Ангиомакс

Описание за Angiomax

Angiomax съдържа бивалирудин, който е специфичен и обратим директен тромбинов инхибитор. Бивалирудин е синтетичен 20 аминокиселинен пептид с химичното наименование на D-фенилаланил-LPROLL-L-аргинил-L-пролилцил-глицил-глицил-глицил-L-аспарагил-глицил-глицил-глицил-L-аспарагил-глицил-аспартил-lphenylan-l-аспарагил-глицил-аспартил-lphenylan-l-aparagyl-глицил-аспартил-lphenylan-тел L-глутамил-L-глутамил-L-изолуцил-L-пролил-L-глутамил-L-глутамил-L-тирозил-левцин. Активната фармацевтична съставка е под формата на бивалирудин трифлуороацетат като бял до бял прах. Химическото наименование за бивалирудинов трифлуороацетат е D-фенилаланил-л-пролил-L-аргинил--пролил-глицил-глицил-глицил-глицил-L-аспарагил-глицил-L-ас-глицилаланил--L-аспарагил-глицил-L-ас-лафенилаланил- L-глутамил-L-глутамил-L-изолуцил-L-пролил-L-глутамил-L-глутамил-L-тирозил-левцин трифлуороацетат (Фигура 1). Молекулното тегло на бивалирудин е 2180 далтона (безводен свободен базов пептид).

Фигура 1: Структурна формула за бивалирудин трифлуороацетат

Angiomax се доставя като стерилна бяла лиофилизирана торта във флакони с една доза. Всеки флакон съдържа 250 mg бивалирудин, еквивалентен на средно 275 mg бивалирудин трифлуороактат* 125 mg манитол и натриев хидроксид за регулиране на pH до 5-6 (еквивалент на приблизително 12,5 mg натрий). При възстановяване със стерилна вода за инжектиране продуктът дава ясно до опалесцентно безцветно до леко жълт разтвор pH 5-6.

*Обхватът на бивалирудиновия трифлуороацетат е от 270 mg до 280 mg въз основа на диапазон от трифлуороцетна киселина състав от 1,7 до 2,6 еквивалента.

Използване за Angiomax

Ангиомакс е показан за употреба като антикоагулант за употреба при пациенти, подложени на перкутанна коронарна интервенция (PCI), включително пациенти с индуцирана от хепарин тромбоцитопения и синдром на тромбоцин и тромбоза.

Дозировка за Angiomax

Препоръчителна доза

Ангиомакс е проучен само при пациенти, получаващи съпътстващ аспирин.

Препоръчителната доза ангиомакс е интравенозна болусна доза 0,75 mg/kg, последвана веднага от инфузия от 1,75 mg/kg/h за продължителността на процедурата. Пет минути след прилагането на болусната доза трябва да се извърши активирано време за съсирване (ACT) и трябва да се даде допълнителен болус от 0,3 mg/kg, ако е необходимо.

Разширената продължителност на инфузията след PCI при 1,75 mg/kg/h за до 4 часа след процедурата трябва да се разглежда при пациенти с ST сегмент на повишаване на MI (STEMI).

Регулиране на дозата при бъбречно увреждане

Болусна доза

Не е необходимо намаляване на болусната доза за някаква степен на бъбречно увреждане.

Поддържаща инфузия

При пациенти с креатинин клирънс по -малко от 30ml/min (чрез уравнение на Cockcroft Gault) намалете скоростта на инфузия до 1 mg/kg/h. Наблюдавайте статуса на антикоагуланти при пациенти с бъбречно увреждане.

При пациенти на хемодиализа намалява скоростта на инфузия до 0,25 mg/kg/h [Вижте Използване в конкретни популации Клинична фармакология ].

Инструкции за подготовка и администриране

Angiomax е предназначен за интравенозна болусна инжекция и непрекъсната инфузия след възстановяване и разреждане.

Инструкции за приготвяне за инжектиране на болус и непрекъсната инфузия

• Към всеки 250 mg флакон добавете 5 ml стерилна вода за инжектиране USP.
• Нежно се завъртете, докато целият материал се разтвори.
• Изтегляне и изхвърлете 5 ml от 50 ml инфузионна торбичка, съдържаща 5% декстроза във вода или 0,9% натриев хлорид за инжектиране.
• Добавете съдържанието на възстановения флакон към инфузионната торбичка, съдържаща 5% декстроза във вода или 0,9% натриев хлорид за инжектиране, за да се получи крайна концентрация от 5 mg/ml (например 1 флакон в 50 ml; 2 флакона в 100 ml; 5 флакони в 250 ml).
• Регулирайте дозата, която да се прилага според теглото на пациента (виж таблица 1).

Таблица 1: Таблица за дозиране

Съвместимости на лекарството

Не са наблюдавани несъвместимости при административните набори.

Не прилагайте лекарствата, изброени в таблица 2 в същата интравенозна линия с Angiomax.

Таблица 2: Лекарства, които не са за прилагане в една и съща интравенозна линия с Angiomax

Парентералните лекарствени продукти трябва да бъдат инспектирани визуално по прахови частици и обезцветяване преди администрирането. Не трябва да се използват препарати на ангиомакс, съдържащи прахови вещи. Възстановеният материал ще бъде ясен до леко опалесцентно безцветно до леко жълт разтвор.

Страничен ефект на аторвастатин 10 mg

Съхранение след възстановяване

Не замразявайте възстановени или разредени ангиомакс. Възстановен материал може да се съхранява при 2 до 8 ° C за до 24 часа. Разреденият ангиомакс с концентрация между 0,5 mg/ml и 5 mg/ml е стабилна при стайна температура до 24 часа. Изхвърлете всяка неизползвана част от възстановен разтвор, останал във флакона.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

За инжектиране

250 mg бивалирудин като лиофилизиран прах в един дозов флакон за възстановяване. Всеки флакон съдържа 250 mg бивалирудин, еквивалентен на средно 275 mg бивалирудин трифлуороацетат*.

*Обхватът на бивалирудиновия трифлуороацетат е от 270 до 280 mg въз основа на диапазон от трифлуорооцетна киселина от 1,7 до 2,6 еквивалента.

Съхранение и обработка

Ангиомакс се доставя като стерилен лиофилизиран прах в стъклени флакони с една доза. Всеки флакон съдържа 250 mg бивалирудин, еквивалентен на средно 275 mg бивалирудин трифлуороацетат*.

*Обхватът на бивалирудиновия трифлуороацетат е от 270 до 280 mg въз основа на диапазон от трифлуорооцетна киселина от 1,7 до 2,6 еквивалента.

NDC 65293-001-01

Съхранение

Съхранявайте дозата на Angiomax при 20 до 25 ° C (68 до 77 ° F). Разрешени екскурзии до 15 до 30 ° C [виж стайна температура, контролирана от USP].

Пазано от: Sandoz Inc. Princeton NJ 08540. Ревизиран: юни 2019

Странични ефекти за Angiomax

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

В изпитванията на BAT 79 от 2161 (NULL,7%) пациенти, подложени на PCI за лечение на нестабилна ангина и рандомизирани на Angiomax, преживяват големи кървящи събития, които се състоят от: вътречерепно кървене на ретроперитонеално кървене и клинично явно кървене с намаляване на хемоглобина> 3 g/dl или, което води до трансфузия на> 2 Unit от кръв.

Имуногенност

Както при всички пептиди, има потенциал за имуногенност. Откриването на образуването на антитела е силно зависимо от чувствителността и специфичността на анализа. Освен това наблюдаваната честота на антитялото (включително неутрализиращото антитяло) положителност в анализ може да бъде повлияна от няколко фактора, включително анализ на методологията на пробата за обработка на проби от проби за събиране на проби, съпътстващи лекарства и основно заболяване. Поради тези причини сравнението на честотата на антителата с антитела в ангиомакс в проучванията, описани по -долу, с честотата на антителата в други проучвания или с други продукти може да бъде подвеждащо.

В in vitro Изследванията Angiomax не проявяват отговор на агрегация на тромбоцити срещу серуми от пациенти с анамнеза за хитове/Hitts.

Сред 494 лица, които са получили ангиомакс в клинични изпитвания и са тествани за антитела 2 лица, са имали тестове за положителни бивалирудинови антитела на бивалирудин. Нито един от тях не демонстрира клинични доказателства за алергични или анафилактични реакции и не се извършва повторно тестване. Девет допълнителни пациенти, които са имали първоначални положителни тестове, са отрицателни при повторно тестване.

Опит за постмаркетиране

Тъй като постмаркетиращите нежелани реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на Angiomax: фатално кървене; Свръхчувствителност и алергични реакции, включително съобщения за анафилаксия; Липса на антикоагулантния ефект; Образуване на тромби по време на PCI със и без интракоронарна брахитерапия, включително съобщения за фатални резултати; белодробен кръвоизлив; сърдечна тампонада; и INR се увеличи.

Лекарствени взаимодействия за Angiomax

В clinical trials in patients undergoing PCI/ percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) co-administration of Ангиомакс with heparin warfarin thrombolytics or GPIs was associated with increased risks of major bleeding events compared to patients not receiving these concomitant medications.

Предупреждения за Angiomax

Вcluded as part of the 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Angiomax

Кървящи събития

Ангиомакс increases the risk of bleeding [Вижте Нежелани реакции ]. An unexplained fall in blood pressure or hematocrit should lead to serious consideration of a hemorrhagic event and cessation of Ангиомакс administration. Monitor patients receiving Ангиомакс for signs and symptoms of bleeding. Monitor patients with disease states associated with an increased risk of bleeding more frequently for bleeding.

Остра стент тромбоза при пациенти със STEMI, подложени на PCI

Остра стент тромбоза (AST) ( <4 hours) has been observed at a greater frequency in Ангиомакс treated patients (1.2% 36/2889) compared to heparin treated patients (NULL,2% 6/2911) with STEАз undergoing primary PCI. Among patients who experienced an AST one fatality (0.03%) occurred in an Ангиомакс treated patient and one fatality (0.03%) in a heparin treated patient. These patients have been managed by Target Vessel Revascularization (TVR). Patients should remain for at least 24 hours in a facility capable of managing ischemic complications and should be carefully monitored following primary PCI for signs and symptoms consistent with myocardial ischemia.

Тромботичен риск с брахитерапия на коронарната артерия

Повишеният риск от образуване на тромби, включително фатални резултати, е свързан с използването на ангиомакс в гама брахитерапия.

Ако е взето решение за използване на Angiomax по време на брахитерапевтичните процедури, поддържайте щателна техника на катетъра с чест аспирация и промиване, обръщайки специално внимание на минимизиране на условията на застой в катетъра или съдовете [виж Нежелани реакции ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са проведени дългосрочни проучвания при животни за оценка на канцерогенния потенциал на бивалирудин. Бивалирудин не показва генотоксичен потенциал в in vitro Тест за обратна мутация на бактериална клетка (тест на AMES) на in vitro Тест за генна мутация на китайска хамстер на яйчниците напред (CHO/HGPRT) in vitro Човешката лимфоцитна хромозомна аберация анализ на in vitro Тест на синтеза на ДНК (UDS) на хепатоцит на плъхове (UDS) и тест напразно Анализ на микронуклеус на плъхове. Фертилитет и общите репродуктивни показатели при плъхове не се влияят от подкожни дози бивалирудин до 150 mg/kg/ден около 1,6 пъти дозата на базата на телесна повърхност (mg/m/m ² ) на човек от 50 кг, даден максимална препоръчителна доза от 15 mg/kg/ден.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма данни за използването на Angiomax при бременни жени, които да информират свързания с наркотици риск от неблагоприятни резултати от развитието. Изследванията за репродукция при плъхове и зайци прилагат подкожни дози до 1,6 пъти и 3,2 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) от 15 mg/kg/ден въз основа на телесната повърхностна площ (BSA) по време на органогенезата, съответно не показват данни за фетална вреда.

Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2–4% и 15–20%.

Данни

Данни за животните

Дозировка на калиев цитрат за бъбречни камъни

Репродуктивните проучвания са проведени при плъхове при подкожни дози до 150 mg/kg/ден (1.6 пъти повече от максималната препоръчителна доза на човека въз основа на повърхността на тялото) и зайци в подкожни дози до 150 mg/kg/ден (3.2 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза въз основа на телесната повърхност). Тези проучвания не разкриват вреда на плода, който се дължи на Бивалирудин.

При 500 mg/kg/ден (еквивалентно на 5,4 пъти повече от максималната препоръчителна доза на човека въз основа на повърхността на тялото) подкожно размерите на отпадъците и живите плодове при плъхове са намалени. Отбелязани са и фетални скелетни вариации. Някои от тези промени могат да се дължат на майчината токсичност, наблюдавана при високи дози.

Няма проучване, обхващащо периода на пери, поради потенциалните усложнения на индуцирания от лекарства кръвоизлив по време на раждането.

Лактация

Обобщение на риска

Не е известно дали бивалирудин присъства в човешкото мляко. Няма данни за ефектите върху кърменото дете или върху производството на мляко.

Бивалирудин се прилага на лактиращи плъхове в репродукционни проучвания (виж Данни ). Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Angiomax и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху детето на кърмената от Angiomax или от основното състояние на майката.

Данни

Данни за животните

Изследванията за репродукция, провеждани при кърмене на женски плъхове, дозират подкожно всеки ден с бивалирудин при дози до 150 mg/kg/ден (NULL,6 пъти повече от максималната препоръчителна доза на човека въз основа на телесната повърхност) от ден 2 до 20 ден от лактация не разкриват неблагоприятни резултати от развитието на кучетата.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на ангиомакс при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

В studies of patients undergoing PCI 44% were ≥65 years of age and 12% of patients were ≥75 years old. Elderly patients experienced more bleeding events than younger patients.

Бъбречно увреждане

Разполагането на Angiomax е изследвано при пациенти с PTCA с леко умерено и тежко бъбречно увреждане. Разчистването на ангиомакс е намалено приблизително 21% при пациенти с умерено и тежко бъбречно увреждане и е намалено приблизително 70% при диализни зависими пациенти [виж Клинична фармакология ]. Reduce the infusion dose of Ангиомакс and monitor the anticoagulant status more frequently in patients with renal impairment creatinine clearance less than 30mL/min (by Cockcroft Gault equation) [Вижте Доза и приложение ].

Информация за предозиране за Angiomax

Случаи на предозиране до 10 пъти по -голяма от препоръчителната доза на болус или непрекъсната инфузия на ангиомакс в клинични изпитвания и в доклади за постмаркета. Редица от докладваните предозиви се дължат на неуспех да се коригира инфузионната доза на бивалирудин при лица с бъбречна дисфункция, включително лица на хемодиализа [виж Доза и приложение ]. Bleeding as well as deaths due to hemorrhage have been observed in some reports of overdose. В cases of suspected overdosage discontinue Ангиомакс immediately and monitor the patient closely for signs of bleeding. There is no known antidote to Ангиомакс. Ангиомакс is hemodialyzable [Вижте Клинична фармакология ].

Противопоказания за Angiomax

Ангиомакс is contraindicated in patients with:

• Активно основно кървене;
• Свръхчувствителност (например анафилаксия) към ангиомакс или неговите компоненти [виж Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Ангиомакс

Механизъм на действие

Биваленрудин директно инхибира тромбина, като специфично се свързва както с каталитичното място, така и с анион-свързващия екзозит на циркулиращия и свързания с съсиреци тромбин. Тромбинът е серин протеиназа, която играе централна роля в тромботичния процес, действащ за разцепване на фибриноген във фибринови мономери и за активиране на фактор XIII към фактор XIIIa, позволявайки на фибрина да разработи ковалентно кръстосана рамка, която стабилизира тромб; Тромбинът също активира фактори V и VIII, насърчаващи по -нататъшното генериране на тромбин и активира тромбоцитите, стимулиращи агрегацията и освобождаването на гранули. Свързването на бивалирудин с тромбин е обратимо, тъй като тромбинът бавно разцепва бивалирудин-аргията ₃ -Pro ₄ връзка, водеща до възстановяване на функции на тромбин активен сайт.

В in vitro Изследванията биваленрудин инхибират както разтворимите (свободни), така и свързания с съсиреци тромбин не се неутрализират от продукти от реакцията на освобождаване на тромбоцитите и удължават активираното частично време на тромбопластин (APTT) време на тромбин (TT) и протромбиново време (PT) на нормална човешка плазма по начин, зависим от концентрация. Клиничната значимост на тези открития е неизвестна.

Фармакодинамика

В healthy volunteers and patients (with ≥70% vessel occlusion undergoing routine PTCA) bivalirudin exhibited dose- and concentration-dependent anticoagulant activity as evidenced by prolongation of the ACT aPTT PT and TT. Вtravenous administration of bivalirudin produces an immediate anticoagulant effect. Coagulation times return to baseline approximately 1 hour following cessation of bivalirudin administration. Ангиомакс also increases INR. Therefore INR measurements made in Ангиомакс treated patients may not be useful for determining the appropriate dose of warfarin.

Vicodin 5/325 Стойност на улицата

При 291 пациенти с ≥70% запушване на съдовете, подложени на рутинна PTCA, се наблюдава положителна корелация между дозата на бивалирудин и дела на пациентите, които постигат ACT стойности от 300 сек или 350 сек. При доза на бивалирудин от 1 mg/kg IV болус плюс 2,5 mg/kg/h IV инфузия в продължение на 4 часа, последвано от 0,2 mg/kg/h всички пациенти достигат максимални стойности на ACT> 300 сек.

Фармакокинетика

Бивалирудин проявява линейна фармакокинетика след прилагането на IV при пациенти, подложени на PTCA. При тези пациенти се постига средна стабилна концентрация на бивалирудин от 12,3 ± 1,7 mcg/ml след IV болус от 1 mg/kg и 4 -часова 2,5 mg/kg/h IV инфузия.

Разпределение

Бивалирудин не се свързва с плазмените протеини (различни от тромбин) или с червени кръвни клетки.

Елиминиране

Бивалирудинът има полуживот от 25 минути при пациенти с PTCA с нормална бъбречна функция. Общият клирънс на тялото на бивалирудин при пациенти с PTCA с нормална бъбречна функция е 3,4 ml/min/kg.

Метаболизъм

Бивалирудинът се метаболизира чрез протеолитично разцепване.

Екскреция

Бивалирудин претърпява гломерулна филтрация. Тръбната секреция и тръбната реабсорбция също са замесени в екскрецията на бивалирудин, въпреки че степента е неизвестна.

Специфични популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Общият клирънс на тялото е подобен за пациенти с PTCA с нормална бъбречна функция и с леко бъбречно увреждане. Разчистването е намалено с 21% при пациенти с умерено и тежко бъбречно увреждане с полуживот съответно 34 и 57 минути. При диализния пациент клирънсът е намален със 70% с полуживот от 3,5 часа. Приблизително 25% бивалирудин се изчиства от хемодиализа ..

Клинични изследвания

Бивалирудин ангиопластика (BAT)

В the BAT studies patients with unstable angina undergoing PCI were randomized 1:1 to a 1 mg/kg bolus of Ангиомакс and then 2.5 mg/kg/h for four hours and then 0.2 mg/kg/h for 14-20 hours or to 175 IU/kg bolus of heparin followed by an 18-24 hour infusion of 15 IU/kg/h infusion. Additional heparin but not Ангиомакс could be administered for ACT <350 seconds. The studies were designed to demonstrate the superiority of Ангиомакс to heparin on the occurrence of any of the following during hospitalization up to seven days of death Аз abrupt closure of dilated vessel or clinical deterioration requiring revascularization or placement of an aortic balloon pump.

4312 лица варират на възраст от 29-90 (средни 63 години. 68% са мъже, а 91% са кавказки. Средното тегло е 80 кг (39-120 кг). 741 (17%) субекти са имали ангина след MI. Двадесет и три процента от пациентите са били лекувани с хепарин в рамките на един час преди рандомизацията.

Проучванията не показват, че Angiomax е статистически превъзхождащ хепарин за намаляване на риска от смърт, което рязко затваряне на разширения съд или клинично влошаване, изискващо реваскуларизация или поставяне на помпа на аортния балон, но появата на тези събития е сходна и в двете лечебни групи. Резултатите от проучването са показани в Таблица 3.

Таблица 3: случаи на болнични крайни точки в изпитване на прилеп

AT-BAT изпитване (NCT

Това беше еднократно проучване с отворена ръка, при което 51 пациенти с индуцирана от хепарин тромбоцитопения (HIT) или индуцирана от хепарин тромбоцитопения и синдром на тромбоза (Hitts) претърпя PCI. По -голямата част от пациентите са постигнали адекватен акт по време на активирането на устройството и не се съобщава за голямо кървене. Доказателство за диагностицирането на HIT/Hitts се основава на клинична анамнеза за намаляване на тромбоцитите при пациенти след прилагане на хепарин [Нова диагноза или анамнеза за клинично подозрителни или обективно документирани удари/Hitts, дефинирани като: 1) HIT: Положителен брой на хепарин, предизвикан от тромбоцити (HIPA) или друг функционален анализ, където броят на тромбоцитите (HIPA) или друг функционален анализ (HIPA) или друг функционален анализ (HIPA) или друг функционален анализ (HIPA) или друг функционален анализ, при който броят на тромбоцитите (HIPA) или друг функционален анализ (HIPA) или друг функционален анализ (HIPA) или друг функционален анализ (HIPA) или друг функционален анализ (HIPA) или друг функционален граб <100000/mL (minimum 30% from prior to heparin) or has decreased to <150000/mL (minimum 40% from prior to heparin) or has decreased as above within hours of receiving heparin in a patient with a recent previous exposure to heparin; 2) HITTS: thrombocytopenia as above plus arterial or venous thrombosis diagnosed by physician examination/laboratory and/or appropriate imaging studies]. Patients ranged in age from 48 to 89 years (median 70); weight ranged from 42-123 kg (median 76); 50% were male and 50% were female. Ангиомакс was administered as either 1 mg/kg bolus followed by 2.5 mg/kg/h (high dose in 28 patients) or 0.75 mg/kg bolus followed by a 1.75 mg/kg/h infusion (lower dose in 25 patients) for up to 4 hours. Ninety-eight percent of patients received aspirin 86% received clopidogrel and 19% received GPIs. The median ACT values at the time of device activation were 379 sec (high dose) and 317 sec (lower dose). Following the procedure 48 of the 51 patients (94%) had TIАз grade 3 flow and stenosis <50%. One patient died during a bradycardic episode 46 hours after successful PCI another patient required surgical revascularization and one patient experienced no flow requiring a temporary intra-aortic balloon.

Двама от петдесет и един пациенти с диагнозата на HIT/Hitts развиха тромбоцитопения след получаване на Angiomax и GPI.

Информация за пациента за Angiomax

Посъветвайте се с пациентите да гледат внимателно за всякакви признаци на кървене или синини и да ги съобщават на своя доставчик на здравни грижи, когато се появят.