Bafiertam

Описание за Bafiertam

Bafiertam съдържа активния съставен монометил фумарат, който е ненаситения монометилов естер. Известен е и със своето химическо име фумарово киселина монометилов естер (С ₅ H ₆ O ₄ ). Той има следната структура:

Монометил фумарат е бял до бял прах, който е силно разтворим във вода с молекулна маса 130.10.

Левакин има ли пеницилин в него

Bafiertam се осигурява като капсули с забавено освобождаване с мек желатин за перорално приложение, съдържащо 95 mg монометил фумарат, състоящ се от следните неактивни съставки: глицерил каприлат/капрат; млечна киселина; Полиоксил 40 Хидрогенирано рициново масло; и Povidone K30. Черупката на капсулата, отпечатана с черно мастило, съдържа следните неактивни съставки: желатин; решение на сорбитани и сорбитол; и титанов диоксид. The coating system includes the following inactive ingredients: colloidal anhydrous silica GMCC Type 1 mono and di-glycerides hypromellose type 2910 methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer polyethylene glycol (MW=400) polyvinyl alcohol part hydrolyzed sodium bicarbonate sodium lauryl sulfate talc titanium dioxide and triethyl цитрат.

Употреби за Bafiertam

Bafiertam е показан за лечение на рецидивиращи форми на множествена склероза (MS), за да включва клинично изолиран синдром, рецидивиращ ремитинг болест и активно вторично прогресиращо заболяване при възрастни.

Дозировка за бафиертам

Кръвни изследвания преди започване на Бафиертам

Получете следното преди лечението с Bafiertam:

• Пълен брой кръвни клетки (CBC), включително броя на лимфоцитите [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Серумна аминотрансфераза алкална фосфатаза и общи нива на билирубин [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Дозиране на информация

Стартовата доза за Bafiertam е 95 mg два пъти на ден орално в продължение на 7 дни. След 7 дни дозировката трябва да се увеличи до поддържащата доза от 190 mg (прилагана като две капсули 95 mg) два пъти на ден перорално. Временните намаления на дозата до 95 mg два пъти на ден могат да се считат за лица, които не понасят дозата за поддържане. В рамките на 4 седмици препоръчителната доза от 190 mg два пъти на ден трябва да се възобнови. Прекратяването на Бафиертам трябва да се счита за пациенти, които не могат да понасят връщането към дозировката за поддържане. Прилагане на аспирин, който не е втечично покритие (до доза от 325 mg) 30 минути преди дозирането на Bafiertam, може да намали честотата или тежестта на промиването [виж Клинична фармакология ].

Инструкции за администриране

Поглъщайте Bafiertam капсули цели и непокътнати. Не смачкайте дъвчене и не смесвайте съдържанието с храната. Bafiertam може да се приема със или без храна.

Кръвни изследвания за оценка на безопасността след започване на бафиертам

Получете пълен брой кръвни клетки (CBC), включително броя на лимфоцитите 6 месеца след започване на Bafiertam и след това на всеки 6 до 12 месеца след това, както е клинично посочено [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Получавайте серумна аминотрансфераза алкална фосфатаза и общи нива на билирубин по време на лечение с Bafiertam, както е клинично посочено [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Bafiertam се предлага като меки желатинови капсули с забавено освобождаване, съдържащи 95 mg монометил фумарат. 95 mg капсулата е бяло непрозрачно овално покритие и отпечатана с 95 с черно мастило върху тялото.

Bafiertam се предлага като меки желатинови капсули с забавено освобождаване, съдържащи 95 mg монометил фумарат. 95 mg капсулите са бял непрозрачен овал и покрити с 95, отпечатани с черно мастило върху тялото.

Bafiertam е достъпен, както следва:

95 mg капсули : бутилка от 120 капсули ( NDC 69387-001-01).

Съхранение и обработка

Неотворена бутилка

Съхранявайте неотворени бутилки в хладилник при 2 ° C до 8 ° C (35 ° F до 46 ° F). Не замръзвайте. При тези условия Bafiertam е стабилен до датата на изтичане, посочена на пакета.

Отворена бутилка

Отворените бутилки могат да се съхраняват при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии между 15 ° C и 30 ° C (59 ° F и 86 ° F) са разрешени [виж USP контролирана стайна температура ]. Protect the capsules from light. Store in original container. Under these conditions Bafiertam is stable for 3 months.

Капсулите могат да се деформират, ако се поддържат при високи температури.

Произведено от: Banner Life Sciences LLC High Point NC 27265. Ревизиран: януари 2023 г.

в какъв mg ​​идва морфинът

Странични ефекти за Bafiertam

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Анафилаксия и ангиоедем [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Херпес зостер и други сериозни опортюнистични инфекции [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Лимфопения [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Навреждане на черния дроб [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Промиване [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Данните, описани в следващите раздели, са получени с помощта на диметил фумарат забавени капсули (пролекарството на Bafiertam).

Нежелани реакции в плацебо-контролирани изпитвания с диметил фумарат

В двете добре контролирани проучвания, демонстриращи ефективност 1529 пациенти са получили диметил фумарат с обща експозиция от 2244 години [виж Клинични изследвания ].

Нежеланите реакции, представени в таблица 1 по-долу, се основават на информация за безопасност от 769 пациенти, лекувани с диметил фумарат 240 mg два пъти на ден и 771 пациенти, лекувани с плацебо. Най -често срещаните нежелани реакции (честота ≥10% и ≥2% повече от плацебо) за диметил фумарат са промиване на коремната болка диария и гадене

Таблица 1: Нежелани реакции в проучване 1 и 2, докладвани за диметил фумарат при ≥2% по -висока честота от плацебо

Стомашно -чревен

Диметил фумарат причини GI събития (например гадене, повръщайки диария коремна болка и диспепсия). В клиничните изпитвания честотата на събитията на GI е по -голяма в началото на лечението (предимно през първия месец) и обикновено намалява с течение на времето при пациенти, лекувани с диметил фумарат в сравнение с плацебо. Четири процента (4%) от пациентите, лекувани с диметил фумарат, и по -малко от 1% от пациентите при плацебо са прекратени поради стомашно -чревни събития. Честотата на сериозни GI събития е 1% при пациенти, лекувани с диметил фумарат.

Чернодробни трансаминази

Повишена честота на повишаване на чернодробните трансаминази при пациенти, лекувани с диметил фумарат в клинични изпитвания, се наблюдава предимно през първите шест месеца на лечение и повечето пациенти с повишаване имат нива <3 times the upper limit of normal (ULN). Elevations of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase to ≥3 times the ULN occurred in a small number of patients treated with both dimethyl fumarate and in patients on placebo and were balanced between the groups. There were no elevations in transaminases ≥3 times the ULN with concomitant elevations in total bilirubin> 2 пъти Uln. Прекъсванията поради повишените чернодробни трансаминази бяха <1% and were similar in patients treated with dimethyl fumarate or placebo.

Еозинофилия

Преходно увеличение на средния брой на еозинофилите се наблюдава през първите 2 месеца на терапията с диметил фумарат.

Нежелана реакцияs In Studies With Bafiertam (Monomethyl Fumarate)

В клиничните проучвания общо 178 здрави субекти са получили единични дози бафиертам. Профилът на нежеланата реакция на Bafiertam беше в съответствие с опита в клиничните изпитвания с плацебоконтролиране с диметил фумарат. Приемането на бафиертам без храна може да намали честотата на GI събитията.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на диметил фумарат (пролекарството на Бафиертам). Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Стомашно -чревен Disorders : Остър панкреатит.

Хепатобилиарни разстройства : Чернодробна функция аномалии (повишаване на трансаминази ≥3 пъти ULN със съпътстващи повишения в общия билирубин> 2 пъти ULN) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Инфекции и зарази : Херпес зостерна инфекция и други сериозни опортюнистични инфекции [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Дихателни гръдни и медиастинални разстройства : Ринорея.

Кожа и подкожна : Alopecia.

Лекарствени взаимодействия за бафиертам

Съпътстващ диметил фумарат или дироксимел фумарат

Както диметил фумарат, така и дироксимел фумарат се метаболизират до монометил фумарат. Следователно Bafiertam е противопоказано при пациенти, които понастоящем приемат диметил фумарат или дироксимел фумарат. Bafiertam може да се започне в деня след прекратяването на някое от тези лекарства.

Предупреждения за Bafiertam

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Bafiertam

Анафилаксия и ангиоедем

Bafiertam can cause anaphylaxis and angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs and symptoms in patients taking dimethyl fumarate (the prodrug of Bafiertam) have included затруднено дишане urticaria and swelling of the throat and tongue. Patients should be instructed to discontinue Bafiertam and seek immediate medical care should they experience signs and symptoms of anaphylaxis or angioedema.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Прогресиращата мултифокална левкоенцефалопатия (PML) е възникнала при пациенти с МС, лекувани с диметил фумарат (пролекарството на Бафиертам). PML е опортюнистична вирусна инфекция на мозъка, причинена от JC вируса (JCV), която обикновено се среща само при пациенти, които са имунокомпрометирани и обикновено води до смърт или тежка увреждане. Фатален случай на PML се наблюдава при пациент, който е получил диметил фумарат в продължение на 4 години, докато е записан в клинично изпитване. По време на клиничното изпитване пациентът е изпитал продължителна лимфопения (броя на лимфоцитите <0.5x10 ⁹ /L за 3,5 години), докато приемате диметил фумарат [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. The patient had no other identified systemic medical conditions resulting in compromised immune system function and had not previously been treated with natalizumab which has a known association with PML. The patient was also not taking any immunosuppressive or immunomodulatory medications concomitantly.

PML е възникнал и при пациенти, приемащи диметил фумарат в обстановката на постмаркета в присъствието на лимфопения ( <0.9x10 ⁹ /L). Докато ролята на лимфопенията в тези случаи е несигурна, случаите на PML са възникнали предимно при пациенти с броя на лимфоцитите <0.8x10 ⁹ /L продължава повече от 6 месеца.

При първия знак или симптом, подсказващ за PML задържане на Bafiertam и извършва подходяща диагностична оценка. Типичните симптоми, свързани с PML, са разнообразен напредък в продължение на дни до седмици и включват прогресивна слабост от едната страна на тялото или тромавостта на нарушаването на зрението и промените в мислещата памет и ориентация, водещи до объркване и промени в личността.

Магнитните резонансни изображения (ЯМР) могат да бъдат очевидни преди клинични признаци или симптоми. Случаи на PML диагностицирани въз основа на MRI находки и откриване на JCV ДНК в цереброспиналната течност при липса на клинични признаци или симптоми, специфични за PML, са съобщени при пациенти, лекувани с други лекарства на МС, свързани с PML. Много от тези пациенти впоследствие станаха симптоматични с PML. Следователно мониторингът с ЯМР за признаци, които могат да съответстват на PML, може да бъде полезен и всякакви подозрителни открития трябва да доведат до по -нататъшно изследване, за да се даде възможност за ранна диагностика на PML, ако има. Съобщава се за по-ниска смъртност и заболеваемост, свързана с PML, след прекратяване на друго лекарство за МС, свързано с PML при пациенти с PML, които първоначално са били безсимптомни в сравнение с пациенти с PML, които имат характерни клинични признаци и симптоми при диагностициране. Не е известно дали тези различия се дължат на ранно откриване и прекратяване на лечението на МС или поради разликите в заболяването при тези пациенти.

Херпес зостер и други сериозни опортюнистични инфекции

Сериозни случаи на херпес зостер са възникнали с диметил фумарат (пролекарството на Бафиертам), включително дисеминиран херпес зостер херпес зостер офталмик херпес зостер менингоенцефалит и херпес зостер менингомиелит. Тези събития могат да се появят по всяко време по време на лечението. Наблюдавайте пациентите на Bafiertam за признаци и симптоми на херпес зостер. Ако херпес зостер се появи подходящо лечение на херпес зостер трябва да се прилага.

Други сериозни опортюнистични инфекции са възникнали с диметил фумарат, включително случаи на сериозен вирусен (херпес симплекс вирус западен вирус на вируса на Нил Цитомегаловирус) (Candida и Aspergillus) и бактериални (Nocardia listeria monocytogenes Mycobacterium tuberculosis). Съобщава се за тези инфекции при пациенти с намален абсолютен брой лимфоцити (ALC), както и при пациенти с нормален ALC. Тези инфекции са повлияли на мозъка, менинг на гръбначния мозък Стомашно -чревния тракт на белите дробове и ухото на кожата и ухото. Пациентите със симптоми и признаци, съответстващи на която и да е от тези инфекции, трябва да претърпят бърза диагностична оценка и да получат подходящо лечение.

Помислете за задържане на лечение с бафиертам при пациенти с херпес зостер или други сериозни инфекции, докато инфекцията не се разреши [виж Нежелани реакции ].

Лимфопения

Bafiertam may decrease lymphocyte counts. In the MS placebo-controlled trials with dimethyl fumarate (the prodrug of Bafiertam) mean lymphocyte counts decreased by approximately 30% during the first year of treatment with dimethyl fumarate and then remained stable. Four weeks after stopping dimethyl fumarate mean lymphocyte counts increased but did not return to baseline. Six percent (6%) of dimethyl fumarate patients and <1% of placebo patients experienced lymphocyte counts <0.5x10 ⁹ /L (долна граница на нормална 0,91x10 ⁹ /L). Честотата на инфекциите (60% срещу 58%) и сериозните инфекции (2% срещу 2%) е сходна при пациенти, лекувани съответно с диметил фумарат или плацебо. Няма повишена честота на сериозни инфекции, наблюдавани при пациенти с броя на лимфоцитите <0.8x10 ⁹ /L или <0.5x10 ⁹ /L в контролирани проучвания, въпреки че един пациент в разширение е развил PML при определяне на продължителна лимфопения (броя на лимфоцитите предимно <0.5x10 ⁹ /L за 3,5 години) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

В контролирани и неконтролирани клинични изпитвания с диметил фумарат 2% от пациентите са имали брой на лимфоцитите <0.5 x 10 ⁹ /L в продължение на поне шест месеца и в тази група по -голямата част от броя на лимфоцитите останаха <0.5x10 ⁹ /L с продължителна терапия. Нито Bafiertam, нито диметил фумарат не са изследвани при пациенти с съществуващи ниски лимфоцитни броя. Получете CBC, включително броя на лимфоцитите, преди да започнете лечение с Bafiertam 6 месеца след започване на лечение и след това на всеки 6 до 12 месеца след това и както е посочено клинично. Помислете за прекъсване на Bafiertam при пациенти с броя на лимфоцитите по -малко от 0,5 x 10 ⁹ /L продължава повече от шест месеца. Като се има предвид потенциалът за забавено възстановяване на броя на лимфоцитите, продължава да получава броя на лимфоцитите, докато възстановяването им, ако Bafiertam бъде прекратен или прекъснат поради лимфопения. Помислете за задържане на лечение от пациенти със сериозни инфекции до разрешаване. Решенията за това дали да се рестартира или не бафиертам трябва да бъдат индивидуализирани въз основа на клиничните обстоятелства.

Увреждане на черния дроб

Клинично значими случаи на увреждане на черния дроб са съобщени при пациенти, лекувани с диметил фумарат (пролекарството на Бафиертам) в обстановката за постмаркетинг. Началото варира от няколко дни до няколко месеца след започване на лечение с диметил фумарат. Наблюдавани са признаци и симптоми на увреждане на черния дроб, включително повишаване на серумните аминотрансферази до по-голяма от 5 пъти горната граница на нормалното и повишаване на общия билирубин до по-голяма от 2 пъти горната граница на нормалното. Тези аномалии се разрешават при прекратяване на лечението. Някои случаи изискват хоспитализация. Нито един от съобщените случаи не е довел до чернодробна недостатъчност на чернодробната трансплантация или смърт. Въпреки това, комбинацията от нови серумни повишения на аминотрансферазата с повишени нива на билирубин, причинени от индуцирано от лекарства хепатоцелуларно увреждане, е важен предсказател за сериозно увреждане на черния дроб, което може да доведе до остра чернодробна недостатъчност на чернодробната трансплантация или смърт при някои пациенти.

Повишаване на чернодробните трансаминази (повечето не по -големи от 3 пъти по -голяма от горната граница на нормалното) са наблюдавани по време на контролирани изпитвания с диметил фумарат [виж Нежелани реакции ].

Получаване на серумна аминотрансфераза алкална фосфатаза (ALP) и общи нива на билирубин преди лечение с Bafiertam и по време на лечението, както е клинично показано. Прекратяване на Бафиертам, ако се подозира клинично значимо увреждане на черния дроб, предизвикано от Bafiertam.

Промиване

Bafiertam may cause промиване (e.g. warmth redness сърбеж and/or burning sensation). In clinical trials of dimethyl fumarate (the prodrug of Bafiertam) 40% of dimethyl fumaratetreated patients experienced промиване. Промиване symptoms generally began soon after initiating dimethyl fumarate and usually improved or resolved over time. In the majority of patients who experienced промиване it was mild or moderate in severity. Three percent (3%) of patients discontinued dimethyl fumarate for промиване and <1% had serious промиване symptoms that were not life-threatening but led to hospitalization. Studies with dimethyl fumarate show that administration of non-enteric coated aspirin (up to a dose of 325 mg) 30 minutes prior to dosing may reduce the incidence or severity of промиване [see Клинична фармакология ]. In the Bafiertam studies the presence of food did not impact the incidence of промиване.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Доза

Информирайте пациентите, че ще им бъде осигурена една сила на Bafiertam при започване на лечение: Вземете една капсула за 7 -дневната стартова доза и две капсули за поддържане на дозата за поддържане и двете да се приемат два пъти дневно. Информирайте пациентите за поглъщане на Bafiertam капсули цели и непокътнати. Информирайте пациентите да не смазват дъвчене или смесване на съдържанието на капсули с храна. Информирайте пациентите, че бафиертам може да се приема с или без храна [виж Доза и приложение ].

Анафилаксия и ангиоедем

Посъветвайте се с пациентите да преустановят Bafiertam и да потърсят медицинска помощ, ако развият признаци и симптоми на анафилаксия или ангиоедем [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Информирайте пациентите, че прогресиращата мултифокална левкоенцефалопатия (PML) е възникнала при пациенти, които са получили диметил фумарат (пролекарството на монометил фумарат). Информирайте пациента, че PML се характеризира с прогресиране на дефицита и обикновено води до смърт или тежка увреждане в продължение на седмици или месеци. Инструктирайте пациента за важността на контакта с техния доставчик на здравни грижи, ако развият симптоми, предполагащи PML. Информирайте пациента, че типичните симптоми, свързани с PML, са разнообразен напредък в продължение на дни до седмици и включват прогресивна слабост от едната страна на тялото или тромавостта на нарушаването на визията и промените в мислещата памет и ориентацията, водещи до объркване и промени в личността [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Херпес зостер и други сериозни опортюнистични инфекции

Информирайте пациентите, че херпес зостер и други сериозни опортюнистични инфекции са възникнали при пациенти, които са получили диметил фумарат. Инструктирайте пациента за важността на контакта с техния доставчик на здравни грижи, ако развият признаци или симптоми, свързани с херпес зостер или други сериозни опортюнистични инфекции [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Броя на лимфоцитите

Информирайте пациентите, че Bafiertam може да намали броя на лимфоцитите. Трябва да се получи кръвен тест, преди да започнат терапия. Кръвните тестове също се препоръчват след 6 месеца лечение на всеки 6 до 12 месеца след това и както е посочено клинично [виж Предупреждения и предпазни мерки Нежелани реакции ].

Увреждане на черния дроб

Информирайте пациентите, че Bafiertam може да причини увреждане на черния дроб. Инструктирайте пациентите, лекувани с Bafiertam, за да докладват незабавно на техния доставчик на здравни грижи всякакви симптоми, които могат да показват увреждане на черния дроб, включително анорексия на умората Анорексия дясна горна част на корема на дискомфорта тъмна урина или жълтеница. Трябва да се получи кръвен тест, преди пациентите да започнат терапия и по време на лечението, както е клинично посочено [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Промиване And Стомашно -чревен (GI) Reactions

Промиване and GI reactions (коремна болка диария and гадене) are the most common reactions especially at the initiation of therapy and may decrease over time. Advise patients to contact their healthcare provider if they experience persistent and/or severe промиване or GI reactions. Advise patients experiencing промиване that taking a non-enteric coated aspirin prior to taking Bafiertam may help [see Нежелани реакции ].

За какво се използва метенамин хиптурат

Бременност

Инструктирайте пациентите, че ако са бременни или планират да забременеят по време на приемане на Bafiertam, те трябва да информират своя доставчик на здравни грижи [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Карценогенните изследвания на диметил фумарат (DMF) са проведени при мишки и плъхове. При мишки перорално приложение на DMF (0 25 75 200 и 400 mg/kg/ден) в продължение на до две години доведе до увеличаване на стомаха на негландула (лесомашена) и бъбречни тумори: плоскоклетъчни карциноми и папиломи на горкома при мъже и жени при 200 и 400 mg/kg/ден; лейомиосаркоми на лесомата при 400 mg/kg/ден при мъже и жени; бъбречни тръбни аденоми и карциноми при 200 и 400 mg/kg/ден при мъже; и бъбречни тубули аденоми при 400 mg/kg/ден при жени. Плазмената експозиция на MMF (AUC) в най -високата доза, която не е свързана с тумори при мишки (75 mg/kg/ден), е подобна на тази при хората при препоръчителната човешка доза (RHD) на MMF (380 mg/ден).

При плъхове перорално приложение на DMF (0 25 50 100 и 150 mg/kg/ден) за до две години доведе до увеличаване на плоскоклетъчните карциноми и папиломи на лесовете на всички дози, тествани при мъже и жени и в тестикуларен интерстициал (лейдиг) клетъчни аденома при 100 и 150 mg/kg/ден. Плазменият MMF AUC при най -ниската тествана доза е по -нисък от този при хората при RHD на MMF.

Мутагенеза

Монометил фумарат (MMF) не е мутагенен в in vitro бактериалната обратна мутация (AMES). MMF е кластогенен в in vitro хромозомния аберационен анализ в лимфоцитите на периферна кръв при хора при липса на метаболитна активация. DMF не е кластогенен в in vivo микронуклеуса в плъховете.

Увреждане на плодовитостта

При мъжки плъхове перорално приложение на DMF (0 75 250 и 375 mg/kg/ден) преди и през целия период на чифтосване не оказва влияние върху плодовитостта; Въпреки това се наблюдават увеличаване на немотилните сперматозоиди в средата и високите дози. Дозата без ефект за неблагоприятни ефекти върху спермата е подобна на препоръчителната човешка доза (RHD) на DMF (480 mg/ден) на базата на телесна повърхност (mg/m²). MMF (380 mg/ден) е биоеквивалентен на DMF (480 mg/ден).

При женски плъхове перорално приложение на DMF (0 20 100 и 250 mg/kg/ден) преди и по време на чифтосване и продължаване на гестационния ден 7 причини разрушаване на естройния цикъл и увеличаване на ембриолеталността при най -високата тествана доза. Най -високата доза, която не е свързана с неблагоприятни ефекти (100 mg/kg/ден), е два пъти по -голяма от RHD за DMF на база mg/m². MMF (380 mg/ден) е биоеквивалентен на DMF (480 mg/ден).

Тестикуларната токсичност (зародишна епителна дегенерация атрофия хипоспермия и/или хиперплазия) се наблюдава при клинично значими дози при мишки плъхове и кучета при субхронични и хронични проучвания за орална токсичност на DMF и в хронично проучване на токсичността на устната токсичност, оценяващи комбинация от четири фумарични киселини (включително DMF).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма адекватни данни за риска от развитие, свързани с използването на Bafiertam или диметил фумарат (пролекарството на Bafiertam) при бременни жени. При неблагоприятните ефекти на животни върху сексуалното зреене на растежа на оцеляването и невробихевиоралната функция са наблюдавани, когато диметил фумарат (DMF) се прилага по време на бременност и лактация при клинично значими дози [виж Данни ].

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%. Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен.

Данни

Данни за животните

При плъхове, прилагани DMF, перорално (0 25 100 и 250 mg/kg/ден) в ембрионезата на органогенезата (намалено телесно тегло на плода и забавена осификация) се наблюдават при най -високата тествана доза. Тази доза също даде доказателства за майчината токсичност (намалено телесно тегло). Плазмената експозиция (AUC) за монометил фумарат (MMF) Основният циркулиращ метаболит в дозата без ефект е приблизително три пъти, когато при хората при препоръчителната човешка доза (RHD) на MMF (380 mg/ден). При зайци, прилагани DMF перорално (0 25 75 и 150 mg/ kg/ ден) през ембриолеталността на органогенезата и намаленото телесно тегло на майката се наблюдават при най -високата тествана доза. Плазменият AUC за MMF в дозата без ефект е приблизително 5 пъти по-голям от този при хората при RHD на MMF.

Оралното приложение на DMF (0 25 100 и 250 mg/kg/ден) на плъхове по време на органогенеза и лактация доведе до повишено леталност персистиращи намаления на сексуалното узряване на телесното тегло (мъжете и женските кученца) и намалено тегло на тестисите при най -високата тествана доза. Наблюдава се невробихевиорално увреждане при всички дози. Не е идентифицирана доза без ефект за токсичност за развитие. Най -ниската тествана доза е свързана с плазмен AUC за MMF по -нисък от този при хората при RHD на MMF.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на DMF или MMF в човешкото мляко. Ефектите върху кърменото бебе и върху производството на мляко са неизвестни.

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Bafiertam и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от лекарството или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на диметил фумарат (пролекарството на Бафиертам) и на Бафиертам не включват достатъчен брой пациенти на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти.

Информация за предозиране за Bafiertam

Не е предоставена информация

Противопоказания за Bafiertam

Bafiertam is contraindicated in patients

• С известна свръхчувствителност към монометил фумарат диметил фумарат дироксимел фумарат или към някой от помощните вещества на бафиертам. Реакциите могат да включват анафилаксия или ангиоедем [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Приемане на диметил фумарат или дироксимел фумарат [виж Лекарствени взаимодействия ].

Клинична фармакология for Bafiertam

Механизъм на действие

Механизмът, чрез който монометил фумарат (MMF) упражнява своя терапевтичен ефект при множествена склероза, е неизвестен. Показано е, че MMF активира ядрения фактор (получен от еритроид 2)- като 2 (NRF2) път in vitro и in vivo при животни и хора. Пътят на NRF2 участва в клетъчния отговор на оксидативния стрес. MMF е идентифициран като агонист на рецептора на никотинова киселина in vitro.

Фармакодинамика

Потенциал за удължаване на QT интервала

В плацебо контролирано задълбочено QT изследване, извършено при здрави лица с диметил фумарат [пролекарството на бафиертам], няма доказателства, че диметил фумарат причинява удължаване на QT интервал на клинично значение (т.е. горната граница на 90% доверителен интервал за най-големия плацебо-приспособяване на базовата базова линия, подредена от базовата линия, е била под 10 ms).

Фармакокинетика

Фармакокинетика of monomethyl fumarate have previously been characterized after oral administration of its prodrug dimethyl fumarate as delayed-release capsules in healthy subjects and subjects with multiple sclerosis. After oral administration dimethyl fumarate undergoes rapid presystemic hydrolysis by esterases and is converted to its active metabolite monomethyl fumarate (MMF). Additional pharmacokinetic data of monomethyl fumarate were obtained after oral administration of Bafiertam the monomethyl fumarate delayed-release capsules in healthy subjects.

Абсорбция

След перорално приложение на Bafiertam 190 mg (две 95 mg монометил фумарат забавени капсули) при условия на гладуване средната TMAX на MMF е 4,03 часа; и пиковата плазмена концентрация (CMAX) и общата експозиция (AUC) на монометил фумарат са биоеквивалентни на тези след перорално прилагане на 240 mg диметил фумарат капсула с забавено освобождаване.

Висококалоричното хранене с високо съдържание на мазнини не влияе значително на общата експозиция на монометил фумарат (AUC), но намалява CMAX на MMF с 20% с продължителна абсорбция. Средният TMAX на MMF се забави от приблизително 4,0 часа до 11 часа чрез хранене с високо съдържание на мазнини.

Разпределение

От проучвания с диметил фумарат (пролекарството на Бафиертам) е показано, че видимият обем на разпределение на MMF варира между 53 и 73 L при здрави индивиди. Свързването на човешкия плазмен протеин на MMF е 27-45% и независимо от концентрацията.

Елиминиране

Метаболизъм

При хората метаболизмът на MMF се появява през цикъла на трикарбоксилната киселина (TCA) без засягане на цитохромната P450 (CYP450). MMF фумаричната и лимонената киселина и глюкозата са основните метаболити на MMF в плазмата.

Екскреция

От проучвания с диметил фумарат (пролекарството на Бафиертам) издишването на CO2 е основният път на елиминиране, представляващ приблизително 60% от дозата на диметил фумарат. Бъбречната и фекалната елиминация са незначителни маршрути на елиминиране за MMF, представляващи съответно 16% и 1% от диметил фумаратната доза. В урината присъстваха следи от непроменен MMF.

Плазменият полуживот на MMF е приблизително 0,5 часа и няма циркулиращ MMF на 24 часа в по-голямата част от индивидуалното след перорално приложение на Bafiertam 190 mg (два 95 mg монометил фумарат с забавено освобождаване капсули) при условия на гласуване. Натрупването на MMF не възниква с множество дози диметил фумарат.

Специфични популации

Разликите между пола и възрастта на телесното тегло не изискват корекция на дозата.

Не са проведени проучвания при лица с чернодробно или бъбречно увреждане. Очаква се обаче нито едното условие да повлияе на плазмената експозиция на MMF и следователно не е необходимо корекция на дозата.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Не са идентифицирани потенциални лекарствени взаимодействия с диметил фумарат или MMF в инхибиране и индукционни изследвания in vitro CYP или в изследвания на P-гликопротеин. Единичните дози интерферон бета-1А или Glatiramer ацетат не променят фармакокинетиката на MMF. Аспирин, когато се прилага приблизително 30 минути преди диметил фумарат, не променя фармакокинетиката на MMF.

Устни контрацептиви

Съвместното приложение на пролекарството на диметил фумарат на Бафиертам с комбиниран перорален контрацептив (норелгестромин и етинил естрадиол) не предизвиква никакви ефективни ефекти при експозицията на перорални контрацептиви. Не са проведени проучвания за взаимодействие с орални контрацептиви, съдържащи други прогестогени.

Токсикология на животните и/или фармакология

Токсичността на бъбреците се наблюдава след многократно перорално приложение на диметил фумарат (DMF) при кучета и маймуни на мишки. При всички видове се наблюдава регенерация на епител на бъбречна тубула, предполагаща, предполагаща увреждане на епителните тръби. Бъбречната тръбна хиперплазия се наблюдава при плъхове с дозиране до две години. Кортикална атрофия и интерстициална фиброза са наблюдавани при кучета и маймуни при дози над 5 mg/kg/ден. При маймуни най -високата тествана доза (75 mg/kg/ден) се свързва с единична клетъчна некроза и мултифокална и дифузна интерстициална фиброза, показваща необратима загуба на бъбречна тъкан и функция. При кучета и маймуни 5 mg/kg/дневна доза се свързва с плазмени MMF експозиции, по -малко или подобни на тази при хората при препоръчителната човешка доза (RHD) на MMF (380 mg/ден).

Свързано с дозата увеличение на честотата и тежестта на дегенерацията на ретината се наблюдава при мишки след перорално приложение на DMF в продължение на до две години при дози над 75 mg/kg/ден А доза, свързана с плазмена експозиция на MMF (AUC), подобна на тази при хора при RHD на MMF (380 mg/ден).

Клинични изследвания

Ефективността на бафиертам се основава на проучвания за бионаличност при здрави лица, сравняващи орални диметил фумарат с забавено освобождаване капсули с капсули с забавено освобождаване на Bafiertam [виж Клинична фармакология ].

Описаните по -долу клинични проучвания са проведени с помощта на диметил фумарат.

Ефикасността и безопасността на диметил фумарат са демонстрирани в две проучвания (проучвания 1 и 2), които оценяват диметил фумарат, приеман два или три пъти на ден при пациенти с рецидивираща ресеминиране на множествена склероза (RRMS). Началната доза за диметил фумарат е 120 mg два пъти или три пъти на ден за първите 7 дни, последвано от увеличение до 240 mg два или три пъти на ден. И двете проучвания включват пациенти, които са преживели поне 1 рецидив през годината, предхождащ изпитването или са имали сканиране на мозъчен магнитен резонанс (ЯМР), демонстриращо поне една лезия за усилване на гадолиний (GD) в рамките на 6 седмици след рандомизацията. Скалата за разширено състоянието на инвалидност (EDSS) също беше оценена и пациентите могат да имат резултати, вариращи от 0 до 5. Неврологичните оценки се извършват в началото на всеки 3 месеца и в момента на заподозрян рецидив. Оценките на ЯМР се извършват на изходния месец 6 и 1 и 2 години в подгрупа пациенти (44% в проучване 1 и 48% в проучване 2).

Проучване 1: плацебо-контролирано изпитване в RRMS

Проучване 1 е двугодишно рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване при 1234 пациенти с RRMS. Основната крайна точка беше делът на пациентите, рецидивирани на 2 години. Допълнителните крайни точки на 2 години включват броя на новите или нововедиращите се Т2 хиперинтензивни лезии Брой на новия хипоинтензивни лезии на T1 Брой на GD лезиите Годишен процент на рецидив (ARR) и време за потвърдено прогресиране на уврежданията. Потвърдената прогресиране на инвалидността се определя като най -малко увеличение от 1 точка от изходните EDSs (увеличение на 1,5 точки за пациенти с изходни EDSs от 0), поддържани в продължение на 12 седмици.

Странични ефекти на Eliquis 5 mg

Пациентите бяха рандомизирани да получават диметил фумарат 240 mg два пъти на ден (n = 410) диметил фумарат 240 mg три пъти на ден (n = 416) или плацебо (n = 408) в продължение на до 2 години. Средната възраст е 39 години средно време, тъй като диагнозата е била 4 години, а средният резултат на EDSS в началото е 2. Средното време за изследване на лекарството за всички лечебни оръжия е 96 седмици. Процентите на пациентите, които са завършили 96 седмици на изследване на лекарство за лечение, е 69% за пациенти, назначени на диметил фумарат 240 mg два пъти на ден 69% за пациенти, назначени на диметил фумарат 240 mg три пъти на ден и 65% за пациенти, назначени на плацебо групи. Диметил фумарат има статистически значим ефект върху всички крайни точки, описани по -горе, а 240 mg три пъти дневна доза не показва допълнителна полза от диметил фумарат 240 mg два пъти дневна доза. Резултатите за това проучване (240 mg два пъти на ден срещу плацебо) са показани в таблица 2 и фигура 1.

Таблица 2: Клинични и ЯМР резултати от проучване 1

Фигура 1: Време до 12-седмично потвърдено прогресиране на уврежданията (проучване 1)

Проучване 2: плацебо-контролирано изпитване в RRMS

Проучване 2 беше двугодишно многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, което също включва рамо с сравнение с отворен етикет при пациенти с RRMS. Основната крайна точка беше годишният процент на рецидиви на 2 години. Допълнителни крайни точки на 2 години включват броя на новите или нововедиращите се Т2 хиперинтензивни лезии Брой на хипоинтензивните лезии на Т1 Брой на GD лезиите Пропорция на рецидивите на пациентите и времето за потвърждаване на прогресията на уврежданията, както е дефинирано в проучване 1.

Пациентите бяха рандомизирани да получават диметил фумарат 240 mg два пъти на ден (n = 359) диметил фумарат 240 mg три пъти на ден (n = 345) сравнител с отворен етикет (n = 350) или плацебо (n = 363) до 2 години. Средната възраст е 37 години средно време, тъй като диагнозата е 3 години, а средната оценка на EDSS в началото е 2,5. Средното време за изследване на лекарството за всички оръжия за лечение е 96 седмици. Процентите на пациентите, които са завършили 96 седмици при изследване на лекарство за лечение на групата, са 70% за пациенти, назначени на диметил фумарат 240 mg два пъти на ден 72% за пациенти, назначени на диметил фумарат 240 mg три пъти на ден и 64% за пациенти, назначени на плацебо групи.

Диметил фумарат има статистически значим ефект върху рецидивите и крайните точки на ЯМР, описани по -горе. Няма статистически значим ефект върху прогресията на увреждането. Диметил фумарат 240 mg три пъти дневна доза доведе до допълнителна полза от диметил фумарат 240 mg два пъти дневна доза. Резултатите за това проучване (240 mg два пъти на ден срещу плацебо) са показани в таблица 3.

Таблица 3: Клинични и ЯМР резултати от проучване 2

Информация за пациента за Bafiertam

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и предпазни мерки раздел.