Айвацит

Описание за Ayvakit

Авапритиниб е киназен инхибитор с химическото наименование (и) -1- (4-флуорофенил) -1- (2- (4- (6- (1-метил-1-1 H пиразол-4-ил) пироло [21- f ] [124] Триазин-4-ил) пиперазин-ил) пиримидин-5-ил) етан-1-амин. Молекулярната формула е c ₂₆ H ₂₇ Fn ₁₀ а молекулното тегло е 498,57 g/mol. Avapritinib има следната химическа структура:

Разтворимостта на авапритиниб в 0,1N HCl (рН 1,0) и буферни разтвори при рН 2,5 4.0 и 7,0 (при 25 ° С) е 3,6 mg/ml 0,14 mg/ml 0,07 mg/ml и <0.001 mg/mL respectively indicating a decrease in solubility with increasing pH.

Ayvakit (Avapritinib) таблетки с покритие на филми за перорална употреба се доставят с три силни страни, които съдържат 100 mg 200 mg или 300 mg авапритиниб. Таблетките съдържат и неактивни съставки: косковидон Croscarmellose натриев магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. Таблетното покритие се състои от полиетилен гликол поливинил алкохол талк и титанов диоксид. Синьото мастило съдържа амониев хидроксид черен железен оксид естерифициран shellac fd

Използване за Ayvakit

PDGFRA екзон 18 мутационно-позитивно неразрешим или метастатичен стомашно-чревен стромален тумор (GIST)

Айвакит ^® Доза и приложение ].

Напреднала системна мастоцитоза (ADVSM)

Айвакит is indicated for the treatment of adult пациенти with advanced systemic mastocytosis (Advsm). AdvSM includes пациенти with aggressive systemic mastocytosis (ASM) systemic mastocytosis with an associated hematological neoplasm (Sm-Ahn) and mast cell левкемия (MCL).

Ограничения на употребата

Айвакит is not recommended for the treatment of пациенти с advsm with platelet counts of less than 50 X 10 ⁹ /L [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Индолентна системна мастоцитоза (ISM)

Айвакит is indicated for the treatment of adult пациенти with indolent systemic mastocytosis (ISM).

Ограничения на употребата

Айвакит is not recommended for the treatment of пациенти with ISM with platelet counts of less than 50 X 10 ⁹ /L [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Дозировка за Айвакит

Препоръчителна администрация

Администрирайте айвакит перорално на празен стомах поне 1 час преди или 2 часа след хранене [виж Клинична фармакология ].

Не компенсирайте пропусната доза в рамките на 8 часа след следващата планирана доза.

Не повтаряйте дозата, ако повръщането се случи след Ayvakit, но продължете със следващата планирана доза.

колко е тиленол в percocet

Gist, придържащ PDGFRA екзон 18 мутации

Изберете пациенти за лечение с Ayvakit въз основа на наличието на PDGFRA екзон 18 мутация [виж Клинични изследвания ]. An FDA-approved test for the detection of exon 18 mutations is not currently available.

Препоръчителната доза на Ayvakit е 300 mg перорално веднъж дневно при пациенти с GIST. Продължете лечението до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Напреднала системна мастоцитоза

Препоръчителната доза на Ayvakit е 200 mg пестно веднъж дневно при пациенти с ADVSM. Продължете лечението до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Индолентна системна мастоцитоза

Препоръчителната доза на Ayvakit е 25 mg пестно веднъж дневно при пациенти с ISM.

Доза Modifications For Нежелана реакцияs

Препоръчителните намаления на дозата и модификации за нежелани реакции са предоставени в таблици 1 и 2.

Таблица 1: Препоръчителни намаления на дозата за Ayvakit за нежелани реакции

Таблица 2: Препоръчителни модификации на дозата за Ayvakit за нежелани реакции

Съпътстваща употреба на силни и умерени CYP3A инхибитори

Избягвайте съпътстващата употреба на айвакит със силни или умерени CYP3A инхибитори. Ако съпътстващата употреба с умерен инхибитор на CYP3A не може да бъде избегната началната доза на Ayvakit е следната [виж Лекарствени взаимодействия ::

• Същност: 100 mg перорално веднъж дневно
• Advsm: 50 mg перорално веднъж дневно

За ISM избягвайте съпътстващата употреба на айвакит със силни или умерени CYP3A инхибитори.

Доза Modifications For Severe Чернодробно увреждане

Препоръчва се модифицирана начална доза на Ayvakit за пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C-Pugh Class) [виж Използване в конкретни популации ::

• Същност: 200 mg перорално веднъж дневно
• Advsm: 100 mg перорално веднъж дневно
• ISM: 25 mg перорално всеки ден

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Таблетки

• 25 mg кръгла бял филм таблет с покритие с дебатиран текст. Едната страна чете Blu, а другата чете 25.
• 50 mg кръгла бял филм таблет с покритие с дебатиран текст. Едната страна чете Blu, а другата чете 50.
• 100 mg кръгъл бял филм, покрит със синьо мастило Blu от едната страна и 100 от другата страна.
• 200 mg капсула с форма на бял филм, отпечатано със синьо мастило Blu от едната страна и 200 от другата страна.
• 300 mg капсула с форма на бял филм, отпечатано със синьо мастило Blu от едната страна и 300 от другата страна.

Съхранение и обработка

Айвакит (avapritinib) Таблетките се доставят по следния начин:

25 mg Кръгла таблет с покритие с бял филм с дебатиран текст. Едната страна чете Blu, а другата чете 25; Предлага се в бутилки от 30 таблетки ( NDC 72064-125-30).

50 mg Кръгла таблет с покритие с бял филм с дебатиран текст. Едната страна чете Blu, а другата чете 50; Предлага се в бутилки от 30 таблетки ( NDC 72064-150-30).

100 mg Кръгла таблет с покритие с бял филм, отпечатано със синьо мастило Blu от едната страна и 100 от другата страна; Предлага се в бутилки от 30 таблетки ( NDC 72064-110-30).

200 mg Таблет с форма на капсула с форма на капсула, отпечатано със синьо мастило Blu от едната страна и 200 от другата страна; Предлага се в бутилки от 30 таблетки ( NDC 72064-120-30).

300 mg Таблет с форма на капсула с форма на капсула, отпечатано със синьо мастило Blu от едната страна и 300 от другата страна; Предлага се в бутилки от 30 таблетки ( NDC 72064-130-30).

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзиите са разрешени от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж стайна температура на USP].

Произведено за: Blueprint Medicines Corporation Cambridge MA 02139 USA. Ревизиран: ноември 2024 г.

Странични ефекти for Ayvakit

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Интракраниален кръвоизлив [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Когнитивни ефекти [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Фотосичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Данните в предупрежденията и предпазните мерки отразяват излагането на айвакит при 25 mg до 600 mg перорално веднъж дневно при 995 пациенти, записани в едно от пет клинични проучвания, проведени при пациенти с напреднали злокачествени заболявания и системна мастоцитоза, включително изследовател на навигатора Pathfinder и пионер [виж Клинични изследвания ]. These пациенти included 601 пациенти with GIST 148 пациенти с advsm and 246 пациенти with ISM. Among the 995 пациенти receiving Айвакит 54% were exposed for 6 months or longer and 26% were exposed for greater than 1 year.

Стомашно -чревни стромални тумори

Неразпределяща се или метастатична същност

Безопасността на Айвакит при пациенти с нересектируема или метастатична GIST беше оценена в навигатора [виж Клинични изследвания ]. The trial excluded пациенти with history of cerebrovascular accident or transient ischemic attacks known risk of intracranial bleeding and metastases to the brain. Patients received Айвакит 300 mg or 400 mg orally once daily (n = 204). Among пациенти receiving Айвакит 56% were exposed for 6 months or longer and 44% were exposed for greater than one year.

Средната възраст на пациентите, които са получили айвакит, е 62 години (диапазон: 29 до 90 години) 60% са били <65 years 62% were male and 69% were White. Patients had received a median of 3 prior kinase inhibitors (range: 0 to 7).

Сериозни нежелани реакции са възникнали при 52% от пациентите, получаващи айвакит. Сериозни нежелани реакции, възникващи при ≥1%от пациентите, които са получили айвакит, са анемия (9%) коремна болка (3%) плеврален излив (3%) сепсис (3%) стомашно -чревен кръвоизлив (2%) повръщане (2%) Остра вреда на бъбреците (2%) пневмония (1%) и тумор на хеморора (1%). Фаталните нежелани реакции са възникнали при 3,4% от пациентите. Фаталните нежелани реакции, които се появяват при повече от един пациент, са сепсис и туморен кръвоизлив (1% всеки).

Постоянно прекратяване поради нежелани реакции се наблюдава при 16% от пациентите, които са получили айвакит. Нежеланите реакции, изискващи постоянна прекратяване при повече от един пациент, са умора коремна болка, повръщаща сепсис анемия Около нараняване на бъбреците и енцефалопатия.

Прекъсвания на дозата поради нежелана реакция се наблюдават при 57% от пациентите, които са получили айвакит. Нежеланите реакции, изискващи прекъсване на дозата при> 2% от пациентите, които са получили айвакит, са анемия умора гадене, повръщайки хипербилирубинемия, нарушение на паметта Диария когнитивно разстройство и коремна болка.

Намаляване на дозата поради нежелана реакция се наблюдава при 49% от пациентите, които са получили айвакит. Средното време за намаляване на дозата е 9 седмици. Нежеланите реакции, изискващи намаляване на дозата при повече от 2% от пациентите, които са получили айвакит, са умора анемия хипербилирубинемия за нарушаване на гадене и периорбитален оток.

Най -често срещаните нежелани реакции (≥ 20%) са умора на отока на гадене/атения когнитивно увреждане повръщане намалява диарията на апетита, повишена лаклимация коремна болка запек обрив обрив и промени в цвета на косата. Таблица 5 обобщава нежеланите реакции, наблюдавани в навигатора.

Таблица 5. Нежелани реакции (≥ 10%) при пациенти с GIST, получаващи айвакит в навигатор

Клинично значими нежелани реакции, възникващи в <10% of пациенти were:

Съдови: хипертония (8%)

Ендокрин: Разстройства на щитовидната жлеза (хипертиреоиден хипотиреоид) (3%)

Кожа и подкожна: Палмар-плантарна еритродисестезия (1%)

Таблица 6 обобщава лабораторните аномалии, наблюдавани в навигатора.

Таблица 6. Изберете лабораторни аномалии (≥ 10%), влошаване от изходното ниво при пациенти с GIST, получаващи айвакит в навигатор

Напреднала системна мастоцитоза

Безопасността на айвакит при пациенти с ADVSM е оценена в Explorer и Pathfinder [виж Клинични изследвания ]. Patients received a starting dose of Айвакит ranging from 30 mg to 400 mg orally once daily (n = 131) including 80 пациенти who received the recommended starting dose of 200 mg веднъж дневно. Among пациенти receiving Айвакит 70% were treated for 6 months or longer and 37% were exposed for greater than one year.

Средната възраст на пациентите, които са получили айвакит, е 68 години (диапазон: 31 до 88 години) 38% са били <65 years 57% were male and 88% were White.

Сериозни нежелани реакции са възникнали при 34% от пациентите, получаващи препоръчителната начална доза от 200 mg веднъж дневно, а при 50% от пациентите, получаващи айвакит във всички дози. Сериозни нежелани реакции, възникващи при ≥1% от пациентите, които са получили айвакит, са анемия (5%) субдурален хематом (4%) плеврален излив асцит и пневмония (3% всеки) остра увреждане на бъбреците стомашно -чревния хемораж). Фаталните нежелани реакции се появяват при 2,5% от пациентите, получаващи препоръчителната начална доза от 200 mg веднъж дневно и при 5,3% от пациентите, получаващи айвакит при всички дози. Не се съобщава за конкретна нежелана реакция, водеща до смърт при повече от един пациент.

Постоянно прекратяване поради нежелани реакции се наблюдава при 10% от пациентите, получаващи препоръчителната начална доза от 200 mg веднъж дневно и при 15% от пациентите, които са получили айвакит във всички дози. От пациентите, получаващи 200 mg веднъж дневен субдурален хематом, е единствената нежелана реакция, изискваща постоянна прекратяване при повече от един пациент.

Прекъсвания на дозата поради нежелана реакция се наблюдават при 60% от пациентите, получаващи препоръчителната начална доза от 200 mg веднъж дневно и при 67% от пациентите, които са получили айвакит при всички дози. Нежеланите реакции, изискващи прекъсване на дозата при> 2% от пациентите, които са получавали айвакит при 200 mg веднъж дневно, са тромбоцитопения неутропения, броят на неутрофилите намален броят на тромбоцитите Намалява анемия Белите кръвни клетки Намаляване на когнитивното разстройство Кръвният алкален фосфатаза се увеличава и отокът периперия.

Намаляване на дозата поради нежелана реакция се наблюдава при 68% от пациентите, получаващи препоръчителната начална доза от 200 mg веднъж дневно, и 70% от пациентите, които са получавали айвакит във всички дози. Средното време за намаляване на дозата е 1,7 месеца. Нежеланите реакции, изискващи намаляване на дозата на повече от 2% от пациентите, които са получили айвакит при 200 mg веднъж дневно, са тромбоцитопения неутропения оток на периферния неутрофил намален брой на тромбоцитите намален периорбитален оток Когнитивното разстройство Анемия Умора артрангята кръвна алкална фосфатаза се увеличава, а броят на белите кръвни клетки намалява.

Най -често срещаните нежелани реакции (≥ 20%) при всички дози са оток диария гадене и умора/астения. Таблица 7 обобщава нежеланите реакции, наблюдавани при Explorer и Pathfinder.

Таблица 7. Нежелани реакции (≥ 10%) при пациенти с ADVSM, получаващи айвакит в Explorer и Pathfinder

Клинично значими нежелани реакции, възникващи в <10% of пациенти were:

Сърдечен: сърдечна недостатъчност (NULL,5%) и застойна сърдечна недостатъчност (NULL,3%)

Стомашно -чревен: Асцит (5%) стомашно -чревен кръвоизлив (NULL,3%) и перфорация с голямо черво (NULL,3%)

Хепатобилиар: холелитиаза (NULL,3%) инфекции и инфестрации: инфекция на горните дихателни пътища (6%) инфекция на пикочните пътища (6%) и херпес зостер (NULL,5%)

Съдови: Измиване (NULL,8%) хипертония (NULL,8%) хипотония (NULL,8%) и гореща промивка (NULL,5%)

Нервен: Безсъние (6%)

Мускулно -скелетна и съединителна тъкан: Болка в крайността (6%)

колко дни да приемате клиндамицин

Дихателни гръдни и медиастинални: диспнея (9%) и кашлица (NULL,5%)

Кожа и подкожна тъкан: Раша (8%) Алопеция (9%) сърбеж (8%) и промени в цвета на косата (6%)

Метаболизъм и хранене: Намален апетит (8%)

Око: Латримацията се увеличава (9%)

Лабораторна аномалия: Намален фосфат (9%)

^a Групирани термини

Обрив includes обрив и обрив maculo-papular

Таблица 8 обобщава лабораторните аномалии, наблюдавани при Explorer и Pathfinder.

Таблица 8. Изберете лабораторни аномалии (≥ 10%), влошаване от изходните стойности при пациенти с ADVSM, получаващи Ayvakit в Explorer и Pathfinder

Други клинично значими нежелани реакции в <10% Of Patients

В обединената GIST и ADVSM безопасността на популациите се е появила при 2,5% от пациентите [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Индолентна системна мастоцитоза

Безопасността на айвакит при пациенти с ISM е оценена в Pioneer [виж Клинични изследвания ]. Patients received Айвакит 25 mg orally once daily with best supportive care (n = 141) or placebo once daily with best supportive care (n = 71).

Сериозни нежелани реакции са възникнали при 1 пациент (NULL,7%), който е получил айвакит поради тазовия хематом.

Постоянно прекратяване на айвакит поради нежелана реакция се наблюдава при 1 пациент (NULL,7%) поради диспнея и замаяност.

Доза interruptions of Айвакит due to an adverse reaction occurred in 5% of пациенти. Adverse reactions which required dosage interruption included замаяност blood alkaline phosphatase increased dyspnea face edema pelvic hematoma liver transaminase increased and respiratory tract infection (1 patient each).

Таблица 9 обобщава честотата на нежеланите реакции в проучването на Pioneer. Най -често срещаните нежелани реакции (≥ 10%) в групата на Айвакит са периферните отока и промиването на отока на отока на очите. От всички нежелани реакции 55% са били 1 38% от степен 2, а 7% са 3 -та степен. Сред пациентите с нежелани реакции на оток 95% са били 1 и 5% са степен 2. Сред пациентите с нежелани реакции на кръвоизлив 86% са степен 1 ​​и 14% са степен 2.

Таблица 9. Нежелани реакции, възникващи при пациенти, лекувани с Айвакит с индолентна системна мастоцитоза по време на пионерско изпитване

Клинично значими нежелани реакции, възникващи в <5% of пациенти were:

Кожа и подкожна тъкан: фоточувствителност (NULL,8%)

Лекарствени взаимодействия for Ayvakit

Ефекти на други лекарства върху айвакит

Силни и умерени инхибитори на CYP3A

Коадминацията на айвакит със силен или умерен CYP3A инхибитор увеличава плазмените концентрации на авапритиниб [виж Клинична фармакология ], което може да увеличи честотата и тежестта на нежеланите реакции на айвакит. Избягвайте съвместното приложение на Ayvakit със силни или умерени CYP3A инхибитори. Ако съвместното приложение на айвакит с умерен CYP3A инхибитор не може да се избегне, намалете дозата на Ayvakit [виж Доза и приложение ].

Силни и умерени индуктори на CYP3A

Коадминацията на айвакит със силен или умерен CYP3A индуктор намалява плазмените концентрации на авапритиниб [виж Клинична фармакология ], което може да намали ефикасността на айвакит. Избягвайте съвместното приложение на Ayvakit със силни или умерени индуктори на CYP3A.

Ефекти на Айвакит върху други лекарства

Коадминацията на айвакит с контрацептиви, съдържащи етинил естрадиол, може да увеличи експозицията на етинил естрадиол, което може да доведе до повишен риск от етинил естрадиол-асоциирани нежелани реакции [виж Клинична фармакология ].

Ако пациентът не е в състояние да използва или толерира ефективен нехормонален контрацептив или ефективен хормонален контрацептив без естроген, използвайте формулиране на етинил естрадиол, съдържащ 20 mcg или по -малко, освен ако не е необходима по -висока доза.

Предупреждения за Айвакит

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Айвакит

Интракраниален кръвоизлив

Сериозно вътречерепно кръвоизлив може да възникне при лечение с айвакит; Фаталните събития са се наблюдавали при по -малко от 1% от пациентите. Цялостният вътречерепен кръвоизлив (например субдурален хематом вътречереален кръвоизлив и мозъчен кръвоизлив) се наблюдава при 2,9% от 749 пациенти с GIST или ADVSM, които са получили айвакит в клинични изпитвания. Не са наблюдавани събития на вътречерепния кръвоизлив при 246 пациенти с ISM, които са получили всякаква доза Ayvakit в проучването на пионерите.

Наблюдавайте внимателно пациентите за рискови фактори на вътречерепния кръвоизлив, които могат да включват анамнеза за съдов аневризма вътречерепно кръвоизлив или мозъчно -съдов инцидент в рамките на предходната година, използваща употреба на антикоагулантни лекарства или тромбоцитопения.

Симптомите на вътречерепния кръвоизлив могат да включват главоболие гадене, повръщащи промени на зрението или променен психичен статус. Посъветвайте се с пациентите да потърсят незабавна медицинска помощ за признаци или симптоми на вътречерепно кръвоизлив.

Постоянно преустановете Ayvakit, ако възникне вътречерепно кръвоизлив на която и да е степен [виж Доза и приложение ].

Стомашно -чревни стромални тумори

Интракраниалният кръвоизлив се наблюдава при 3 от 267 пациенти (NULL,1%). Две (NULL,7%) от събитията са степен ≥ 3 и доведоха до прекратяване на лекарството за изследване. Събитията от вътречерепните кръвоизлив са се случили в диапазон от 1,7 месеца до 19,3 месеца след започване на айвакит.

Напреднала системна мастоцитоза

При пациенти с ADVSM, които са получавали айвакит при 200 mg дневно вътречерепно кръвоизлив, се наблюдава при 2 от 75 пациенти (NULL,7%), които имат брой на тромбоцитите ≥ 50 x 10 ⁹ /L prior to initiation of therapy and in 3 of 80 пациенти (3.8%) regardless of platelet counts.

При пациенти с ADVSM трябва да се извърши брой на тромбоцитите преди започване на терапия; Айвакит не се препоръчва при пациенти с ADVSM с броя на тромбоцитите <50 X 10 ⁹ /L. Following treatment initiation platelet counts must be performed every 2 weeks for the first 8 weeks regardless of baseline platelet count. After 8 weeks of treatment monitor platelet counts every 2 weeks (or more frequently as clinically indicated) if values are less than 75 X 10 ⁹ /L every 4 weeks if values are between 75 and 100 X 10 ⁹ /L and as clinically indicated if values are greater than 100 X 10 ⁹ /L.

Управление на броя на тромбоцитите на <50 X 10 ⁹ /L by treatment interruption or dose-reduction of Айвакит. Platelet support may be necessary [see Доза и приложение ]. Dose-interruptions and dose-reductions for thrombocytopenia occurred in 20% and 22% of Айвакит-treated пациенти respectively. Thrombocytopenia was generally reversible by reducing or interrupting Айвакит.

Когнитивни ефекти

Когнитивните нежелани реакции могат да възникнат при пациенти, получаващи айвакит. Тези когнитивни нежелани реакции се появяват при 33% от 995 пациенти с GIST ADVSM или ISM, които са получили айвакит в клинични изпитвания. Тези нежелани реакции се управляват с прекъсване на дозата и/или редукция, когато е необходимо.

Като цяло 10% доведоха до прекъсвания на дозата 7% доведоха до намаляване на дозата, а 2,2% доведоха до трайно прекратяване на лечението с айвакит при пациенти с GIST ADVSM или ISM.

В зависимост от тежестта и индикацията, за да се задържат айвакит и след това възобновете в една и съща доза или при намалена доза при подобрение или трайно прекратяване на айвакит [виж Доза и приложение ].

Индолентна системна мастоцитоза

Когнитивните нежелани реакции са възникнали при 7,8% от пациентите с ISM, които са получили най -добрата поддържаща грижа за айвакит срещу 7% от пациентите, които са получили плацебо най -добри поддържащи грижи в проучването на пионерите; <1% were Grade 3. The median time to onset of the first cognitive adverse reaction was 2.3 months (range: 0 to 5.4 months). Median time to improvement to 1 степен or complete resolution was 2.1 months (range: 0.4 to 2.1 months).

Стомашно -чревни стромални тумори

Когнитивните нежелани реакции са възникнали при 41% от 601 пациенти с GIST, които са получили айвакит; 5% са били ≥ 3. Нарушаването на паметта е възникнало при 21% от пациентите; <1% of these events were Grade 3. Cognitive disorder occurred in 12% of пациенти; 1.2% of these events were Grade 3. Confusional state occurred in 6% of пациенти; <1% of these events were Grade 3. Amnesia occurred in 3% of пациенти; <1% of these events were Grade 3. Somnolence and speech disorder occurred in 2% of пациенти; none of these events were Grade 3. Other events occurred in less than 2% of пациенти.

Средното време до началото на първата когнитивна нежелана реакция е 8,4 седмици (диапазон: 1 ден до 4 години). Сред пациентите, които са преживели когнитивен ефект от 2 или по -лошо (влияещи на ежедневния клас), средното време за подобряване на степен 1 ​​или пълна резолюция е 7,9 седмици. Като цяло 2,7% от всички пациенти, които са получили айвакит, изискват постоянна прекратяване на когнитивна нежелана реакция 13,5%, изискват прекъсване на дозата, а 8,5% изисква намаляване на дозата.

Напреднала системна мастоцитоза

Когнитивните нежелани реакции са възникнали при 28% от 148 пациенти с ADVSM, които са получили айвакит; 3% са степен ≥ 3. Нарушаването на паметта е възникнало при 16% от пациентите; Всички събития са били 1 или 2 клас. Когнитивното разстройство е възникнало при 10% от пациентите; <1% of these events were Grade 3. Confusional state occurred in 6% of пациенти; <1% of these events were Grade 3. Other events occurred in less than 2% of пациенти.

Средното време за настъпване на първата когнитивна нежелана реакция е 13,3 седмици (диапазон: 1 ден до 1,8 години). Сред пациентите, които са преживели когнитивен ефект от 2 или по -лошо (влияние върху ежедневния живот), средното време за подобряване на степен 1 ​​или пълна резолюция е 8,1 седмици. Като цяло 2% от всички пациенти, които са получили айвакит, се нуждаят от постоянна прекратяване на когнитивна нежелана реакция 8.1% изискват прекъсване на дозата, а 8,8% изисква намаляване на дозата.

Фотосенситивност

Айвакит may cause photosensitivity reactions. In all пациенти treated with Айвакит in clinical trials (n=1049) photosensitivity reactions occurred in 2.5% of пациенти. Advise пациенти to limit direct ultraviolet exposure during treatment with Айвакит and for one week after discontinuation of treatment.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на констатациите от проучвания на животни и неговия механизъм на действие Ayvakit може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременни жени. Пероралното приложение на авапритиниб през периода на органогенеза е тератогенно и ембриотоксично при плъхове при експозиции приблизително 31,4 6,3 и 2,7 пъти повече от човешката експозиция на базата на площ под кривата (AUC) съответно при 25 mg 200 mg и 300 mg доза.

Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените и мъжете с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с айвакит и в продължение на 6 седмици след крайната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Интракраниален кръвоизлив

Посъветвайте се на пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, ако изпитват неврологични признаци и симптоми, които могат да бъдат свързани с вътречерепно кръвоизлив (т.е. тежко главоболие, повръщащо сънливост, объркване на замаяност, сложна реч или парализа) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Информирайте пациентите с ADVSM за необходимостта от наблюдение на броя на тромбоцитите преди и по време на лечението [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Когнитивни ефекти

Посъветвайте пациентите и гледачите да уведомяват своя доставчик на здравни грижи, ако изпитват нови или влошават когнитивните симптоми. Посъветвайте пациентите да не шофират или работят с опасни машини, ако изпитват когнитивни нежелани реакции [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Фотосенситивност

Информирайте пациентите, че съществува потенциален риск от реакции на фоточувствителност с Ayvakit. Посъветвайте пациентите да ограничат директната ултравиолетова експозиция чрез използване на слънцезащитен крем и защитно облекло по време на лечение с Ayvakit [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Ембрио-фетална токсичност

Посъветвайте бременните жени и жените с репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода. Съветват жените за репродуктивен потенциал да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност [виж Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации ].

Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с айвакит и в продължение на 6 седмици след крайната доза [виж Лекарствени взаимодействия Използване в конкретни популации ].

Консултирайте мъжете с жени партньори за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Ayvakit и в продължение на 6 седмици след окончателната доза [виж Използване в конкретни популации Неклинична токсикология ].

Лактация

Съветвайте жените да не кърмят по време на лечението с Ayvakit и в продължение на 2 седмици след крайната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Безплодие

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал, че айвакитът може да наруши плодовитостта при 200 mg или 300 mg [виж Използване в конкретни популации Неклинична токсикология ]. Advise males of reproductive potential that Айвакит may decrease sperm production at 200 mg or 300 mg [see Използване в конкретни популации Неклинична токсикология ].

Лекарствени взаимодействия

Посъветвайте пациентите и полагащите грижи да информират своя доставчик на здравни грижи за всички съпътстващи лекарства, включително лекарства, отпускани по лекарско предписание, витамини и билкови продукти на рецепта [виж Лекарствени взаимодействия ].

Администрация

Посъветвайте пациентите да приемат айвакит на празен стомах поне 1 час преди или поне 2 часа след хранене [виж Доза и приложение ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Avapritinib не е мутагенно в 6-месечно трансгенно изследване на мишката до най-високата доза, оценена при 20 mg/kg/ден. Авапритиниб не е мутаген in vitro В бактериалния анализ на обратната мутация (AMES тест). Avapritinib беше положителен в in vitro тест за хромозомна аберация в лимфоцитите на периферна кръвта на човека, но отрицателен в напразно Тест за микронуклеус на костен мозък на плъхове и цялостно негенотоксично.

Нямаше директни ефекти върху плодовитостта при плъхове от двата пола в специализирано проучване на плодовитостта и ранното ембрионално развитие. Авапритиниб може да наруши сперматогенезата и да повлияе неблагоприятно на ранната ембриогенеза. Намаляване на производството на сперма и тегло на тестисите са наблюдавани при плъхове и хипосперматогенеза при кучета, прилагани авапритиниб при излагане на 8,7 пъти и 0,5 време съответно 300 mg човешка доза. Avapritinib се разделя на семенни течности до 0,2 пъти по -голяма от концентрацията, открита в човешката плазма при 300 mg. При женските плъхове се наблюдава увеличаване на загубата на предварително имплантация при експозиция 5,4 пъти по-голяма от експозицията на човека при 300 mg и при ранните резорпи при експозиция 2.7 пъти по-голяма от експозицията на човека при 300 mg с общо намаление на жизнеспособните ембриони. Кистозната дегенерация на корпорацията лутея и вагиналната муцификация се наблюдава и при женски плъхове, прилагани авапритиниб за до 6 месеца при експозиция 1.3 пъти по -голям от човешката експозиция на базата на AUC при дозата 300 mg.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите от проучвания върху животни и неговия механизъм на действие [виж Клинична фармакология ] Айвакит може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Няма налични данни за употребата на Ayvakit при бременни жени. Орално приложение на авапритиниб на бременни плъхове през периода на органогенеза е тератогенно и ембриотоксично при нива на експозиция приблизително 31,4 6,3 и 2,7 пъти повече от човешката експозиция на базата на AUC при 25 mg 200 mg и 300 mg доза съответно (вж. Данни ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Данни за животните

При репродуктивна токсичност изследване на априва на авапритиниб към плъхове през периода на органогенеза доведе до намаляване на загубата на телесно тегло след имплантацията и увеличаване на висцералния (хидроцефалия септален дефект и стеноза на белодробния ствол) и скелетните (гръдната кост) малформации в Dose, по-големи от или равни на 10 mg/kg/kg/day (приблизително 31.4 6.3 и 2 пъти до 10 mg/скелетни (кърмата) малформации в Dose, по-големи от или равни на 10 mg/kg/kg/day (приблизително 31. Експозиция на човека въз основа на AUC съответно при 25 mg 200 mg и 300 mg доза).

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на авапритиниб или неговите метаболити в човешкото мляко или ефектите на авапритиниб върху производството на дете или мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмати деца съветват жените да не кърмят по време на лечението с айвакит и в продължение на 2 седмици след крайната доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на айвакит [виж Бременност ]. Contraception Айвакит can cause fetal harm when administered to pregnant women [see Бременност ].

Жени

Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с айвакит и в продължение на 6 седмици след крайната доза [виж Лекарствени взаимодействия ].

Мъже

Консултирайте мъжете с жени партньори за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Ayvakit и в продължение на 6 седмици след крайната доза.

Безплодие

Жени

Въз основа на констатациите от изследвания на животни Ayvakit може да наруши женската плодовитост. Тези открития не са обратими в рамките на двумесечен период на възстановяване [виж Неклинична токсикология ].

Мъже

Въз основа на констатациите от изследвания на животни Ayvakit може да наруши плодовитостта на мъжете. Тези открития не са обратими в рамките на двумесечен период на възстановяване [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на айвакит при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

От 204 пациенти с неразрешима или метастатична същност, които са получили айвакит в навигатор 40%, са били 65 или повече години, докато 6% са били 75 години и повече. От 131 пациенти с ADVSM, които са получили айвакит в Explorer и в Pathfinder 62% са били 65 или повече години, докато 21% са били 75 години и по -големи. От 141 пациенти с ISM, които са получили айвакит в пионер 6%, са били 65 или повече години, докато са по -големи <1% were 75 years and older. No overall differences in safety or efficacy were observed between these пациенти and younger adult пациенти.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва регулиране на дозата за пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане [креатинин клирънс (CLCR) 30 до 89 ml/min, изчислено чрез Cockcroft-Gault]. Препоръчителната доза Ayvakit не е установена за пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR 15 до 29 ml/min) или бъбречно заболяване в краен стадий (CLCR <15 mL/min) [see Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва регулиране на дозата за пациенти с лека [обща билирубин ≤ горната граница на нормалната (ULN) и аспартат аминотрансфераза (AST)> Uln или общ билирубин> 1 до 1,5 пъти ULN и всяка AST] или умерено [общ билирубин> 1,5 до 3 пъти ULN и всяко AST] хепатично нанасяне. Несвързаният AUC0-INF е с 61% по-висок при лица с тежко чернодробно увреждане (детско-пух от клас С) в сравнение със съвпадащи здрави субекти с нормална чернодробна функция. По -ниска начална доза се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане [виж Доза и приложение ].

Информация за предозиране за Ayvakit

Не е предоставена информация

Противопоказания за Айвакит

Няма.

Клинична фармакология for Ayvakit

Механизъм на действие

Avapritinib е инхибитор на тирозин киназа, който е насочен към комплект D816V PDGFRA и PDGFRA D842 мутанти, както и множество комплект екзон 11 11/17 и 17 мутанти с половината максимални инхибиторни концентрации (IC _{50 -те} ) По -малко от 25 nm в биохимични анализи. Определени мутации в PDGFRA и KIT могат да доведат до автофосфорилиране и конститутивно активиране на тези рецептори, които могат да допринесат за пролиферацията на тумор и мастоцити. Други потенциални цели за avapritinib включват Wild Type Kit PDGFRB и CSFR1.

В клетъчни анализи avapritinib инхибира автофосфорилирането на Kit D816V с IC ₅₀ от 4 nm приблизително 48 пъти по-ниска концентрация от комплекта от див тип. В клетъчни анализи авапритиниб инхибира пролиферацията в мутантни клетъчни линии на KIT, включително клетъчна линия на миши мастоцитом и клетъчна линия на левкемия на човешки мастоцити. Avapritinib също показва активността на инхибитор на растежа в ксенотрансплантационен модел на миши мастоцитом с мутация на Kit Exon 17.

Avapritinib инхибира автофосфорилирането на PDGFRA D842V мутация, свързана с резистентност към одобрени киназни инхибитори с ИС ₅₀ от 30 nm. Avapritinib също има антитуморна активност при мишки, имплантирани с резистентен на иматиниб ксенотрансплантационен модел на човешки GIST с активиращ комплект екзон 11/17 мутации.

Фармакодинамика

Връзки за реакция на експозиция

Стомашно -чревни стромални тумори or Напреднала системна мастоцитоза

Based on the data from four clinicals trials conducted in patients with advanced malignancies and AdvSM including NAVIGATOR EXPLORER and PATHFINDER higher exposure was associated with increased risk of Grade ≥ 3 related adverse effects any Grade pooled cognitive adverse effects Grade ≥ 2 pooled cognitive adverse effects and Grade ≥ 2 pooled edema adverse effects over the dose range of 30 mg to 400 mg (0.1 to 1.33 times the recommended dose for GIST and 0,15 до 2 пъти по -голяма от препоръчителната доза за advsm) веднъж дневно.

Въз основа на данните за експозиция и ефикасност от Explorer и Pathfinder (n = 84) по -високата експозиция на авапритиниб се свързва с по -бързо време за реакция в диапазона на дозата от 30 mg до 400 mg (NULL,15 до 2 пъти по -голяма от препоръчителната доза за ADVSM) веднъж дневно.

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на Ayvakit върху интервала на QTC се оценява в еднократно проучване с отворена ръкавици при 27 пациенти, прилагани дози от 300 mg или 400 mg (12 до 16 пъти най-ниската препоръчителна доза 25 mg 1.33Times най-високата препоръчителна доза 300 mg) веднъж дневно. Не е открито голямо средно увеличение на QTC (т.е.> 20 ms) при средната максимална концентрация на стабилно състояние (CMAX) от 899 ng/ml.

Фармакокинетика

Avapritinib Cmax и AUC се увеличават приблизително пропорционално в диапазона на дозата от 25 mg до 400 mg веднъж дневно. Концентрациите на стабилно състояние на авапритиниб са достигнати преди 15 -ия ден след дневното дозиране. Фармакокинетичните параметри за стабилно състояние на препоръчан режим на дозиране са описани в таблица 10.

Таблица 10. Фармакокинетични параметри на стационарно състояние на Ayvakit след различен режим на дозиране

Абсорбция

Средното време до пикова концентрация (TMAX) варира от 2 до 4 часа след единични дози авапритиниб.

Ефект от храната

CMAX на Avapritinib се увеличава с 59% и AUC0-INF се увеличава с 29%, когато Ayvakit се приема с висококалорично хранене с високо съдържание на мазнини (приблизително 909 калории 58 грама въглехидрати с 56 грама и 43 грама протеини) в сравнение с тези в гладно състояние.

Разпределение

Средният (CV%) очевиден обем на разпределение на авапритиниб е 1310 L (NULL,5%) AT300 mg при пациенти с GIST 1900 L (NULL,2%) при 200 mg при пациенти с ADVSM и 1400 L (NULL,1%) при 25 mg при пациенти с ISM. In vitro Свързването на протеин на авапритиниб е 98,8% и е независимо от концентрацията. Съотношението кръв към плазмата е 0,95.

Елиминиране

Средната елиминация на плазмата на авапритиниб е била 32 до 57 часа при пациенти с GIST 20 до 39 часа при пациенти с ADVSM и 38 до 45 часа при пациенти с ISM. Средното състояние на стабилно състояние (CV%) очевиден орален клирънс на авапритиниб е 21,8 l/h (NULL,9%) при 300 mg при пациенти с GIST 40,3 L/H (NULL,0%) при 200 mg при пациенти с ADVSM и 21,6 L/H (NULL,1%) при 25 mg при пациенти с ISM.

Метаболизъм

Avapritinib се метаболизира предимно от CYP3A4 CYP3A5 и в по -малка степен от CYP2C9 in vitro . След единична перорална доза от приблизително 310 mg радиомаркиран авапритиниб на здрави индивиди непроменени авапритиниб (49%) и неговите метаболити M690 (хидрокси глюкуронид; 35%) и M499 (окислително деаминиране; 14%) са основните циркулиращи съединения. Образуването на глюкуронид M690 се катализира главно от UGT1A3. След перорално приложение на Ayvakit 300 mg веднъж дневно при пациенти, стационарното AUC на M499 е приблизително 80% от AUC на avapritinib. M499 вероятно няма да допринесе за ефикасността при препоръчителната доза авапритиниб.

Екскреция

След единична перорална доза от приблизително 310 mg радиомаркиран авапритиниб до здрави индивиди 70% от радиоактивната доза се възстановява при изпражнения (11% непроменени) и 18% в урина (NULL,23% непроменена).

Специфични популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на авапритиниб въз основа на възрастова (18 до 90 години) сексуална раса (бяло черно или азиатско) телесно тегло (NULL,5 до 156,3 кг) меко до умерено (CLCR 30 до 89 ml/min, изчислена от коккрофт-gault) бъбречно увреждане 1,5 пъти ULN и всякакви AST) до умерено (общо билирубин> 1,5 до 3 пъти ULN и всяка AST) чернодробна увреждане. В специализирано проучване на чернодробното увреждане след еднократно приложение на перорална доза от 100 mg авапритиниб средната несвързана AUC е 61% по-висока при лица с тежко чернодробно увреждане (детско-пух от клас С) в сравнение със съчетани здрави субекти с нормална чернодробна функция. Ефектът от тежко бъбречно увреждане (CLCR 15 до 29 ml/min) и бъбречно заболяване в краен стадий (CLCR <15 mL/min) on the pharmacokinetics of Ават is unknown.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания And Model-Informed Approaches

Ефект на силни и умерени CYP3A инхибитори върху авапритиниб

Предполага се, че съвместното приложение на Ayvakit 300 mg веднъж дневно с итраконазол 200 mg (силен CYP3A инхибитор) се очаква да увеличи Avapritinib AUC с 600% в стабилно състояние.

Уотсън 3203 Бели странични ефекти на хапчета

Предполага се, че съвместната дипломиране на айвакит 300 mg веднъж с флуконазол 200 mg (умерен CYP3A инхибитор) се очаква да увеличи Avapritinib AUC с 210% в стационарно състояние [виж Доза и приложение Лекарствени взаимодействия ].

Ефект на силни и умерени индуктори на CYP3A върху авапритиниб

Коадминацията на Ayvakit 400 mg като единична доза с Rifampin 600 mg веднъж дневно (силен CYP3A индуктор) намалява Avapritinib Cmax със 74% и AUC0-INF с 92%.

Предвижда се съвместно приложение на Ayvakit 300 mg веднъж с Efavirenz 600 mg (умерен индуктор на CYP3A) се прогнозира да намали avapritinib cmax с 55% и AUC с 62% при стабилно състояние [виж Лекарствени взаимодействия ].

Ефект на редуциращите киселини върху авапритиниб

Не са идентифицирани клинично значими разлики във фармакокинетиката на авапритиниб, когато се съпоставят с редуциращи стомашни киселини средства.

Хормонални контрацептиви

In a drug-drug interaction study of 15 subjects coadministration of AYVAKIT 25 mg once daily with an oral contraceptive (levonorgestrel 0.15 mg/ethinyl estradiol 0.03 mg) resulted in a mean ethinyl estradiol AUC ratio of 1.15 (90% confidence interval [CI]: 1.04 1.28) and a mean ethinyl estradiol Cmax ratio of 1.46 (90% CI: 1.17 1.81) спрямо участниците, прилагани самостоятелно на устния контрацептив. Това увеличение на етинил естрадиол CMAX може да доведе до повишен риск от нежелани събития, свързани с етинил естрадиол.

In vitro изследвания

Цитохром Р450 (CYP) ензими

In vitro Проучванията показват, че авапритинибът е зависим от времето инхибитор, както и индуктор на CYP3A при клинично значими концентрации.

Avapritinib е инхибитор на CYP2C9 при клинично значими концентрации. Avapritinib не е инхибитор на CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C19 или CYP2D6 при клинично значими концентрации.

Avapritinib не е индуктор на CYP1A2 или CYP2B6. Avapritinib е субстрат на CYP3A.

M499 е инхибитор на CYP3A CYP2C8 или CYP2C9 при клинично значими концентрации. M499 не е инхибитор на CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 или CYP2D6 при клинично значими концентрации.

Системи за транспорт

Avapritinib е инхибитор на р-гликопротеин (P-gp) чревен BCRP Mate1 Mate2-K и BSEP, но не и инхибитор на OATP1B1 OATP1B3 OAT1 OAT3 OCT1 или OCT2. Avapritinib не е субстрат на P-gp или BCRP OAT1 OAT3 OCT1 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 MATE1 MATE2-K и BSEP. Ефектът на M499 върху транспортните системи е неизвестен.

Токсикология на животните и/или фармакология

При повторно доза токсикологични изследвания прилагането на авапритиниб към плъхове до 28 дни и на кучета до 3 месеца доведе до тремор в дози, по -големи или равни на 100 mg/kg/ден или 30 mg/kg/ден (приблизително 8 и 1,5 пъти по -голяма от експозицията на човека въз основа на AUC при доза 300 mg). Hemorrhage in the brain and spinal cord occurred in dogs at doses greater than or equal to 15 mg/kg/day (approximately 9.0 1.8 or 0.8 times the human exposure based on AUC at the 25 mg 200 mg. or 300 mg dose respectively) and choroid plexus edema in the brain occurred in dogs at doses greater than or equal to 7.5 mg/kg/day (approximately 4.7 1 or 0.4 times the Експозиция на човека на базата на AUC при доза 25 mg 200 mg или 300 mg), но не се наблюдава в 9-месечно проучване при 5 mg/kg/ден.

An in vitro изследване на фототоксичност в 3T3 миши фибробласти и an напразно Изследването на фототоксичността при пигментирани плъхове показа, че авапритиниб има лек потенциал за фототоксичност.

Клинични изследвания

Стомашно -чревни стромални тумори

Ефикасността на Ayvakit е демонстрирана в навигатор (NCT02508532) многоцентрово клинично изпитване с отворена ръка с едно рамо. Допустимите пациенти са били необходими да имат потвърдена диагноза на GIST, а 23 статус на ефективност на ECOG (PS) от 0 до 2. Пациентите са получавали Ayvakit 300 mg или 400 mg (NULL,33 пъти повече от препоръчителната доза) орално веднъж дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Първоначално изпитването записа пациенти в начална доза от 400 mg, която по -късно е намалена до препоръчителната доза от 300 mg поради токсичност. Тъй като няма видима разлика в общата степен на отговор (ORR) между пациенти, които са получавали 300 mg дневно в сравнение с тези, които са получавали 400 mg дневно, тези пациенти са били обединени за оценка на ефикасността. Основната мярка за резултатите от ефикасността беше ORR въз основа на оценка на заболяването чрез независим рентгенологичен преглед, използвайки модифицирани критерии за RECIST v1.1, при които лимфните възли и костните лезии не са целеви лезии и прогресивно нарастващи нови туморни възли в рамките на съществуваща туморна маса е прогресия. Допълнителна мярка за резултат на ефикасност беше продължителността на отговора (DOR).

Пациенти с GIST, които държат PDGFRA екзон 18 мутация

Пациентите с нересектируема или метастатична GIST, носещи PDGFRA екзон 18 мутация, бяха идентифицирани чрез локална или централна оценка, използвайки PCR-или NGS-базиран анализ. Оценката на ефикасността се основава на общо 43 пациенти, включително 38 пациенти с PDGFRA D842V мутации. Средната продължителност на проследяването за пациенти с PDGFRA екзон 18 мутации е 10,6 месеца (диапазон: 0,3 до 24,9 месеца).

Характеристиките на популацията на изследването са средна възраст от 64 години (в диапазона: 29 до 90 години) 67% са мъже 67% са бели 93% са с ECOG PS от 0-1 98% е имал метастатично заболяване 53% да е имал най-голяма целева лезия> 5 cm, а 86% са имали предишна хирургична резекция. Средният брой на предишните киназни инхибитори е 1 (диапазон: 0 до 5).

Ефикасността е резултат при пациенти с GIST, носещи PDGFRA екзон 18 мутации, включително подгрупата на пациенти с PDGFRA D842V мутации, включени в навигатора, са обобщени в таблица 11.

Таблица 11. Резултати от ефикасността за пациенти с GIST, които носят PDGFRA екзон 18 мутации в навигатора

Напреднала системна мастоцитоза

Ефикасността на Ayvakit беше демонстрирана в Explorer (NCT02561988) и Pathfinder (NCT03580655) две многоцентрови клинични изпитвания с отворена ръкавици. Пациентите с оценка на отговора включват тези с потвърдена диагноза ADVSM на Световната здравна организация (СЗ Оценки на костния мозък и са били в проучване поне 24 седмици или са имали край на изследването. Всички записани пациенти са имали състояние на ефективност на ECOG (PS) от 0 до 3 и 91% са имали брой на тромбоцитите ≥ 50 x 10 ⁹ /L prior to initiation of therapy.

Пациентите, записани в Explorer, са получили начална доза Ayvakit, варираща от 30 mg до 400 mg (NULL,15 - 2 пъти по -голяма от препоръчителната доза) орално веднъж дневно. При Pathfinder пациентите са били записани в начална доза от 200 mg пестно веднъж дневно. Ефективността на айвакит при лечението на ADVSM се основава на общата честота на отговор (ORR) при 53 пациенти с ADVSM, дозирана до 200 mg дневно на модифицирани критерии IWG-MRT-ECNM, както е решение от Централния комитет. Допълнителните мерки за резултатите от ефикасността са продължителността на времето за реакция (DOR) за реакция и промени в индивидуалните мерки за тежестта на мастоцитите.

Средната продължителност на проследяването за тези пациенти е била 11,6 месеца (95% доверителен интервал: 9,9 16,3).

Характеристиките на популацията на изследването са от средна възраст от 67 години (в диапазона: 37 до 85 години) 58% са били мъже 98% са бели 68%, които са ECOG PS 0-1 32%, е имал ECOG PS от 2-3 40%, които са имали текуща употреба на кортикостероидна терапия за ADVSM на базовата линия 66% са имали предходна антинеопластична терапия. Средният инфилтрат на мастоцитния мозък на костен мозък е 50%, средното ниво на серумния триптаза е 255,8 ng/ml, а средната мутантна алелна фракция на Kit D816V е 12,2%.

Резултатите от ефикасността при пациенти с ADVSM, записани в Explorer и Pathfinder, са обобщени в таблица 12.

Таблица 12. Резултати от ефикасността за пациенти с ADVSM в Explorer и Pathfinder

За всички оценявани пациенти средната продължителност на отговора е била 38,3 месеца (95% доверителен интервал: 19 не е оценима), а средното време за реакция е 2,1 месеца.

В подгрупата на пациенти с MCL ефикасността на Ayvakit се основава на пълна ремисия (CR).

Индолентна системна мастоцитоза

Ефикасността на Ayvakit е демонстрирана в Pioneer (NCT03731260) рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, проведено при възрастни пациенти с индолентна системна мастоцитоза (ISM), основано на класификацията на Световната здравна организация (СЗО). Записаните пациенти са имали умерени до тежки симптоми, въпреки че са получили поне 2 терапии, насочени към симптомите. Пациентите бяха рандомизирани да получават 25 mg айвакит перорално веднъж дневно с най -добра поддържаща грижа срещу плацебо с най -добра поддържаща грижа. Продължителността на лечението е за период от 24 седмици по време на рандомизираната част от изследването.

Ефикасността се основава на абсолютната средна промяна от изходното ниво на 24-та седмица в индолентната системна мастоцитоза-симптомна оценка (ISM-SAF) обща оценка на симптомите (TSS). ISM-SAF е мярка за докладване на пациента с оценка на ISM признаци и симптоми: коремна болка гадене диария петна сърбеж на промиване на костна болка умора замаяност главоболие мозъчна мъгла. Резултатите варираха от 0 (няма) до 10 (най -лошото представяне). Резултатите от артикула бяха сумирани за изчисляване на ежедневния ISM-SAF TSS (диапазон 0110) с по-високи резултати, показващи по-голяма тежест на симптомите. За оценка на крайните точки на ефикасността беше използвана средноседмична ISM-SAF TSS.

Допълнителни подкрепящи резултати включват дела на лекуваните с Ayvakit пациенти, постигащи ≥50% намаление от изходното ниво до 24 седмица в TSS в сравнение с плацебо. Оценявани са обективни мерки за тежест на мастоцитите, включително делът на лекуваните с Айвакит пациенти с намаление с ≥50% от изходното ниво до 24 в серумната периптна периферна кръв Kit D816V алелна фракция и мастическите клетки на костния мозък.

Средната възраст на пациентите, които са получили айвакит, е 50 години (в диапазона: 18 до 77 години) 71% са жени 77% са бели <1% were Asian 3% had other race and 19% had missing race. Ethnicities included 4% Hispanic or Latino. KIT D816V mutations were identified in 93% of пациенти. At baseline the mean TSS was 50.17 (standard deviation: 19.15) the median serum tryptase level was 38.40 ng/mL the median KIT D816V mutant allele fraction was 0.39% by ddPCR and the median bone marrow mast cell infiltrate was 7%. Study population characteristics were similar in the placebo group.

По -голямата част от пациентите, които са получили айвакит (NULL,3%) или плацебо (100%), са получили съпътстваща най -добра поддържаща грижа в началото (медиана от 3 терапии в групата на Айвакит и 4 в групата на плацебо). Най -често срещаните терапии в групата на Айвакит са Н1 антихистамини (97%) Н2 антихистамини (66%) левкотриенови инхибитори (35%) и натрий на Кромолин (30%)

Резултатите от ефикасността са обобщени в таблици 13 и 14.

Таблица 13. Резултати от ефикасността за пациенти с ISM в пионер на 24 седмица 24

Таблица 14. Резултати от ефикасността, свързани с тежестта на мастоцитите за пациенти с ISM в пионер на 24 седмица 24

За да се помогне за интерпретацията на ISM-SAF TSS абсолютната средна промяна от изходните резултати, делът на пациентите, отчитащи по-малко или равни на всяко конкретно ниво на промяна в ISM-SAF TSS от изходното ниво на 24-та седмица, е изобразено в кумулативна графика за разпределение, както е показано на фигура 1.

Фигура 1: Кумулативна част на пациентите с ISM при промяната на пионерския отчитане в ISMSAF TSS от изходното ниво на 24 -та седмица 24

Информация за пациента за Ayvakit

Айвакит®
(Ай вах комплект)
(Avapritinib) Таблетки за орална употреба

Какво е Ayvakit?

Айвакит is a prescription medicine used to treat adults with:

• Определен тип стомашно черво или рак на хранопровода, наречен стомашно-чревен стромален тумор (GIST), който не може да се лекува с операция или който се е разпространил в други части на тялото (метастатичен) и който се причинява от определени анормални гени на растежен фактор на растежен фактор (PDGFRA). Вашият доставчик на здравни услуги ще извърши тест, за да се уверите, че имате този ненормален PDGFRA ген и че Ayvakit е подходящ за вас.
• Усъвършенствана системна мастоцитоза (ADVSM), включително агресивна системна мастоцитоза (ASM) системна мастоцитоза със свързана хематологична неоплазма (SM-AHN) и левкемия на мастоцити (MCL). Айвакит не се препоръчва за лечение на ADVSM при хора с нисък брой на тромбоцитите (по -малко от 50 х 10 ⁹ /L).
• Индолентна системна мастоцитоза (ISM). Айвакит не се препоръчва за лечение на ISM при хора с нисък брой на тромбоцитите (по -малко от 50 х 10 ⁹ /L).

Не е известно дали Ayvakit е безопасен и ефективен при децата.

Преди да вземете Ayvakit, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• Имайте анамнеза за издуване или отслабване на стена на кръвоносния съд (аневризма) или кървене в мозъка ви
• История на инсулта през последната година
• имат нисък брой на тромбоцитите
• са имали или са имали чернодробни проблеми
• са бременни или планират да забременеят. Айвакит може да причини вреда на вашето неродено бебе.
  Жени които са в състояние да забременеят:
  • Вашият доставчик на здравни грижи трябва да направи тест за бременност, преди да започнете лечение с Ayvakit.
  • Трябва да използвате ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението с айвакит и в продължение на 6 седмици след крайната доза на Айвакит. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за методите за контрол на раждаемостта, които може да са подходящи за вас.
  • Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете или смятате, че може да сте бременна по време на лечение с Ayvakit.
    Мъже С женските партньори, които са в състояние да забременеят, трябва да използват ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението и в продължение на 6 седмици след крайната доза на Айвакит.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Айвакит преминава в кърмата ви. Не кърмете по време на лечение с айвакит и поне 2 седмици след крайната доза на Айвакит. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да храните бебето си през това време.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства с рецепта и прекомерно текущи витамини и билкови добавки. Ayvakit може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства и някои други лекарства могат да повлияят на това как работи Ayvakit.

Флувоксамин Други лекарства в същия клас

Особено кажете на вашия доставчик на здравни грижи Ако приемате лекарства, които предотвратяват кръвните съсиреци.

Как трябва да приема Ayvakit?

• Вземете Ayvakit точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете.
• Не променяйте дозата си или не спирайте да приемате Ayvakit, освен ако вашият доставчик на здравни грижи не ви каже.
• Айвакит is usually taken 1 time each day.
• Вземете таблетка (и) на Ayvakit на празен стомах поне 1 час преди или поне 2 часа след хранене.
• Ако пропуснете доза Ayvakit, вземете го веднага щом си спомняте, освен ако следващата ви планирана доза не се дължи в рамките на 8 часа. Вземете следващата доза в редовното си време.
• Â

Какво трябва да избягвам, докато приемам Айвакит?

• Не Шофирайте или управлявайте тежки машини, ако имате объркване или проблеми с мисленето по време на лечението с Ayvakit.
• Кожата ви може да е чувствителна към слънцето или други форми на светлина (фоточувствителност) по време на лечение с айвакит. Избягвайте или ограничете излагането на директни слънчеви слънчеви лампи и други източници на ултравиолетово излъчване по време на лечение и в продължение на 1 седмица след спиране на лечението с Ayvakit. Използвайте слънцезащитен крем или носете дрехи, които покриват кожата ви, ако трябва да сте навън на слънце.

Какви са възможните странични ефекти на Ayvakit?

Айвакит may cause serious side effects including:

• Кървене в мозъка ви. Сериозно кървене в мозъка може да се случи по време на лечение с Айвакит и може да доведе до смърт. Спрете да приемате Ayvakit и кажете веднага на вашия доставчик на здравни грижи, ако развиете симптоми като тежко главоболие гадене повръщане на зрението променя сънливостта замаяност объркване или тежката слабост от една или повече страна на тялото ви. Кървенето в мозъка не е наблюдавано при хора, лекувани с Айвакит за ISM.
  Ако имате ADVSM, вашият доставчик на здравни услуги ще провери броя на тромбоцитите ви преди и по време на лечението с Ayvakit.
• Когнитивни ефекти. Когнитивните странични ефекти могат да се случат по време на лечението с айвакит и могат да бъдат тежки. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако развиете нови или влошаващи се когнитивни симптоми, включително:
  • забрава
  • Проблем с това да остане буден (сънливост)
  • объркване
  • Проблеми за намиране на думи
  • изгубете се
  • Виждайки предмети или да чуете неща, които не са там
  • Проблем с мисленето (халюцинации)
  • сънливост
  • Промяна в настроението или поведението
• Чувствителност към кожата към слънчева светлина (фоточувствителност). Вижте какво трябва да избягвам, докато приемам Айвакит?

Най -често срещаните странични ефекти на Ayvakit при хора с GIST включват:

• задържане на течности или подуване
• увеличено разкъсване на очите
• гадене
• Болки в корема (корема)
• Â
• запек
• Проблем с мисленето
• обрив
• повръщане
• замаяност
• Намален апетит
• цветът на косата се променя
• диария
• Промени в определени кръвни тестове

Най -често срещаните странични ефекти на Ayvakit при хора с ADVSM включват:

• задържане на течности или подуване
• умора или слабост
• диария
• Промени в определени кръвни тестове
• гадене

Най -често срещаните странични ефекти на Ayvakit при хора с ISM включват:

• Подуване около очите ти
• Подуване на ръцете и краката ви
• замаяност
• промиване

Вашият доставчик на здравни услуги може да промени дозата ви временно спрете или трайно да спре лечението с Ayvakit, ако развиете определени странични ефекти.

Айвакит may cause fertility problems in females and males. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.

Това не са всички възможни странични ефекти на Ayvakit.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Ayvakit?

• Съхранявайте таблетки Ayvakit при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Дръжте Ayvakit и всички лекарства извън обсега на децата.

Общи information about the safe and effective use of Айвакит.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационната листовка на пациента. Не приемайте Айвакит за условие, за което не е предписано. Не давайте Айвакит на други хора, дори ако те имат същото състояние, което имате. Може да им навреди. Можете да попитате вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за повече информация за Ayvakit, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Айвакит?

Активна съставка: Ават

Неактивни съставки: Коповидон Croscarmellose Натриев магнезиев стеарат и микрокристална целулоза.

Филмово покритие: полиетилен гликол поливинил алкохол талк и титанов диоксид. Мастило със син печат (само 100 mg 200 mg и 300 mg таблетки): амониев хидроксид черен железен оксид естерифициран shellac fd

Тази информация за пациента е одобрена от САЩ

Информация за пациента за Ayvakit

Айвакит ^®
(Ай вах комплект)
(Avapritinib) Таблетки за орална употреба

Какво е Ayvakit?

Айвакит is a prescription medicine used to treat adults with:

• Определен тип стомашно черво или рак на хранопровода, наречен стомашно-чревен стромален тумор (GIST), който не може да се лекува с операция или който се е разпространил в други части на тялото (метастатичен) и който се причинява от определени анормални гени на растежен фактор на растежен фактор (PDGFRA). Вашият доставчик на здравни услуги ще извърши тест, за да се уверите, че имате този ненормален PDGFRA ген и че Ayvakit е подходящ за вас.
• Усъвършенствана системна мастоцитоза (ADVSM), включително агресивна системна мастоцитоза (ASM) системна мастоцитоза със свързана хематологична неоплазма (SM-AHN) и левкемия на мастоцити (MCL). Айвакит не се препоръчва за лечение на ADVSM при хора с нисък брой на тромбоцитите (по -малко от 50 х 10 ⁹ /L).
• Индолентна системна мастоцитоза (ISM). Айвакит не се препоръчва за лечение на ISM при хора с нисък брой на тромбоцитите (по -малко от 50 х 10 ⁹ /L). Не е известно дали Ayvakit е безопасен и ефективен при децата.

Преди да вземете Ayvakit, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

Мъже С женските партньори, които са в състояние да забременеят, трябва да използват ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението и в продължение на 6 седмици след крайната доза на Айвакит.

• Имайте анамнеза за издуване или отслабване на стена на кръвоносния съд (аневризма) или кървене в мозъка ви
• История на инсулта през последната година
• имат нисък брой на тромбоцитите
• са имали или са имали чернодробни проблеми
• са бременни или планират да забременеят. Айвакит може да причини вреда на вашето неродено бебе.
  Жени които са в състояние да забременеят:
  • Вашият доставчик на здравни грижи трябва да направи тест за бременност, преди да започнете лечение с Ayvakit.
  • Трябва да използвате ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението с айвакит и в продължение на 6 седмици след крайната доза на Айвакит. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за методите за контрол на раждаемостта, които може да са подходящи за вас.
  • Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете или смятате, че може да сте бременна по време на лечение с Ayvakit.
• Кърмета или планират да кърмят . Не е известно дали Айвакит преминава в кърмата ви. Не кърмете по време на лечение с айвакит и поне 2 седмици след крайната доза на Айвакит. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да храните бебето си през това време.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства с рецепта и прекомерно текущи витамини и билкови добавки. Ayvakit може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства и някои други лекарства могат да повлияят на това как работи Ayvakit.

Особено кажете на вашия доставчик на здравни грижи if you take:

• Естроген -съдържащ хормонален контрол на раждаемостта (контрацепция)
• Лекарства, които предотвратяват кръвните съсиреци

Как трябва да приема Ayvakit?

• Вземете Ayvakit точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете.
• Не променяйте дозата си или не спирайте да приемате Ayvakit, освен ако вашият доставчик на здравни грижи не ви каже.
• Айвакит is usually taken 1 time each day.
• Вземете таблетка (и) на Ayvakit на празен стомах поне 1 час преди или поне 2 часа след хранене.
• Ако пропуснете доза Ayvakit, вземете го веднага щом си спомняте, освен ако следващата ви планирана доза не се дължи в рамките на 8 часа. Вземете следващата доза в редовното си време.
• Ако повръщате след приемане на доза Ayvakit, не приемайте допълнителна доза. Вземете следващата си доза в следващото си планирано време.

Какво трябва да избягвам, докато приемам Айвакит?

• Не Шофирайте или управлявайте тежки машини, ако имате объркване или проблеми с мисленето по време на лечението с Ayvakit.
• Кожата ви може да е чувствителна към слънцето или други форми на светлина (фоточувствителност) по време на лечение с айвакит. Избягвайте или ограничете излагането на директни слънчеви слънчеви лампи и други източници на ултравиолетово излъчване по време на лечение и в продължение на 1 седмица след спиране на лечението с Ayvakit. Използвайте слънцезащитен крем или носете дрехи, които покриват кожата ви, ако трябва да сте навън на слънце.

Какви са възможните странични ефекти на Ayvakit?

Айвакит may cause serious side effects including:

• Кървене в мозъка ви. Сериозно кървене в мозъка може да се случи по време на лечение с Айвакит и може да доведе до смърт. Спрете да приемате Ayvakit и кажете веднага на вашия доставчик на здравни грижи, ако развиете симптоми като тежко главоболие гадене повръщане на зрението променя сънливостта замаяност объркване или тежката слабост от една или повече страна на тялото ви. Кървенето в мозъка не е наблюдавано при хора, лекувани с Айвакит за ISM. Ако имате ADVSM, вашият доставчик на здравни услуги ще провери броя на тромбоцитите ви преди и по време на лечението с Ayvakit.
• Когнитивни ефекти . Когнитивните странични ефекти могат да се случат по време на лечението с айвакит и могат да бъдат тежки. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако развиете нови или влошаващи се когнитивни симптоми, включително:
  • забрава
  • Проблем с това да остане буден (сънливост)
  • объркване
  • Проблеми за намиране на думи
  • изгубете се
  • Виждайки предмети или да чуете неща, които не са там
  • Проблем с мисленето (халюцинации)
  • сънливост
  • Промяна в настроението или поведението
• Чувствителност към кожата към слънчева светлина (фоточувствителност). Виж Какво трябва да избягвам, докато приемам Айвакит?

Най -често срещаните странични ефекти на Ayvakit при хора с GIST включват:

• задържане на течности или подуване
• увеличено разкъсване на очите
• гадене
• Болки в корема (корема)
• умора или слабост
• запек
• Проблем с мисленето
• обрив
• повръщане
• замаяност
• Намален апетит
• цветът на косата се променя
• диария
• Промени в определени кръвни тестове

Най -често срещаните странични ефекти на Ayvakit при хора с ADVSM включват:

• задържане на течности или подуване
• умора или слабост
• диария
• Промени в определени кръвни тестове
• гадене

Най -често срещаните странични ефекти на Ayvakit при хора с ISM включват:

• Подуване около очите ти
• Подуване на ръцете и краката ви
• замаяност
• промиване

Вашият доставчик на здравни услуги може да промени дозата ви временно спрете или трайно да спре лечението с Ayvakit, ако развиете определени странични ефекти.

Айвакит may cause fertility problems in females and males. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.

Това не са всички възможни странични ефекти на Ayvakit.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Ayvakit?

• Съхранявайте таблетки Ayvakit при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Дръжте Ayvakit и всички лекарства извън обсега на децата.

Общи information about the safe and effective use of Айвакит.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационната листовка на пациента. Не приемайте Айвакит за условие, за което не е предписано. Не давайте Айвакит на други хора, дори ако те имат същото състояние, което имате. Може да им навреди. Можете да попитате вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за повече информация за Ayvakit, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Айвакит?

Активна съставка

Неактивни съставки : Коповидон Croscarmellose Натриев магнезиев стеарат и микрокристална целулоза.

Филмово покритие: полиетилен гликол поливинил алкохол талк и титанов диоксид. Мастило със син печат (само 100 mg 200 mg и 300 mg таблетки): амониев хидроксид черен железен оксид естерифициран shellac fd

Тази информация за пациента е одобрена от САЩ Food и администрация за лекарства.