказания .

Advicor should be administered to women of childbearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive и have been informed of the potential hazard. Safety in pregnant women has not been established и there is no apparent benefit to therapy with Advicor during pregnancy (see Противопоказания ). Treatment should be immediately discontinued as soon as pregnancy is recognized.

Ниацин

Animal reproduction studies have not been conducted with niacin or with Advicor. It is also not known whether niacin at doses typically used for lipid disorders can cause fetal harm when administered to pregnant women or whether it can affect reproductive capacity. If a woman receiving niacin or Advicor for primary hypercholesterolemia becomes pregnant the drug should be discontinued.

Ловастатин

Редки съобщения за вродени аномалии са получени след вътрематочно излагане на HMG-COA редуктаза инхибитори. В преглед ⁵ От приблизително 100 проспективно следват бременности при жени, изложени на ловастатин, или друг структурно свързан HMG-COA редуктаза инхибитор, случаите на вродени аномалии спонтанните аборти и смъртта на плода/мъртвороденето не надвишават това, което би се очаквало в общото население. Броят на случаите е адекватен само за изключване на увеличение от 3- до 4 пъти в вродените аномалии спрямо фоновата честота. При 89% от проспективно проследяваното лечение на лекарството е започнато преди бременността и е прекратено в някакъв момент през първия триместър, когато е идентифицирана бременността.

Ловастатин has been shown to produce skeletal malformations at plasma levels 40 times the human exposure (for mouse fetus) и 80 times the human exposure (for rat fetus) based on mg/m² surface area (doses were 800 mg/kg/day). No drug-induced changes were seen in either species at multiples of 8 times (rat) or 4 times (mouse) based on surface area. No evidence of malformations was noted in rabbits at exposures up to 3 times the human exposure (dose of 15 mg/kg/day highest tolerated dose).

Труд и доставка

Не са проведени проучвания върху ефекта на Advicor Nacin или Lovastatin върху майката или плода по време на труд или раждане по продължителността на труда или доставката или върху развитието на растежа и функционалното съзряване на детето.

Кърмещи майки

Не са проведени проучвания с Advicor при сестринските майки.

Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета от дози от липидни дози ниацин и ловастатин (виж Противопоказания ) Advicor не трябва да се приема, докато жената кърми.

Ниацин has been reported to be excreted in human milk. It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. A small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk.

Педиатрична употреба

Не са проведени проучвания при пациенти под 18 години на възраст с Advicor. Тъй като педиатричните пациенти вероятно няма да се възползват от намаляването на холестерола в продължение на поне десетилетие и тъй като опитът с това лекарство или неговите активни съставки е ограничено лечение на педиатрични пациенти с Advicor понастоящем не се препоръчва.

Гериатрична употреба

От 214 пациенти, които са получавали съветник в двойно-слепи клинични проучвания 37,4%, са били 65-годишни и повече и от 814 пациенти, които са получили съветник в клинични проучвания на открито 36,2%, са 65-годишни и по-големи. Отговорите в LDL-C HDL-C и TG бяха сходни при гериатрични пациенти. Не са наблюдавани общи разлики в процента на пациентите с нежелани събития между по -възрастни и по -млади пациенти. Не са наблюдавани общи разлики при избрани стойности на химията между двете групи, с изключение на амилаза, която е по -висока при по -възрастни пациенти.

ЛИТЕРАТУРА

2. Downs Jr et al. JAMA 1998; 279: 1615-1622.

3 -ти Bradford Rh et al. Арка вътрешна с 1991 г.; 151: 43-49.

4. Bradford Rh et al. Am J Cardiol 1994; 74: 667-673.

5. Manson JM et al. Reprod Toxicol 1996; 10 (6): 439-446.

Предозиране Information for Advicor

Информацията за остро предозиране с Advicor при хора е ограничена. Докато не се получи допълнителен опит, не може да се препоръчва специфично лечение на предозиране с Advicor. Пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван и да се получи поддържащо лечение.

Ниацин

S.C. Ld ₅₀ от ниацин е 5 g/kg при плъхове.

Признаците и симптомите на остро предозиране на ниацин може да се очаква да бъдат тези на прекомерния фармакологичен ефект: тежко промиване на гадене/повръщане диария диспепсия замаяност Синромалности. Недостатъчна информация е налична за потенциала за диализабилност на ниацин.

Ловастатин

След перорално приложение на ловастатин на мишки, наблюдаваната средна смъртоносна доза е> 15 g/m².

Петима здрави човешки доброволци са получили до 200 mg ловастатин като единична доза без клинично значими неблагоприятни преживявания. Съобщават се за няколко случая на случайно предозиране; Нито един пациент не е имал специфични симптоми и всички пациенти са се възстановили без последствия. Максималната доза беше 5 до 6 g. Понастоящем диализируемостта на ловастатин и неговите метаболити при човека не е известна.

Противопоказания for Advicor

Advicor is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to niacin lovastatin or any component of this medication active liver disease or unexplained persistent elevations in serum transaminases (see Предупреждения ) Активна пептична язва или артериално кървене.

Съпътстващо приложение със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. Итраконазол кетоконазол Позаконазол ХИВ протеазни инхибитори Boceprevir Telaprevir еритромицин кларитромицин Телитромицин и нефазодон) (вж. Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Бременност и lactation

Атеросклерозата е хроничен процес и прекратяването на лекарствата за понижаване на липидите по време на бременност трябва да има малко влияние върху резултата от дългосрочната терапия на първичната хиперхолестеролемия. Освен това холестеролът и други продукти от пътя на биосинтезата на холестерола са основни компоненти за развитие на плода, включително синтез на стероиди и клетъчни мембрани. Поради способността на инхибиторите на HMG-CoA редуктаза като ловастатин да намалят синтеза на холестерола и евентуално други продукти от холестерола на пътя на биосинтезата на холестерола е противопоказано при жени, които са бременни и при кърмещи майки. Advicor може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременни жени. Advicor трябва да се прилага на жени на възраст на раждане само когато такива пациенти са малко вероятно да заченат. Ако пациентът забременее по време на приемането на това лекарство, трябва да бъде прекратен незабавно и пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Бременност ).

Клинична фармакология for Advicor

Разнообразие от клинични проучвания показват, че повишените нива на общия холестерол (ТС) липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL-C) и аполипопротеин В-100 (APO B) насърчават човешката атеросклероза. По същия начин намалените нива на липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL-C) са свързани с развитието на атеросклероза. Епидемиологичните изследвания установяват, че сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност варират директно с нивото на TC и LDL-C и обратно с нивото на HDL-C.

Подхранвани с холестерол липопротеини, богати на триглицериди, включително липопротеини с много ниска плътност (VLDL) липопротеини с междинна плътност (IDL) и техните остатъци също могат да насърчават атеросклерозата. Повишените плазмени триглицериди (TG) често се намират в триада с ниски нива на HDL-C и малки LDL частици, както и във връзка с нелипидни метаболитни рискови фактори за коронарна сърдечна болест (CHD). Тъй като такъв общ плазмен TG не е показан постоянно като независим рисков фактор за CHD.

Като допълнение към диетата ефикасността на ниацин и ловастатин при подобряване на липидните профили (поотделно или в комбинация помежду си или ниацин в комбинация с други статини) за лечение на дислипидемия е добре документирана. Ефектът от комбинираната терапия с ниацин и ловастатин върху сърдечно -съдовата заболеваемост и смъртност не е определен.

Ефекти върху липидите

Advicor

Advicor reduces Ldl-C Tc и Tg и increases HDL-C due to the individual actions of niacin и lovastatin. The magnitude of individual lipid и lipoprotein responses may be influenced by the severity и type of underlying lipid abnormality.

Ниацин

Ниацин functions in the body after conversion to nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) in the NAD coenzyme system. Ниацин (but not nicotinamide) in gram doses reduces Ldl-C Apo B LP (A) Tg и Tc и increases HDL-C. The increase in HDL-C is associated with an increase in apolipoprotein A-I (Apo A-I) и a shift in the distribution of Hdl subfractions. These shifts include an increase in the Hdl2:Hdl3 ratio и an elevation in lipoprotein A-I (Lp A-I an HDL-C particle containing only Apo A-I). In addition preliminary reports suggest that niacin causes favorable Ldl particle size transformations although the clinical relevance of this effect is not yet clear.

Ловастатин

Ловастатин has been shown to reduce both normal и elevated Ldl-C concentrations. Apo B also falls substantially during treatment with lovastatin. Since each Ldl-C particle contains one molecule of Apo B и since little Apo B is found in other lipoproteins this strongly suggests that lovastatin does not merely cause cholesterol to be lost from Ldl-C but also reduces the concentration of circulating Ldl particles. In addition lovastatin can produce increases of variable magnitude in HDL-C и modestly reduces Vldl-C и plasma Tg. The effects of lovastatin on LP (A) fibrinogen и certain other independent biochemical risk markers for coronary heart disease are not well characterized.

Механизъм на действие

Ниацин

Механизмът, по който ниацинът променя липидните профили, не е напълно разбран и може да включва няколко действия, включително частично инхибиране на освобождаването на свободни мастни киселини от мастната тъкан и повишената активност на липопротеина липаза (което може да увеличи скоростта на отстраняването на хиломикрон триглицерид от плазма). Ниацинът намалява скоростта на чернодробния синтез на VLDL-C и LDL-C и изглежда не влияе на фекалната екскреция на мазнини стероли или жлъчни киселини.

Ловастатин

Ловастатин is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate. The conversion of HMG-CoA to mevalonate is an early step in the biosynthetic pathway for cholesterol. Ловастатин is a prodrug и has little if any activity until hydrolyzed to its active beta-hydroxyacid form lovastatin acid. The mechanism of the Ldl-lowering effect of lovastatin may involve both reduction of Vldl-C concentration и induction of the Ldl receptor leading to reduced production и/or increased catabolism of Ldl-C.

Фармакокинетика

Абсорбция и бионаличност

Advicor

При еднократни проучвания на скоростта на Advicor и степента на абсорбция на ниацин и ловастатин са били биоеквивалентни при условия на хранене до този от таблетките Niaspan® (Naicin с удължено освобождаване) и Mevacor® (Lovastatin) таблетки. След прилагане на две Advicor 1000 mg/20 mg таблетки пикови концентрации на ниацин са средно около 18 mcg/ml и се появяват около 5 часа след дозирането; Около 72% от ниациновата доза се абсорбира според данните за отделяне на урина. Пиковите концентрации на ловастатин са средно около 11 ng/ml и се появяват около 2 часа след дозирането.

Степента на абсорбция на ниацин от Advicor се увеличава чрез прилагане с храна. Прилагането на две таблетки Advicor 1000 mg/20 mg при условия с ниско съдържание на мазнини или високо съдържание на мазнини доведе до увеличение на бионаличността от 22 до 30% на ниациновата бионаличност спрямо дозирането при условия на гладуване. Бионаличността на Lovastatin се влияе от храната. Lovastatin CMAX е увеличен 48% и 21% след хранене с високо и ниско съдържание на мазнини, но Lovastatin AUC е намален с 26% и 24% след хранене с високо и ниско съдържание на мазнини в сравнение с тези при условия на гладуване.

Резултатите от относителното проучване на бионаличността показват, че силата на таблетите Advicor (т.е. две таблетки от 500 mg/20 mg и една таблетка от 1000 mg/40 mg) не са взаимозаменяеми.

Ниацин

Поради обширните и наситени концентрации на метаболизъм от първи път ниацин в общата циркулация са зависими от дозата и силно променливи. Пиковите концентрации на ниацин в стационарно състояние са 0,6 4,9 и 15,5 mcg/ml след дози от 1000 1500 и 2000 mg niaspan веднъж дневно (дадени като два 500 mg две 750 mg и две таблетки 1000 mg съответно).

Ловастатин

Ловастатин appears to be incompletely absorbed after oral administration. Because of extensive hepatic extraction the amount of lovastatin reaching the systemic circulation as active inhibitors after oral administration is low ( <5%) и shows considerable inter-individual variation. Peak concentrations of active и total inhibitors occur within 2 to 4 hours after Mevacor® administration.

Ловастатин absorption appears to be increased by at least 30% by grapefruit juice; however the effect is dependent on the amount of grapefruit juice consumed и the interval between grapefruit juice и lovastatin ingestion. With a once-a-day dosing regimen plasma concentrations of total inhibitors over a dosing interval achieved a steady-state between the second и third days of therapy и were about 1.5 times those following a single dose of Mevacor®.

Въпреки че механизмът не е напълно разбран, циклоспоринът увеличава AUC на HMG-COA редуктазните инхибитори. Увеличаването на AUC за Lovastatin и Lovastatin киселина вероятно се дължи отчасти на инхибиране на CYP3A4.

Разпределение

Ниацин

Ниацин is less than 20% bound to human serum proteins и distributes into milk. Studies using radiolabeled niacin in mice show that niacin и its metabolites concentrate in the liver kidney и adipose tissue.

Ловастатин

И ловастатинът, и неговият бета-хидроксиациден метаболит са силно свързани (> 95%) към човешки плазмени протеини. Разпределението на ловастатин или неговите метаболити в човешко мляко е неизвестно; Въпреки това Lovastatin се разпространява в мляко при плъхове. В проучвания на животни Ловастатин се концентрира в черния дроб и кръстосва кръвните мозъчни и плацентарните бариери.

Метаболизъм

Ниацин

Ниацин undergoes rapid и extensive first-pass metabolism that is dose-rate specific и at the doses used to treat dyslipidemia saturable. In humans one pathway is through a simple conjugation step with glycine to form nicotinuric acid (NUA). NUA is then excreted although there may be a small amount of reversible metabolism back to niacin. The other pathway results in the formation of NAD. It is unclear whether nicotinamide is formed as a precursor to or following the synthesis of NAD. Nicotinamide is further metabolized to at least N-methylnicotinamide (MNA) и nicotinamide-N-oxide (NНе). MNA is further metabolized to two other compounds N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide (2PY) и N-methyl-4-pyridone5-carboxamide (4PY). The formation of 2PY appears to predominate over 4PY in humans.

Ловастатин

Ловастатин undergoes extensive first-pass extraction и metabolism by cytochrome P450 3A4 in the liver its primary site of action. The major active metabolites present in human plasma are the beta-hydroxyacid of lovastatin (lovastatin acid) its 6'-hydroxy derivative и two additional metabolites.

Елиминиране

Advicor

Ниацин is primarily excreted in urine mainly as metabolites. After a single dose of Advicor at least 60% of the niacin dose was recovered in urine as unchanged niacin и its metabolites. The plasma half-life for lovastatin was about 4.5 hours in single-dose studies.

Ниацин

Плазменият полуживот за ниацин е около 20 до 48 минути след перорално приложение и зависи от прилаганата доза. След множество перорални дози ниаспан до 12% от дозата се възстановява в урината като непроменен ниацин в зависимост от прилаганата доза. Съотношението на метаболитите, възстановени в урината, също зависи от прилаганата доза.

Ловастатин

Ловастатин is excreted in urine и bile based on studies of Mevacor®. Following an oral dose of radiolabeled lovastatin in man 10% of the dose was excreted in urine и 83% in feces. The latter represents absorbed drug equivalents excreted in bile as well as any unabsorbed drug.

Специални популации

Чернодробни

Не са проведени фармакокинетични проучвания при пациенти с чернодробна недостатъчност или за ниацин, или за ловастатин (виж Предупреждения Чернодробна дисфункция ).

Бъбречно

Няма информация за фармакокинетиката на ниацин при пациенти с бъбречна недостатъчност.

В проучване на пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс 10 до 30 ml/min) плазмените концентрации на общите инхибитори след една доза ловастатин са приблизително две пъти по-високи от тези при здрави доброволци.

Advicor should be used with caution in patients with renal disease.

Пол

Плазмените концентрации на ниацин и метаболити след едно- или многократно прилагане на ниацин обикновено са по-високи при жените, отколкото при мъжете с величината на разликата, варираща с дозата и метаболита. Възстановяването на ниацин и метаболити в урината обаче обикновено е сходно за мъжете и жените, показващи подобна абсорбция и за двата пола. Разликите между половете, наблюдавани при плазмените нива на ниацин и метаболит, могат да се дължат на специфични за половете разлики в метаболитната скорост или обема на разпределение. Данните от клинични изпитвания предполагат, че жените имат по -голям хиполипидемичен отговор от мъжете при еквивалентни дози Niaspan и Advicor.

При многократно изследване на плазмените концентрации на активни и общи HMG-COA редуктазни инхибитори са с 20 до 50% по-високи при жените, отколкото при мъжете. В две проучвания с една доза с концентрации на Advicor Lovastatin са с около 30% по-високи при жените, отколкото мъжете и общите концентрации на инхибиторите на HMG-COA редуктаза са били с около 20 до 25% по-големи при жените.

В многоцентрово рандомизирано проучване с двойно сляпо активно-сравнение при пациенти с тип IIA и IIB хиперлипидемия Advicor е сравнен с лечение с един агент (Niaspan и Lovastatin). Ефектите от лечение на Advicor в сравнение с ловастатин и ниаспан се различават за мъжете и жените със значително по -голям ефект на лечение, наблюдаван за жените. Средната процентна промяна от изходното ниво в крайната точка за LDL-C TG и HDL-C по пол са както следва (Таблица 1):

Таблица 1: Средна процентна промяна от изходното ниво в крайната точка за LDL-C HDL-C и TG по пол по пол

Взаимодействия между лекарства

Таблица 2: Ефектите на други лекарства върху експозицията на ловастатин, когато и двете са били съвместно администрирани

Клинични изследвания

В многоцентрово рандомизирано двойно сляпо паралелно 28-седмично активно-сравнение при пациенти с тип IIA и IIB хиперлипидемия е сравнен с всеки от неговите компоненти (Niaspan и Lovastatin). Използвайки пациентите с дизайн на принудителна доза-ескалация, са получили всяка доза в продължение на поне 4 седмици. Пациентите, рандомизирани на лечение с Advicor, първоначално са получили 500 mg/20 mg. Дозата се увеличава на интервали от 4 седмици до максимум 1000 mg/20 mg за половината от пациентите и 2000 mg/40 mg в другата половина. Групата за монотерапия Niaspan претърпя подобно титруване от 500 mg до 2000 mg. Пациентите, рандомизирани на монотерапия на ловастатин, получават 20 mg в продължение на 12 седмици, титрирани до 40 mg до 16 седмици. До една трета от пациентите, рандомизирани на Advicor или Niaspan, са прекратени преди 28-та седмица. В това проучване Advicor намалява LDL-C TG и LP (A) и увеличава HDL-C по дозозависим начин (3 4 5 и 6 по-долу). Резултати от това проучване за LDL-C средна промяна на процента от изходното ниво (основната променлива ефикасност) показват, че:

1. Ldl-lowering with Advicor was significantly greater than that achieved with lovastatin 40 mg only after 28 weeks of titration to a dose of 2000 mg/40 mg (p <.0001)
2. Advicor at doses of 1000 mg/20 mg or higher achieved greater Ldl-lowering than Ниаспан (p <.0001) The Ldl-C results are summarized in Table 3.

Таблица 3: Средна процентна промяна на LDL-C от изходното ниво

Advicor achieved significantly greater Hdl-raising compared to lovastatin и Ниаспан monotherapy at all doses (Table 4).

Таблица 4: HDL-C Средна процентна промяна от изходното ниво

В допълнение Advicor постигна значително по-голямо понижаване на TG при дози от 1000 mg/20 mg или по-голямо в сравнение с монотерапията на Lovastatin и Niaspan (Таблица 5).

Таблица 5: TG среден процент промяна от изходното ниво

LP (A) понижаващите ефекти на Advicor и Niaspan бяха сходни и двете бяха по -добри от Lovastatin (Таблица 6). Независимият ефект от понижаването на LP (A) с Niaspan или Advicor върху риска от коронарна и сърдечно -съдова заболеваемост и смъртност не е определен.

Таблица 6: LP (a) Средна процентна промяна от изходното ниво

Advicor Long-Term Study

Общо 814 пациенти са били записани в дългосрочно (52-седмично) отворено проучване с едно оръжие на Advicor. Пациентите са били силови дозирани до 2000 mg/40 mg за 16 седмици. След титруване пациентите се поддържат върху максимално поносимата доза Advicor за общо 52 седмици. Петстотин-петдесет (550) пациенти (68%) са завършили проучването, а петдесет и шест процента (56%) от всички пациенти са били в състояние да поддържат доза от 2000 mg/40 mg за 52 седмици лечение. Ефектите на отклоняващи се липиди на Advicor достигнаха своя връх след 4 седмици върху максимално поносимата доза и се поддържат за продължителността на лечението. Тези ефекти бяха сравними с наблюдаваните в двойно-сляпото проучване на Advicor (Таблици 3-5).

Информация за пациента за Advicor

Пациентите трябва да бъдат посъветвани от следното:

• За да отчетете незабавно необяснима мускулна болка нежност или слабост (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза );
• За да се съобщава незабавно всякакви симптоми, които могат да показват увреждане на черния дроб, включително анорексия на умора в дясната горна част на корема Дискомфорт тъмна урина или жълтеница (виж Предупреждения Чернодробна дисфукция )
• За да вземете Advicor преди лягане с закуска с ниско съдържание на мазнини. Прилагането на празен стомах не се препоръчва;
• За да следвате внимателно предписания режим на дозиране (виж Доза и приложение );
• Това промиване е често срещан страничен ефект от терапията с ниацин, който обикновено отшумява след няколко седмици последователна употреба на ниацин. Промиването може да продължи няколко часа след дозирането може да варира по тежест и ще се възползва от посъветното преди лягане, най -вероятно по време на сън. Ако се събуди чрез промиване, особено ако приемането на антихипертензиви се издига бавно, за да се сведе до минимум потенциала за замаяност и/или синкоп;
• Това, че приемането на аспирин (до приблизително 30 минути преди приемане на съвет) може да сведе до минимум промиването;
• да се избегне поглъщането на алкохолни горещи напитки и пикантни храни около времето на администрирането на Advicor, за да се сведе до минимум промиването;
• не трябва да се прилага със сок от грейпфрут;
• че ако терапията на Advicor бъде прекратена за продължителен период от време, техният лекар трябва да се свърже преди терапията за повторно стартиране; Препоръчва се повторно титтриране (виж Доза и приложение );
• За да уведомят своя лекар, ако приемат витамини или други хранителни добавки, съдържащи ниацин или свързани съединения като никотинамид (виж Лекарствени взаимодействия );
• да уведомяват своя лекар, ако възникнат симптоми на замаяност;
• Ако диабетик да уведоми своя лекар за промени в кръвната глюкоза;
• че таблетките Advicor не трябва да бъдат счупени натрошени или дъвчени, но трябва да бъдат погълнати цели.