Интензивност

Описание за интензивност

Интелацията (етравирин) е ненуклеозиден обратен транскриптаза инхибитор (NNRTI) на вируса на човешкия имунодефицит тип 1 (HIV-1).

Химическото наименование за етравирин е 4-[[6-амино-5-бромо-2-[(4-цианофенил) амино] -4-пиримидинил] окси] -35-диметилбензонитрил. Молекулната му формула е c ₂₀ H ₁₅ Brn ₆ O и молекулното му тегло е 435.28. Етравирин има следната структурна формула:

Етравиринът е бял до леко жълтеникаво-кафяв прах. Етравиринът е практически неразтворим във вода в широк диапазон на рН. Той е много леко разтворим в пропилен гликол и леко разтворим в етанол. Етравиринът е разтворим в полиетилен гликол (PEG) 400 и свободно разтворим в някои органични разтворители (например NN-диметилформамид и тетрахидрофуран).

Intelence 25 mg таблетки се предлагат като бели до бели овални таблетки за перорално приложение. Всяка 25 mg таблетка съдържа 25 mg етравирин и неактивните съставки колоидни силиконови диоксид Croscarmellose Натриев хипромелозен лактозен монохидрат магнезиев стеарат и микрокристална целулоза.

Intelence 100 mg таблетки се предлагат като бели до бели овални таблетки за перорално приложение. Всяка 100 mg таблетка съдържа 100 mg етравирин и неактивните съставки колоидни силиконови диоксид Croscarmellose Натриев хипромелозен лактозен монохидрат магнезиев стеарат и микрокристална целулоза.

Интензивни 200 mg таблетки се предлагат като бели до бели биконвекс продълговати таблетки за перорално приложение. Всяка таблетка от 200 mg съдържа 200 mg етравирин и неактивните съставки колоидни силиконови диоксид Croscarmellose Натриев хипромелозен магнезиев стеарен микрокристална целулоза и силициева микрокристална целулоза.

Употреби за интензивност

Интензивност ^® В комбинация с други антиретровирусни средства е показано за лечение на инфекция с вируса на имунодефицит на човека (HIV-1) при възрастни пациенти с възрастни пациенти с лечение с антиретровирус и педиатрични пациенти на възраст 2 години и по-възрастни [виж [виж Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Доза за интензивност

Препоръчителна доза при възрастни пациенти

Препоръчителната перорална доза на интензивността за възрастни пациенти е 200 mg (една таблетка с 200 mg или две таблетки от 100 mg), взета два пъти дневно след хранене. Видът на храната не влияе върху излагането на интензивна връзка [виж Клинична фармакология ].

Препоръчителна доза по време на бременност

Препоръчителната орална доза на интензивността за бременни индивиди е 200 mg (една таблетка с 200 mg или две таблетки от 100 mg), взета два пъти дневно след хранене [виж Използване в конкретни популации ].

Препоръчителна доза при педиатрични пациенти (2 до 18 години)

Препоръчителната доза на интензивността за педиатрични пациенти от 2 години до по -малко от 18 години и тежест най -малко 10 kg се основава на телесно тегло (виж таблица 1), която не надвишава препоръчителната доза за възрастни. Интензивността трябва да се приема перорално след хранене. Видът на храната не влияе върху излагането на интензивна връзка [виж Клинична фармакология ].

Таблица 1: Препоръчителна доза интензивност за педиатрични пациенти 2 години до по -малко от 18 години

Метод на администриране

Инструктирайте пациентите да поглъщат таблетката (ите) на интензивността цели с течност, като вода. Пациентите, които не са в състояние да преглътят таблета (ите) на Intelence, могат да разпръснат таблета (ите) във вода. Инструктирайте пациента да направи следното:

• Поставете таблета (ите) в 5 ml (1 чаена лъжичка) вода или поне достатъчно течност, за да покриете лекарствата
• Разбъркайте добре, докато водата изглежда млечна
• Добавете приблизително 15 ml (1 супена лъжица) течност. Водата може да се използва, но други течности като портокалов сок или мляко могат да подобрят вкуса. Пациентите не трябва да поставят таблетките в портокалов сок или мляко, без първо да добавят вода. Използването на топла (температура по -голяма от 104 ° F [по -голяма от 40 ° C]) или газирани напитки трябва да се избягва.
• Изпийте сместа веднага
• Изплакнете чашата няколко пъти с мляко или вода от портокалов сок и напълно погълнете изплакването всеки път, за да сте сигурни, че пациентът приема цялата доза.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

• 25 mg бяло до бели овали, отбелязани таблетки с „TMC“ от едната страна.
• 100 mg бели до бели овални таблетки се разрушават с „TMC125“ от едната страна и „100“ от другата страна.
• 200 mg бели до бели биконвекс продълговати таблетки, разрушени с „T200“ от едната страна.

Съхранение и обработка

Интензивност 25 mg tablets are supplied as white to off-white oval scилиed tablets containing 25 mg of Етравирин. Each tablet is debossed with 'TMC' on one side.

Интензивност 100 mg tablets are supplied as white to off-white oval tablets containing 100 mg of Етравирин. Each tablet is debossed with 'TMC125' on one side и '100' on the other side.

Интензивност 200 mg tablets are supplied as white to off-white biconvex oblong tablets containing 200 mg of Етравирин. Each tablet is debossed with 'T200' on one side.

Интензивност Таблетките са опаковани в бутилки в следната конфигурация:

• 25 mg таблетки - аборти от 120 ( NDC 59676-572-01). Всяка бутилка съдържа 2 торбички за десикант.
• 100 mg таблетки - петна от 120 ( NDC 59676-570-01). Всяка бутилка съдържа 3 торбички за десикант.
• 200 mg таблетки - аборти от 60 ( NDC 59676-571-01). Всяка бутилка съдържа 3 торбички за десикант.

Съхранявайте таблетки за интензивна стойност при 25 ° C (77 ° F); с екскурзии, разрешени на 15 ° до 30 ° C (59 ° до 86 ° F) [виж стайна температура, контролирана от USP]. Съхранявайте в оригиналната бутилка. Дръжте бутилката плътно затворена, за да предпазите от влага. Не премахвайте торбичките за изсушаване.

Произведено от: Janssen Cilag S.P.A. Latina It
Или
Janssen Ortho LLC Gurabo PR 00778. Ревизиран: юни 2020 г.

Странични ефекти fили Intelence

Следните нежелани реакции са описани по -подробно в други раздели:

• Тежки реакции на кожата и свръхчувствителността [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Синдром на имунна реконструкция [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Опит с клинични изпитвания In Adults

Оценката на безопасността се основава на всички данни от 1203 лица във фаза 3 плацебо-контролирани изпитвания TMC125-C206 и TMC125-C216, проведени при антиретровирусни лечение, заразени с ХИВ-1, заразени възрастни субекти 599 от които са получавали интензивност (200 mg два пъти дневно). В тези събрани изпитвания средната експозиция за субекти в рамото на интензивността и плацебото е съответно 52,3 и 51,0 седмици. Прекратяването поради неблагоприятните лекарствени реакции (ADRs) е 5,2% в рамото на интензивността и 2,6% в рамото на плацебо.

Най -често съобщаваните ADR поне степен 2 по тежест е обрив (NULL,0%). Съобщава се за лекарство за свръхчувствителност към синдром на Стивънс-Джонсън и мултиформа на еритема при по-малко от 0,1% от пациентите по време на клинично развитие с интензивност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. A total of 2.2% of ХИВ-1-infected subjects in Phase 3 trials receiving Интензивност discontinued due to обрив. In general in clinical trials обрив was mild to moderate occurred primarily in the second week of therapy и was infrequent after Week 4. Обрив generally resolved within 1 to 2 weeks on continued therapy. The incidence of обрив was higher in women compared to men in the Интензивност arm in the Phase 3 trials (обрив ≥Степен 2 was repилиted in 9/60 [15.0%] women versus 51/539 [9.5%] men; discontinuations due to обрив were repилиted in 3/60 [5.0%] women versus 10/539 [1.9%] men) [see Предупреждения и предпазни мерки ]. Patients with a histилиy of NNRTI-related обрив did not appear to be at increased risk fили the development of Интензивност-related обрив compared to patients without a histилиy of NNRTI-related обрив.

Общи нежелани реакции

Клиничните ADR с умерена интензивност или по -голяма (по -голяма или равна на степен 2) и се отчитат при поне 2% от пациентите, лекувани с интензивност и се срещат с по -висока скорост в сравнение с плацебо (излишък от 1%), са представени в таблица 2. Лабораторните аномалии, считани за ADR, са включени в таблица 3.

Таблица 2: Нежелани лекарствени реакции (клас 2 до 4) при поне 2% от възрастни лица (обединени TMC125-C206 и TMC125-C216 изпитвания)

По -рядко срещани нежелани реакции

ADR-ADR, възникващи при по-малко от 2% от субектите (599 лица), получаващи интензивност и с поне умерена интензивност (по-голяма или равна на степен 2), са изброени по-долу от телесната система:

Сърдечни разстройства: Миокарден инфаркт ангина пекторис предсърдно мъжко мъжко мъжко мъжко фибрилация

Разстройства на ушите и лабиринта: световъртеж

Очни нарушения: замъглено зрение

Стомашно -чревни разстройства: гастроезофагеална рефлукс болест Мюталенство гастрит корем на панкреатит запек сухота в устата хематемеза ретч стоматит

Общи разстройства и условия на администрация: мудност

Хематологични разстройства: Хемолитична анемия

Хепатобилиарни нарушения: Чернодробна недостатъчност хепатомегалия цитолитичен хепатит чернодробен стеатоза хепатит

Нарушения на имунната система: синдром на имунната възстановяване на лекарството за свръхчувствителност

Метаболизъм и разстройства на храненето: Диабет захарен анорексия дислипидемия

Нарушения на нервната система: Парестезия Сомна конвулсия Хипоестезия Амнезия Синкоп нарушение при вниманието хиперсомния тремор

Психиатрични разстройства: Тревожност нарушения на съня ненормални сънища объркване на състоянието дезориентация нервност кошмари

Бъбречни и уринарни разстройства: остра бъбречна недостатъчност

Репродуктивна система и нарушения на гърдите: Гинекомастия

Дихателни гръдни и медиастинални нарушения: Естерентен диспнея бронхоспазъм

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Нощна пот lipohypertrophy prurigo hyperhidrosis dry skin swelling face

Допълнителни ADR с най -малко умерена интензивност, наблюдавани при други изпитвания, са придобити липодистрофия ангионевротичен оток еритема мултиформен и хеморагичен инсулт, всеки от които се отчита при не повече от 0,5% от пациентите.

Лабораторни аномалии при пациенти с опит за лечение

Избрани лабораторни аномалии от степен 2 до степен 4, които представляват влошаване от изходното ниво, наблюдавано при възрастни лица, лекувани с интензивност, са представени в таблица 3.

Таблица 3: Избрана степен от 2 до 4 лабораторни аномалии, наблюдавани при лица, които са изпитани от лечение (обединени TMC125-C206 и TMC125-C216))

Пациенти, инфектирани с хепатит В и/или вирус на хепатит С

Във фаза 3 изпитвания TMC125-C206 и TMC125-C216 139 лица (NULL,3%) с хроничен хепатит В и/или ко-инфекцията на вируса на хепатит С от 1129 лица бяха разрешени да се запишат. AST и ALT аномалиите се срещат по-често при хепатит В и/или хепатит С-инфектирани субекти и за двете групи за лечение. Степен 2 или по-високи лабораторни аномалии, които представляват влошаване от изходното ниво на Alt alt или общ билирубин, се наблюдават съответно при 27,8% 25,0% и 7,1% от ко-инфектирани субекти, лекувани с интензивност в сравнение с 6,7% 7,5% и 1,8% от субектите, обработени с интензивна интензивност. Като цяло нежелани събития, докладвани от пациенти, третирани с интенции, с ко-инфекция с вируса на хепатит В и/или хепатит С, са подобни на пациентите, третирани с интензивност без ко-инфекция с вируса на хепатит В и/или вируса на хепатит С.

Опит с клинични изпитвания In Pediatric Subjects (2 Years To Less Than 18 Years Of Age)

Оценката на безопасността при педиатрични субекти се основава на две изпитвания с една ръка. TMC125-C213 е изпитване на фаза 2, в което 101 антиретровирусни лечения, които HIV-1 заразени педиатрични субекти от 6 години до по-малко от 18 години, получават интензивност в комбинация с други антиретровирусни агенти (анализ на 24 седмица). TMC125-C234/IMPAACT P1090 is a Phase ½ trial in which 20 antiretroviral treatment-experienced HIV-1 infected pediatric subjects 2 years to less than 6 years of age received INTELENCE in combination with other antiretroviral agents (Week 24 analysis) [see Клинични изследвания ].

В TMC125-C213 Типът на честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции при педиатрични лица от 6 години до по-малко от 18 години са сравними с тези, наблюдавани при възрастни лица, с изключение на обрив, който се наблюдава по-често при педиатрични лица. Най -често срещаните нежелани лекарствени реакции при поне 2% от педиатричните субекти са обрив и диария. Съобщава се за обрив по -често при жени, отколкото при мъжки субекти (обрив ≥ постройка 2 е отчетено при 13/64 [20,3%] жени срещу 2/37 [5.4%] мъже; прекратявания поради обрив са съобщени при 4/64 [6,3%] жени срещу 0/37 [0%] мъже). Обривът (по -голям или равен на степен 2) се наблюдава при 15% от педиатричните субекти от 6 години на възраст под 18 години. В по -голямата част от случаите обривът е бил лек до умерен от макулен/папуларен тип и е възникнал през втората седмица на терапията. Обривът се самоограничава и като цяло се разрешава в рамките на 1 седмица при продължителна терапия. Профилът на безопасността за субекти, завършили 48 седмици лечение, беше подобен на профила на безопасността за субекти, завършили 24 седмици лечение.

В TMC125-C234/IMPAACT P1090 Типът на честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции при педиатрични лица 2 години до по-малко от 6 години до 24 седмица са сравними с тези, наблюдавани при възрастни. Най -често срещаните нежелани лекарствени реакции (всяка степен) на педиатрични субекти са обрив (50% [10/20]) и диария (25% [5/20]). В тази възрастова група никой субекти не е имал обрив от степен 3 или 4 клас и никакви субекти са прекратени преждевременно поради обрив. Един субект прекрати етравирина поради асимптоматично повишаване на липазата.

Опит за постмаркетиране

Следните събития са идентифицирани по време на използването на Intelence. Тъй като тези събития се съобщават доброволно от популация с неизвестни размери, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на наркотици.

Нарушения на имунната система: Съобщават се за тежки реакции на свръхчувствителност, включително рокля и случаи на чернодробна недостатъчност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: рабдомиолиза

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Съобщава се за фатални случаи на токсична епидермална некролиза и синдром на Стивънс-Джонсън [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Лекарствени взаимодействия fили Intelence

Потенциал за други лекарства да повлияят на интензивността

Етравиринът е субстрат на CYP3A CYP2C9 и CYP2C19. Следователно съвместно прилагане на интензивността с лекарства, които индуцират или инхибират CYP3A CYP2C9 и CYP2C19, могат да променят терапевтичния ефект или профила на нежеланата реакция на интензивността (виж таблица 4) [виж Клинична фармакология ].

Потенциал за интензивност да засяга други лекарства

Етравиринът е индуктор на CYP3A и инхибитор на CYP2C9 CYP2C19 и P-гликопротеин (P-gp). Следователно съвместно прилагане на лекарства, които са субстрати на CYP3A CYP2C9 и CYP2C19 или се транспортират чрез P-gp с интензивност, могат да променят терапевтичния ефект или профила на нежеланата реакция на съвместното лекарство (и) (виж таблица 4) [Вижте Клинична фармакология ].

Значителни лекарствени взаимодействия

Таблица 4 показва значителни лекарствени взаимодействия въз основа на които могат да се препоръчат промени в дозата или схемата на интензивността и/или администрираното лекарство. Лекарствата, които не се препоръчват за съвместно приложение с интензивно състояние, също са включени в таблица 4 [виж Клинична фармакология ].

Таблица 4: Значителни лекарствени взаимодействия

Лекарства без клинично значими взаимодействия с интензивността

В допълнение към лекарствата, включени в таблица 4, взаимодействието между интензивността и следните лекарства е оценено в клинични проучвания и не е необходимо корекция на дозата за нито едно лекарство [виж Клинична фармакология ]: Диданозин енфувиртид (ENF) Етинилестрадиол/норетиндрон омепразол Пароксетин Ралтегравир ранитидин и тенофовир дискоксил фумарат.

Предупреждения за интензивност

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за интензивност

Тежка реакция на кожата и свръхчувствителността

Съобщава се за тежки потенциално животозастрашаващи и фатални кожни реакции. В клиничните изпитвания те включват случаи на синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза и еритема мултиформа. Съобщават се и за свръхчувствителност, включително лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (рокля) и се характеризират с необмислени конституционни констатации и понякога дисфункция на органите, включително чернодробна недостатъчност. Във фаза 3 клинични изпитвания 3 и 4 обриви са отчетени при 1,3% от лицата, получаващи интензивност в сравнение с 0,2% от плацебо пациентите. Общо 2,2% от заразените с ХИВ-1 субекти, получаващи интензивна информация, са прекратени от изпитвания от фаза 3 поради обрив [виж Нежелани реакции ]. Обрив occurred most commonly during the first 6 weeks of therapy. The incidence of обрив was higher in females [see Нежелани реакции ]. Stevens-Johnson syndrome was repилиted in 1.1% (2/177) of pediatric patients less than 18 years of age receiving Интензивност in combination with other ХИВ-1 antiretroviral agents in an observational study.

Прекратяване на интензивността незабавно, ако се развият признаци или симптоми на тежки кожни реакции или реакции на свръхчувствителност (включително, но не само, тежък обрив или обрив, придружени от треска Обща болест на умора на умора или ставни болки в перорални лезии конюнктивит на лицевия отоцит хепатит еозинофилия ангиоелема). Клиничният статус, включително чернодробните трансаминази, трябва да се следи и да се инициира подходяща терапия. Забавянето при спиране на лечението с интензивност след появата на тежък обрив може да доведе до животозастрашаваща реакция.

Риск от нежелани реакции или загуба на вирусологичен отговор поради лекарствени взаимодействия

Едновременната употреба на интензивност и други лекарства може да доведе до потенциално значими лекарствени взаимодействия, някои от които могат да доведат до [виж Лекарствени взаимодействия ::

• Загуба на терапевтичен ефект на съпътстващото лекарство или интензивността и възможно развитие на резистентност.
• Възможни клинично значими нежелани реакции от по -големи експозиции на интензивност или други съпътстващи лекарства.

Вижте таблица 4 за стъпки за предотвратяване или управление на тези възможни и известни значителни лекарствени взаимодействия, включително препоръки за дозиране. Помислете за потенциала за лекарствени взаимодействия преди и по време на терапията с интензивност и прегледайте съпътстващите лекарства по време на терапията с интензивност.

Синдром на имунна възстановяване

Съобщава се за синдром на имунната възстановяване при пациенти, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия, включително интензивност. По време на първоначалната фаза на комбинирани пациенти с антиретровирусно лечение, чиято имунна система реагира, може да развие възпалителен отговор на индолентни или остатъчни опортюнистични инфекции (като например Mycobacterium avium инфекциозен цитомегаловирус Пневмоцистис jiroveci пневмония (PCP) или туберкулоза), която може да наложи допълнителна оценка и лечение.

Съобщава се и за автоимунни нарушения (като синдром на полимиозит на Грейвс Гилен-Баре и автоимунен хепатит) при определянето на имунната възстановяване; Въпреки това, времето за начало е по -променливо и може да се случи много месеци след започване на лечението.

Преразпределение на мазнини

Преразпределение/натрупване на телесни мазнини, включително централно уголемяване на дорсоцервикалната мазнина (биволска гърбица) Периферно изхабяване на изхищаването на лицето на гърдите и „поява на кушигоид“ при пациенти, получаващи антиретровирусна терапия. Механизмът и дългосрочните последици от тези събития в момента не са известни. Не е установена причинно -следствена връзка.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Администрация

Посъветвайте се с пациентите да приемат интензивност след хранене два пъти на ден с редовен график на дозиране, тъй като пропуснатите дози могат да доведат до разработване на резистентност. Видът на храната не влияе на излагането на етравирин. Информирайте пациентите да не приемат повече или по -малко от предписаната доза интензивна или прекратяване на терапията с интензивност, без да се консултирате с техния лекар. Интензивността винаги трябва да се използва в комбинация с други антиретровирусни лекарства [виж Доза и приложение ].

Посъветвайте пациентите да поглъщат таблета (ите) на интензивността цяло с течност като вода. Инструктирайте пациентите да не дъвчат таблетките. Пациентите, които не са в състояние да преглътят таблета (ите) на Intelence, могат да разпръснат таблета (ите) във вода. Пациентът трябва да бъде инструктиран да направи следното:

• Поставете таблета (ите) в 5 ml (1 чаена лъжичка) вода или поне достатъчно течност, за да покриете лекарствата
• Разбъркайте добре, докато водата изглежда млечна
• Добавете приблизително 15 ml (1 супена лъжица) течност. Водата може да се използва, но портокалов сок или мляко може да подобри вкуса. Пациентите не трябва да поставят таблетките в портокалов сок или мляко, без първо да добавят вода. Използването на топла (температура по -голяма от 104 ° F [по -голяма от 40 ° C]) или газирани напитки трябва да се избягва.
• Изпийте сместа веднага
• Изплакнете чашата няколко пъти с мляко или вода от портокалов сок и напълно погълнете изплакването всеки път, за да сте сигурни, че пациентът приема цялата доза.

Тежки кожни реакции

Информирайте пациентите, че се съобщава за тежък и потенциално животозастрашаващ обрив с интензивност. Съобщава се за обрив най -често през първите 6 седмици от терапията. Посъветвайте се с пациентите незабавно да се свържат с доставчика на здравеопазването си, ако развият обрив. Инструктирайте пациентите незабавно да спрат да приемат интензивност и да потърсят медицинска помощ, ако развият обрив, свързан със някой от следните симптоми, тъй като това може да е знак за по-сериозна реакция, като синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза или тежка свръхчувствителност: Треска обикновено се чувстват екстредна умора мускул или ставни болки в устните. и симптоми на чернодробни проблеми (например пожълтяване на кожата или белите на очите ви тъмно или чай с цвят на урина бледо оцветени изпражнения/движения на червата гадене повръщане на апетит или болка в болката или чувствителност от дясната страна под ребрата). Пациентите трябва да разберат, че ако се случи тежък обрив, те ще бъдат подредени отблизо лабораторни тестове и ще бъде заповядана [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Лекарствени взаимодействия

Интензивност may interact with many drugs; therefилиe advise patients to repилиt to their healthcare provider the use of any other prescription или nonprescription medication или herbal products including St. John's wилиt [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Синдром на имунна възстановяване

Посъветвайте се на пациентите да информират незабавно своя доставчик на здравни грижи за всякакви симптоми на инфекция, както при някои пациенти с напреднала ХИВ инфекция (СПИН) признаци и симптоми на възпаление от предишни инфекции могат да се появят скоро след стартиране на лечението срещу ХИВ [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Преразпределение на мазнини

Информирайте пациентите, че преразпределението или натрупването на телесни мазнини могат да възникнат при пациенти, получаващи антиретровирусна терапия, включително интензивност и че причината и дългосрочните последици за здравето на тези състояния не са известни по това време [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Регистър на бременността

Информирайте пациентите, че има антиретровирусен регистър за бременност, за да наблюдават резултатите от плода на бременни индивиди, изложени на интензивна връзка [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Инструктирайте майките с HIV-1 инфекция да не кърмят, защото HIV-1 може да бъде предаден на бебето в кърма [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Етравиринът се оценява за канцерогенен потенциал чрез перорално прилагане на мишки и плъхове до приблизително 104 седмици. Ежедневните дози от 50 200 и 400 mg/kg се прилагат на мишки и дози от 70 200 и 600 mg/kg се прилагат на плъхове в началния период от приблизително 41 до 52 седмици. Впоследствие високите и средните дози се коригират поради поносимост и намаляват с 50% при мишки и с 50 до 66% при плъхове, за да позволят завършване на проучванията. При изследването на мишката статистически значимо увеличаване на случаите на хепатоцелуларен карцином и случаи на комбинирани хепатоцелуларни аденоми или карциноми са наблюдавани при лекувани жени. В проучването на плъховете не се наблюдават статистически значими увеличения на туморните находки при двата пола. Уместността на тези чернодробни туморни находки при мишки към хората не е известна. Поради поносимостта на състава в тези изследвания на гризачите максималните системни експозиции на лекарства, постигнати при тестваните дози, са по-ниски от тези при хора при клиничната доза (400 mg/ден), като съотношенията на животни спрямо човека са 0,6 пъти (мишки) и 0,2-0,7 пъти (плъхове).

Мутагенеза

Етравирин тества отрицателен в in vitro AMES Обратна мутация анализ in vitro Хромозомен аберационен анализ в човешкия лимфоцит и in vitro Кластогенност Лимфомният анализ на мишката, тестван при отсъствие и наличие на метаболитна система за активиране. Етравирин не предизвиква хромозомно увреждане в напразно Тест за микронуклеус при мишки.

Увреждане на плодовитостта

Не са наблюдавани ефекти върху плодовитостта и ранното ембрионално развитие, когато етравиринът е тестван при плъхове при майчини дози до 500 mg/ден, което води до системно излагане на лекарства до препоръчителната човешка доза (400 mg/ден).

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Излагане Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при индивиди, изложени на интензивност по време на бременност. Доставчиците на здравни услуги се насърчават да регистрират пациенти, като се обаждат на регистъра на антиретровирусната бременност (APR) на 1-800-258-4263.

Обобщение на риска

Данните за бъдещата бременност от клинични изпитвания и APR не са достатъчни за адекватно оценка на риска от основни вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода. Употребата на етравирин по време на бременност е оценена при ограничен брой индивиди, както се съобщава от APR, а наличните данни показват 1 вроден дефект при 66 експозиции на първи триместър на режими, съдържащи етравирин (виж Данни ).

Прогнозната фонова честота за големи вродени дефекти е 2,7% в американската референтна популация на Метрополитън Атланта вродени дефекти (MACDP). Коефициентът на спонтанен аборт не се отчита в APR. Прогнозният фонов процент на спонтанен аборт в клинично признатите бременности в общото население на САЩ е 15–20%. Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен.

В проучванията за възпроизвеждане на животни не се наблюдават неблагоприятни ефекти на развитие при перорално администриран етравирин при експозиции, еквивалентни на тези при максимална препоръчителна доза човешка (MRHD) от 400 mg дневно (виж Данни ).

Данни

Човешки данни

Въз основа на перспективни доклади на APR от 116 живи раждания след излагане на режими, съдържащи етравирин по време на бременност (включително 66, изложени през първия триместър, и 38, изложени през втория/третия триместър), броят на дефектите в раждаемостта при раждания на живо за етравирин е 1 от 66 с първа триместърка и 0 от 38 с излагане на втора/трета триместър. Проспективните доклади от ГПР на общите основни вродени дефекти при бременности, изложени на интензивност, се сравняват с основен процент на вроден дефект в САЩ. Методологичните ограничения на APR включват използването на MACDP като външна група за сравнение. Ограниченията на използването на външен сравнител включват разлики в методологията и популациите, както и объркване поради основното заболяване; Тези ограничения изключват точното сравнение на резултатите.

Интензивност (200 mg два пъти дневно) in combination with other antiretroviral agents was evaluated in a clinical trial enrolling 15 pregnant subjects during the second и third trimesters of pregnancy и postpartum. Thirteen subjects completed the trial through postpartum period (6–12 weeks after delivery). The pharmacokinetic data demonstrated that exposure to total etravirine was generally higher during pregnancy compared with postpartum [see Клинична фармакология ].

Сред субектите, които са били вирусологично потиснати (HIV-1 РНК по-малко от 50 копия/ml) в изходната линия (9/13) вирусологично потискане се поддържа през третия триместър и следродилния период. Сред субекти с HIV-1 РНК по-голяма от 50 копия/ml и по-малко от 400 копия/ml в изходната линия (3/13) вирусни товари остават по-малко от 400 копия/ml. В един обект с HIV-1 РНК, по-голяма от 1000 копия/ml в изходното ниво (1/13) HIV-1 РНК остава по-голяма от 1000 копия/ml по време на периода на изследване. Тринадесет бебета са родени на 13 заразени с ХИВ бременни индивиди в това проучване. Резултатите от тестовете за HIV-1 не бяха налични за 2 бебета. Сред единадесетте бебета с налични резултати от тестове за ХИВ-1, които са родени на 11 заразени с ХИВ бременни лица, които са завършили проучването, са имали резултати от теста, които са отрицателни за ХИВ-1 по време на раждането. Не са наблюдавани неочаквани резултати от безопасността в сравнение с известния профил на безопасност на интензивността при възрастни, които не са бременни.

Данни за животните

Проучванията за репродуктивна и развитие на токсичност са проведени при плъхове (при 250 500 и 1000 mg/kg/ден) и зайци (при 125 250 и 375 mg/kg/ден), прилагани съответно от етравирин в гестационни дни съответно от 6 до 16 и 6 до 19. И при двата вида не са наблюдавани свързани с лечението ембрио-фетални ефекти. В допълнение, не са наблюдавани ефекти, свързани с лечението, в проучване преди и следродилно развитие, извършено при плъхове, прилагани перорални дози до 500 mg/kg/ден в дни на бременност, до ден 7.

Лактация

Обобщение на риска

Центровете за контрол и профилактика на заболяванията препоръчват заразените с ХИВ-1 майки да не кърмят бебетата си, за да не рискуват следродилното предаване на ХИВ.

Въз основа на ограничените данни е, че етравиринът на етравирина присъства в човешкото кърма. Няма данни за ефектите на етравирина върху кърменото бебе или ефектите на етравирина върху производството на мляко.

Поради потенциала за (1) предаване на ХИВ-1 (при ХИВ-отрицателни бебета) (2) развитие на вирусна резистентност (при ХИВ-позитивни бебета) и (3) нежелани реакции при кърмати бебета, подобни на тези, наблюдавани при възрастни, инструктират майките да не кърмят, ако получават интензивност.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на интензивността са установени за лечение на заразени с ХИВ педиатрични пациенти от 2-годишна възраст до по-малко от 18 години [виж Показания и Доза и приложение ]. Use of Интензивност in pediatric patients 2 years to less than 18 years of age is suppилиted by evidence from adequate и wellcontrolled studies of Интензивност in adults with additional data from two Phase 2 trials in treatment-experienced pediatric subjects TMC125-C213 6 years to less than 18 years of age (N = 101) и TMC125-C234/IMPAACT P1090 2 years to less than 6 years of age (N=20). Both studies were open-label single arm trials of etravirine plus an optimized background regimen. In clinical trials the safety pharmacokinetics и efficacy were comparable to that observed in adults except fили обрив (greater than или equal to Степен 2) which was observed mилиe frequently in pediatric subjects [see Нежелани реакции Клинична фармакология и Клинични изследвания ]. Postmarketing repилиts of Stevens-Johnson syndrome in pediatric patients receiving Интензивност have been repилиted [see Предупреждения и предпазни мерки и Нежелани реакции ].

Лечението с интензивност не се препоръчва при педиатрични пациенти на възраст под 2 години [виж Клинична фармакология ]. Five ХИВ-infected subjects from 1 year to <2 years of age were enrolled in TMC125-C234/IMPAACT P1090. Етравирин exposure was lower than repилиted in ХИВ-infected adults (AUC geometric mean ratio [90% CI] was 0.59 [0.34 1.01] fили pediatric subjects from 1 year to < 2 years of age compared to adults). Virologic failure at Week 24 (confirmed ХИВRNA greater than или equal to 400 копия/ml) occurred in 3 of 4 evaluable subjects who discontinued befилиe или had reached Week 24. Genotypic и phenotypic resistance to etravirine developed in 1 of the 3 subjects who experienced virologic failure.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на интензивността не включват достатъчен брой субекти на възраст 65 години и повече, за да се определи дали реагират по различен начин от по -младите лица. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади лица. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия [виж Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не се изисква регулиране на дозата на интензивността при пациенти с леко (дете-пълни от клас А) или умерено (дете-им-пух от клас Б) Чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на интензивността не е оценена при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С) клас С) [виж Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Тъй като бъбречният клирънс на етравирина е незначителен (по -малко от 1,2%), не се очаква намаление на общия клирънс на тялото при пациенти с бъбречно увреждане. Не се изискват корекции на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за интензивност

Няма специфичен антидот за предозиране с интензивност. Човешкият опит на предозиране с интензивност е ограничен. Най -високата доза, изследвана при здрави доброволци, е била 400 mg веднъж дневно. Лечението на предозиране с интензивност се състои от общи поддържащи мерки, включително мониторинг на жизнените признаци и наблюдението на клиничния статус на пациента. Тъй като етравиринът е силно свързан с протеина диализа, е малко вероятно да доведе до значително отстраняване на активното вещество.

Противопоказания за интензивност

Няма.

Клинична фармакология fили Intelence

Механизъм на действие

Етравиринът е антиретровирусно лекарство [виж Микробиология ].

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

В задълбочено QT/QTC проучване при 41 здрави субекти интензивна стойност 200 mg два пъти дневно или 400 mg веднъж дневно не повлиява интервала на QT/QTC.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните свойства на интензивността се определят при здрави възрастни субекти и при лечение, заразени с ХИВ-1 заразени възрастни и педиатрични субекти. Системните експозиции (AUC) на етравирин са по-ниски при заразени с ХИВ-1 лица (Таблица 5), отколкото при здрави индивиди.

Таблица 5: Фармакокинетични оценки на популацията на етравирин 200 mg два пъти дневно при заразени с ХИВ-1 възрастни субекти (интегрирани данни от фаза 3 изпитвания на седмица 48)*

ЗАБЕЛЕЖКА: Средният протеин свързване, коригирано EC50 за MT4 клетки, заразени с HIV-1/IIIB in vitro, равни 4 ng/ml.

Абсорбция и бионаличност

След пероралното приложение етравиринът се абсорбира с TMAX от около 2,5 до 4 часа. Абсолютната орална бионаличност на интензивността е неизвестна.

При здрави индивиди абсорбцията на етравирин не се влияе от съвместно прилагане на орални ранитидин или омепразолни лекарства, които увеличават стомашното рН.

Ефекти на храната върху усвояването на устната кухина

Системната експозиция (AUC) на етравирин е намалена с около 50%, когато интензивността се прилага при условия на гладуване в сравнение с прилагането на интензивността след хранене. В обхвата на изследваните ястия системните експозиции на етравирин са сходни. Общото съдържание на калории в различните оценени ястия варира от 345 килокалории (17 грама мазнини) до 1160 килокалории (70 грама мазнини).

Разпределение

Етравирин is about 99.9% bound to plasma proteins primarily to albumin (99.6%) и alpha 1-acid glycoprotein (97.66% to 99.02%) in vitro. The distribution of etravirine into compartments other than plasma (e.g. cerebrospinal fluid genital tract secretions) has not been evaluated in humans.

Странични ефекти на екстракта от Гарциния Камбогия

Метаболизъм

Entro експериментите с човешки чернодробни микрозоми (HLMS) показват, че етравиринът претърпява основно метаболизъм от ензимите CYP3A CYP2C9 и CYP2C19. Основните метаболити, образувани чрез метил хидроксилиране на диметилбензонитрилната част, са най-малко 90% по-малко активни от етравирина срещу ХИВ от див тип в клетъчната култура.

Елиминиране

След еднократна доза перорално приложение от 800 mg 14c-етравирин 93,7% и 1,2% от приложената доза от 14C-етравирин се възстановява съответно в изпражненията и урината. Променен етравирин представлява 81,2% до 86,4% от прилаганата доза при изпражнения. Непроменен етравирин не е открит в урината. Средното (± стандартно отклонение) терминална елиминиране полуживот на етравирин е около 41 (± 20) часа.

Специфични популации

Гериатрични пациенти

Фармакокинетичен анализ на популацията при заразени с ХИВ лица показа, че етравириновата фармакокинетика не е значително различна в рамките на възрастовия диапазон (18 до 77 години), оценявани [виж Използване в конкретни популации ].

Педиатрични пациенти

Фармакокинетиката на етравирина при 115 лечение, заразени с ХИВ-1 педиатрични субекти с 2 години до по-малко от 18 години, показва, че прилаганите дози на базата на тегло водят до експозиция на етравирини, сравнима с тази при възрастни, които получават интензивност 200 mg два пъти дневно [виж [виж изложбата [вж. Доза и приложение ]. The pharmacokinetic parameters fили etravirine (AUC12h и C0h) are summarized in Table 6.

Таблица 6: Фармакокинетични параметри за етравирин при лечение с изживян ХИВ-1 заразени педиатрични субекти с 2 години до по-малко от 18 години (TMC125-C213 [население PK] и TMC125-C234/P1090)

Фармакокинетиката и дозата на етравирин при педиатрични лица на възраст под 2 години не са установени [виж Използване в конкретни популации ].

Мъжки и жени пациенти

Не са наблюдавани значителни фармакокинетични разлики между мъжете и жените.

Расови или етнически групи

Популационният фармакокинетичен анализ на етравирина при заразени с ХИВ лица не показва ефект на раса върху излагането на етравирин.

Пациенти с бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на етравирина не е проучена при пациенти с бъбречно увреждане. Резултатите от проучване на масовия баланс с 14С-етравирин показват, че по-малко от 1,2% от прилаганата доза етравирин се отделя в урината като метаболити. В урината не е открито непроменено лекарство. Тъй Използване в конкретни популации ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Етравирин is primarily metabolized by the liver. The steady state pharmacokinetic parameters of etravirine were similar after multiple dose administration of Интензивност to subjects with nилиmal hepatic function (16 subjects) mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A 8 subjects) и moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B 8 subjects). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of etravirine has not been evaluated [see Използване в конкретни популации ].

Бременност And След раждане

След приема на интензивност 200 mg два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства (13 лица с 2 NRTIS 1 субект с 2 Nrtis lopinavir Ritonavir 1 субект с 2 Nrtis raltegravir) въз основа на вътре-индивидуално сравнение на CMAX и AUC12H от общия етравирун са 23 до 42% по-високи по време на бременността, в сравнение с Postpirpum). Cmin на общия етравирин е бил 78 до 125% по-висок по време на бременност в сравнение с след раждането (6-12 седмици), докато два субекта са имали CMIN <10 ng/mL in the postpartum period (6-12 weeks) [Cmin of total etravirine was 11 to 16% higher when these 2 subjects are excluded] (see Table 7) [see Използване в конкретни популации ]. Повишената експозиция на етравирин по време на бременност не се счита за клинично значими. Свързването на протеина на етравирина е сходно (> 99%) през втория триместър трети триместър и следродилен период.

Таблица 7: Фармакокинетични резултати от общия етравирин след прилагане на етравирин 200 mg два пъти дневно като част от антиретровирусен режим през втория триместър на бременността 3 -ти триместър на бременността и след раждането

Пациенти с ко-инфекция с вируса на хепатит В и/или хепатит С

Популационният фармакокинетичен анализ на TMC125-C206 и TMC125-C216 изпитванията показва намален клирънс за етравирин при заразени с ХИВ-1 лица с ко-инфекция с вируса на хепатит В и/или С. Въз основа на профила на безопасност на интензивността [виж Нежелани реакции ] Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти, съвместно с вирус на хепатит В и/или С.

Лекарствени взаимодействия

Етравирин is a substrate of CYP3A CYP2C9 и CYP2C19. Therefилиe co-administration of Интензивност with drugs that induce или inhibit CYP3A CYP2C9 и CYP2C19 may alter the therapeutic effect или adverse reaction profile of Интензивност.

Етравирин is an inducer of CYP3A и inhibitили of CYP2C9 CYP2C19 и P-gp. Therefилиe co-administration of drugs that are substrates of CYP3A CYP2C9 и CYP2C19 или are transpилиted by P-gp with Интензивност may alter the therapeutic effect или adverse reaction profile of the co-administered drug(s).

Проучванията за взаимодействие с лекарства са проведени с интензивност и други лекарства, които могат да бъдат съвместно администрирани и някои лекарства, които обикновено се използват като сонди за фармакокинетични взаимодействия. Ефектите от съвместно администриране на други лекарства върху стойностите на AUC CMAX и CMIN на етравирина са обобщени в таблица 8 (ефект на други лекарства върху интензивността). Ефектът от съвместимостта на интензивността върху стойностите на AUC CMAX и CMIN на други лекарства е обобщен в таблица 9 (ефект на интензивността върху други лекарства). За информация относно клиничните препоръки [виж Лекарствени взаимодействия ].

Таблица 8: Взаимодействия с лекарства: фармакокинетични параметри за етравирин в присъствието на съвместно администрирани лекарства

Таблица 9: Взаимодействия с лекарства: Фармакокинетични параметри за съвместно администрирани лекарства в присъствието на интензивна способност

Микробиология

Механизъм на действие

Етравирин is an NNRTI of ХИВ-1. Етравирин binds directly to reverse transcriptase (RT) и blocks the RNA-dependent и DNA-dependent DNA polymerase activities by causing a disruption of the enzyme's catalytic site. Етравирин does not inhibit the human DNA polymerases α β и γ.

Антивирусна активност в клетъчната култура

Етравирин exhibited activity against labилиatилиy strains и clinical isolates of wild-type ХИВ-1 in acutely infected T-cell lines human peripheral blood mononuclear cells и human monocytes/macrophages with median EC50 values ranging from 0.9 to 5.5 nM (i.e. 0.4 to 2.4 ng/mL). Етравирин demonstrated антивирусен activity in cell culture against a broad panel of ХИВ-1 group M isolates (subtype A B C D E F G) with EC50 values ranging from 0.29 to 1.65 nM и EC50 values ranging from 11.5 to 21.7 nM against group O primary isolates. Етравирин did not show antagonism when studied in combination with the following antiretroviral drugsâ€the NNRTIs Delavirdine efavirenz и nevirapine; the N(t)RTIs abacavir didanosine emtricitabine lamivudine stavudine tenofovir и zidovudine; the PIs amprenavir atazanavir darunavir indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir и tipranavir; the gp41 fusion inhibitили ENF; the integrase strи transfer inhibitили raltegravir и the CCR5 co-receptили antagonist maraviroc.

Съпротива

В клетъчната култура

Етравирин-resistant strains were selected in cell culture илиiginating from wild-type ХИВ-1 of different илиigins и subtypes as well as NNRTI resistant ХИВ-1. Development of reduced susceptibility to etravirine typically required mилиe than one substitution in reverse transcriptase of which the following were observed most frequently: L100I E138K E138G V179I Y181C и M230I.

При лица, които се лекуваха, субекти

Във фаза 3 изпитвания TMC125-C206 и TMC125-C216 замествания, които се развиват най-често при субекти с вирусологична недостатъчност на 48-та седмица до режима, съдържащ интензивността, са V179F V179I и Y181C, които обикновено се появяват на фона на множество други други други NNRTI-асоциирани замествания. Във всички изпитвания, проведени с интензивност при заразени с ХИВ-1, следните замествания се появяват най-често: L100I E138G V179F V179I Y181C и H221Y. Други замествания, свързани с NNRTI-резистентност, които се появиха при лечение с етравирин при по-малко от 10% от изолатите на вирусологичната недостатъчност, включват K101E/H/P K103N/R V106I/M V108I Y181I Y188L V189I G190S/C N348I и R356K. Появата на замествания на NNRTI върху лечението с етравирин допринесе за намалена чувствителност към етравирин със средна промяна на сгъването в етравиринова чувствителност от 40 пъти от референтна и средна промяна на сгъването от 6 пъти от изходното ниво.

Кръстосано съпротивление

Наблюдава се кръстосано съпротивление сред NNRTI. Кръстосано устойчивост на делавирдин ефавиренц и/или невирапин се очаква след вирусологична недостатъчност с режим, съдържащ етравирин. Вирулогичната недостатъчност на режима, съдържащ рилпивирин, с развитие на резистентност към рилпивирин вероятно ще доведе до кръстосана резистентност към етравирин (вж. Лечение-нана, заразени с ХИВ-1 субекти във фаза 3 изпитвания за едурант (рилпивирин) по-долу). Наблюдава се кръстосано устойчивост на етравирин след вирусологична недостатъчност върху режим, съдържащ доравирин, с развитие на резистентност към доравирин. Някои устойчиви на NNRTI вируси са податливи на етравирин, но генотипичните и фенотипните тестове трябва да ръководят използването на етравирин (виж По -долу анализи на генотип/фенотип на базови стойности и вирусологични резултати по -долу ).

Мутантният вирус, насочен към сайта

Етравирин showed антивирусен activity against 55 of 65 ХИВ-1 strains (85%) with single amino acid substitutions at RT positions associated with NNRTI resistance including the most commonly found K103N. The single amino acid substitutions associated with an etravirine reduction in susceptibility greater than 3-fold were K101A K101P K101Q E138G E138Q Y181C Y181I Y181T Y181V и M230L и of these the greatest reductions were Y181I (13-fold change in EC50 value) и Y181V (17-fold change in EC50 value). Mutant strains containing a single NNRTI resistance-associated substitution (K101P K101Q E138Q или M230L) had cross-resistance between etravirine и efavirenz. The majилиity (39 of 61; 64%) of the NNRTI mutant viruses with 2 или 3 amino acid substitutions associated with NNRTI resistance had decreased susceptibility to etravirine (fold-change greater than 3). The highest levels of resistance to etravirine were observed fили ХИВ-1 harbилиing a combination of substitutions V179F + Y181C (187 fold-change) V179F + Y181I (123 fold-change) или V179F + Y181C + F227C (888 fold-change).

Клинични изолати

Етравирин retained a fold-change less than или equal to 3 against 60% of 6171 NNRTI-resistant clinical isolates. In the same panel the propилиtion of clinical isolates resistant to Delavirdine efavirenz и/или nevirapine (defined as a fold-change above their respective biological cutoff values in the assay) was 79% 87% и 95% respectively. In TMC125-C206 и TMC125-C216 34% of the baseline isolates had decreased susceptibility to etravirine (fold-change greater than 3) и 60% 69% и 78% of all baseline isolates were resistant to Delavirdine efavirenz и nevirapine respectively. Of subjects who received etravirine и were virologic failures in TMC125-C206 и TMC125-C216 90% 84% и 96% of viral isolates obtained at the time of treatment failure were resistant to Delavirdine efavirenz и nevirapine respectively.

Лечение-naã¯ve ХИВ-1-инфектирани лица във фаза 3 изпитвания за едурант (рилпивирин)

Понастоящем няма налични клинични данни за използването на етравирин при лица, които са имали вирусологична недостатъчност при режим, съдържащ рилпивирин. Въпреки това в програмата за клинично развитие на рилпивирин за възрастни има данни за фенотипна кръстосана резистентност между рилпивирина и етравирина. In the pooled analyses of the Phase 3 clinical trials for rilpivirine 38 rilpivirine virologic failure subjects had evidence of HIV-1 strains with genotypic and phenotypic resistance to rilpivirine. От тези лица 89% (34 лица) изолатите на вирусологичната недостатъчност са били резистентни към етравирина въз основа на данните на фенотипа. Следователно може да се заключи, че кръстосаното устойчивост на етравирина вероятно е след вирусологична недостатъчност и развитие на резистентност към рилпивирин. Вижте информацията за предписване на Edurant (Rilpivirine) за допълнителна информация.

Базови генотип/фенотип и вирусологични анализи на резултатите

В TMC125-C206 и TMC125-C216 присъствието в началото на заместванията L100I E138A I167V V179D V179F Y181I Y181V или G190S е свързан с намален вирусологичен отговор на етравирин. Допълнителни замествания, свързани с намален вирусологичен отговор на етравирин, когато в присъствието на 3 или повече допълнителни 2008 г. IAS-USA дефинирани замествания на NNRTI включват A98G K101H K103R V106I V179T и Y181C. Наличието на K103N, което беше най-разпространеното заместване на NNRTI в TMC125-C206 и TMC125-C216 в началото, не повлиява реакцията в рамото на интензивността. Overall response rates to etravirine decreased as the number of baseline NNRTI substitutions increased (shown as the proportion of subjects achieving viral load less than 50 plasma HIV RNA copies/mL at Week 48) (Table 10).

Таблица 10: Пропорция на субектите с по-малко от 50 копия на ХИВ-1 РНК/мл на 48-та седмица по базов брой на замествания от NNRTI, дефинирани от IAS-USA

Степента на отговор, оценена от изходния етравиринов фенотип, е показана в таблица 11. Тези базови фенотипни групи се основават на популациите на избрания предмет в TMC125-C206 и TMC125-C216 и не са предназначени да представят окончателните клинични точки на прекъсване на чувствителността за интензивност. Данните са предоставени, за да дадат информация на клиницистите за вероятността от вирусологичен успех въз основа на чувствителността към преди лечение към етравирин при пациенти с опит за лечение.

Таблица 11: Пропорция на субектите с по-малко от 50 копия на ХИВ-1 РНК/ml на седмица 48 от базовия фенотип и използването на ENF при обединените TMC125-C206 и TMC125-C216*

Делът на вирусологичните респонденти (вирусно натоварване по-малко от 50 HIV-1 РНК копия/mL) от оценката на фенотипната чувствителност (PSS) на фоновата терапия, включително ENF, е показана в таблица 12.

Таблица 12: Вирусологичен отговор (вирусно натоварване по-малко от 50 ХИВ-1 РНК копия/мл) на 48-та седмица чрез фенотипна оценка на чувствителността (PSS) в не-VF изключената популация на TMC125-C206 и TMC125-C216

Клинични изследвания

Възрастни субекти с лечение

Клиничната ефикасност на интензивността се получава от анализите на 48-седмични данни от 2 текущи рандомизирани двойно заслепени плацебо-контролирани фази 3 изпитвания TMC125-C206 и TMC125-C216 (DUET-1 и DUET-2) при лица с 1 или повече NNRTI-асоциирани замествания. Тези изпитвания са идентични в дизайна и резултатите по -долу са обединени данни от двете изпитания.

TMC125-C206 и TMC125-C216 са фаза 3 проучвания, предназначени да оценят безопасността и антиретровирусната активност на интензивността в комбинация с фонов режим (BR) в сравнение с плацебо в комбинация с BR. Допустимите субекти са били лекувани с лечение, заразени с ХИВ-1 субекти с плазмена HIV-1 РНК, по-голяма от 5000 копия/mL, докато са на антиретровирусен режим в продължение на поне 8 седмици. В допълнение субектите са имали 1 или повече замествания, свързани с резистентност на NNRTI при скрининг или от предишен генотипичен анализ и 3 или повече от следните първични PI замествания при скрининг: D30N V32I L33F M46I/L I47A/V G48V I50L/V V82A/F/L/S/T I84V N88s или L90M. Рандомизацията беше стратифицирана от предвидената употреба на ENF в предишната употреба на BR на дарунавир/ритонавир и скрининг вирусен товар. Вирулогичният отговор се определя като HIV-1 РНК по-малко от 50 копия/ml на 48-та седмица.

Всички субекти на изследването са получили дарунавир/ритонавир като част от своите BR и поне 2 други избрани от изследовател антиретровирусни лекарства (N [T] RTIS със или без ENF). От субекти, третирани с Intelence, 25,5% са използвали ENF за първи път (de novo) и 20,0% използвани повторно ENF. От лекувани плацебо субекти 26,5% са използвали de novo enf и 20,4% използвани повторно enf.

В обединения анализ за TMC125-C206 и TMC125-C216 демографски и базови характеристики бяха балансирани между рамото на интензивността и плацебото (Таблица 13). Таблица 13 показва избрани демографски и изходни характеристики на заболяването на субектите в интензивността и плацебо рамената.

Таблица 13: Характеристики на демографските и изходните заболявания на субектите (обединен анализ TMC125-C206 и TMC125-C216) â € € €

Ефикасността на 48-та седмица за субектите в интензивните и плацебо рамото за обединените TMC125-C206 и TMC125-C216 изследваните популации са показани в таблица 14.

Таблица 14: Резултати от лечението на 48-та седмица (обединен анализ TMC125-C206 и TMC125-C216)

На 48 70,8% от лекуваните с интензивността субекти са постигнали HIV-1 РНК по-малко от 400 копия/ml в сравнение с 46,4% от лекуваните с плацебо субекти. Средното намаляване на плазмената ХИВ -1 РНК от изходното ниво до седмица 48 е -2,23 log ₁₀ копия/ml fили Интензивност-treated subjects и -1.46 log ₁₀ копия/ml fили placebo-treated subjects. The mean CD4+ cell count increase from baseline fили Интензивност-treated subjects was 96 cells/mm³ и 68 cells/mm³ fили placebo-treated subjects.

От изследваната популация, която или е използвала повторно или не е използвала 57,4,4% от субектите, лекувани с интензивност, и 31,7% от лекуваните с плацебо субекти са постигнали ХИВ-1 РНК по-малко от 50 копия/мл. От изследваната популация, използваща ENF de Novo 67,3% от субектите, третирани с интелигентност, и 57,2% от лекуваните с плацебо субекти са постигнали HIV-1 RNA по-малко от 50 копия/ml.

Събитията от категория С на CDC, която е възникнала лечение, са се наблюдавали при 4% от субектите, третирани с интензивност, и 8,4% от лекуваните с плацебо субекти.

Проучване TMC125-C227 was a rиomized explилиatилиy active-controlled open-label Phase 2b trial. Eligible subjects were treatment-experienced PI-naïve ХИВ-1-infected subjects with genotypic evidence of NNRTI resistance at screening или from priили genotypic analysis. The virologic response was evaluated in 116 subjects who were rиomized to Интензивност (59 subjects) или an investigatили-selected PI (57 subjects) each given with 2 investigatили-selected N(t)RTIs. Интензивност-treated subjects had lower антивирусен responses associated with reduced susceptibility to the N(t)RTIs и to Интензивност as compared to the control PI-treated subjects.

Педиатрични субекти с лечение (2 години до по-малко от 18 години)

Ефективността на интензивността за педиатрични субекти, които се лекува, се основава на две проучвания на фаза 2 TMC125-C213 и TMC125-C234/IMPAACT P1090.

Педиатрични субекти (6 до по-малко от 18 години [TMC125-C213])

TMC125-C213 a single-arm Phase 2 trial evaluating the pharmacokinetics safety tolerability и efficacy of Интензивност enrolled 101 antiretroviral treatment-experienced ХИВ-1 infected pediatric subjects 6 years to less than 18 years of age и weighing at least 16 kg. Subjects eligible fили this trial were on an antiretroviral regimen with confirmed plasma ХИВ-1 RNA of at least 500 копия/ml и viral susceptibility to Интензивност at screening.

Средната базова плазма ХИВ-1 РНК е 3,9 лога ₁₀ копия/ml и the median baseline CD4+ cell count was 385 x 10 ⁶ клетки/mm³.

На 24-та седмица 52% от субектите са имали ХИВ-1 РНК по-малко от 50 копия на ml. Делът на субектите с HIV-1 РНК по-малко от 400 копия/ml е 67%. Средното увеличение на броя на CD4 от изходната линия е 112 x 10 ⁶ клетки/mm³.

Педиатрични субекти (2 до 6 до 6 години [TMC125-C234/Impaact P1090])

TMC125-C234/IMPAACT P1090 е фаза ½ изпитване, оценяващо поносимостта на безопасността и ефикасността на интензивността на фармакокинетиката при 20 антиретровирусни лечения, изложени на ХИВ-1, заразени педиатрични лица с 2 години до 6 години. Проучването е включило субекти, които са имали вирусологична недостатъчност при антиретровирусен режим на лечение след поне 8 седмици лечение или са прекъснали лечението в продължение на поне 4 седмици. Записаните субекти са имали анамнеза за вирусологична недостатъчност, докато са на антиретровирусен режим с потвърдено плазмено натоварване на HIV-1 РНК, по-голям от 1000 копия/ml и без данни за фенотипна резистентност към етравирина при скрининг.

Средната базова плазма ХИВ-1 РНК е била 4,4 log ₁₀ копия/ml the median baseline CD4+ cell count was 817.5 x 10 ⁶ Клетките/mm³ и средният базов CD4 процент е 28%.

Оценява се вирусологичният отговор, дефиниран като постигане на плазмен вирусен товар, по-малко от 400 копия на ХИВ-1 РНК/ml.

Проучване treatment included etravirine plus an optimized background regimen of antiretroviral drugs. In addition to etravirine all 20 subjects received a ritonavir-boosted protease inhibitили in combination with 1 или 2 NRTIs (n=14) и/или in combination with an integrase inhibitили (n=7).

По време на седмицата 24 анализ седемнадесет субекти са завършили поне 24 седмици лечение или са прекратени по -рано. На 24 седмица делът на субектите с по-малко от 400 копия на ХИВ-1 РНК/мл е 88% (15/17), а делът на субектите с по-малко от 50 копия на ХИВ-1 РНК/мл е 50% (7/14) за тези с налични данни. Средната промяна в плазмената ХИВ -1 РНК от изходното ниво до 24 -та седмица беше -2,14 log ₁₀ копия/ml. The median CD4+ cell count increase и the median CD4+ percentage increase from baseline was 298 x 10 ⁶ клетки/mm³ и 5% съответно.

Информация за пациента за интензивност

Интензивност ^®
(вкъщи)
(Етравирин) таблетки

Важно: Попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за лекарства, които не трябва да се приемат с интензивност. За повече информация вижте раздела „Какво трябва да кажа на моя доставчик на здравни услуги, преди да приема интензивността?“

Какво е Intelence?

Интензивност is a prescription medicine that is used to treat human immunodeficiency virus-1 (ХИВ-1) infection in combination with other ХИВ-1 medicines in adults и children 2 years of age и older who have taken ХИВ-1 medicines in the past.

ХИВ-1 is the virus that causes СПИН (Acquired Immune Deficiency Syndrome). Интензивност is not recommended fили use in children less than 2 years of age.

Какво трябва да кажа на моя доставчик на здравни услуги, преди да приема интензивността?

Преди да вземете Intelence, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат чернодробни проблеми, включително хепатит В или В.
• са бременни или планират да забременеят. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако забременеете по време на лечението с интензивност.
  Регистър на бременността: Има регистър на бременността за хора, които приемат интензивност по време на бременност. Целта на този регистър е да събира информация за здравето на вас и вашето бебе. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за това как можете да участвате в този регистър.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не кърмете, ако приемате интензивност.
  • Не бива да кърмите, ако имате ХИВ-1 поради риска от предаване на ХИВ-1 на бебето си.
  • Интензивност can pass to your baby in your breast milk.
  • Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да нахраните бебето си.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки.

Някои лекарства могат да взаимодействат с интензивността. Поддържайте списък на вашите лекарства и го покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, когато получите ново лекарство.

• Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за списък с лекарства, които взаимодействат с интензивността.
• Не стартирайте ново лекарство, без да казвате на вашия доставчик на здравни грижи. Вашият доставчик на здравни услуги може да ви каже дали е безопасно да приемете интензивното състояние с други лекарства.

Как трябва да приемам интензивност?

• Останете под грижите на вашия доставчик на здравни грижи по време на лечение с интензивна връзка.
• Вземете таблетки с Intelence всеки ден точно както е предписано от вашия доставчик на здравни грижи.
• Вашият доставчик на здравни услуги ще ви каже колко таблети за интензивна сила да вземете и кога да ги вземете. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи, ако имате въпроси за това кога да приемате интензивно.
• Вземете Intelence 2 пъти всеки ден.
• Ако детето ви поеме интензивността, вашият доставчик на здравни грижи ще предпише правилната доза въз основа на теглото на вашето дете.
• Винаги приемайте Intelence след хранене. Не приемайте интензивност на празен стомах. Интензивността може да не работи толкова добре, ако го вземете на празен стомах.
• Не променяйте дозата си или не спирайте да приемате интензивност, без първо да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.
• Поглъщайте таблетки за интензивна стойност с течност като вода. Не дъвчете таблета (ите).
• Ако не сте в състояние да погълнете таблетките за интензивна стойност, можете да приемате дозата си интензивна връзка, както следва:
  Стъпка 1: Измерете приблизително 5 ml (1 чаена лъжичка) вода и изсипете в чаша.
  Стъпка 2: Поставете таблетките в чашата, съдържащи 5 ml вода. Ако е необходимо, добавете още вода, за да покриете таблетките. Не поставяйте таблетките в други течности.
  Стъпка 3: Разбъркайте добре, докато водата изглежда млечна.
  Стъпка 4: Добавете малко количество (приблизително 15 ml или 1 супена лъжица) течност. Водата може да се използва, но добавянето на портокалов сок или мляко, а не водата може да улесни приемането. Не използвайте топли (температура повече от 104 ° F или 40 ° C) или газирани напитки.
  Стъпка 5: Пийте сместа веднага.
  Стъпка 6: Добавете още мляко от портокалов сок или вода в чашата, за да изплакнете чашата няколко пъти и напълно преглъщайте всеки път, за да сте сигурни, че приемате цялата си доза интензивност.
• Важно е да не пропускате и не пропускате дози интензивност по време на лечението.
• Когато предлагането на интензивна способност започне да намалява, получете повече от вашия доставчик на здравни грижи или аптека. Важно е да не изчерпвате интензивността. Количеството ХИВ в кръвта ви може да се увеличи, ако лекарството бъде спряно дори за кратко време.
• Ако приемате твърде много интензивно, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близкото спешно отделение.

Какви са възможните странични ефекти на интензивността?

Интензивност can cause serious side effects including:

• Тежки кожен обрив и алергични реакции. Кожният обрив е често срещан страничен ефект от интензивността. Рискът от получаване на кожен обрив е по -висок при жените. Рядко обривът може да бъде тежък и може да доведе до смърт. Тежният кожен обрив с мехури или пилинг кожа, включително зоната около устата или очите, може да се случва по-често при деца на възраст под 18 години, които приемат интензивност в комбинация с други лекарства за ХИВ-1, отколкото при възрастни. Обадете се веднага на вашия доставчик на здравни грижи, ако се развие обрив; Може да се наложи да се лекуват тежки случаи в болница.

Ако получите обрив с някой от следните симптоми, спрете да приемате интензивно и се обадете на вашия доставчик на здравни грижи или получете медицинска помощ веднага:

• • треска
  • като цяло лошо чувство
  • изключителна умора
  • мускулни или ставни болки
  • мехури или рани в устата
  • мехури или пилинг на кожата
  • зачервяване или подуване на очите
  • Подуване на устните или лицето
  • проблеми дишането

Понякога алергичните реакции могат да повлияят на органи на тялото като черния си дроб. Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някое от следните признаци или симптоми на чернодробни проблеми:

• • Пожълтяване на кожата или белите на очите ви
  • Тъмно или чаено оцветена урина
  • Бледо оцветени изпражнения (движения на червата)
  • гадене или vomiting
  • загуба на апетит
  • Болка болки или нежност от дясната страна на стомаха ви
• Промени във вашата имунна система (синдром на имунната възстановяване)) Може да се случи, когато започнете да приемате лекарства HIV-1. Имунната ви система може да се засили и да започне да се бори с инфекции, които са скрити в тялото ви от дълго време. Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако започнете да имате нови симптоми след стартиране на лекарствата си HIV-1.
• Промени в телесните мазнини Може да се случи при хора, приемащи лекарства за ХИВ-1. Тези промени могат да включват увеличено количество мазнини в горната част на гърба и шията („биволски гърбица“) на гърдите и около средата на тялото ви (багажник). Загубата на мазнини от ръцете и лицето може да се случи. Точната причина и дългосрочните последици за здравето на тези проблеми не са известни.

Най -често срещаните странични ефекти на интензивността при възрастни включват обрив, както и изтръпване на изтръпване или болка в ръцете или краката.

Най -често срещаните странични ефекти на интензивността при децата включват обрив и диария.

Това не са всички възможни странични ефекти на интензивността.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Intelence?

• Съхранявайте таблетките за интензивна връзка при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Дръжте интензивността в оригиналната бутилка.
• Дръжте бутилката плътно затворена, за да предпазите интензивността от влага.
• Бутилката с интензивна връзка съдържа пакет за изсушаване, който да ви помогне да запазите лекарството си сухо (предпазвайте го от влага). Бутилката с 25 mg таблетки съдържа 2 пакета за десикант. Бутилките от 100 mg и 200 mg таблетки съдържат 3 пакета за десикант. Дръжте пакетите за изсушаване в бутилката. Не яжте пакетите за изсушаване.

Поддържайте интензивността и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на интензивността

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Intelence за условие, за което не е предписано. Не давайте интензивност на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за интензивността, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в интензивността?

Активна съставка: Етравирин.

25 mg и 100 mg таблетки за интензивна връзка съдържат следните неактивни съставки: Колоидален силициев диоксид Croscarmellose Натриев хипромелозен лактозен монохидрат магнезиев стеарат и микрокристална целулоза.

Таблетките с 200 mg интензивно съдържат следните неактивни съставки: Колоидален силициев диоксид Croscarmellose Натриев хипромелозен магнезиев стеарен микрокристална целулоза и силицифицирана микрокристална целулоза.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.