Макрилен

Описание за Макрилен

Макрилен за перорален разтвор е Macimorelin ацетат А синтетик растежен хормон Секретен рецептор агонист. Мациморелин ацетат се описва химически като D-триптофанамид 2-метилаланил-N-[(1R) -1- (формиламино) -2- (1H-3-3-ил) етил] -ацетат.

Молекулярната формула за мациморелин ацетат е c ₂₈ H ₃₄ N ₆ O ₅ с молекулно тегло 534,6 g/mol.

Фигура 1: Химична структура на масиморелин ацетат

Странични ефекти на таблетки от сертралин 50 mg

Всяка алуминиева торбичка от макрилен съдържа 60 mg масиморелин, еквивалентна на 68 mg масиморелин ацетат и следните неактивни съставки: лактозен монохидрат кросповидон натриев стеарил фумарат захарин натриев и колоиден силициев диоксид.

Използване за Macrilen

Макрилен е показан за диагностициране на дефицит на хормон на растежа при възрастни (AGHD).

Ограничения на употребата

Безопасността и диагностичните характеристики на MacRilen не са установени за субекти с индекс на телесна маса (BMI)> 40 kg/m².

Дозировка за Макрилен

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза е единична перорална доза 0,5 mg/kg масиморелин. Дозата се прилага като възстановен разтвор [виж Доза и приложение ] При пациенти, постигнати поне 8 часа.

Важни препоръки преди използването на MacRilen

• Преустановете силните индуктори на CYP3A4 преди употребата на макрилен [виж Предупреждение и предпазни мерки и Лекарствени взаимодействия ].
• Преустановете терапията с хормон на растежа (GH) поне една седмица преди прилагането на макрилен [виж Лекарствени взаимодействия ].
• Избягвайте употребата на макрилен с лекарства, за които се знае, че засяга секрецията на хипофизата GH [виж Лекарствени взаимодействия ].
• За пациенти с недостатъци в половите хормони на щитовидната жлеза и/или глюкокортикоид адекватно заменете всеки от липсващите хормони, преди да приложите макрилен.
• Уверете се, че пациентът е постил поне 8 часа преди употребата на макрилен.

Упътвания за подготовка и администриране

Подгответе и администрирайте от медицински специалист точно както следва.

Подгответе разтвора на макрилен

1. Претегляйте пациента в килограми (т.е. kg).
2. Определете броя на торбичките MacRilen, необходими за приготвяне на дозата:
   1. i. За пациент с тегло до 120 кг използва 1 торбичка.
   2. II. За пациент с тегло над 120 кг използва 2 торбички.
3. Използвайте стъкло или прозрачен пластмасов контейнер с дипломиране в милилитри (т.е. ml) За да разтворите цялото съдържание на торбичката (ES) в подходящия обем вода.
   1. i. За 1 торбичка се разтваря в 120 ml вода (съответства на 60 mg/120 ml).
   2. II. За 2 торбички се разтварят в 240 ml вода (съответства на 120 mg/240 ml).
4. Разбъркайте внимателно разтвора на макрилен за около 2 до 3 минути (ще останат малко количество разпуснати частици). Разтворът ще има крайна концентрация от 0,5 mg/ml.
5. Използвайте разтвора на MacRilen в рамките на 30 минути след подготовката.
6. Изхвърлете всеки неизползван макрилен разтвор.

Определете обема на разтвора на макрилен, необходим за теста

g. Определете препоръчителната доза, която трябва да се прилага чрез умножаване Теглото на пациента в килограм с 0,5 mg/kg.
Например пациент от 70 kg ще се нуждае от доза 35 mg.

з. Определете обема на подготвения макрилен разтвор, който трябва да се прилага чрез разделяне на препоръчителната доза на 0,5 mg/ml.
Например пациент, изискващ доза от 35 mg, ще се нуждае от 70 ml разтворен разтвор на макрилен.

i. Използвайте спринцовка (без игла) с дипломи в ML, за да измерите точния обем на макрилен разтвор, който трябва да се прилага, и прехвърлете необходимия обем на разтвор на макрилен в стъкло за пиене.

Администрирайте разтвора на MacRilen и извършете теста

j. Накарайте пациента да бъде тестван пийте целия обем на разтвор на макрилен в стъклото за пиене (т.е. дозата) вътре 30 секунди.

k. Наблюдавайте пациента, който се тества по рутина за продължителността на теста.

l. Начертайте проби от венозна кръв за определяне на GH при 30 минути 45 минути 60 минути и 90 минути След прилагане на Макрилен.

m. Пригответе серумни проби и изпратете в лаборатория за определяне на хормона на растежа.

Тълкуване на резултатите от тестовете на макрилен

Клиничните проучвания установяват, че максимално стимулирано ниво на GH по -малко от 2,8 ng/ml (т.е. при 30 40 60 и 90 минути времеви точки) след прилагане на макрилен потвърждават наличието на дефицит на растеж на възрастни.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

За орален разтвор : 60 mg бели до бели гранули в торбичка за възстановяване в 120 ml вода, което води до разтвор от 0,5 mg/ml масиморелин.

Съхранение и обработка

Macrilen 60 mg се доставя като бели до бели гранули в алуминиева торбичка. Всяка торбичка съдържа 60 mg macimorelin (еквивалентна на 68 mg macimorelin ацетат), че при разтваряне с 120 ml вода осигурява 60 mg/120 ml (NULL,5 mg/ml) разтвор на мациморелин.

Макрилен се предлага в кутии, съдържащи 1 торбичка на кутия ( NDC 71090-002-02).

Преди администрацията Macrilen за устно решение трябва да бъде възстановена от медицински специалист [виж Доза и приложение ].

Съхранявайте торбичките при охлаждане при 2-8 ° C (36-46 ° F).

Разтворът трябва да се използва в рамките на 30 минути след подготовката. Изхвърлете неизползваната част.

Произведено от: Allphamed Pharbil Arzneimittel Gmbh Goettingen Германия. Разпространено от: Strongbridge U.S. Inc. Trevose PA 19053. Ревизиран: януари 2019 г.

Странични ефекти for Macrilen

Опит с клинични проучвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничното изпитване на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Данните в таблица 1 са получени от рандомизирано проучване на Open-Label, което сравнява диагностичната ефективност на макрилана с теста за толерантност на инсулина (ITT) за диагностициране на дефицит на хормон за възрастен растеж [виж Клинични изследвания ]. A total of 154 subjects with a high to low pretest probability of having adult растежен хормон deficiency received a single oral dose of 0.5 mg/kg Макрилен. Out of 154 subjects 58% were male 42% female и 86% of white origin. Median values were for age 41 years (range: 18 - 66 years) и body mass index was 27.5 kg/m² (range: 16 - 40 kg/m²). Common adverse reactions presented in Table 1 were adverse reactions that were not present at baseline и occurred during Макрилен dosing in at least two individuals.

Таблица 1: Общи нежелани реакции, отчетени при поне двама индивида, дозирани с макрилен в проучване на открито етикети

Лекарствени взаимодействия for Macrilen

Лекарства, които удължават QT интервала

Съвместно прилагане на макрилен с лекарства, които удължават интервала на QT (като антипсихотични лекарства (например хлорпромазин халоперидол тиоридазин ципразидон) антибиотици (например моксифлоксацин) от клас 1А (напр. Quinidine Procainamide) и клас III (напр. Амиодарон (например моксифлоксацин) Клас 1А (напр. Кинидин прокаинамид) и клас III (напр. Амиодарон Sotalol) и класа III (напр. Амиодарон Sotalol) Антибиотици) и класа III (например амиодарон Sotalol) и класа III. или всякакви други лекарства, известни за удължаване на QT интервала), могат да доведат до развитие на камерна тахикардия от тип Torsade de Pointes. Избягвайте съпътстващата употреба на макрилен с лекарства, които удължават QT интервала. Препоръчва се достатъчно време за измиване на лекарства, за които е известно, че удължават QT интервала преди прилагането на макрилен [виж Доза и приложение и Предупреждение и предпазни мерки ].

Цитохром P450 (CYP) 3A4 индуктори

Съвместното прилагане на силен индуктор на CYP3A4 с макрилен (напр. Карбамазепин ензалутамид Митотан фенитоин рифампин Св. Йоан Босентан Ефавиренц Етравирин Модафинил Армодафинил Руфинамид) може да намали резултатите от плазма Макиморелин и може да доведе до неверни тестове) може да намали резултатите от плазма Макиморелин и може да доведе до неверни тестове). Прекратяване на силните индуктори на CYP3A4 преди употребата на макрилен. Препоръчва се достатъчно време за промиване на силни индуктори на CYP3A4 преди прилагане на макрилен [виж Доза и приложение и Предупреждение и предпазни мерки ].

Лекарства, засягащи освобождаването на растежния хормон

Следните лекарства могат да повлияят на точността на диагностичния тест MacRilen. Избягвайте съпътстващата употреба на макрилен със следното [виж Доза и приложение ::

• Лекарства, които пряко влияят на секрецията на хипофизата на хормона на растежа (като соматостатинови инсулин глюкокортикоиди и циклооксигеназни инхибитори като аспирин или индометацин).
• Лекарствата, които могат временно да повишат концентрациите на хормона на растежа (като клонидин леводопа и инсулин).
• Лекарства, които могат да притъпят реакцията на хормона на растежа на макрилен (като мускарински антагонисти: атропинови антитиоидни лекарства: пропилтиоурацил и продукти на хормоните на растежа).

Прекъсвайте продуктите на растежния хормон поне една седмица, преди да приложите диагностичния тест MacRilen.

Препоръчва се достатъчно време на измиване на лекарства, засягащи освобождаването на растежен хормон преди прилагането на макрилен.

Предупреждения за Макрилен

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Макрилен

Qt удължаване

Макрилен causes an increase of about 11 msec in the corrected QT (QTc) interval [see Клинична фармакология ]. QT prolongation can lead to development of torsade de pointes-type ventricular tachycardia with the risk increasing as the degree of prolongation increases. The concomitant use of Макрилен with drugs that are known to prolong the QT interval should be avoided [see Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].

Потенциал за фалшиви положителни резултати от теста с използване на силни индуктори на CYP3A4

Едновременната употреба на силни индуктори на CYP3A4 с макрилен може значително да намали плазмените нива на мациморелин и по този начин да доведе до фалшив положителен резултат [виж Лекарствени взаимодействия ]. Strong CYP3A4 inducers should be discontinued и enough time should be given to allow washout of CYP3A4 inducers prior to test administration [see Доза и приложение ].

Потенциал за фалшиво отрицателни резултати от теста при скорошно начало хипоталамично заболяване

Недостигът на хормон на растежа на възрастните (GH), причинен от хипоталамична лезия, може да не бъде открит в началото на процеса на заболяване. Macimorelin действа надолу по течението от хипоталамуса и стимулираното от Macimorelin освобождаване на съхранени GH резерви от предната хипофиза може да доведе до фалшив отрицателен резултат рано, когато лезията включва хипоталамуса. В тази ситуация може да се оправдае повторното тестване.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Дългосрочните изследвания на карциногенезата при гризачи не са проведени.

Мутагенеза

Масиморелинът не причинява мутации в бактерии при условия на анализ със или без метаболитна активация. Нямаше и мутации или кластогенни ефекти в клетките на миши лимфоми със или без метаболитна активация.

Увреждане на плодовитостта

Не са проведени проучвания за оценка на ефекта на Macimorelin върху плодовитостта.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма налични данни с употребата на макрилен при бременни жени, които да информират риска от лекарства, свързани с неблагоприятни резултати от развитието. Изследванията за възпроизвеждане на животни не са проведени с Макрилен. Макрилен е посочен като единична доза, която ограничава риска от неблагоприятни резултати от развитието от излагане на макрилен.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посочените популации е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от вроден дефект загуба или други неблагоприятни резултати. В общото население на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2 £ 4% и 15 € 20%.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на масиморелин в човешко или животински мляко ефектите върху кърменото кърмаче или ефектите върху производството на мляко. Липсата на клинични данни по време на лактация изключва ясното определяне на риска от макрилен към бебе по време на лактация; Следователно ползите от развитието и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от макрилен и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от макрилен или основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на макрилана при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Секрецията на растежен хормон обикновено намалява с възрастта. Следователно възрастните лица може да изискват по-ниска точка на прекъсване за диагностициране на дефицит на растеж на възрастни. Клиничните проучвания на макрилен не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали възрастните пациенти реагират различно от по -младите лица.

Информация за предозиране за Macrilen

В случай на симптоматични и поддържащи мерки трябва да се използват.

Противопоказания за Macrilen

Няма

Клинична фармакология for Macrilen

Механизъм на действие

Macimorelin стимулира освобождаването на GH чрез активиране на рецепторите за секретагог на хормон на растежа, присъстващи в хипофизата и хипоталамуса.

Фармакодинамика

GH стимулация

Максимални нива на GH се наблюдават между 30 и 90 минути след прилагането на макрилен.

Сърдечна електрофизиология

Ефектите на Macimorelin върху параметрите на ЕКГ са изследвани в специализирано задълбочено QT проучване, което изследва в 3-посочен кръстосан дизайн с 60 здрави субекта Ефектите от супрарапевтична доза масиморелин (2 mg/kg) (4 пъти по-голяма от препоръчителната доза) в сравнение с плацебо и с моксифлоксацин. Това проучване показва средна промяна в базовата и плацебо, адаптирана към базата и плацебо (горен единичен 95% доверителен интервал) в QTCF от 9,6 msec (NULL,4 msec) при 4 h след дозата, която се е случила след средната максимална концентрация на плазмена мациморелин (NULL,5 h). Подобно увеличение на QTCF интервала се наблюдава и при еднократно изследване на дозата, което включва три нива на дозата (NULL,5 mg/kg и 1 mg/kg и 2 mg/kg (2 пъти и 4 пъти по-голяма от препоръчителната доза съответно). И трите изследвани нива на дозата показват сходна величина на QTCF протокола. удължаването е неизвестно [виж Предупреждение и предпазни мерки ].

Фармакокинетика

Средните плазмени концентрации на мациморелин са сходни между пациенти с AGHD и здрави индивиди в продължение на 1,5 часа след прилагане на единична орална доза от 0,5 mg масиморелин/kg телесно тегло.

Абсорбция

Максималните плазмени концентрации на мациморелин (CMAX) са наблюдавани между 0,5 часа и 1,5 часа след перорално приложение от 0,5 mg масиморелин/kg телесно тегло на пациенти с AGHD под гладно за поне 8 часа. Течно хранене намалява Macimorelin CMAX и AUC съответно с 55% и 49%.

Елиминиране

Проучване на чернодробните микрозоми in vitro показа, че CYP3A4 е основният ензим за метаболизиране на мациморелин.

Macimorelin се елиминира със среден терминалния полуживот (t½) от 4,1 часа след прилагане на единична орална доза от 0,5 mg масиморелин/kg телесно тегло при здрави индивиди.

Клинични изследвания

Диагностичната ефикасност на теста на макрилен е установена в рандомизирано проучване на Open-Label Singledose Cross-Over. Целта на проучването беше да се сравни нивото на съгласие между резултатите от тестовете на Макрилен и теста за толеранс на инсулин (ITT) води при възрастни пациенти с различна вероятност преди тест за дефицит на растежен хормон и здрави контролни субекти. Четирите оценявани лица бяха:

• Група А: Възрастни с голяма вероятност от дефицит на растежен хормон (GHD)
  • Структурни хипоталамични или хипофизни лезии и нисък инсулин-подобен растежен фактор 1 (IGF-1) и/или
  • Три или повече недостатъци на хормоните на хипофизата и нисък IGF-1 или
  • Детско начало GHD със структурни лезии и нисък IGF-1.
• Група Б: Възрастни с междинна вероятност от GHD
  • Допустими предмети, които не се класират за висока или ниска вероятност.
• Група С: Възрастни с ниска вероятност от GHD
  • Един рисков фактор само за GHD, като анамнеза за далечно травматично увреждане на мозъка или дефицит на един хипофизен хормон само с иначе нормална функция на хипофизата или
  • Изолиран идиопатичен детски начален GHD без допълнителен дефицит на хипофизата.
• Група D: Здрави контроли за възрастни
  • Здрави субекти, съвпадащи с група А Субекти по пол възраст ± 5 години Индекс на телесна маса (ИТМ ± 2 кг/м²) и естроген Статус 2 (само женски).

И за ITT, и за тестовите серумни концентрации на макрилен на растежен хормон бяха измерени на 30 45 60 и 90 минути след прилагането на лекарството. Тестът се счита за положителен (т.е. диагностициран дефицит на растежен хормон), ако максималното ниво на серум GH, наблюдавано след стимулация, е по-малко от предварително определената стойност на рязане от 2,8 ng/ml за макрилен тест или 5,1 ng/ml за ITT.

Нивото на отрицателно и положително съгласие между резултатите от ITT и теста на MacRilen беше използвано за оценка на ефективността на теста на MacRilen. В проучването ITT се използва като еталон (т.е. отрицателен ITT показва липса на заболяване, а положителният ITT показва наличие на заболяване). Отрицателното съгласие е съотношението на субектите с отрицателен ITT (т.е. тези, които нямат GHD по ITT), които също имат отрицателен макрилен тест. С високо ниво на отрицателно съгласие тестът MacRilen няма да диагностицира погрешно физическо лице без GHD за ITT като GHD. Положителното съгласие е съотношението на субектите с положителен ITT (т.е. тези, които имат GHD за ITT), които също имат положителен макрилен тест. С високо ниво на положително съгласие тестът MacRilen няма да диагностицира погрешно физическо лице с GHD за ITT, тъй като няма GHD. Мерките за споразумение са дефинирани математически по -долу (виж таблица 2).

Таблица 2: Определение на съгласие между ITT и MacRilen

Резултати

Сто и петдесет и седем лица претърпяха поне един от двата теста в това проучване 59% са мъже 41% жени и 86% от белия произход. Средната възраст е била 41 години (диапазон: 18 - 66 години) и индекс на телесна маса 27,5 кг/м² (обхват: 16 € 40 кг/м²). Проучването разчита на дизайн на кръстосано и всеки участник трябваше да се подложи на двата диагностични теста и да служи като свой собствен контрол. Данните за двата теста бяха достъпни за 140 лица; 38 (27%) in Group A 37 (26%) in Group B 40 (29%) in Group C and 25 (18%) in Group D. One out of 154 MACRILEN tests (0.6%) performed failed due to a technical error and 27 out of 157 ITTs (17.2%) performed failed because induction of severe Хипогликемия (т.е. стимулът) не може да бъде постигнат.

Таблици с две по две, представящи предварително определените резултати от първичния анализ за ITT и макрилен теста, са показани по-долу за всички субекти (групи A B C и D комбинирани) и за всяка група отделно (виж таблица 3). Оценките за отрицателно и положително съгласие между Macrilen и ITT в общата популация на изследването са 94% и 74% с по -ниски 95% граници на доверителните интервали съответно 85% и 63%. Отрицателното и положително съгласие между Macrilen и ITT при лица с междинен или нисък риск (групи В и С) са 93% и 61% с по -ниски 95% доверителни доверителни интервали от 80% и 43%. Тези резултати се основават на пиковите стойности на GH (максимални концентрации на GH във всички времеви точки на измерване).

Таблица 3: Диагностични резултати за Macrilen и ITT при всички субекти (групи A B C и D) и във всяка група отделно

Повторяемостта е тествана в подмножество от 34 лица, които са претърпели два макрилен теста. Споразумение между резултата от първия тест и втория тест се наблюдава в 31 случая (NULL,2%).

Информация за пациента за макрилен

Инструктирайте пациентите да преустановят лечението с GH поне една седмица преди прилагането на макрилен. Също така инструктирайте пациентите да преустановят други лекарства, които могат да пречат на резултатите от диагностичните тестове преди приложението на макрилана [виж Лекарствени взаимодействия ].

Инструктирайте пациентите да постиха най -малко 8 часа преди приложението на Макрилен [виж Доза и приложение ].