Gemzar

Описание за Gemzar

Gemzar (Gemcitabine за инжектиране USP) е нуклеозиден метаболитен инхибитор, който проявява антитуморна активност. Gemcitabine HCl е 2´-дезокси-2´2´-дифлуороцитидин монохидрохлорид (β-изомер).

Структурната формула е следната:

Емпиричната формула за Gemcitabine HCl е c ₉ H ₁₁ F ₂ N ₃ O ₄ • HCl. Той има молекулно тегло 299,66.

Gemcitabine HCl е разтворим във вода, леко разтворим в метанол и практически неразтворим в етанол и полярни органични разтворители.

Gemzar се доставя в стерилна форма само за интравенозна употреба. Флаконите на Gemzar съдържат или 200 mg, или 1 g Gemcitabine HCl (експресиран като свободна основа), формулирани с манитол (съответно 200 mg или 1 g) и натриев ацетат (NULL,5 mg или 62,5 mg съответно) като стерилен лиофилизиран прах. За регулиране на рН може да се добави хидрохлорна киселина и/или натриев хидроксид.

Използване за Gemzar

Рак на яйчниците

Gemzar в комбинация с карбоплатин е показан за лечение на пациенти с напреднал рак на яйчниците, който е рецидивирал най-малко 6 месеца след приключване на терапията на базата на платина.

Рак на гърдата

Gemzar в комбинация с паклитаксел е показано за лечение на пациенти от първа линия с метастатичен рак на гърдата след неуспех на предварително съдържащ антрациклин адювант Химиотерапия Освен ако антрациклините не са били клинично противоположни.

Недребноклетъчен рак на белия дроб

Gemzar е показан в комбинация с цисплатин за третиране на първа линия на пациенти с неработещ локално напреднал (етап IIIA или IIIB) или метастатичен (етап IV) недребноклетъчен рак на белия дроб.

Рак на панкреаса

Gemzar е показан като лечение от първа линия за пациенти с локално напреднал (нерезектируем етап II или етап III) или метастатичен (етап IV) аденокарцином на панкреаса. Gemzar е показан за пациенти, лекувани преди това с 5-FU.

Дозировка за Gemzar

Рак на яйчниците

Препоръчителна доза и график

Препоръчителната доза Gemzar е 1000 mg/m² Като интравенозна инфузия за 30 минути на 1 и 8 дни от всеки 21-дневен цикъл в комбинация с карбоплатин AUC 4 intravenously after Gemzar administration on Ден 1 of each 21- day cycle. Refer to карбоплатин prescribing infилиmation fили additional infилиmation.

Модификации на дозата

Препоръчителни модификации на дозата на Gemzar за миелосупресия са описани в таблица 1 и таблица 2 [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Вижте Модификации на дозата fили Non-Хематологичен Adverse Reactions .

Таблица 1: Насоки за намаляване на дозата за Gemzar за миелосупресия в деня на лечение при рак на яйчниците

Таблица 2: Модификация на дозата на Gemzar за миелосупресия в предишен цикъл при рак на яйчниците

Рак на гърдата

Препоръчителна доза и график

Препоръчителната доза Gemzar е 1250 mg/m² интравенозно за 30 минути в дни 1 и 8 от всеки 21-дневен цикъл, който включва паклитаксел. Паклитаксел трябва да се прилага при 175 mg/m² на 1 ден като 3 -часова интравенозна инфузия преди приложението на Gemzar.

Модификации на дозата

Препоръчителните модификации на дозата за Gemzar за миелосупресия са описани в таблица 3 [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Вижте Модификации на дозата fили Non-Хематологичен Adverse Reactions .

Таблица 3: Препоръчителни намаления на дозата за Gemzar за миелосупресия в деня на лечение при рак на гърдата

Недребноклетъчен рак на белия дроб

Препоръчителна доза и график

На всеки 4-седмичен график

Препоръчителната доза Gemzar е 1000 mg/m² intravenously over 30 minutes on Days 1 8 и 15 in combination with cisplatin therapy. Administer cisplatin intravenously at 100 mg/m² on Ден 1 after the infusion of Gemzar.

На всеки 3-седмичен график

Препоръчителната доза Gemzar е 1250 mg/m² интравенозно над 30 минути на 1 и 8 дни в комбинация с терапия с цисплатин. Прилагайте цисплатин интравенозно при 100 mg/m² на 1 ден след вливането на Gemzar.

Модификации на дозата

Препоръчителни модификации на дозата за миелосупресия на Gemzar са описани в таблица 4 [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Вижте Модификации на дозата fили Non-Хематологичен Adverse Reactions .

Рак на панкреаса

Препоръчителна доза и график

Препоръчителната доза Gemzar е 1000 mg/m² over 30 minutes intravenously. The recommended treatment schedule is as follows:

хидрокодон ацетаминофен 10-325 t

• Седмици 1-8: седмично дозиране за първите 7 седмици, последвани от една седмица почивка.
• След 8-та седмица: Седмична доза на 1 8 и 15 от 28-дневни цикъла.

Модификации на дозата

Препоръчителни модификации на дозата за Gemzar за миелосупресия са описани в таблица 4 [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Вижте Модификации на дозата fили Non-Хематологичен Adverse Reactions .

Пациентите, получаващи Gemzar, трябва да бъдат наблюдавани преди всяка доза с a Пълна кръвна картина (CBC), включително диференциална и броя на тромбоцитите. Ако се открие потискане на мозъка, терапията трябва да бъде променена или суспендирана съгласно указанията в таблица 4.

Таблица 4: Препоръчителни намаления на дозата за Gemzar за миелосупресия при рак на панкреаса и недребноклетъчен рак на белия дроб на клетките

Модификации на дозата Fили Non-Хематологичен Adverse Reactions

Постоянно преустановете Gemzar за някое от следните:

• Необяснима диспнея или други доказателства за тежка белодробна токсичност
• Тежка чернодробна токсичност
• Хемолитично-уремичен синдром
• Синдром на капилярно изтичане
• Задна обратима енцефалопатия синдром

Задържайте Gemzar или намалете дозата с 50% за друга тежка (степен 3 или 4) нехематологична токсичност, докато не бъде разрешена. Не се препоръчват модификации на дозата за алопеция гадене или повръщане.

Подготовка и предпазни мерки за администриране

Упражнете предпазливост и носете ръкавици, когато приготвяте решения Gemzar. Незабавно измийте кожата старателно или изплакнете лигавицата с обилни количества вода, ако Gemzar контактува с мембраните на кожата или слузта. Смъртта е настъпила при проучвания на животни поради дермална абсорбция. За допълнителни насоки относно обработката на Gemzar отидете на опасни лекарства на OSHA

Подготовка за интравенозно приложение на инфузия

Възстановете флаконите с 0,9% инжектиране на натриев хлорид без консерванти.

Добавете 5 ml към 200-mg флакон или 25 ml към 1-g флакон. Тези разреждания получават концентрация на Gemzar от 38 mg/ml. Пълното изтегляне на съдържанието на флакона ще осигури 200 mg или 1 g Gemzar. Преди прилагането съответното количество лекарство трябва да се разрежда с инжектиране на 0,9% натриев хлорид. Крайните концентрации могат да достигнат до 0,1 mg/ml.

Възстановеният Gemzar е ясно безцветно до светло разтвор с цвят на слама. Проверете визуално преди администрирането и изхвърлете за прахови частици или обезцветяване. Разтворите на Gemzar са стабилни за 24 часа при контролирана стайна температура от 20 ° до 25 ° C (68 ° до 77 ° F). Не се охлаждайте, тъй като може да се появи кристализация.

Не са наблюдавани несъвместимости при инфузионни бутилки или торбички с поливинил хлорид и административни комплекти.

Колко се доставя

Доза Fилиms И Strengths

Gemzar (Gemcitabine за инжектиране USP) е бял до бял лиофилизиран прах, предлаган в стерилни флакони с еднократна употреба, съдържащи 200 mg или 1 g гемцитабин.

Gemzar (Gemcitabine за инжектиране USP) се предлага в стерилни флакони за еднократна употреба поотделно опаковани в картонена кутия, съдържаща:

200 mg бял до бял лиофилизиран прах в стерилен флакон за еднократна употреба с размер 10 ml- NDC 0002-7501-01 (№ 7501)

1 g бял до бял лиофилизиран прах в стерилен флакон с една употреба с размер 50 ml- NDC 0002-7502-01 (№ 7502)

Съхранение и обработка

Неотворените флакони на Gemzar са стабилни до датата на изтичане, посочена на пакета, когато се съхранява при контролирана стайна температура от 20 ° до 25 ° C (68 ° до 77 ° F) и това позволява екскурзии между 15 ° и 30 ° C (59 ° и 86 ° F) [виж [виж) USP контролирана стайна температура ] [виж Доза и приложение ].

Пазано от: Lilly USA LLC Indianapolis в 46285 САЩ. Ревизиран: май 2018 г.

Странични ефекти за Gemzar

Следните сериозни нежелани реакции са разгледани по -подробно в друг раздел на етикета

• Токсичност, зависима от графика [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Миелосупресия [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Белодробна токсичност и дихателна недостатъчност [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хемолитичен уремичен синдром [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Чернодробна токсичност [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Ембриофетална токсичност [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Неклинична токсикология ]
• Обостряне на радиационна токсичност [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Синдром на капилярно изтичане [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Задната обратима енцефалопатия синдром [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Употреба с един агент

Описаните по -долу данни отразяват експозицията на Gemzar като единичен агент, прилаган в дози между 800 mg/m² до 1250 mg/m² за 30 минути интравенозно веднъж седмично при 979 пациенти с различни злокачествени заболявания. Най-често срещаните (≥20%) нежелани реакции на единично-агент Gemzar са гадене/повръщане на анемия Повишена ALT повишена AST неутропения повишена алкална фосфатаза протеинурия треска хематурия обрив тромбоцитопения диспнея и оток. Най -често срещаните (≥5%) степен 3 или 4 нежелани реакции са неутропения гадене/повръщане; Повишена ALT увеличава алкалната фосфатаза анемия повишава AST и тромбоцитопенията. Приблизително 10% от 979 пациенти са прекратили Gemzar поради нежелани реакции. Нежеланите реакции, водещи до прекратяване на Gemzar при 2% от 979 пациенти, са сърдечно -съдови нежелани събития (миокарден инфаркт Цереброваскуларен инцидент Архитмия и хипертония) и нежелани реакции, водещи до прекратяване на Гемзар при по-малко от 1% от 979 пациенти са анемия тромбоцитопения Чернодробна дисфункция Бъбречна дисфункция Наплуване/повръщане треска Раш диспнея Хемораж Инфекция Стоматит Сомоленс грип-лайк синдром.

Таблица 5 представя честотата на нежеланите реакции, отчетени при 979 пациенти с различни злокачествени заболявания, получаващи едноагентен Gemzar в 5 клинични изпитвания. Таблица 5 включва всички клинични нежелани реакции, отчетени при поне 10% от пациентите. Следва списък на клинично значими нежелани реакции след таблицата.

Таблица 5: Избрана честота на нежелани събития при пациенти при пациенти, получаващи единични агенти Gemzar ^a

• Изисквания за трансфузия - трансфузии на червени кръвни клетки (19%); тромбоцитни трансфузии ( <1%)
• Треска - Треска occurred in the absence of clinical infection и frequently in combination with other flu-like symptoms.
• Белодробна - диспнея, несвързана с основната болест и понякога придружена от бронхоспазъм.
• Оток - оток (13%) периферна оток (20%) и генерализиран оток ( <1%); <1% of patients. discontinued Gemzar due to edema.
• Грипоподобни симптоми - характеризиращи се с треска астения анорексия главоболие кашлица охлажда миалгия астения безсъние ринит изпотяване и/или неразположение (19%); <1% of patients discontinued Gemzar due to flu-like symptoms
• Инфекция - Sepsis ( <1%)
• Екстравазация - реакции на инжекционния сайт (4%)
• Алергичен - бронхоспазъм ( <2%); anaphylactoid reactions [see Противопоказания ].

Недребноклетъчен рак на белия дроб

Table 6 presents the incidence of selected adverse reactions occurring in ≥10% of Gemzar-treated patients and at a higher incidence in the Gemzar plus cisplatin arm reported in a randomized trial of Gemzar plus cisplatin (n=262) administered in 28-day cycles as compared to cisplatin alone (n=260) in patients receiving first-line treatment for locally advanced or metastatic non-small cell Рак на белия дроб (NSCLC) [виж Клинични изследвания ].

Пациентите, рандомизирани на Gemzar Plus Cisplatin, са получили медиана от 4 цикъла лечение и тези, рандомизирани в цисплатин, са получили медиана от 2 цикъла на лечение. В това проучване изискването за корекция на дозата (> 90% срещу 16%) прекратяване на лечението на нежелани реакции (15% срещу 8%) и делът на пациентите, хоспитализирани (36% срещу 23%), са по -високи за пациентите, получаващи Gemzar Plus Cisplatin Arm в сравнение с тези, които получават цисплатин. Честотата на фебрилна неутропения (9/262 срещу 2/260) сепсис (4% срещу 1%) степен 3 сърдечен дисритмия (3% срещу срещу 1%) <1%) were all higher in the Gemzar plus cisplatin arm compared to the cisplatin alone arm. The two-drug combination was mилиe myelosuppressive with 4 (1.5%) possibly treatment-related deaths including 3 resulting from myelosuppression with infection и one case of renal failure associated with pancytopenia и infection. No deaths due to treatment were repилиted on the cisplatin arm.

Таблица 6: честота на пациент на избрани нежелани реакции от рандомизирано изпитване на Gemzar плюс цисплатин срещу едноагентен цисплатин при пациенти с NSCLC, възникващи при по-голяма честота при пациенти, лекувани с Gemzar [между разликата в ARM от ≥5% (всички степени) или ≥2% (град 3-4)] ^a

Table 7 presents the incidence of selected adverse reactions occurring in ≥10% of Gemzar-treated patients and at a higher incidence in the Gemzar plus cisplatin arm reported in a randomized trial of Gemzar plus cisplatin (n=69) administered in 21-day cycles as compared to etoposide plus cisplatin alone (n=66) in patients receiving first-line treatment for locally advanced or metastatic недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) [виж Клинични изследвания ]. A listing of clinically significant adverse reactions is provided following the table.

Пациентите в рамото на Gemzar Cisplatin (GC) получават медиана от 5 цикъла, а тези в рамото на етопозид/цисплатин (ЕО) получават медиана от 4 цикъла. По -голямата част от пациентите, получаващи повече от един цикъл на лечение, изискват корекции на дозата; 81% в (GC) рамото и 68% в (ЕО) рамото. Честотата на хоспитализациите за нежелани събития, свързани с лечението, е 22% (GC) и 27% в (ЕО) ARM. Делът на прекратяването на лечението на нежелани реакции, свързани с лечението, е по-висок за пациенти в (GC) ARM (14% срещу 8%). Делът на пациентите, хоспитализирани за фебрилна неутропения, е по -нисък в (GC) ARM (7% срещу 12%). Имаше една смърт, приписвана на лечение на пациент с фебрилна неутропения и бъбречна недостатъчност, възникнала в ръката на Gemzar/Cisplatin.

Таблица 7: честота на пациент на избрани нежелани реакции в рандомизирано изпитване на Gemzar плюс цисплатин срещу етопозид плюс цисплатин при пациенти с NSCLC ^a

Рак на гърдата

Table 8 presents the incidence of selected adverse reactions occurring in ≥10% of Gemzar-treated patients and at a higher incidence in the Gemzar plus paclitaxel arm reported in a randomized trial of Gemzar plus paclitaxel (n=262) compared to paclitaxel alone (n=259) for the first-line treatment of metastatic breast cancer (MBC) in women who received anthracycline-containing chemotherapy в настройката на адювант/нео-адювант или за кого антрациклини са били противопоказани [виж Клинични изследвания ].

Изискването за намаляване на дозата на паклитаксел е по -голямо за пациентите в рамото на Gemzar/Paclitaxel (5% срещу 2%). Броят на дозите на паклитаксел пропуснати ( <1%) the propилиtion of patients discontinuing treatment fили treatmentrelated adverse reactions (7% versus 5%) и the number of treatment-related deaths (1 patient in each arm) were similar between the two arms.

Таблица 8: честота на пациент на избрани нежелани реакции от сравнително изпитване на Gemzar плюс паклитаксел спрямо еднопосочен паклитаксел при рак на гърдата ^a Възникващи при по-висока честота при пациенти, лекувани с Gemzar [между разликата в ARM от ≥5% (всички степени) или ≥2% (3-4 клас)]]

Клинично значимата диспнея от степен 3 или 4 се наблюдава с по -голяма честота в рамото на Gemzar плюс паклитаксел в сравнение с рамото на паклитаксел (NULL,9% срещу 0).

Рак на яйчниците

Таблица 9 представя честотата на избрани нежелани реакции, възникващи при ≥10% от пациентите, лекувани с гемцитабин, и при по-голяма честота в рамото на Gemzar Plus Carboplatin, докладвани в рандомизирано изпитване на Gemzar плюс карбоплатин (n = 175) в сравнение с карбоплатин само (n = 174) за втората линия лечение на оварен рак при жени, които са имали relaped повече, отколкото за първи път, след което след това първият лирк в сравнение с карбоплатина (n = 174) за втората линия лечение на оварен рак при жени с болест, която има преобладаващи се повече, след което след това, след което след това първият лир. Химиотерапия на базата на платина [виж Клинични изследвания ]. Additional clinically significant adverse reactions occurring in less than 10% of patients are provided following Table 9.

Делът на пациентите с корекция на дозата за карбоплатин (NULL,8% срещу 3,8%) дози карбоплатин пропуснат (NULL,2% срещу 0) и прекратяването на лечението на нежелани реакции, свързани с лечението (NULL,9% срещу 9,8%), е сходна между оръжията. Регулиране на дозата за Gemzar се наблюдава при 10,4% от пациентите, а дозата Gemzar е пропусната при 13,7% от пациентите в рамото на Gemzar /Carboplatin.

Таблица 9: честота на нежелани реакции в рандомизирано изпитване на гемзар плюс карбоплатин срещу карбоплатин при рак на яйчника ^a Възникващи при по-висока честота при пациенти, лекувани с Gemzar [между разликата в ARM от ≥5% (всички степени) или ≥2% (3-4 клас)]]

Хематопоетичните растежни фактори се прилагат по-често в рамото, съдържащи Gemzar: растежни фактори на гранулоцитите (NULL,6% и 10,1%) и еритропоетичните средства (NULL,3% и 3,9%).

Следните клинично значими нежелани реакции от степен 3 и 4 се проявяват по -често в рамото на Gemzar Plus Carboplatin: диспнея (NULL,4% срещу 2,9%) фебрилна неутропения (NULL,1% срещу 0) хеморагично събитие (NULL,3% срещу 1,1%) двигателна невропатия (NULL,1% срещу 0,6%) и раш/дезарамиране (NULL,6% срещу 0,1% 0,6%) и раш/дезарамиране (NULL,6% срещу 0,1% 0,6%) и раш/дезарамиране (NULL,6% срещу 0,1% 0,6%) и раш/дезамация (NULL,6% срещу 0).

След маркетинг опит

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Gemzar след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Сърдечно -съдов - Застойна сърдечна недостатъчност миокарден инфаркт аритмии суправентрикуларни аритмии

За какво се използва калий за клавуланат

Съдови нарушения - Периферна васкулит гангрена и синдром на капилярен изтичане [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Кожа - Целулит Псевдоцелулит Тежки кожни реакции, включително десквама и булозни изригвания на кожата

Чернодробни - Чернодробни failure hepatic veno-occlusive disease

Белодробна - Интерстициален пневмонит белодробна фиброза белодробен оток и синдром на дихателен дистрес при възрастни (ARDS)

Нервна система - Задна обратима енцефалопатия синдром (PRES) [see Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Лекарствени взаимодействия за Gemzar

Не са проведени проучвания за взаимодействие с лекарства.

Предупреждения за Gemzar

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Gemzar

Токсичност, зависима от графика

При клинични изпитвания, оценяващи максимално поносимата доза на удължаване на Gemzar на времето за инфузия над 60 минути или по-често от седмичното дозиране, доведе до повишена честота на клинично значима хипотония тежки грип-подобни симптоми миелосупресия и атения. Полуживът на Гемзар се влияе от дължината на инфузията [виж Клинична фармакология ].

Миелосупресия

Миелосупресия manifested by neutropenia thrombocytopenia и anemia occurs with Gemzar as a single agent и the risks are increased when Gemzar is combined with other cytotoxic drugs. In clinical trials 3 клас-4 neutropenia anemia и thrombocytopenia occurred in 25% 8% и 5% respectively of patients receiving single-agent Gemzar. The frequencies of 3 клас-4 neutropenia anemia и thrombocytopenia varied from 48% to 71% 8 to 28% и 5 to 55% respectively in patients receiving Gemzar in combination with another drug.

Белодробна токсичност и дихателна недостатъчност

Съобщава се за белодробна токсичност, включително интерстициален пневмонит белодробен фиброза и синдром на дихателен дистрес при възрастни. В някои случаи тези белодробни събития могат да доведат до фатална дихателна недостатъчност, въпреки прекратяването на терапията. Появата на белодробните симптоми може да се появи до 2 седмици след последната доза Gemzar. Прекратяване на Гемзар при пациенти, които развиват необяснима диспнея със или без бронхоспазъм или имат данни за белодробна токсичност [виж Нежелани реакции ].

Хемолитичен уремичен синдром

Хемолитичен уремичен синдром, включително смъртност от бъбречна недостатъчност или изискване за диализа, може да се появи при пациенти, лекувани с Gemzar. При клинични изпитвания HU е съобщено при 6 от 2429 пациенти (NULL,25%). Повечето фатални случаи на бъбречна недостатъчност се дължат на HUS [виж Нежелани реакции ]. Assess renal function priили to initiation of Gemzar и periodically during treatment. Consider the diagnosis of HUS in patients who develops anemia with evidence of microangiopathic hemolysis elevation of bilirubin или LDH или reticulocytosis; severe thrombocytopenia; или evidence of renal failure (elevation of serum creatinine или Добре) [see Доза и приложение и Използване в конкретни популации ]. Permanently discontinue Gemzar in patients with HUS или severe renal impairment. Бъбречно failure may not be reversible even with discontinuation of therapy.

Чернодробни Toxicity

Съобщава се за чернодробно увреждане, причинено от лекарства, включително чернодробна недостатъчност и смърт при пациенти, получаващи Gemzar самостоятелно или в комбинация с други потенциално хепатотоксични лекарства [виж Нежелани реакции ]. Administration of Gemzar in patients with concurrent liver metastases или a pre-existing medical histилиy или hepatitis alcoholism или liver cirrhosis can lead to exacerbation of the underlying hepatic insufficiency [see Използване в конкретни популации ]. Assess hepatic function priили to initiation of Gemzar и periodically during treatment. Discontinue Gemzar in patients that develop severe liver injury.

Ембриофетална токсичност

Gemzar може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена въз основа на неговия механизъм на действие. Гемцитабинът е тератогенен ембриотоксичен и феетоксичен при мишки и зайци. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако жената забременее, докато приема Gemzar, пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода [виж Използване в конкретни популации ].

Обостряне на токсичността на лъчевата терапия

Gemzar не е показан за употреба в комбинация с лъчева терапия.

Едновременно (дадено заедно или ≤7 дни един от друг)

Животният мукозит, особено езофагит и пневмонит, се наблюдава в изпитване, при което Gemzar се прилага в доза от 1000 mg/m² на пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб в продължение на до 6 последователни седмици едновременно с гръдно радиация.

Неконтролно (дадено> 7 дни един от друг)

Прекомерната токсичност не е наблюдавана, когато Gemzar се прилага повече от 7 дни преди или след радиация. Съобщава се за радиационно изтегляне при пациенти, които получават Gemzar след предишно радиация.

Синдром на капилярно изтичане

Синдром на капилярно изтичане (CLS) with severe consequences has been repилиted in patients receiving Gemzar as a single agent или in combination with other chemotherapeutic agents. Discontinue Gemzar if CLS develops during therapy.

Задна обратима енцефалопатия синдром

Задна обратима енцефалопатия синдром (PRES) has been repилиted in patients receiving Gemzar as a single agent или in combination with other chemotherapeutic agents. PRES can present with главоболие seizure lethargy hypertension объркване blindness и other visual и neurologic disturbances. Confirm the diagnosis of PRES with magnetic resonance imaging (MRI) и discontinue Gemzar if PRES develops during therapy.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Дългосрочните проучвания върху животни за оценка на канцерогенния потенциал на Gemzar не са проведени. Гемцитабинът е мутагенен в in vitro миши лимфом (L5178Y) и е кластогенен в in vivo мишки микронуклеус. Gemcitabine IP дози от 0,5 mg/kg/ден (около 1/700 човешката доза на база mg/m²) при мъжки мишки оказва влияние върху плодовитостта с умерена до тежка хипосперматогенеза намалява плодовитостта и намалените имплантации. При женските мишки плодородието не е засегнато, но токсичността на майката се наблюдава при 1,5 mg/kg/ден, прилагана интравенозно (около 1/200 човешката доза на база mg/m²) и се наблюдава фетотоксичност или ембриолеталност при 0,25 mg/kg/ден, прилагана интравенозно).

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Categилиy D. [See Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Обобщение на риска

Gemzar може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Въз основа на механизма на действие Gemzar се очаква да доведе до неблагоприятни репродуктивни ефекти. Гемцитабинът е тератогенен ембриотоксичен и феетоксичен при мишки и зайци. Ако GEMZAR се използва по време на бременност или ако пациентът забременее, докато приема Gemzar, пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода.

Данни за животните

Гемцитабинът е ембриотоксичен, причинявайки фетални малформации (цепнато небце непълна осификация) при дози 1,5 mg/kg/ден при мишки (приблизително 0,005 пъти повече от препоръчителната човешка доза на база mg/m²). Гемцитабинът е фетотоксичен, причинявайки фетални малформации (слята белодробна артерия от отсъствие на жлъчен мехур) при дози 0,1 mg/kg/ден при зайци (около 0,002 пъти повече от препоръчителната доза на човека на база mg/m²). Ембриотоксичността се характеризира с намалена жизнеспособност на плода намалени размери на живи отпадъци и забавяне на развитието. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Кърмещи майки

Не е известно дали това лекарство се отделя в човешкото мляко. Тъй като много лекарства се отделят в човешкото мляко и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета от Гемзар трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или да се прекрати лекарството, като се вземе предвид значението на лекарството за майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Gemzar не са установени при педиатрични пациенти. Безопасността и фармакокинетиката на гемцитабин се оценяват в изпитване при педиатрични пациенти с огнеупорна левкемия. Максималната поносима доза е 10 mg/m²/min за 360 минути седмично в продължение на три седмици, последвано от едноседмичен период на почивка. Безопасността и активността на Gemzar се оценяват в изпитване на педиатрични пациенти с рецидивирана остра лимфобластна левкемия (22 пациенти) и остра миелогенна левкемия (10 пациенти) при доза от 10 mg/m²/min, прилагана над 360 минути седмично в продължение на три седмици, последвана от едноседмичен период на почивка. Пациентите с костен мозък на М1 или М2 на 28-ия ден, които не са имали неприемлива токсичност, са имали право да получат максимум един допълнителен четириседмичен курс. Наблюдаваните токсичности включват потискане на костен мозък фебрилна неутропения повишаване на серумната трансаминази гадене и обрив/десквама. В това изпитване не е наблюдавана смислена клинична активност.

Гериатрична употреба

В клинични проучвания на Gemzar, които записват 979 пациенти с различни ракови заболявания, които са получили Гемзар като единичен агент, не са наблюдавани общи разлики в безопасността между пациенти на възраст 65 и повече години и по-млади пациенти с изключение на по-висок процент на тромбоцитопения от 3-4 степен при по-възрастни пациенти в сравнение с по-млади пациенти. В рандомизирано проучване при жени с рак на яйчниците 175 жени са получили Gemzar плюс карбоплатин, от който 29% са на възраст 65 години или повече. Подобна ефективност се наблюдава между по -възрастни и по -млади жени. Имаше значително по -висока степен на 3/4 степен при жени на възраст 65 или повече години. Клирънсът на Gemzar е повлиян от възрастта, но няма препоръчителни корекции на дозата въз основа на възрастта на пациентите [виж Клинична фармакология ].

Бъбречно Impairment

Не са проведени клинични проучвания с гемцитабин при пациенти с намалена бъбречна функция.

мога ли да приема витамини с цефалексин

Чернодробни Impairment

Не са проведени клинични проучвания с гемцитабин при пациенти с намалена чернодробна функция.

Пол

Разчистването на Gemzar се влияе от пола [виж Клинична фармакология ]. In single-agent studies of Gemzar women especially older women were mилиe likely not to proceed to a subsequent cycle и to experience 3 клас/4 neutropenia и thrombocytopenia.

Информация за предозиране за Gemzar

Миелосупресия paresthesias и severe rash were the principal toxicities seen when a single dose as high as 5700 mg/m² was administered by intravenous infusion over 30 minutes every 2 weeks to several patients in a doseescalation study.

Противопоказания за Gemzar

Gemzar е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към гемцитабин.

Клинична фармакология fили Gemzar

Механизъм на действие

Гемцитабин убива клетки, подложени на синтез на ДНК и блокира прогресията на клетките през границата на G1/S-фазата. Гемцитабинът се метаболизира от нуклеозидни кинази до дифосфат (DFDCDP) и трифосфат (DFDCTP) нуклеозиди. Гемцитабин дифосфат инхибира рибонуклеотид редуктаза ензим, отговорен за катализирането на реакциите, които генерират дезоксинуклеозидни трифосфати за синтез на ДНК, което води до намаляване на концентрациите на дезоксинуклеотид, включително DCTP. Gemcitabine трифосфат се конкурира с DCTP за включване в ДНК. Намаляването на вътреклетъчната концентрация на DCTP чрез действието на дифосфата засилва включването на гемцитабин трифосфат в ДНК (самопотенция). След като гемцитабиновият нуклеотид е включен в ДНК само един допълнителен нуклеотид се добавя към нарастващите нишки на ДНК, което в крайна сметка води до започване на апоптотична клетъчна смърт.

Фармакокинетика

Абсорбция и разпределение

Фармакокинетиката на гемцитабин е изследвана при 353 пациенти с различни солидни тумори. Фармакокинетичните параметри са получени с помощта на данни от пациенти, лекувани за различна продължителност на терапията, дадени седмично с периодични седмици за почивка и използване на двете кратки инфузии ( <70 minutes) и long infusions (70 to 285 minutes). The total Gemzar dose varied from 500 to 3600 mg/m².

Обемът на разпределение се увеличава с дължина на инфузия. Обемът на разпределение на гемцитабин е 50 L/m² след инфузии с продължителност <70 minutes. Fили long infusions the volume of distribution rose to 370 L/m².

Gemcitabine Pharmacokinetics са линейни и са описани чрез модел на 2 отделения. Популационните фармакокинетични анализи на комбинирани проучвания на единични и множество дози показват, че обемът на разпределение на гемцитабин е значително повлиян от продължителността на инфузията и пола. Свързването на плазмен протеин на гемцитабин е незначително.

Метаболизъм

Разполагането на Gemcitabine е проучено при 5 пациенти, които са получили единична 1000 mg/m²/30 -минутна инфузия на радиомаркирано лекарство. В рамките на една (1) седмица 92% до 98% от дозата е възстановена почти изцяло в урината. Гемцитабин ( <10%) и the inactive uracil metabolite 2´-deoxy-2´2´-difluилиouridine (dFdU) accounted fили 99% of the excreted dose. The metabolite dFdU is also found in plasma.

Активният метаболит гемцитабин трифосфат може да бъде извлечен от мононуклеарни клетки на периферната кръв. Полуживотът на крайната фаза за трифосфат на гемцитабин от мононуклеарни клетки варира от 1,7 до 19,4 часа.

Елиминиране

Разчистването на гемцитабин е повлиян от възрастта и пола. По -ниският клирънс при жените и възрастните хора водят до по -високи концентрации на гемцитабин за всяка дадена доза. Разликите в клирънс или обем на разпределение въз основа на характеристиките на пациента или продължителността на инфузията водят до промени в концентрациите на полуживот и плазмата. Таблица 10 показва плазмения клирънс и полуживот на гемцитабин след кратки инфузии за типични пациенти по възраст и пол.

Таблица 10: Разчистване на гемцитабин и полуживот за типичния пациент

Полуживотът на Gemcitabine за кратки инфузии варира от 42 до 94 минути, а стойността за дълги инфузии варира от 245 до 638 ​​минути в зависимост от възрастта и пола, отразяващи значително увеличения обем на разпределение с по-дълги инфузии.

Лекарствени взаимодействия

Когато Gemzar (1250 mg/m² на 1 и 8 дни) и цисплатин (75 mg/m² на 1 ден) се прилагат при пациенти с NSCLC, изчистването на гемцитабин на 1 ден е 128 l/hr/m², а на 8 -ия ден е 107 l/hr/m². Анализът на данни от пациенти с метастатичен рак на гърдата показва, че средно Gemzar има малък или никакъв ефект върху фармакокинетиката (клирънс и полуживот) на паклитаксел и паклитаксел има малък или никакъв ефект върху фармакокинетиката на гемцитабина. Данните от пациенти с NSCLC показват, че Gemzar и Carboplatin, дадени в комбинация, не променят фармакокинетиката на гемцитабин или карбоплатин в сравнение с прилагането на нито един агент. Въпреки това поради широки интервали на доверие и малки размери на извадката може да се наблюдава интерпативна променливост на извадката.

Клинични изследвания

Рак на яйчниците

Безопасността и ефикасността на Gemzar е проучена в рандомизирано изпитване на 356 жени с напреднал рак на яйчника, който е рецидивирал най-малко 6 месеца след терапията на базата на платина на първа линия. Пациентите бяха рандомизирани да получават или Gemzar 1000 mg/m² на 1 и 8 от 21-дневен цикъл и карбоплатин AUC 4, прилаган след инфузия на Gemzar в ден 1 от всеки цикъл (n = 178) или на карбоплатин AUC 5, прилаган на ден 1 на всеки 21-дневен цикъл (n = 178). Основната мярка за резултат на ефикасност беше преживяемостта без прогресия (PFS).

Характеристиките на пациента са показани в таблица 11. Добавянето на Gemzar към карбоплатин доведе до статистически значими подобрения в PFS и общата степен на отговор, както е показано в таблица 12 и фигура 1. Приблизително 75% от пациентите във всяка ръка са получили допълнителна химиотерапия за прогресиране на заболяването; 13 от 120 пациенти само в рамото на карбоплатина са получили Gemzar за лечение на прогресия на заболяването. Няма значима разлика в общата преживяемост между оръжията за лечение.

Таблица 11: Рандомизирано изпитване на Gemzar плюс карбоплатин срещу карбоплатин при рак на яйчниците - базови демографски данни и клинични характеристики

Таблица 12: Рандомизирано изпитване на Gemzar плюс карбоплатин срещу карбоплатин при рак на яйчниците - резултати от ефикасността

Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в Gemzar плюс карбоплатин срещу карбоплатин при рак на яйчника (n = 356).

Рак на гърдата

Безопасността и ефикасността на Gemzar бяха оценени в многонационално рандомизирано проучване с отворен етикет, проведено при жени, получаващи първоначално лечение на метастатичен рак на гърдата при жени, които са получили предишен адювант/неоадювантна антрациклинова химиотерапия, освен ако не са клинично противоположни. Пациентите са рандомизирани да получават Gemzar 1250 mg/m² на 1 и 8 от 21-дневен цикъл и паклитаксел 175 mg/m², прилаган преди Gemzar на 1 ден от всеки цикъл (n = 267) или да получат паклитаксел 175 mg/m² се прилагат на 1 ден от всеки 21-дневен цикъл (n = 262). Основната мярка за резултатите от ефикасността беше времето за документирана прогресия на заболяването.

Записани са общо 529 пациенти; 267 бяха рандомизирани на Gemzar и Paclitaxel и 262 само на паклитаксел. Демографските и изходните характеристики бяха сходни между оръжията за лечение (виж таблица 13). Резултатите от ефикасността са представени в таблица 13 и фигура 2. Добавянето на Gemzar към паклитаксел доведе до статистически значимо подобрение на времето за документирана прогресия на заболяването и общата степен на отговор в сравнение само с паклитаксел. Няма значима разлика в общата преживяемост.

Таблица 13: Рандомизирано изпитване на Gemzar плюс паклитаксел срещу паклитаксел при рак на гърдата

Фигура 2: Крива на Kaplan-Meier на време за документирана прогресия на заболяването в Gemzar плюс паклитаксел срещу Paclitaxel Cancer Cancer (n = 529).

Недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC)

Безопасността и ефикасността на Gemzar се оценява в две рандомизирани многоцентрови проучвания.

28-дневен график

Многонационално рандомизирано проучване сравнява само Gemzar Plus Cisplatin с цисплатин при лечението на пациенти с неработещ стадий IIIA IIIB или IV NSCLC, които не са получили предишна химиотерапия. Пациентите бяха рандомизирани да получават Gemzar 1000 mg/m² на 1 8 и 15 от 28-дневен цикъл с цисплатин 100 mg/m², прилаган в ден от 1 ден на всеки цикъл, или да получават цисплатин 100 mg/m² в ден от всеки ден от всеки 28-дневен цикъл. Основната мярка за резултатите от ефикасността беше общата преживяемост. Общо 522 пациенти са били записани в клинични центрове в Европа в САЩ и Канада. Демографията на пациента и базовите характеристики (показани в таблица 14) са сходни между ARMS с изключение на хистологичния подтип на NSCLC с 48% от пациентите от рамото на цисплатина и 37% от пациентите на Gemzar плюс цисплатин рамото с аденокарцином. Резултатите от ефикасността са представени в таблица 14 и фигура 3 за обща преживяемост.

21-дневен график

Проведено е рандомизирано (1: 1) многоцентрово изпитване при 135 пациенти със стадий IIIB или IV NSCLC. Пациентите бяха рандомизирани да получават Gemzar 1250 mg/m² на 1 и 8 дни и цисплатин 100 mg/m² на 1 ден от 21 -дневен цикъл или да получават етопозид 100 mg/m² интравенозно в дни 1 2 и 3 и цисплатин 100 mg/m² на ден от 21 -дневен цикъл.

Няма значима разлика в преживяемостта между двете лечебни оръжия (лог ранг p = 0,18 двустранна виж таблица 14). Средната преживяемост е била 8,7 месеца за рамото на Gemzar Plus цисплатин срещу 7,0 месеца за етопозид плюс рамото на цисплатина. Средното време за прогресиране на заболяването за Gemzar Plus Cisplatin Arm е 5,0 месеца в сравнение с 4,1 месеца на етопозид плюс цисплатин (лог ранг P = 0,015 двустранна). Обективният процент на отговор на рамото на Gemzar Plus цисплатин е 33% в сравнение с 14% на етопозид плюс цисплатин (точен P = 0,01 двустранна).

Фигура 3: Крива на оцеляване на Kaplan-Meier в Gemzar плюс цисплатин срещу цисплатин при пациенти с NSCLC проучване (n = 522).

Таблица 14: Рандомизирани изпитвания на Gemzar плюс цисплатин при пациенти с NSCLC

Рак на панкреаса

Безопасността и ефикасността на Gemzar беше оценена в две проучвания рандомизирано едно-сляпо двупосочно проучване, проведено при пациенти с локално напреднал или метастатичен рак на панкреаса, който не е получил предишна химиотерапия и в мултицентрово изпитване с еднократна рака. Първото изпитване рандомизирани пациенти, които получават Gemzar 1000 mg/m² интравенозно над 30 минути веднъж седмично в продължение на 7 седмици, последвани от едноседмична почивка, след това веднъж седмично дозиране в продължение на 3 последователни седмици на всеки 28 дни в следващите цикли (n = 63) или до 5-флуорурацил (5-пет) 600 mg/m² интравенство над 30 минути веднъж седмично (n = 63). Във второто изпитване всички пациенти получават Gemzar 1000 mg/m² интравенозно над 30 минути веднъж седмично в продължение на 7 седмици, последвани от едноседмична почивка, след това веднъж седмично дозиране за 3 последователни седмици на всеки 28 дни в следващите цикли.

Основната мярка за резултатите от ефикасността и в двете проучвания беше отговорът на клиничните ползи. Смята се, че пациентът е имал отговор на клинична полза, ако се случи някое от следните:

Троспиев хлорид 20 mg странични ефекти

• Пациентът е постигнал ≥50% намаляване на интензивността на болката (карта за оценка на болката на мемориал) или аналгетична консумация или 20-точкова или по-голямо подобрение в състоянието на изпълнение (състояние на изпълнение на Карнофски) за период от най-малко 4 последователни седмици, без да показва устойчиво влошаване в нито един от другите параметри. Устойчивото влошаване се определя като 4 последователни седмици с увеличаване на интензивността на болката или аналгетичната консумация или намаление на 20-точките в състоянието на производителността, възникващо през първите 12 седмици от терапията.
  Или
• Пациентът е стабилен по всички гореспоменати параметри и показва значително устойчиво наддаване на тегло (≥7% увеличение, поддържано за ≥4 седмици), което не се дължи на натрупването на течности.

Рандомизираното проучване записа 126 пациенти в 17 сайта в САЩ и Канада. Демографските и входните характеристики бяха сходни между оръжията (Таблица 15). Резултатите от резултатите от ефикасността са показани в таблица 15, а за обща преживяемост на фигура 4. Пациентите, лекувани с Gemzar, имат статистически значимо увеличение на преживяемостта на отговора на клиничните ползи и времето за прогресиране на заболяването в сравнение с рандомизираните да получат 5-FU. Не са наблюдавани потвърдени обективни туморни отговори в нито една от лечебните рамо.

Таблица 15: Рандомизирано изпитване на Gemzar срещу 5-Fluorouracil при рак на панкреаса

Фигура 4: Крива за оцеляване на Каплан-Майер.

Информация за пациента за Gemzar

• Посъветвайте пациентите за рисковете от нисък брой на кръвните клетки и потенциалната нужда от кръвопреливане и повишена чувствителност към инфекции. Инструктирайте пациентите незабавно да се свържат с тяхното здравеопазване, предвидени за развитие на признаци или симптоми на инфекция треска, продължителни или неочаквани натъртвания на кървене или задух [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Консултирайте пациентите за рисковете от белодробна токсичност, включително дихателна недостатъчност и смърт. Инструктирайте пациентите незабавно да се свържат с техния доставчик на здравни услуги за развитие на задух от дъх или кашлица [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Консултирайте пациентите за рисковете от хемолитично-уремичен синдром и свързаната с тях бъбречна недостатъчност. Инструктирайте пациентите незабавно да се свържат с техния доставчик на здравни грижи за промени в цвета или обема на изхода на урината или за повишени синини или кървене [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Посъветвайте пациентите за рисковете от чернодробна токсичност, включително чернодробна недостатъчност и смърт. Инструктирайте пациентите незабавно да се свържат с техния доставчик на здравни грижи за признаци на жълтеница или за болка/нежност в десния квадрант на горната част на корема [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].