Неорален

Предупреждение

Само лекари, преживени в управлението на системна имуносупресивна терапия за посоченото заболяване, трябва да предпишат Neoral®. При дози, използвани при трансплантация на твърди органи, само лекари, изпитвани в имуносупресивна терапия и управление на получатели на трансплантации на органи, трябва да предписват Neoral®. Пациентите, получаващи лекарството, трябва да се управляват в съоръжения, оборудвани и персонал с адекватна лаборатория и поддържащи медицински ресурси. Лекарят, отговорен за поддържащата терапия, трябва да има пълна информация за проследяването на пациента. Neoral® А имуносупресорът може да увеличи чувствителността към инфекция и развитието на неоплазия. При пациентите с бъбречен черен дроб и сърдечна трансплантация neoral® могат да се прилагат с други имуносупресивни средства. Повишената чувствителност към инфекция и възможното развитие на лимфома и други новообразувания могат да бъдат резултат от увеличаването на степента на имуносупресия при пациенти с трансплантация.

Neoral® меки желатинови капсули (циклоспоринови капсули USP) модифициран и модифициран Neoral® орален разтвор (циклоспоринов орален разтвор USP) са увеличили бионаличността в сравнение с Sandimmune® Soft желатинови капсули (Cyclosporine Capsules USP) и Sandimmune® орален разтвор (Cyclosporine Oral Solule USP). Neoral® и Sandimmune® не са биоеквивалентни и не могат да се използват взаимозаменяемо без надзор на лекар. За дадена концентрация на циклоспорин на циклоспорин ще бъде по -голяма при Neoral®, отколкото при Sandimmune®. Ако пациент, който получава изключително високи дози Sandimmune®, трябва да се упражнява в Neoral®, трябва да се внимава. Циклоспориновите концентрации на кръвта трябва да се наблюдават при пациенти с трансплантация и ревматоиден артрит, приемащи Neoral®, за да се избегне токсичност поради високи концентрации. Регулването на дозата трябва да се извърши при пациенти с трансплантация, за да се сведе до минимум евентуално отхвърляне на органите поради ниски концентрации. Сравнението на концентрациите на кръвта в публикуваната литература с концентрации на кръв, получени с помощта на текущи анализи, трябва да се извърши с подробни познания за използваните методи за анализ.

За пациенти с псориазис (виж също Предупреждения с кутии по -горе)

Пациентите с псориазис преди това са лекувани с PUVA и в по -малка степен метотрексат или други имуносупресивни агенти UVB катран или лъчева терапия са изложени на повишен риск от развитие на злокачествени заболявания на кожата при приемане на Neoral®.

Циклоспорин Активната съставка в Neoral® в препоръчителните дози може да причини системна хипертония и нефротоксичност. Рискът се увеличава с увеличаване на дозата и продължителността на циклоспориновата терапия. Бъбречната дисфункция, включително структурното увреждане на бъбреците, е потенциално следствие от циклоспорина и следователно бъбречната функция трябва да се наблюдава по време на терапията.

Описание за Neoral

Neoral® е перорален състав на циклоспорин, който веднага образува микроемулсия във водна среда.

Циклоспорин Активният принцип в Neoral® е цикличен полипептиден имуносупресорен агент, състоящ се от 11 аминокиселини. Произвежда се като метаболит от вида гъбички Beauveria nivea.

Химически циклоспоринът е обозначен като [R- [R*R*-(E)]]-циклично- (L-аланил-D-аланил-N-метил-L-левцил-метил-L-левцил-N-Methyl--Valyl-3-Hydroxy-N4-диметил-L-Amino-Valyl-3-Hydroxy-N4-диметил-L-2-Amino-6-октеноил-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-α -aminobutyryl-n-methylglycyl-n-methyl-l-leucyl-l-valyl-n-methyl-l-leucyl).

Neoral® Soft желатинови капсули (Cyclosporine Capsules USP) се предлагат в 25 mg и 100 mg якост.

Всяка 25 mg капсула съдържа:

Циклоспорин ……………………………… 25 mg
Алкохол USP дехидратиран ............................. 11,9% v/v (NULL,5% wt/vol.)

Всяка 100 mg капсула съдържа:

Циклоспорин …………………………… ... 100 mg
Алкохол USP дехидратиран ............................ 11,9% v/v (NULL,5% wt/vol.)

Неактивни съставки: Царевично масло-моно-ди-триглицериди полиоксил 40 Хидрогенирано рициново масло NF DL-αtocopherol USP желатин NF глицерол железен оксид черен пропилен гликол USP титанов диоксид USP карин и други съставки.

Neoral® орален разтвор (циклоспоринов перорален разтвор USP) се предлага в бутилки от 50 ml.

Всеки ml съдържа:

Циклоспорин ………………… .................. 100 mg/ml
алкохол USP дехидратиран ........................... 11,9% v/v (NULL,5% wt/vol.)

Неактивни съставки: Царевично масло-моно-ди-триглицериди полиоксил 40 Хидрогенирано рициново масло NF DL-α токоферол USP пропилен гликол USP.

Химическата структура на циклоспорина (известна също като циклоспорин А) е::

Използване за Neoral

Черният дроб и сърцето на бъбреците

Neoral е показан за профилактиката на отхвърляне на органите в черния дроб на бъбреците и сърдечните алогенни трансплантации. Neoral се използва в комбинация с азатиоприн и кортикостероиди.

Ревматоиден артрит

Неорален е показан за лечение на пациенти с тежък активен ревматоиден артрит, при който заболяването не е реагирало адекватно на метотрексат. Neoral може да се използва в комбинация с метотрексат при пациенти с ревматоиден артрит, които не реагират адекватно само на метотрексат.

Псориазис

Неорален е показан за лечение на възрастни неимунокомпрометирани пациенти с тежка (т.е. обширен и/или деактивиращ се) неповторим псориазис на плака, които не са успели да реагират на поне една системна терапия (напр. Ретиноиди на PUVA или метотрексат) или при пациенти, за които други системни терапии са противопоказани или не могат да бъдат толерирани.

Въпреки че Robound рядко се случва, повечето пациенти ще изпитат рецидив с Neoral, както при други терапии при прекратяване на лечението.

Доза за Neoral

Неорални меки желатинови капсули (циклоспоринови капсули USP) Модифициран и неорален перорален разтвор (циклоспоринов орален разтвор USP)

Neoral увеличи бионаличността в сравнение със Sandimmune. Неорален и пясъчник не са биоеквивалентни и не могат да се използват взаимозаменяемо без надзор на лекар.

Ежедневната доза на Neoral винаги трябва да се дава в две разделени дози (BID). Препоръчва се Neoral да се прилага по последователен график по отношение на времето на деня и отношенията с храненето. Странно трябва да се избягва сокът от грейпфрут и грейпфрут влияе върху метаболизма, увеличавайки концентрацията на циклоспорина в кръвта.

Специфични популации

Бъбречно увреждане при трансплантация на чернодробни черния дроб и сърце

Циклоспоринът претърпява минимално бъбречно елиминиране и неговата фармакокинетика изглежда не се променя значително при пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий, които получават рутинни лечения на хемодиализа (виж Клинична фармакология ). Въпреки това поради своя нефротоксичен потенциал (виж ПредупреждениеS ) се препоръчва внимателно наблюдение на бъбречната функция; Циклоспориновата доза трябва да бъде намалена, ако е посочено (виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Бъбречно увреждане при ревматоиден артрит и псориазис

Пациентите с нарушена бъбречна функция не трябва да получават циклоспорин (виж Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Чернодробно увреждане

Клирънсът на циклоспорина може да бъде значително намален при пациенти с тежки чернодробни заболявания (виж Клинична фармакология ). Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment to maintain blood concentrations within the recommended target range (Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Наскоро трансплантирани пациенти

Първоначалната орална доза на Неорала може да бъде дадена от 4 до 12 часа преди трансплантацията или да бъде дадена следоперативно. Първоначалната доза на Neoral варира в зависимост от трансплантирания орган и другите имуносупресивни средства, включени в имуносупресивния протокол. При новоизплатени пациенти първоначалната орална доза на Неора е същата като първоначалната перорална доза сандимунна. Предложените първоначални дози са достъпни от резултатите от проучване от 1994 г. за използване на пясъчници в центровете за трансплантация на САЩ. Средните ± SD начални дози са 9 ± 3 mg/kg/ден за пациенти с бъбречна трансплантация (75 центъра) 8 ± 4 mg/kg/ден за пациенти с чернодробна трансплантация (30 центъра) и 7 ± 3 mg/kg/ден за пациенти с трансплантация на сърдечна трансплантация (24 центъра). Общите дневни дози бяха разделени на две равни дневни дози. Впоследствие се регулира неоралната доза, за да се постигне предварително дефинирана концентрация на циклоспоринова кръв (виж Мониторинг на концентрацията на кръв при пациенти с трансплантация отдолу). Ако се използват концентрации на циклоспорин в кръвта, целевият диапазон е същият за Neoral, както за Sandimmune. Използването на същия обхват на целта на концентрацията на косъм за Neoral, както и за пясъчните резултати, води до по -голямо излагане на циклоспорин, когато се прилага Neoral (виж Фармакокинетика Абсорбция ). Dosing should be titrated based on clinical assessments of rejection и tolerability. Lower Неорален doses may be sufficient as maintenance therapy.

Първоначално се препоръчва допълнителна терапия с надбъбречни кортикостероиди. Различните схеми на усукване на дозата на преднизон изглежда постигат подобни резултати. Представителен график на дозата въз основа на теглото на пациента започна с 2,0 mg/kg/ден за първите 4 дни, заострени до 1,0 mg/kg/ден с 1 седмица 0,6 mg/kg/ден с 2 седмици 0,3 mg/kg/ден до 1 месец и 0,15 mg/kg/ден на 2 месеца и след това като доза за поддържане на дозата за поддържане като доза за поддържане като доза за поддържане. Стероидните дози могат да бъдат допълнително заострени на индивидуализирана основа в зависимост от състоянието на пациента и функцията на присадката. Корекциите в дозата на преднизон трябва да се правят според клиничната ситуация.

Преобразуване от пясъчни в неорални при пациенти с трансплантация

При трансплантирани пациенти, които се считат за превръщане в Neoral от Sandimmune Neoral, трябва да се стартира със същата дневна доза, както преди това се използва със сандимунно (1: 1 конверсия на дозата). Впоследствие неоралната доза трябва да бъде коригирана, за да се постигне концентрацията на циклоспорин в кръвта преди конверсия. Използването на същия обхват на целта на концентрацията на косъм за Neoral, както и за пясъчните резултати, води до по -голямо излагане на циклоспорин, когато се прилага Neoral (виж Фармакокинетика Абсорбция ). Patients with suspected poor absorption of Сандимунен require different dosing strategies (Вижте Пациенти с трансплантация с лоша абсорбция на сандимунно отдолу). При някои пациенти увеличаването на концентрацията на кръвното корито е по -изразено и може да има клинично значение.

Докато концентрацията на кръвното корито не постигне стойността на предконверсията, силно се препоръчва концентрацията на циклоспорин в кръвта да бъде наблюдавана на всеки 4 до 7 дни след превръщането в Neoral. Освен това клиничните параметри на безопасността като серумен креатинин и кръвното налягане трябва да се наблюдават на всеки две седмици през първите два месеца след превръщането. Ако концентрациите на кръвното корито са извън желания диапазон и/или ако параметрите на клиничната безопасност влошават съответно дозата на Neoral, трябва да се коригира.

Пациенти с трансплантация с лоша абсорбция на сандимунно

Пациентите с по -ниски от очакваните циклоспоринови концентрации на кръвно корито във връзка с пероралната доза сандимунно могат да имат лоша или непоследователна абсорбция на циклоспорин от сандимунен. След превръщането при пациенти с неорални са склонни да имат по -високи концентрации на циклоспорин. Поради увеличаването на бионаличността на циклоспорина след превръщането в Neoral, циклоспориновата концентрация на кръвта може да надвиши целевия диапазон. Особено предпазливост трябва да се упражнява при превръщането на пациентите в неорални в дози, по -големи от 10 mg/kg/ден. Дозата на Neoral трябва да се титрира индивидуално въз основа на циклоспориновите концентрации на корито поносимост и клиничен отговор. При тази популация концентрацията на циклоспорин в кръвта трябва да се измерва по -често поне два пъти седмично (всеки ден, ако първоначалната доза надвишава 10 mg/kg/ден), докато концентрацията се стабилизира в желания диапазон.

Ревматоиден артрит

Първоначалната доза Neoral е 2,5 mg/kg/ден, приемана два пъти дневно като разделена (BID) орална доза. Салицилати нефункционални и перорални кортикостероиди могат да продължат (виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ). Onset of action generally occuRs between 4 и 8 weeks. If insufficient clinical benefit is seen и tolerability is good (including serum creatinine less than 30% above baseline) the dose may be increased by 0.5 to 0.75 mg/kg/day after 8 weeks и again after 12 weeks to a maximum of 4 mg/kg/day. If no benefit is seen by 16 weeks of therapy Неорален therapy should be discontinued.

Дозата намалява с 25% до 50% трябва да се прави по всяко време, за да се контролират нежеланите събития, напр. Повишаване на хипертонията в серумния креатинин (30% над нивото на предварително третиране на пациента) или клинично значими лабораторни аномалии (виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Какво ви прави напроксен

Ако намаляването на дозата не е ефективно за контролиране на аномалиите или ако нежеланото събитие или аномалитет е тежко неорално, трябва да бъде прекратено. Същият начален обхват на дозата и дозата трябва да се използва, ако Neoral се комбинира с препоръчителната доза метотрексат. Повечето пациенти могат да се лекуват с неорални дози от 3 mg/kg/ден или по -долу, когато се комбинират с дози метотрексат до 15 mg/седмица (виж Клинична фармакология Клинични изпитвания ).

Има ограничени данни за дългосрочно лечение. Рецидив на активността на болестта на ревматоидния артрит обикновено е очевидна в рамките на 4 седмици след спиране на циклоспорина.

Псориазис

Първоначалната доза Neoral трябва да бъде 2,5 mg/kg/ден. Neoral трябва да се приема два пъти дневно като разделена (NULL,25 mg/kg оферта) орална доза. Пациентите трябва да се съхраняват в тази доза в продължение на най -малко 4 седмици, за да се предотвратят нежелани събития. Ако по това време не се е случило значително клинично подобрение при пациенти, дозата на пациента трябва да бъде увеличена на интервали от 2 седмици. Въз основа на увеличението на дозата на реакцията на пациента трябва да се направи приблизително 0,5 mg/kg/ден на максимум 4,0 mg/kg/ден.

Дозата намалява с 25% до 50% трябва да се прави по всяко време, за да се контролират нежеланите събития, напр. Повишаването на хипертонията в серумния креатинин (≥ 25% над нивото на третиране на пациента) или клинично значими лабораторни аномалии. Ако намаляването на дозата не е ефективно при контролиране на аномалиите или ако нежеланото събитие или аномалитет е тежко неорално, трябва да бъде прекратено (виж Специален мониторинг на пациенти с псориазис ).

Пациентите обикновено показват известно подобрение на клиничните прояви на псориазис за 2 седмици. Задоволителният контрол и стабилизирането на заболяването може да отнеме 12 до 16 седмици за постигане. Резултатите от клиничното изпитване с доза-титрат с Neoral показват, че подобряването на псориазис със 75% или повече (въз основа на PASI) е постигнато при 51% от пациентите след 8 седмици и при 79% от пациентите след 16 седмици. Лечението трябва да бъде прекратено, ако не може да се постигне задоволителен отговор след 6 седмици при 4 mg/kg/ден или максимално поносимата доза на пациента. След като пациентът е адекватно контролиран и изглежда стабилен, дозата на Neoral трябва да бъде намалена и пациентът, лекуван с най -ниската доза, която поддържа адекватна реакция (това не трябва непременно да е пълно изчистване на пациента). В клиничните изпитвания циклоспориновите дози в долния край на препоръчителния обхват на дозата са ефективни за поддържане на задоволителен отговор при 60% от пациентите. Дози под 2,5 mg/kg/ден също могат да бъдат еднакво ефективни.

След спиране на лечението с циклоспоринов рецидив ще се появи след около 6 седмици (50% от пациентите) до 16 седмици (75% от пациентите). При по -голямата част от пациентите отскок не се появява след прекратяване на лечението с циклоспорин. Съобщава се за тринадесет случая на трансформация на хроничен плаки псориазис в по -тежки форми на псориазис. Имаше 9 случая на пустуларен и 4 случая на еритродермичен псориазис. Дългосрочният опит с Neoral при пациенти с псориазис е ограничен и непрекъснато лечение за продължителни периоди, по -големи от една година, не се препоръчва. Редуването с други форми на лечение трябва да се вземе предвид при дългосрочното управление на пациенти с това заболяване с продължителност доживотен живот.

Неорален орален разтвор (циклоспоринов орален разтвор USP) Модифицирани препоръки за администриране

За да се направи неорален перорален разтвор (циклоспоринов орален разтвор USP), модифициран по -приятен, той трябва да се разрежда с портокалов или ябълков сок, който е на стайна температура. Пациентите трябва да избягват често превключването на разредители. Сокът от грейпфрут влияе върху метаболизма на циклоспорина и трябва да се избягва. Комбинацията от неорален разтвор с мляко може да бъде неприятна. Ефектът на млякото върху бионаличността на циклоспорина, когато се прилага като неорален орален разтвор, не е оценен.

Вземете предписаното количество неорален орален разтвор (циклоспоринов орален разтвор USP), модифицирано от контейнера, като използвате спринцовката за дозиране, доставена след отстраняване на защитния капак и прехвърлете разтвора на чаша портокалов или ябълков сок. Разбъркайте добре и пийте наведнъж. Не позволявайте разреден орален разтвор да стои преди пиене. Използвайте стъклен контейнер (не пластмасов). Изплакнете стъклото с повече разредител, за да се гарантира, че общата доза се консумира. След изсушаване на външната страна на дозиращата спринцовка с чиста кърпа и заменете защитния капак. Не изплакнете спринцовката за дозиране с вода или други почистващи агенти. Ако спринцовката изисква почистване, тя трябва да е напълно суха, преди да се възобнови употребата.

Мониторинг на концентрацията на кръв при пациенти с трансплантация

Трансплантационните центрове установяват, че мониторингът на концентрацията на кръвта на циклоспорина е основен компонент на управлението на пациентите. От значение за анализа на концентрацията на кръвта са типът на използвания анализ на трансплантирания орган и други имуносупресори, които се прилагат. Въпреки че не е установена фиксирана връзка мониторинг на концентрацията на кръвта може да помогне за клиничната оценка на корекциите на дозата за отхвърляне и токсичност и оценката на съответствието.

Използвани са различни анализи за измерване на концентрациите на кръв на циклоспорин. По -старите проучвания, използващи неспецифичен анализ, често цитират концентрации, които са приблизително два пъти повече от тези на специфичните анализи. Следователно сравнението между концентрациите в публикуваната литература и отделна концентрация на пациента, използвайки текущи анализи, трябва да се извърши с подробни познания за използваните методи за анализ. Текущите резултати от анализа също не са взаимозаменяеми и използването им трябва да се ръководи от одобреното им етикетиране. Дискусия за различните методи за анализ се съдържа в аналите на клиничната биохимия 1994; 31: 420-446. Докато са налични няколко анализа и анализ на матриците, има консенсус, че специфичните за родителските условия анализи корелират най-добре с клиничните събития. От тези HPLC е стандартният референтен, но моноклоналните антитяло RIA и моноклоналното антитяло FPIA предлагат възпроизводимост и удобство за чувствителност. Повечето клиницисти основават мониторинга си на концентрации на циклоспорин. Приложените принципи на фармакокинетиката на терапевтичния мониторинг на лекарствата (1992) съдържат широка дискусия на циклоспориновата фармакокинетика и техниките за наблюдение на лекарствата. Мониторингът на концентрацията на кръвта не е заместител на мониторинга на бъбречната функция или биопсиите на тъканите.

Колко се доставя

Neoral® меки желатинови капсули (циклоспоринови капсули USP) модифицирани

25 mg

Овално синьо-сиво отпечатано в червен неорален над 25 mg. Пакети от 30 мехури на дозата на единица ( NDC 0078-0246-15).

100 mg

Продълговато синьо-сиво отпечатано в червен неорал над 100 mg. Пакети от 30 мехури на дозата на единица ( NDC 0078-0248-15).

Съхранявайте и раздайте

В оригиналния контейнер за единица доза при контролирана стайна температура 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Модифициран орален разтвор на Neoral® (циклоспоринов орален разтвор)

Прозрачна жълта течност, доставена в бутилки от 50 ml, съдържащи 100 mg/ml ( NDC 0078-0274-22).

Съхранявайте и раздайте

В оригиналния контейнер при контролирана стайна температура от 68 ° F до 77 ° F (20 ° до 25 ° C). Не съхранявайте в хладилника. След като се отвори, съдържанието трябва да се използва в рамките на два месеца. При температури под 68 ° F (20 ° C) разтворът може да гел; Може да се появи и светлинна флокулация или образуване на светлинна утайка. Няма влияние върху производителността на продукта или дозирането с помощта на предоставената спринцовка. Оставете да се затопли до стайна температура 77 ° F (25 ° C), за да обърнете тези промени.

Neoral® меки желатинови капсули (циклоспоринови капсули USP) модифицирани

Модифициран орален разтвор на Neoral® (циклоспоринов орален разтвор)

Разпространено от: Novartis Pharmaceuticals Corporation Източен Хановер Ню Джърси 07936. Ревизиран: септември 2023 г.

Странични ефекти за Неорален

Черният дроб и сърцето на бъбреците

Основните нежелани реакции на циклоспориновата терапия са бъбречна дисфункция Тремор хипертония и хиперплазия на венците.

Хипертония

Хипертония which is usually mild to moderate may occur in approximately 50% of patients following renal transplantation и in most cardiac transplant patients.

Гломерулна капилярна тромбоза

Гломерулна капилярна тромбоза е открита при пациенти, лекувани с циклоспорин и може да прогресира до недостатъчност на присадката. Патологичните промени наподобяват тези, наблюдавани при синдрома на хемолитично-уремията и включват тромбоза на бъбречната микроваскулатура с тромбин-фибрин тромби оклудиращи гломерулни капиляри и аферентни артериоли микроангиопатична хемолитична анемия тромбокопения и намалена ренетна функция. Подобни находки са наблюдавани, когато са използвани други имуносупресии след трансплантация.

Хипомагнезиемия

Хипомагнезиемия has been reported in some but not all patients exhibiting convulsions while on cyclosporine therapy. Although magnesium-depletion studies in normal subjects suggest that hypomagnesemia is associated with neurologic disorders multiple factoRs including hypertension high dose Метилпреднизолон hypocholesterolemia и nephrotoxicity associated with high plasma concentrations of cyclosporine appear to be related to the neurological manifestations of cyclosporine toxicity.

Клинични изследвания

В контролирани проучвания тежестта на естеството и честотата на нежеланите събития, наблюдавани при 493 трансплантирани пациенти, лекувани с Neoral, са сравними с тези, наблюдавани при 208 трансплантирани пациенти, които са получавали сандимунен в същите тези проучвания, когато дозата на двете лекарства е регулирана, за да се постигне същата циклоспоринова концентрация на кръв.

Въз основа на историческия опит със Sandimmune следните реакции са настъпили при 3% или повече от 892 пациенти, участващи в клинични изпитвания на трансплантация на сърце и черния дроб.

Сред 705 пациенти с трансплантация на бъбреци, лекувани с циклоспоринов орален разтвор (сандимунен) в клинични изпитвания Причината за прекратяване на лечението е би Бречна токсичност при 5,4% инфекция при 0,9% липса на ефикасност при 1,4% остра тубуларна некроза при 1,0% лимфопролиферативни разстройства при 0,3% хипернация при 0,3% и други причини при 0,7% от пациентите.

Следните реакции са възникнали при 2% или по-малко от пациенти, лекувани с циклоспорин: алергични реакции Анемия анорексия объркване конюнктивит оток треска крехка нокти на гастрит слух загуба на хълцане хипергликемия мигрона (неорална) мускулна болка PEPTIC ThromboTopenia tininitus.

Следните реакции се появяват рядко: Тревожност за запек на гърдите за запек депресия на косата Разрушаване на хематурия Състояние Болка Летаргия Мани от миокарден инфаркт Нощна пот панкреатит Прюрит Гоблание затруднено изтръпване на горния GI кървене зрително смущение Слабост загуба на тегло.

Пациентите, получаващи имуносупресивни терапии, включително режими, съдържащи циклоспорин и циклоспорин, са изложени на повишен риск от инфекции (вирусен бактериален гъбичен паразит). Могат да възникнат както генерализирани, така и локализирани инфекции. Съществуващите инфекции също могат да се влошат. Съобщават се за фатални резултати (виж ПредупреждениеS ).

Пощенски опит в печалбата на бъбреците и сърдечната трансплантация

Хепатотоксичност

Случаи на хепатотоксичност и увреждане на черния дроб, включително холестаза на жълтеника и чернодробна недостатъчност; Съобщават се за сериозни и/или фатални резултати (виж ПредупреждениеS Хепатотоксичност ).

Повишен риск от инфекции

Случаи на свързана с JC вирус прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия (PML) понякога фатални; и нефропатия, свързана с полиома, свързана с полиома (PVAN), особено от BK вирус, което води до загуба на присадка (виж ПредупреждениеS Инфекция с полиома вирус ).

Главоболие Including Мигрена

Съобщават се за случаи на мигрена. В някои случаи пациентите не са успели да продължат циклоспорина, но окончателното решение за прекратяване на лечението трябва да бъде взето от лекуващия лекар след внимателната оценка на обезщетенията спрямо рисковете.

Болка на долните крайници

Съобщава се за изолирани случаи на болка на долните крайници във връзка с циклоспорин. Болката от долните крайници също е отбелязана като част от синдрома на болката, индуциран от калциневрин-инхибитор (CIPS), както е описано в литературата.

Ревматоиден артрит

Основните нежелани реакции, свързани с използването на циклоспорин при ревматоиден артрит, са бъбречна дисфункция (виж ПредупреждениеS ) Хипертония (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ) Главоболие стомашно -чревни смущения и хирзутизъм/хипертрихоза.

При ревматоиден артрит пациентите, лекувани в клинични изпитвания в рамките на препоръчителния диапазон на дозата циклоспоринова терапия, са били прекратени при 5,3% от пациентите поради хипертония и при 7% от пациентите поради повишен креатинин. Тези промени обикновено са обратими с навременното намаляване на дозата или прекратяване на лекарството. Честотата и тежестта на повишаването на серумния креатинин се увеличават с дозата и продължителността на циклоспориновата терапия. Тези възвишения вероятно ще станат по -изразени без намаляване на дозата или прекратяване.

Следните нежелани събития са настъпили при контролирани клинични изпитвания:

Освен това са съобщени следните нежелани събития при 1% до <3% of the rheumatoid артрит patients in the cyclosporine treatment group in controlled clinical trials.

Автономна нервна система: Сухота в устата засилено изпотяване

Тяло като цяло: Алергия Астения горещи промивки Процедура за предозиране на неразположение

Сърдечно -съдов: Ненормално сърце звучи сърдечна недостатъчност миокарден инфаркт на периферна исхемия

Централен и периферен нервен System: Хипоестезия невропатия световъртеж

Ендокрин: гуша

Стомашно -чревен: запек dysphagia enanthema eructation esophagitis gastric ulcer gastritis gastroenteritis gingival bleeding glossitis peptic ulcer salivary glи enlargement tongue disorder tooth disorder

Инфекция: абсцес бактериална инфекция Целулит фоликулит гъбична инфекция херпес симплекс херпес зостер бъбречен абсцес монилиаза тонзилит вирусна инфекция

Хематологичен: Анемия Епистаксис левкопения лимфаденопатия

Черен дроб и Biliary System: Билирубинемия

Метаболитни и хранителни: Диабет захарен хиперкалемия хиперурикемия хипогликемия

Мускулно -скелетна система: Артралгия костна фрактура бурсит ставна дислокация на миалгия скованост Синовиална киста на сухожилие разстройство

Неоплазми: Карцином на гърдата фиброаноза

Психиатрична: Объркване на тревожността Намалява либидото Емоционална лабилност Нарушена концентрация Повишена либидо нервност Паронирия Сомленост

Репродуктивна (женска): Гръчен кръвоизлив на болки в гърдата

Дихателни System: Ненормален гръден звук бронхоспазъм

Кожа и Appendages: Ненормална пигментация Ангиоедема дерматит суха кожа екзема разстройство на ноктите Поррат кожен разстройство Уртикария

Специални сетива: ненормално зрение катаракта конюнктивит глухота болка в очите вкус извращение в ушите вестибуларни разстройство на вестибуларното разстройство

Уринарна система: Ненормална урина хематурия повишена копачка за микториране спешност Nocturia polyuria пиелонефрит урина на урина инконтиненция

За какво се използва албутерол пулверизатор

*NOS = не е посочено по друг начин

Псориазис

Основните нежелани реакции, свързани с употребата на циклоспорин при пациенти с псориазис, са бъбречна дисфункция главоболие хипертония хипертриглицеридемия хирсутизъм/хипертрихоза парестезия или хиперестезия, подобни на симптоми на гадене/повръщане диариеански обобщват.

При псориазис пациентите, лекувани в контролирани от САЩ клинични проучвания в рамките на препоръчителния диапазон на дозата циклоспоринова терапия, са прекратени при 1,0% от пациентите поради хипертония и при 5,4% от пациентите поради повишен креатинин. В по -голямата част от случаите тези промени са обратими след намаляване на дозата или прекратяване на циклоспорина.

Има една отчетена смърт, свързана с употребата на циклоспорин при псориазис. 27-годишен мъж разработи бъбречно влошаване и продължи на циклоспорин. Той имаше прогресивна бъбречна недостатъчност, водеща до смърт.

Честота и severity of serum creatinine increases with dose и duration of cyclosporine therapy. These elevations are likely to become more pronounced и may result in irreversible renal damage without dose reduction or discontinuation.

Нежелани събития, възникващи при 3% или повече пациенти с псориазис при контролирани клинични изпитвания

Следните събития са настъпили при 1% до по -малко от 3% от пациентите с псориазис, лекувани с циклоспорин:

Тяло като цяло: треска flushes hot flushes

Сърдечно -съдов: Болки в гърдите

Централен и периферен нервен System: Апетит увеличен безсъние замаяност Нервността световъртеж

Стомашно -чревен: Коремът на корема Запек Гингивално кървене

Черен дроб и Biliary System: Хипербилирубинемия

Неоплазми: Кожни злокачествени заболявания [плоскоклетъчни клетки (NULL,9%) и базални клетки (NULL,4%) карциноми]

Reticuloendothelial: Разстройства на тромбоцитно кървене и съсирване на червените кръвни клетки разстройство

Дихателни: вирусна инфекция и друга инфекция

Кожа и Appendages: акне folliculitis keratosis pruritus rash dry skin

Уринарна система: честота на micturition

Виждане: ненормално зрение

Може да възникне лека хипомагнезиемия и хиперкалиемия, но са безсимптомни. Увеличаването на пикочната киселина може да се случи и рядко се съобщават атаки на подагра. Наблюдавана е малка и свързана с дозата хипербилирубинемия при отсъствие на хепатоцелуларно увреждане. Циклоспориновата терапия може да бъде свързана със скромно увеличение на серумните триглицериди или холестерол. Повишаването на триглицеридите (> 750 mg/dL) се среща при около 15% от пациентите с псориазис; Повишенията на холестерола (> 300 mg/dL) се наблюдават при по -малко от 3% от пациентите с псориазис. Като цяло тези лабораторни аномалии са обратими при намаляване на дозата или прекратяване на циклоспорина.

ПОВЕРОДИРАНЕ ПСОРИАЗИС

Съобщава се за случаи на трансформация към еритродермичен псориазис или генерализиран псориазис на пустулар при оттегляне или намаляване на циклоспорина при пациенти с хроничен плаков псориазис.

Лекарствени взаимодействия за Неорален

Ефект на лекарствата и други средства върху циклоспориновата фармакокинетика и/или безопасността

Всички отделни лекарства, цитирани по -долу, са добре обосновани за взаимодействие с циклоспорин. Освен това съпътстващото използване на НСПВС с циклоспорин, особено при настройката на дехидратация, може да потенцира бъбречната дисфункция. Трябва да се внимава при употребата на други лекарства, за които е известно, че нарушават бъбречната функция (виж ПредупреждениеS Нефротоксичност ).

Лекарства, които могат да потенцират бъбречната дисфункция

По време на едновременната употреба на лекарство, което може да прояви добавка или синергично бъбречно увреждане с циклоспорин за близко наблюдение на бъбречната функция (по -специално серумния креатинин). Ако възникне значително нарушение на бъбречната функция, дозата на съвместното лекарство трябва да бъде намалено или да се разгледа алтернативно лечение.

Циклоспоринът се метаболизира широко от CYP 3A изоензими, по-специално CYP3A4 и е субстрат на многопроизводния P-гликопротеин. Известно е, че различни агенти или увеличават или намаляват плазмата или концентрациите на пълна кръв на циклоспорина, обикновено чрез инхибиране или индуциране на CYP3A4 или P-гликопротеин транспортер или и двете. Трябва да се избягват съединения, които намаляват абсорбцията на циклоспорин като Orlistat. Подходящото регулиране на неоралната доза за постигане на желаните концентрации на циклоспорин е от съществено значение, когато лекарствата, които значително променят концентрациите на циклоспорин, се използват едновременно (виж Мониторинг на концентрацията на кръвта ).

Лекарства, които увеличават концентрациите на циклоспорин

ХИВ протеазни инхибитори

Известно е, че инхибиторите на ХИВ протеаза (напр. Индинавир нелфинавир ритонавир и сакинавир) инхибират цитохром Р-450 3А и по този начин потенциално могат да увеличат концентрациите на циклоспорин, но не са налични формални изследвания на взаимодействието. Трябва да се внимава, когато тези лекарства се прилагат едновременно.

Сок от грейпфрут

Следователно трябва да се избягва сокът от грейпфрут и грейпфрут влияе върху метаболизма, увеличаващи се концентрациите на кръв в циклоспорина.

Лекарства/хранителни добавки, които намаляват концентрациите на циклоспорин

Босентан

Coadministration of bosentan (250 to 1000 mg every 12 hours based on tolerability) and cyclosporine (300 mg every 12 hours for 2 days then dosing to achieve a Cmin of 200 to 250 ng/mL) for 7 days in healthy subjects resulted in decreases in the cyclosporine mean dose-normalized AUC Cmax and trough concentration of approximately 50% 30% and 60% respectively compared to when Циклоспоринът беше даден сам (виж Ефект на циклоспорина върху фармакокинетиката и/или безопасността на други лекарства или агенти ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Бочепевир

Коадминацията на Boceprevir (800 mg три пъти дневно в продължение на 7 дни) и циклоспорин (100 mg единична доза) при здрави индивиди доведоха до увеличаване на средните AUC и CMAX на циклоспорина, приблизително 2,7-кратно и 2-кратно съответно в сравнение с това, когато циклоспоринът се дава самостоятелно.

Скрипревир

Коадминацията на телапревир (750 mg на всеки 8 часа в продължение на 11 дни) с циклоспорин (10 mg на 8-ия ден) при здрави индивиди доведе до увеличаване на средната доза нормализирана AUC и CMAX на циклоспорин приблизително 4,5 пъти съответно и 1,3 пъти в сравнение с циклоспорина (100 mg единична доза) е дадено самостоятелно.

Сейнт Йоан калаш

Има съобщения за сериозно лекарствено взаимодействие между циклоспорина и билковата хранителна добавка Свети Йоан. Съобщава се, че това взаимодействие води до значително намаляване на кръвните концентрации на циклоспорин, което води до отхвърляне на субтерапевтични нива на трансплантирани органи и загуба на присаждане.

Рифабутин

Рифабутин is known to increase the metabolism of other drugs metabolized by the cytochrome P-450 system. The interaction between rifabutin и cyclosporine has not been studied. Care should be exercised when these two drugs are administered concomitantly.

Ефект на циклоспорина върху фармакокинетиката и/или безопасността на други лекарства или агенти

Циклоспоринът е инхибитор на CYP3A4 и на множество преносители на изтичане на лекарства (напр. P-гликопротеин) и може да увеличи плазмените концентрации на комедикации, които са субстрати на CYP3A4 P-гликопротеин или органични анион транспортер протеини.

Циклоспоринът може да намали клирънса на дигоксин колхицин преднизолон HMG-COA редуктаза инхибитори (статини) и Aliskiren Bosentan Dabigatran Repaglinide NSAID Sirolimus etoposide и други лекарства.

Вижте пълната информация за предписване на другото лекарство за допълнителна информация и конкретни препоръки. Решението за съвместно приложение на циклоспорин с други лекарства или агенти трябва да се взема от доставчика на здравни грижи след внимателната оценка на обезщетенията и рисковете.

Дигоксин

Тежка токсичност на дигиталиса е наблюдавана в рамките на дни след стартирането на циклоспорин при няколко пациенти, приемащи дигоксин. Ако дигоксинът се използва едновременно с циклоспоринови серумни концентрации на дигоксин, трябва да се следи.

Колхицин

Има съобщения за потенциала на циклоспорина за подобряване на токсичните ефекти на колхицина като миопатия и невропатия, особено при пациенти с бъбречна дисфункция. Съпътстващото приложение на циклоспорин и колхицин води до значително увеличаване на плазмените концентрации на колхицин. Ако колхицинът се използва едновременно с циклоспорин, се препоръчва намаляване на дозата на колхицин.

HMG-COA редуктазни инхибитори (статини)

Съобщава се за литературни и постмаркетиращи случаи на миотоксичност, включително миозит на мускулна болка и слабост и рабдомиолиза със съпътстващо приложение на циклоспорин с ловастатин симвастатин аторвастатин правастатин и рядко флувастатин. Когато едновременно се прилага с циклоспорин, дозата на тези статини трябва да бъде намалена според препоръките на етикета. Терапията със статини трябва да бъде временно задържана или прекратена при пациенти със признаци и симптоми на миопатия или такива с рискови фактори, предразполагащи към тежко бъбречно увреждане, включително бъбречна недостатъчност, вторична за рабдомиолиза.

Репеглинид

Циклоспоринът може да увеличи плазмените концентрации на репаглинид и по този начин да увеличи риска от хипогликемия. In 12 healthy male subjects who received two doses of 100 mg cyclosporine capsule orally 12 hours apart with a single dose of 0.25 mg repaglinide tablet (one-half of a 0.5 mg tablet) orally 13 hours after the cyclosporine initial dose the repaglinide mean Cmax and AUC were increased 1.8-fold (range: 0.6 to 3.7-fold) and 2.4-fold (range 1.2 to 5.3-fold) съответно. Тесният мониторинг на нивото на кръвната захар е препоръчително за пациент, приемащ циклоспорин и репагинид едновременно.

Амбрисентан

Коадминацията на амбрисентан (5 mg дневно) и циклоспорин (100 до 150 mg два пъти дневно първоначално, след което дозирате за постигане на CMIN 150 до 200 ng/mL) в продължение на 8 дни при здрави индивиди, което доведе до средно увеличение на амбрисентан AUC и CMAX от приблизително 2 пъти и 1,5 пъти съответно в сравнение с Ambrisentan. При съвместно управление на Амбрицентан с циклоспорин дозата на амбрисентан не трябва да се титрира към препоръчителната максимална дневна доза

Антрациклинови антибиотици

Високите дози циклоспорин (например при стартиране на интравенозна доза от 16 mg/kg/ден) могат да увеличат експозицията на антрациклинови антибиотици (например доксорубицин митоксантрон даунорубицин) при пациенти с рак.

Алискирен

Циклоспоринът променя фармакокинетиката на Aliskiren, субстрат на P-гликопротеин и CYP3A4. In 14 healthy subjects who received concomitantly single doses of cyclosporine (200 mg) and reduced dose aliskiren (75 mg) the mean Cmax of aliskiren was increased by approximately 2.5-fold (90% CI: 1.96 to 3.17) and the mean AUC by approximately 4.3-fold (90% CI: 3.52 to 5.21) compared to when these subjects received aliskiren сам. Съпътстващото приложение на Aliskiren с циклоспорин удължава средния живот на елиминирането на Aliskiren (26 часа срещу 43 до 45 часа) и TMAX (NULL,5 часа срещу 1,5 до 2,0 часа). Средната AUC и CMAX на циклоспорина са сравними с отчетените стойности на литературата. Съвместното приложение на циклоспорин и алискирен при тези субекти също доведе до увеличаване на броя и/или интензивността на нежеланите събития главно главоболие на горещо промиване на гадене и сомнизъм. Не се препоръчва съвместното приложение на циклоспорин с Aliskiren.

Босентан

In healthy subjects coadministration of bosentan and cyclosporine resulted in time-dependent mean increases in dose-normalized bosentan trough concentrations (i.e. approximately 21-fold on day 1 and 2­fold on day 8 (steady state)) compared to when bosentan was given alone as a single dose on day 1 (see Ефект на лекарствата и други средства върху циклоспориновата фармакокинетика и/или безопасността ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Дабигатран

Ефектът на циклоспорина върху концентрациите на дабигатран не е бил официално проучен. Съпътстващото приложение на дабигатран и циклоспорин може да доведе до повишени плазмени концентрации на дабигатран поради инхибиторната активност на P-GP на циклоспорина. Трябва да се избягва съвместното приложение на циклоспорина с дабигатран.

Калий, спускащи калиен диуретици

Циклоспоринът не трябва да се използва с диуретици, спускащи калий, тъй като може да се появи хиперкалиемия. Необходимо е и предпазливост, когато циклоспоринът е прилаган съвместно с лекарства с калий, щадящи лекарства (например ангиотензин, конвертиращи ензимни инхибитори ангиотензин II рецепторни антагонисти) лекарства, съдържащи калиев, както и при пациенти на диета, богата на калий. Контролът на нивата на калий в тези ситуации е препоръчително.

Нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) взаимодействия

Клиничният статус и серумният креатинин трябва да бъдат внимателно наблюдавани, когато циклоспоринът се използва с НСПВС при пациенти с ревматоиден артрит (виж ПредупреждениеS ).

Съобщава се, че фармакодинамичните взаимодействия възникват между циклоспорин и напроксен и сулиндак, тъй като едновременната употреба е свързана с адитивно намаляване на бъбречната функция, определена от 99MTC-диетилетриаминепантаацетна киселина (DTPA) и (P-аминохиптуринова киселина). Въпреки че съпътстващото приложение на диклофенак не влияе на кръвните концентрации на циклоспорин, той е свързан с приблизително удвояване на концентрациите на кръвта на диклофенак и случайни съобщения за обратимо намаляване на бъбречната функция. Следователно дозата диклофенак трябва да бъде в долния край на терапевтичния диапазон.

Метотрексат взаимодействие

Предварителните данни показват, че когато метотрексат и циклоспорин са били съвместни при пациенти с ревматоиден артрит (n = 20) концентрации на метотрексат (AUCs) са увеличени приблизително 30%, а концентрациите (AUCs) на неговия метаболит 7-хидроксис метатрексат са намалени с приблизително 80%. Клиничното значение на това взаимодействие не е известно. Изглежда, че концентрациите на циклоспорин не са променени (n = 6).

Сиролимус

Повишаването на серумния креатинин се наблюдава при проучвания, използващи сиролимус в комбинация с циклоспорин с пълна доза. Този ефект често е обратим с намаляване на циклоспориновите дози. Едновременното съвместно приложение на циклоспорина значително повишава нивата на сиролимус в кръвта. За да се сведе до минимум увеличаването на концентрациите на сиролимус, се препоръчва сиролимус да се дава 4 часа след прилагане на циклоспорин.

Нифедипин

Честото гингивална хиперплазия, когато се съобщава едновременно нифедипин с циклоспорин. Едновременната употреба на нифедипин трябва да се избягва при пациенти, при които гингивалната хиперплазия се развива като страничен ефект на циклоспорина.

Метилпреднизолон

Конвулсии when high dose Метилпреднизолон is given concurrently with cyclosporine have been reported.

Други имуносупресивни лекарства и агенти

Псориазис patients receiving other immunosuppressive agents or radiation therapy (including PUVA и UVB) should not receive concurrent cyclosporine because of the possibility of excessive immunosuppression.

Взаимодействия, което води до намаляване на други нива на лекарства

Циклоспоринът инхибира ентерохепаталната циркулация на микофенолова киселина (MPA). Съпътстващото приложение на циклоспорин и микофенолат мофетил или микофенолат натрий при пациенти с трансплантация може да намали средната експозиция на MPA с 20 - 50% в сравнение с други имуносупресори, което може да намали ефикасността на микофенолатния мофетил или микофенолат натрий. Наблюдавайте пациентите за промени в ефикасността на микофенолатния мофетил или микофенолат натрий, когато те са съвместно с циклоспорин.

Ефект на циклоспорина върху ефикасността на живите ваксини

По време на лечението с циклоспоринова ваксинация може да бъде по -малко ефективна. Използването на живи ваксини трябва да се избягва.

За допълнителна информация относно взаимодействията между циклоспоринните лекарства, моля, свържете се с отдела за медицински въпроси на Novartis на 1-888-вече-новата (1-888-669-6682).

Предупреждения за Неорален

(Вижте също Предупреждение за бокс )

Всички пациенти

Циклоспорин Активната съставка на Neoral може да причини нефротоксичност и хепатотоксичност. Рискът се увеличава с увеличаване на дозите циклоспорин. Бъбречната дисфункция, включително структурното увреждане на бъбреците, е потенциална последица от неоралната и следователно бъбречната функция трябва да бъде наблюдавана по време на терапията. Трябва да се внимава при използването на циклоспорин с нефротоксични лекарства (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Пациентите, получаващи neoral, изискват често наблюдение на серумния креатинин (виж Специален мониторинг при доза и приложение ). Elderly patients should be monitored with particular care since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored и doses are not properly adjusted cyclosporine therapy can be associated with the occurrence of structural kidney damage и persistent renal dysfunction.

По време на неоралната терапия може да се случи увеличаване на серумния креатинин и BUN и да отразява намаляване на скоростта на гломерулна филтрация. Нарушената бъбречна функция по всяко време изисква внимателно наблюдение и чест регулиране на дозата може да бъде посочена. Честотата и тежестта на повишаването на серумния креатинин се увеличават с дозата и продължителността на циклоспориновата терапия. Тези възвишения вероятно ще станат по -изразени без намаляване на дозата или прекратяване.

Тъй като Neoral не е биоеквивалентен към сандимунно превръщане от неорално в сандимунно, използвайки съотношение 1: 1 (mg/kg/ден), може да доведе до по -ниски концентрации на кръв на циклоспорин. Преобразуването от Neoral в Sandimmune трябва да се извърши с повишен мониторинг, за да се избегне потенциала на недоправяне.

Бъбрек Черен дроб And Сърце Transplant

Нефротоксичност

Циклоспорин Активната съставка на Neoral може да причини нефротоксичност и хепатотоксичност, когато се използва във високи дози. Не е необичайно нивата на серумния креатинин и BUN да бъдат повишени по време на циклоспоринова терапия. Тези повишения при пациенти с бъбречна трансплантация не показват непременно отхвърляне и всеки пациент трябва да бъде напълно оценен, преди да се започне регулиране на дозата.

Въз основа на историческия пясъчен опит с перорален разтвор нефротоксичност, свързана с циклоспорин, е отбелязана в 25% от случаите на бъбречна трансплантация 38% от случаите на сърдечна трансплантация и 37% от случаите на чернодробна трансплантация. Леката нефротоксичност обикновено се отбелязва 2 до 3 месеца след бъбречната трансплантация и се състои от арест при падането на предоперативните повишения на BUN и креатинин в диапазон от 35 до 45 mg/dL и 2,0 до 2,5 mg/dL съответно. Тези възвишения често реагират на намаляване на дозата на циклоспорин.

Повече явна нефротоксичност се наблюдава рано след трансплантацията и се характеризира с бързо нарастваща кифла и креатинин. Тъй като тези събития са подобни на епизодите на бъбречно отхвърляне, трябва да се внимава за разграничаване между тях. Тази форма на нефротоксичност обикновено реагира на намаляване на дозата на циклоспорин.

Въпреки че специфичните диагностични критерии, които надеждно диференцират отхвърлянето на бъбречната присадка от токсичността на лекарството, не са установени, че редица параметри са значително свързани с един или друг. Трябва да се отбележи обаче, че до 20% от пациентите могат да имат едновременна нефротоксичност и отхвърляне.

Форма на свързана с циклоспорин нефропатия се характеризира с серийно влошаване на бъбречната функция и морфологичните промени в бъбреците. От 5% до 15% от получателите на трансплантация, които са получили циклоспорин, няма да покажат намаляване на нарастващия серумен креатинин, въпреки намаляване или прекратяване на циклоспориновата терапия. Бъбречните биопсии от тези пациенти ще демонстрират една или няколко от следните промени: тръбна вакуолизация на тръбните микрокалцификации перитубуларни капилярни задръствания артериолопатия и раирана форма на интерстициална фиброза с тръбна атрофия. Въпреки че никоя от тези морфологични промени не е напълно специфична диагноза на свързаната с циклоспорин структурна нефротоксичност изисква доказателства за тези открития.

При разглеждане на развитието на свързана с циклоспорин нефропатия е забележително, че няколко автори съобщават за връзка между появата на интерстициална фиброза и по-високи кумулативни дози или постоянно високи циркулиращи концентрации на циклоспорин. Това е особено вярно през първите 6 месеца след трансплантация, когато дозата има тенденция да бъде най-висока и когато при получателите на бъбреците органът изглежда най-уязвим от токсичните ефекти на циклоспорина. Сред другите допринасящи фактори за развитието на интерстициална фиброза при тези пациенти са продължително време на перфузия топло време на исхемия, както и епизоди на остра токсичност и остро и хронично отхвърляне. Обратността на интерстициалната фиброза и нейната корелация с бъбречната функция все още не са определени. Съобщава се за обратимост на артериолопатия след спиране на циклоспорин или понижаване на дозата.

Нарушената бъбречна функция по всяко време изисква внимателно наблюдение и чест регулиране на дозата може да бъде посочена.

В случай на тежко и непрекъснато отхвърляне, когато спасителната терапия с импулсни стероиди и моноклонални антитела не успява да обърне епизода на отхвърляне, може да бъде за предпочитане да преминете към алтернативна имуносупресивна терапия, а не да увеличи неоралната доза до прекомерни концентрации на кръв.

Поради потенциала за адитивно или синергично увреждане на бъбречната функция трябва да се упражнява при съвместна работа с Neoral с други лекарства, които могат да нарушат бъбречната функция (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ).

Тромботична микроангиопатия

Понякога пациентите са развивали синдром на тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, което може да доведе до недостатъчност на присадката. Валкулопатията може да възникне при липса на отхвърляне и е придружена от AVID консумация на тромбоцити в присадката, както е показано от Индий 111, белязани с тромбоцитни изследвания. Нито патогенезата, нито управлението на този синдром са ясни. Въпреки че разделителната способност е настъпила след намаляване или прекратяване на циклоспорина и 1) прилагане на стрептокиназа и хепарин или 2) плазмереза, това изглежда зависи от ранното откриване с индий 111, обозначени с тромбоцитни сканирания (виж Нежелани реакции ).

Хиперкалиемия

Значителна хиперкалиемия (понякога свързана с хиперхлоремична метаболитна ацидоза) и хиперурикемия са наблюдавани от време на време при отделни пациенти.

Хепатотоксичност

Случаи на хепатотоксичност и увреждане на черния дроб, включително холестаза жълтеница Съобщава се за хепатит и чернодробна недостатъчност при пациенти, лекувани с циклоспорин. Повечето доклади включват пациенти със значителни съпътстващи заболявания, които са в основата на условията и други объркващи фактори, включително инфекциозни усложнения и комедикации с хепатотоксичен потенциал. В някои случаи са докладвани главно при пациенти с трансплантация на фатални резултати (виж Нежелани реакции Опит за постмаркетиране Бъбрек Черен дроб и Сърце Transplantation ).

Хепатотоксичност usually manifested by elevations in hepatic enzymes и bilirubin was reported in patients treated with cyclosporine in clinical trials: 4% in renal transplantation 7% in cardiac transplantation и 4% in liver transplantation. This was usually noted during the fiRst month of therapy when high doses of cyclosporine were used. The chemistry elevations usually decreased with a reduction in dosage.

Злокачествени заболявания

Както при пациенти, получаващи други имуносупресори, тези пациенти, получаващи циклоспорин, са изложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено тези на кожата. Пациентите, които приемат циклоспорин, трябва да бъдат предупредени, за да се избегне излишната експозиция на ултравиолетова светлина. Повишеният риск изглежда свързан с интензивността и продължителността на имуносупресията, а не с използването на специфични агенти. Поради опасността от свръхпредняване на имунната система, което води до повишен риск от инфекция или злокачествено заболяване, режимът на лечение, съдържащ множество имуносупресори, трябва да се използва с повишено внимание. Някои злокачествени заболявания могат да бъдат фатални. Пациентите с трансплантация, получаващи циклоспорин, са изложени на повишен риск от сериозна инфекция с фатален резултат.

Сериозни инфекции

Пациентите, получаващи имуносупресори, включително Neoral, са изложени на повишен риск от развитие на бактериални вирусни гъбички и протозоални инфекции, включително опортюнистични инфекции. Тези инфекции могат да доведат до сериозни, включително фатални резултати (виж Предупреждение за бокс и Нежелани реакции ).

Инфекция с полиома вирусs

Пациентите, получаващи имуносупресори, включително Neoral, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции, включително инфекции с полиома вирус. Инфекциите с полиома вирус при пациенти с трансплантация могат да имат сериозни и понякога фатални резултати. Те включват случаи на свързана с JC вирус прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия (PML) и свързана с полиома нефропатия (PVAN), особено поради инфекция с вируса на BK, които са наблюдавани при пациенти, получаващи циклоспорин. PVAN е свързан със сериозни резултати, включително влошаване на бъбречната функция и загубата на бъбречна присадка (виж Нежелани реакции Опит за постмаркетиране Бъбрек Черен дроб и Сърце Transplantation ). Patient monitoring may help detect patients at risk за PVAN.

Съобщава се за случаи на PML при пациенти, лекувани с Neoral. PML, който понякога е фатален, обикновено представя с хемипареза апатия объркване на когнитивните недостатъци и атаксията. Рисковите фактори за PML включват лечение с имуносупресорни терапии и нарушаване на имунната функция. При имуносупресирани пациенти лекарите трябва да обмислят PML при диференциалната диагноза при пациенти, съобщаващи за неврологични симптоми и консултации с невролог трябва да се считат за клинично посочени.

Трябва да се обмисли намаляване на общата имуносупресия при пациенти с трансплантация, които развиват PML или PVAN. Въпреки това намалената имуносупресия може да изложи на присадката на риск.

Невротоксичност

Има съобщения за конвулсии при възрастни и педиатрични пациенти, получаващи циклоспорин, особено в комбинация с метилпреднизолон с висока доза.

Енцефалопатия, включително задна обратима синдром на енцефалопатия (PRES), е описан както в доклади след маркетинг, така и в литературата. Проявите включват нарушено съзнание Конвулсии Визуални смущения (включително слепота) Загуба на нарушения на движението на двигателната функция и психиатричните смущения. В много случаи промените в бялото вещество са открити с помощта на техники за изобразяване и патологични образци. Предразполагащи фактори като хипертония Хипомагнезиемия Хипохолестестеролемия с висока доза кортикостероиди Високите циклоспоринови кръвни концентрации и болест на присадката на присадката са забелязани при много, но не всички от докладваните случаи. Промените в повечето случаи са обратими при прекратяване на циклоспорина и в някои случаи се забелязва подобрение след намаляване на дозата. Изглежда, че пациентите, получаващи чернодробна трансплантация, са по -податливи на енцефалопатия, отколкото тези, които получават бъбречна трансплантация. Друга рядка проява на циклоспорин -индуцирана невротоксичност, възникваща при пациенти с трансплантация по -често, отколкото при други показания, е оток на диска, включително папилоедем с възможно зрително увреждане, вторично спрямо доброкачествената интракраниална хипертония.

Трябва да се внимава при използването на циклоспорин с нефротоксични лекарства (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Ревматоиден артрит

Циклоспоринова нефропатия е открита при бъбречни биопсии от 6 от 60 (10%) пациенти с ревматоиден артрит след средната продължителност на лечението от 19 месеца. Само един пациент от тези 6 пациенти е лекуван с доза ≤ 4 mg/kg/ден. Серумният креатинин се подобри при всички, освен един пациент след прекратяване на циклоспорина. Максималното увеличение на креатинина изглежда е фактор за прогнозиране на циклоспоринова нефропатия.

Има потенциал, както при други имуносупресивни средства за увеличаване на появата на злокачествени лимфоми с циклоспорин. Не е ясно дали рискът с циклоспорин е по -голям от този при пациенти с ревматоиден артрит или при пациенти с ревматоиден артрит при цитотоксично лечение за тази индикация. Открити са пет случая на лимфом: четири в проучване на приблизително 2300 пациенти, лекувани с циклоспорин за ревматоиден артрит, а друг случай на лимфом е докладван в клинично изпитване. Въпреки че други тумори (12 рак на кожата 24 солидни тумора от различни видове и 1 множествен миелом) също са докладвани в това изследване епидемиологичните анализи не подкрепят връзка с циклоспорина, различна от злокачествените лимфоми.

Пациентите трябва да бъдат внимателно оценени преди и по време на неорално лечение за развитие на злокачествени заболявания. Освен това употребата на неорална терапия с други имуносупресивни средства може да предизвика прекомерна имуносупресия, за която е известно, че увеличава риска от злокачествено заболяване.

Псориазис

(Вижте също Предупреждение за бокс за Псориазис )

Тъй като циклоспоринът е мощен имуносупресивен агент с редица потенциално сериозни странични ефекти, рисковете и ползите от използването на Neoral трябва да се вземат предвид преди лечението на пациенти с псориазис. Циклоспорин Активната съставка в Neoral може да причини нефротоксичност и хипертония (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ) и рискът се увеличава с увеличаване на дозата и продължителността на терапията. Пациентите, които могат да бъдат изложени на повишен риск, като тези с ненормална бъбречна функция неконтролирана хипертония или злокачествени заболявания, не трябва да получават неорални.

Бъбречно dysfunction is a potential consequence of Неорален thereзаe renal function must be monitored during therapy.

Пациентите, получаващи neoral, изискват често наблюдение на серумния креатинин (виж Специален мониторинг под Доза и приложение ). Elderly patients should be monitored with particular care since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored и doses are not properly adjusted cyclosporine therapy can cause structural kidney damage и persistent renal dysfunction.

По време на неоралната терапия може да се случи увеличаване на серумния креатинин и BUN и отразява намаляване на скоростта на гломерулна филтрация.

Бъбрек biopsies from 86 psoriasis patients treated за a mean duration of 23 months with 1.2 to 7.6 mg/kg/day of cyclosporine showed evidence of cyclosporine nephropathy in 18/86 (21%) of the patients. The pathology consisted of renal tubular atrophy и interstitial fibrosis. On repeat biopsy of 13 of these patients maintained on various dosages of cyclosporine за a mean of 2 additional yeaRs the number with cyclosporine induced nephropathy rose to 26/86 (30%). The majority of patients (19/26) were on a dose of ≥ 5.0 mg/kg/day (the highest recommended dose is 4 mg/kg/day). The patients were also on cyclosporine за greater than 15 months (18/26) и/or had a clinically significant increase in serum creatinine за greater than 1 month (21/26). Creatinine levels returned to normal range in 7 of 11 patients in whom cyclosporine therapy was discontinued.

Има повишен риск от развитието на кожни и лимфопролиферативни злокачествени заболявания при пациенти с псориазис, лекувани с циклоспорин. Относителният риск от злокачествени заболявания е съпоставим с този, наблюдаван при пациенти с псориазис, лекувани с други имуносупресивни средства.

Съобщава се за тумори при 32 (NULL,2%) от 1439 пациенти с псориазис, лекувани с циклоспорин по целия свят от клинични изпитвания. Съобщава се за допълнителни тумори при 7 пациенти при опит на циклоспорин след пазара. Съобщава се за кожни злокачествени заболявания при 16 (NULL,1%) от тези пациенти; Всички, освен 2 от тях, преди това са получили PUVA терапия. Метотрексат е получен от 7 пациенти. UVB и въглищният катран са били използвани съответно от 2 и 3 пациенти. Седем пациенти са имали или анамнеза за предишен рак на кожата, или потенциално предразполагаща лезия е присъствала преди експозицията на циклоспорин. От 16 пациенти с рак на кожата 11 пациенти са имали 18 плоскоклетъчни карциноми, а 7 пациенти имат 10 базални клетъчни карцинома.

Имаше две лимфопролиферативни злокачествени заболявания; Един случай на лимфома, който не е ходжкин Химиотерапия и one case of mycosis fungoides which regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine. There were four cases of benign lymphocytic infiltration: 3 regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine while the fourth regressed despite continuation of the drug. The remainder of the malignancies 13 cases (0.9%) involved various organs.

Пациентите не трябва да се лекуват едновременно с циклоспорин и PUVA или UVB друга лъчева терапия или други имуносупресивни средства поради възможността за прекомерна имуносупресия и последващ риск от злокачествени заболявания (Вижте Противопоказания ). Patients should also be warned to protect themselves appropriately when in the sun и to avoid excessive sun exposure. Patients should be thoroughly evaluated beзаe и during treatment за the presence of malignancies remembering that malignant lesions may be hidden by psoriatic plaques. Кожа lesions not typical of psoriasis should be biopsied beзаe starting treatment. Patients should be treated with Неорален only after complete resolution of suspicious lesions и only if there are no other treatment options (Вижте Специален мониторинг за Псориазис Patients ).

Специални помощни вещества

Алкохол (етанол)

Съдържанието на алкохол (виж Описание ) на Neoral трябва да се взема предвид, когато се дава на пациенти, при които приемът на алкохол трябва да се избягва или свежда до минимум, напр. Бременни или кърмещи жени при пациенти, представящи чернодробно заболяване или епилепсия при пациенти с алкохол или педиатрични пациенти. За възрастен с тегло 70 кг максималната дневна орална доза би доставила около 1 грам алкохол (виж Описание за alcohol content of each заmulation).

Предпазни мерки за Неорален

Общи

Хипертония

Циклоспоринът е активната съставка на Neoral. Хипертонията е често срещан страничен ефект на циклоспориновата терапия, която може да се запази (виж Нежелани реакции и Доза и приложение за monitoring recommendations). Mild or moderate hypertension is encountered more frequently than severe hypertension и the incidence decreases over time. In recipients of kidney liver и heart allografts treated with cyclosporine antihypertensive therapy may be required (Вижте Специален мониторинг of Ревматоиден артрит и Псориазис Patients ). However since cyclosporine may cause hyperkalemia potassium -sparing diuretics should not be used. While calcium antagonists can be effective agents in treating cyclosporine-associated hypertension they can interfere with cyclosporine metabolism (Вижте Лекарствени взаимодействия ).

Ваксинация

По време на лечението с циклоспоринова ваксинация може да бъде по -малко ефективна; и използването на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва.

20 mg vyvanse в сравнение с adderall

Специален мониторинг Of Ревматоиден артрит Patients

Преди започване на лечение внимателно физикално изследване, включващо измерване на кръвното налягане (поне два пъти) и две нива на креатинин за оценка на базовата линия, трябва да се извърши. Кръвното налягане и серумният креатинин трябва да се оценяват на всеки 2 седмици през първоначалните 3 месеца и след това месечно, ако пациентът е стабилен. Препоръчително е да се следи серумният креатинин и кръвното налягане винаги след увеличаване на дозата на нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) и след започване на нова терапия с НСПВС по време на неорално лечение. Ако се препоръчва съвместно с метотрексат CBC и тестове за чернодробна функция, се препоръчва да се наблюдава месечно (виж също ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Общи Хипертония ).

При пациенти, които получават циклоспорин, дозата на Неорала трябва да бъде намалена с 25% до 50%, ако се появи хипертония. Ако хипертонията продължава, дозата на Neoral трябва да бъде допълнително намалена или кръвното налягане трябва да се контролира с антихипертензивни средства. В повечето случаи кръвното налягане се е върнало в изходното ниво, когато циклоспоринът е бил прекратен.

При плацебо-контролирани изпитвания на пациенти с ревматоиден артрит систолна хипертония (дефинирани като поява на две показания на систолно кръвно налягане> 140 mmHg) и диастолна хипертония (дефинирани като две диастолни показания на кръвното налягане съответно> 90 mmHg). Съответните проценти на плацебо са 22% и 8%.

Специален мониторинг For Псориазис Patients

Преди започване на лечение трябва да се извърши внимателно дерматологичен и физически преглед, включително измерване на кръвното налягане (поне два пъти). Тъй като Neoral е имуносупресивен агент, пациентите трябва да бъдат оценени за наличието на окултна инфекция при първия си физикален преглед и за наличието на тумори първоначално и по време на лечението с Neoral. Кожните лезии, които не са типични за псориазис, трябва да бъдат биопсирани, преди да започне Неорален. Пациентите със злокачествени или премести промени в кожата трябва да се лекуват с неорално само след подходящо лечение на такива лезии и ако няма друга възможност за лечение.

Основните лаборатории трябва да включват серумния креатинин (на два пъти) Bun CBC серумен магнезиев калиева киселина и липиди .

Рискът от циклоспоринова нефропатия се намалява, когато стартовата доза е ниска (NULL,5 mg/kg/ден) максималната доза не надвишава 4,0 mg/kg/ден серумен креатинин се следи редовно, докато циклоспоринът се прилага и дозата на неорален се намалява, когато се прилага на нивото. Увеличаването на креатинина обикновено е обратимо при навременно намаляване на дозата на неорално или неговото прекратяване.

Серумният креатинин и BUN трябва да се оценяват на всеки 2 седмици през първоначалните 3 месеца терапия и след това месечно, ако пациентът е стабилен. Ако серумният креатинин е по -голям или равен на 25% над нивото на предварително третиране на пациента, серумният креатинин, трябва да се повтаря в рамките на две седмици. Ако промяната в серумния креатинин остане по -голяма или равна на 25% над базовата Neoral, трябва да бъде намалена с 25% до 50%. Ако по всяко време серумният креатинин се увеличи с по -голям или равен на 50% над нивото на предварително третиране, Neoral трябва да бъде намален с 25% до 50%. Neoral трябва да бъде прекратен, ако обратимостта (в рамките на 25% от изходното ниво) на серумния креатинин не е постижима след две модификации на дозата. Препоръчително е да се следи серумният креатинин след увеличаване на дозата на нестероидно противовъзпалително лекарство и след започване на нова нестероидна противовъзпалителна терапия по време на неорално лечение.

Кръвното налягане трябва да се оценява на всеки 2 седмици през първоначалните 3 месеца терапия и след това месечно, ако пациентът е стабилен или по -често, когато се правят корекции на дозата. Пациентите без анамнеза за предишна хипертония преди започване на лечение с Neoral трябва да намалят лекарството с 25% до 50%, ако се установи, че има поддържаща хипертония. Ако пациентът продължи да бъде хипертоничен, въпреки множество намаления на неорално, тогава трябва да бъде прекратен Neoral. За пациенти с лекувана хипертония преди започване на неорална терапия лекарството им трябва да бъде коригирано за контрол на хипертонията, докато е на Neoral. Neoral трябва да бъде прекратен, ако промяна в управлението на хипертонията не е ефективна или поносима.

Калиев липиди и магнезий на CBC киселина също трябва да се наблюдават на всеки 2 седмици за първите 3 месеца терапия и след това месечно, ако пациентът е стабилен или по -често, когато се правят корекции на дозата. Неоралната доза трябва да бъде намалена с 25% до 50% за всяка аномалия на клиничната грижа.

При контролирани изпитвания на циклоспорин при пациенти с псориазис концентрации на циклоспорин кръв не корелират добре нито с подобрението, нито със страничните ефекти, като бъбречна дисфункция.

Информация за пациентите: Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че всяка промяна на циклоспориновата формулировка трябва да бъде направена предпазливо и само под надзор на лекар, тъй като това може да доведе до необходимостта от промяна в дозата.

Пациентите трябва да бъдат информирани за необходимостта от многократни лабораторни тестове, докато получават циклоспорин. Пациентите трябва да бъдат посъветвани за потенциалните рискове по време на бременност и да бъдат информирани за повишения риск от неоплазия. Пациентите също трябва да бъдат информирани за риска от хипертония и бъбречна дисфункция.

Пациентите трябва да бъдат уведомени, че по време на лечението с циклоспоринова ваксинация може да бъде по -малко ефективна и използването на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва.

Пациентите трябва да се дават внимателни инструкции за дозировка. Неорален перорален разтвор (циклоспоринов перорален разтвор USP) трябва да се разрежда за предпочитане с портокалов или ябълков сок, който е при стайна температура. Комбинацията от неорален перорален разтвор (циклоспоринов перорален разтвор USP), модифицирана с мляко, може да бъде неприемлива.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да приемат Neoral по последователен график по отношение на времето на деня и връзката с храненето. Странно трябва да се избягва сокът от грейпфрут и грейпфрут влияе върху метаболизма, увеличавайки концентрацията на циклоспорина в кръвта.

Циклоспоринът може да повлияе на способността за шофиране и използване на машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да упражняват грижи при шофиране или използване на машини, ако изпитват неврологични смущения, включително объркване на сън ПредупреждениеS и Нежелани реакции ).

Лаборатория Tests

При всички пациенти, лекувани с циклоспоринови бъбречни и чернодробни функции, трябва да се оценяват многократно чрез измерване на серумния креатинин серум билирубин и чернодробни ензими. Серумните липиди магнезий и калий също трябва да се наблюдават. Циклоспориновите концентрации на кръвта трябва да се наблюдават рутинно при пациенти с трансплантация (виж Доза и приложение Мониторинг на концентрацията на кръв при пациенти с трансплантация ) и периодично се наблюдават при пациенти с ревматоиден артрит.

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Проучванията за канцерогенност са проведени при мъжки и женски плъхове и мишки. В 78-седмичното проучване на мишката е установено доказателство за статистически значима тенденция за лимфоцитни лимфоми при жени и честотата на хепатоцелуларните карциноми в средата на дозата (NULL,03 пъти повече надвишава скоростта на контрол в ниската доза (NULL,006 пъти по-голяма от MRHD на базата на BSA).

Не е установено, че циклоспоринът е мутагенен/генотоксичен в теста на AMES Тест V79-HGPRT Тестът на микронуклеуса при мишки и китайски хамстери Хромозомните тестове доминиращ Смъртоносен анализ и тестът за ремонт на ДНК в сперматозоидите от третирани мишки. Неотдавнашно проучване, анализиращо индуцирането на сестрински хроматидни обмен (SCE) от циклоспорин, използвайки човешки лимфоцити in vitro даде показател за положителен ефект (т.е. индуциране на SCE) при високи концентрации в тази система.

В проучване на плодовитостта при плъхове повишена перинатална смъртност и нарушено следродилно развитие на F1 кученца са наблюдавани при 15 mg/kg/ден (NULL,2 пъти по -голямо от MRHD на базата на BSA). Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху плодовитостта и репродукцията до 5 mg/kg/ден (NULL,06 пъти по -голямо от MRHD на базата на BSA) при мъжки и женски плъхове.

Широко разпространена папиломатоза на кожата се наблюдава след хронично лечение на кучета с циклоспорин при 9 пъти по -голяма от дозата на лечение на псориазис от човека от 2,5 mg/kg, където дозите се изразяват на основа на телесната повърхност. Тази папиломатоза показва спонтанна регресия при прекратяване на циклоспорина.

женски пробиотик със странични ефекти от червена боровинка

Повишената честота на злокачествеността е признато усложнение на имуносупресията при получатели на трансплантации на органи и пациенти с ревматоиден артрит и псориазис. Най-често срещаните форми на новообразувания са лимфомът и карциномите на кожата и карциномите на кожата. Рискът от злокачествени заболявания при получателите на циклоспорин е по -висок, отколкото при нормалната здрава популация, но подобен на този при пациенти, получаващи други имуносупресивни терапии. Намаляването или прекратяването на имуносупресията може да доведе до регресиране на лезиите.

При пациенти с псориазис относно циклоспориновото развитие на злокачествени заболявания, особено тези на кожата, са съобщени (виж ПредупреждениеS ). Кожа lesions not typical за psoriasis should be biopsied beзаe starting cyclosporine treatment. Patients with malignant or premalignant changes of the skin should be treated with cyclosporine only after appropriate treatment of such lesions и if no other treatment option exists.

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на циклоспорин, включително Neoral по време на бременност. Насърчете жените, които приемат Неорал по време на бременност, да се запишат в Интернешънността на Регистъра на бременността на трансплантацията (TPRI), като се обадите на 1-877-955-8677 или посещавате https://www.transplantpregnancygistry.org.

Обобщение на риска

Наличните данни от публикуваната литература, включително трансплантацията на регистъра на бременността Международни наблюдателни кохортни изследвания, контролирани от сериите за случаи на мета-анализ и доклади за случаи в продължение на десетилетия на употреба с циклоспорин при бременност не са идентифицирали риск от лекарство от големи вродени дефекти или спонтанен аборт. Неблагоприятните резултати от майката или плода, включително прееклампсия на хипертония, преждевременно раждане и ниско тегло при раждане се увеличават при пациенти, лекувани с циклоспорин. Въпреки това пациентите, получаващи циклоспорин по време на бременност Данни ).

Изследванията за развитие на ембрио-фетални (EFD) при плъхове и зайци с циклоспорин са показали токсичност на ембрио-феталната при нива на доза под максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) въз основа на телесната повърхностна площ (BSA).

Съдържанието на алкохол в Neoral трябва да се взема предвид, когато се дава на бременни жени (виж ПредупреждениеS Специални помощни вещества ).

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посочените популации е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Човешки данни

Наличните данни от Националния регистър на бременността на трансплантация (NTPR), включително 622 бременности при получатели на бъбречен черен дроб и сърдечна трансплантация, изложени на циклоспорин по време на бременност, установяват, че общият процент на основните вродени дефекти на живо раждаемостта и процента на спонтанен аборт са сравними с общата популация. Неблагоприятните резултати от майката и плода, включително скоростта на хипертония прееклампсия преждевременните раждания и бебетата с ниско тегло при раждане изглежда са увеличени при получатели на трансплантация, лекувани с циклоспорин в сравнение с общата популация. Тези пациенти обаче имат основни медицински състояния, които объркват горните открития.

Данни за животните

Проучванията върху животни показват репродуктивна токсичност при плъхове и зайци.

Три EFD проучвания (две перорални и едно интравенозно) са налични при плъхове. При две проучвания на EFD бременните плъхове се прилагат перорално с циклоспорин или при дози от 10 17 30 100 и 300 mg/kg/ден, или 4 10 и 25 mg/kg/ден от гестационния ден (GD) 6 до 15 или от GD 7 до 17 съответно. Токсичността на майката, характеризираща се със смъртност, клинични признаци на токсичност и нарушено наддаване на телесно тегло, се наблюдават при 30 mg/kg/ден и повече. Циклоспоринът е ембрио- и фетотоксичен, както е посочено от повишена ембрионална смъртност и намалява теглото на плода заедно със скелетните забавяния при плъхове при 25 mg/kg/ден и повече. В допълнение на камерната септална дефект се наблюдава при 25 mg/kg/ден при плода. В първото проучване устният NO наблюдавано ниво на ефект (NOEL) както за язовирите, така и за плода е 17 mg/kg/ден (NULL,2 пъти по -голям от MRHD на базата на BSA). В другото устно проучване NOEL за язовири и плодове е 10 и 4 mg/kg/ден (NULL,13 и 0,05 пъти по -голямо от MRHD на базата на BSA) съответно. При IV EFD изследваните плъхове се прилагат с 3 6 и 12 mg/kg/ден циклоспорин от GD 7 до 17. Увеличаване на загубата на имплантация след имплантация се наблюдава при 12 mg/kg/ден; Вентрикуларният септален дефект се наблюдава при ≥ 6 mg/kg/ден при плода. IV noel за язовири и плод е 6 и 3 mg/kg/ден (NULL,08 и 0,04 пъти съответно MRHD на базата на BSA) след прилагането на IV.

При зайци циклоспоринът се прилага перорално при нива на дозата от 10 30 100 или 300 mg/kg/ден от GD 6 до 18. при 100 mg/kg/ден и над намаляване на увеличението на телесното тегло и при 300 mg/kg/ден абортиране. Ембриотоксичността на майчинската токсичност, както е показано от повишена предродилна и следродилна смъртност, намалява теглото на плода заедно със скелетните забавяния, се наблюдават при 100 mg/kg/ден и повече. Ноелът за язовири и плодове е 30 mg/kg/ден (1 пъти по -голям от MRHD на базата на BSA).

В две публикувани изследователски проучвания зайци, изложени на циклоспорин в матката (10 mg/kg/ден подкожно), демонстрират намален брой на нефроните бъбречна хипертрофия системна хипертония и прогресираща бъбречна недостатъчност до 35 седмици на възраст. Тези открития не са демонстрирани при други видове и тяхното значение за хората не е известно.

В проучване за пери- и следродилно развитие при плъхове, бременни плъхове, се прилагат перорално с циклоспорин (5 15 или 45 mg/kg/ден) от GD 15 до края на лактацията. При 45 mg/kg/ден (NULL,5 пъти по -голямо от MRHD на базата на BSA) повишава предродилната смъртност на потомството и намалява наддаването на телесно тегло на оцелелите кученца. Циклоспоринът до 15 mg/kg/ден (NULL,2 пъти по -голям от MRHD на базата на BSA) не оказва влияние върху бременността преди и следродилното развитие на потомството.

Кърмещи майки

Обобщение на риска

Циклоспоринът и неговите метаболити присъстват в човешкото мляко след орално и интравенозно приложение. Неблагоприятните ефекти върху кърменото бебе не са съобщени. Няма данни за ефектите на лекарството върху производството на мляко. Съдържанието на алкохол в Neoral трябва да се взема предвид, когато се дава на кърмене на жени (виж ПредупреждениеS Специални помощни вещества ). Lactating women are encouraged to avoid additional alcohol intake during treatment. The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need за NEORAL и any potential adverse effects on the breastfed infant from NEORAL or from the подlying maternal condition.

Педиатрична употреба

Въпреки че не са завършени адекватни и добре контролирани проучвания при получателите на трансплантации на деца, които са на възраст, колкото една година, са получили неорални, без необичайни неблагоприятни ефекти. Безопасността и ефикасността на неораторното лечение при деца с ювенилен ревматоиден артрит или псориазис под 18 -годишна възраст не са установени.

Гериатрична употреба

При ревматоиден артрит клиничните изпитвания с циклоспорин 17,5% от пациентите са на възраст 65 или повече години. Тези пациенти са по -склонни да развият систолна хипертония при терапия и по -вероятно да покажат серумните креатинин нараства ≥ 50% над основната линия след 3 до 4 месеца терапия.

Клинични studies of Неорален in transplant и psoriasis patients did not include a sufficient number of subjects aged 65 и over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experiences have not identified differences in response between the elderly и younger patients. In general dose selection за an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function и of concomitant disease or other drug therapy.

Информация за предозиране за Neoral

Има минимален опит с предозиране на циклоспорин. Принудителната емезис и стомашната промивка могат да бъдат от стойност до 2 часа след прилагането на Neoral. Може да се появи преходна хепатотоксичност и нефротоксичност, които трябва да разрешат след изтегляне на лекарството. Пероралните дози циклоспорин до 10 g (около 150 mg/kg) са толерирани със сравнително незначителни клинични последици, като повръщане на сънливост главоболие тахикардия и при няколко пациенти умерено тежко обратимо увреждане на бъбречната функция. Въпреки това са съобщени сериозни симптоми на интоксикация след случайно парентерално предозиране с циклоспорин при недоносени новородени. Общите поддържащи мерки и симптоматично лечение трябва да се спазват във всички случаи на предозиране. Циклоспоринът не може да се диализира до голяма степен, нито се изчиства добре чрез хемоперфузия на въглен. Устната доза, при която се смята, че половината от експерименталните животни са 31 пъти 39 пъти и> 54 пъти повече от дозата за поддържане на човека за пациенти с трансплантация (6 mg/kg; корекции на базата на телесна повърхност) при мишки плъхове и зайци.

Противопоказания за Neoral

Общи

Неорален is contraindicated in patients with a hypersensitivity to cyclosporine or to any of the ingredients of the заmulation.

Ревматоиден артрит

Пациентите с ревматоиден артрит с анормална бъбречна функция неконтролирана хипертония или злокачествени заболявания не трябва да получават Neoral.

Псориазис

Псориазис patients who are treated with Неорален should not receive concomitant PUVA or UVB therapy methotrexate or other immunosuppressive agents coal tar or radiation therapy. Псориазис patients with abnormal renal function uncontrolled hypertension or malignancies should not receive Неорален.

Клинична фармакология за Неорален

Циклоспоринът е мощен имуносупресивен агент, който при животни удължава оцеляването на алогенни трансплантации, включващи кожен бъбрек чернодробен сърдечен панкреас костен мозък и белите дробове. Доказано е, че циклоспоринът потиска някакъв хуморален имунитет и в по-голяма степен имунни реакции, медиирани от клетки, като отхвърляне на алотрансплантат забави свръхчувствителност Експериментален алергичен енцефаломиелит Фройнд за адювант на артрит и присадка срещу гостоприемно заболяване при много животински видове за различни органи.

Ефективността на циклоспорина е резултат от специфично и обратимо инхибиране на имунокомпетентните лимфоцити в G0- и G1-фазата на клетъчния цикъл. Т-лимфоцитите се инхибират за предпочитане. Т-хелперната клетка е основната цел, въпреки че Т-супресорната клетка също може да бъде потисната. Циклоспоринът също инхибира производството и освобождаването на лимфокини, включително интерлевкин-2.

Не са открити ефекти върху фагоцитната функция (промени в ензимната секреция на химиотактичната миграция на гранулоцитите макрофаги миграция на въглерод in vivo). Циклоспоринът не причинява потискане на костния мозък при животински модели или човек.

Фармакокинетика

Имуносупресивната активност на циклоспорина се дължи предимно на родителски лекарства. След пероралното приложение абсорбцията на циклоспорин е непълно. Степента на абсорбция на циклоспорин зависи от отделния пациент популацията на пациента и състава. Елиминирането на циклоспорина е предимно жлъчно, като само 6% от дозата (родителски лекарства и метаболити) се отделя в урината. Разполагането на циклоспорина от кръвта обикновено е двуфазно с терминален полуживот от приблизително 8,4 часа (диапазон от 5 до 18 часа). След интравенозно приложение кръвният клирънс на циклоспорина (анализ: HPLC) е приблизително 5 до 7 ml/min/kg при възрастни получатели на бъбречни или чернодробни алографти. Кръвният циклоспоринов клирънс изглежда е малко по -бавен при пациенти със сърдечна трансплантация.

Модифицираните меки желатинови капсули (циклоспоринови капсули USP) и модифицирани с неорален перорален разтвор (циклоспоринов орален разтвор USP) са биоеквивалентни. Неорален перорален разтвор, разреден с портокалов сок или ябълков сок, е биоеквивалентен на неорален перорален разтвор, разреден с вода. Ефектът на млякото върху бионаличността на циклоспорина, когато се прилага като неорален орален разтвор, не е оценен.

Връзката между приложената доза и експозицията (площ под концентрацията спрямо кривата на времето AUC) е линейна в терапевтичния обхват на дозата. Променливостта на интерсубекта (общо% CV) на експозицията на циклоспорин (AUC), когато се прилага неорално или пясъчно, варира от приблизително 20% до 50% при пациенти с бъбречна трансплантация. Тази променливост на интерсубекта допринася за необходимостта от индивидуализация на режима на дозиране за оптимална терапия (виж Доза и приложение ). Intrasubject variability of AUC in renal transplant recipients (%CV) was 9% to 21% за Неорален и 19% to 26% за Сандимунен. In the same studies intrasubject variability of trough concentrations (%CV) was 17% to 30% за Неорален и 16% to 38% за Сандимунен.

Абсорбция

Неорален has increased bioavailability compared to Сандимунен. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Сандимунен is dependent on the patient population estimated to be less than 10% in liver transplant patients и as great as 89% in some renal transplant patients. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Неорален has not been determined in adults. In studies of renal transplant rheumatoid артрит и psoriasis patients the mean cyclosporine AUC was approximately 20% to 50% greater и the peak blood cyclosporine concentration (Cmax) was approximately 40% to 106% greater following administration of Неорален compared to following administration of Сандимунен. The dose normalized AUC in de novo liver transplant patients administered Неорален 28 days after transplantation was 50% greater и Cmax was 90% greater than in those patients administered Сандимунен. AUC и Cmax are also increased (Неорален relative to Сандимунен) in heart transplant patients but data are very limited. Although the AUC и Cmax values are higher on Неорален relative to Сандимунен the predose trough concentrations (dose-normalized) are similar за the two заmulations.

След перорално приложение на Neoral, времето за пик на кръвните циклоспорин (TMAX) варира от 1,5 до 2,0 часа. Прилагането на храна с Neoral намалява Cyclosporine AUC и CMAX. Храната с високо съдържание на мазнини (669 kcal 45 грама мазнини) се консумира в рамките на половината час, преди неораторното приложение да намали AUC с 13% и CMAX с 33%. Ефектите от хранене с ниско съдържание на мазнини (667 kcal 15 грама мазнини) бяха подобни.

Ефектът от отклоняване на Т-тръбите на дори При абсорбцията на циклоспорина от Неорал се изследва при единадесет пациенти с чернодробна трансплантация. Когато на пациентите се прилага Neoral с и без T-тръба отклонение на жлъчката, много малка разлика в абсорбцията се наблюдава, измерено чрез промяната в максималните концентрации на кръв на циклоспорин от стойностите преди дозата с T-тръба, затворена спрямо, когато е отворена: 6,9 ± 41% (диапазон 55% до 68%).

Разпределение

Циклоспоринът се разпределя до голяма степен извън кръвния обем. Съобщава се за стационарно състояние на разпределение по време на интравенозно дозиране като 3 до 5 L/kg при получатели на трансплантация на твърди органи. В кръвта разпределението зависи от концентрацията. Приблизително 33% до 47% е в плазмата 4% до 9% в лимфоцитите 5% до 12% в гранулоцитите и 41% до 58% в еритроцитите. При високи концентрации свързващият капацитет на левкоцитите и еритроцитите става наситен. В плазмата приблизително 90% е обвързан с протеини предимно липопротеини. Циклоспоринът се отделя в човешкото мляко (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Кърмещи майки ).

Метаболизъм

Циклоспоринът се метаболизира широко от ензимната система на цитохром P-450 3A в черния дроб и в по-малка степен в стомашно-чревния тракт и бъбрека. Метаболизмът на циклоспорина може да бъде променен чрез съвместно приложение на различни средства (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ). At least 25 metabolites have been identified from human дори feces blood и urine. The biological activity of the metabolites и their contributions to toxicity are considerably less than those of the parent compound. The major metabolites (M1 M9 и M4N) result from oxidation at the 1-beta 9-gamma и 4-N-demethylated positions respectively. At steady state following the oral administration of Сандимунен the mean AUCs за blood concentrations of M1 M9 и M4N are about 70% 21% и 7.5% of the AUC за blood cyclosporine concentrations respectively. Based on blood concentration data from stable renal transplant patients (13 patients administered Неорален и Сандимунен in a crossover study) и дори concentration data from de novo liver transplant patients (4 administered Неорален 3 administered Сандимунен) the percentage of dose present as M1 M9 и M4N metabolites is similar when either Неорален or Сандимунен is administered.

Екскреция

Само 0,1% от циклоспориновата доза се отделя непроменена в урината. Елиминирането е предимно жлъчно, като само 6% от дозата (родителски лекарства и метаболити) се отделя в урината. Нито диализата, нито бъбречната недостатъчност променят значително циклоспориновия клирънс.

Лекарствени взаимодействия

(Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ) Когато диклофенак или метотрексат е бил съвместно с циклоспорин при пациенти с ревматоиден артрит, AUC на диклофенак и метотрексат всеки е значително увеличен (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ). No clinically significant pharmacokinetic interactions occurred between cyclosporine и aspirin ketoprofen piroxicam or indomethacin.

Специфични популации

Бъбречно Impairment

В проучване, извършено при 4 лица с бъбречно заболяване в краен стадий (креатинин клирънс <5 mL/min) an intravenous infusion of 3.5 mg/kg of cyclosporine over 4 houRs administered at the end of a hemodialysis session resulted in a mean volume of distribution (Vdss) of 3.49 L/kg и systemic clearance (CL) of 0.369 L/hr/kg. This systemic CL (0.369 L/hr/kg) was approximately two thirds of the mean systemic CL (0.56 L/hr/kg) of cyclosporine in historical control subjects with normal renal function. In 5 liver transplant patients the mean clearance of cyclosporine on и off hemodialysis was 463 mL/min и 398 mL/min respectively. Less than 1% of the dose of cyclosporine was recovered in the dialysate.

Чернодробно увреждане

Циклоспоринът се метаболизира широко от черния дроб. Тъй като тежкото чернодробно увреждане може да доведе до значително повишени експозиции на циклоспорин, при тези пациенти дозата на циклоспорин може да се наложи да бъде намалена.

Педиатрична популация

Фармакокинетичните данни от педиатрични пациенти, прилагани неорални или пясъчни, са много ограничени. При 15 пациенти с бъбречна трансплантация на възраст 3-16 години циклоспорин за изчистване на пълна кръв след IV приложение на сандимунно е 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (анализ: специфичен за цикло-TRAC RIA). В проучване на 7 пациенти с бъбречна трансплантация на възраст от 2 до 16 циклоспорин клирънс варира от 9,8 до 15,5 ml/min/kg. При 9 пациенти с чернодробна трансплантация на възраст от 0,6 до 5,6 години клирънсът е 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (анализ: HPLC).

В педиатричната популация Neoral също демонстрира повишена бионаличност в сравнение със Sandimmune. При 7 пациенти с трансплантация на черния дроб de navo на възраст от 1,4 до 10 години абсолютната бионаличност на Neoral е 43% (диапазон от 30% до 68%), а за сандимун при същите индивиди абсолютната бионаличност е била 28% (диапазон 17% до 42%).

Гериатрично население

Сравнението на данните от единична доза както от нормални доброволци в напреднала възраст (n = 18 средна възраст 69 години), така и на пациенти с възрастен ревматоиден артрит (n = 16 средна възраст 68 години) с данни за единична доза при млади възрастни доброволци (n = 16 средна възраст 26 години) не показва значителна разлика във фармакокинетичните параметри.

Клинични изпитвания

Ревматоиден артрит

Ефективността на сандимунния и неорален при лечението на тежък ревматоиден артрит е оценена в 5 клинични проучвания, включващи общо 728 пациенти, лекувани с циклоспорин, и 273 лекувани плацебо пациенти.

A summary of the results is presented for the responder rates per treatment group with a responder being defined as a patient having completed the trial with a 20% improvement in the tender and the swollen joint count and a 20% improvement in 2 of 4 of investigator global patient global disability and erythrocyte sedimentation rates (ESR) for the Studies 651 and 652 and 3 of 5 of investigator global patient global disability visual analog pain and ESR for Studies 2008 654 и 302.

Проучване 651 записва 264 пациенти с активен ревматоиден артрит с най -малко 20 стави, които са се провалили поне едно основно лекарство за РА, използвайки рандомизация 3: 3: 2 в една от следните три групи: (1) циклоспорин, дозиран при 2,5 до 5 mg/kg/ден (2) метотрексат при 7,5 до 15 mg/седмица или (3) плацебо. Продължителността на лечението беше 24 седмици. Средната доза циклоспорин при последното посещение е 3,1 mg/kg/ден. Виж Графика отдолу.

Проучване 652 записва 250 пациенти с активен RA с> 6 активни болезнени или нежни стави, които са се провалили поне на едно голямо лекарство за РА. Пациентите бяха рандомизирани с помощта на рандомизация 3: 3: 2 до 1 от 3 лечебни оръжия: (1) 1,5 до 5 mg/kg/ден циклоспорин (2) 2,5 до 5 mg/kg/ден циклоспорин и (3) плацебо. Продължителността на лечението е 16 седмици. Средната доза циклоспорин за група 2 при последното посещение е 2,92 mg/kg/ден. Виж Графика отдолу.

Проучване 2008 записа 144 пациенти с активен RA и> 6 активни стави, които са имали неуспешни лечебни курсове на аспирин и злато или пенициламин. Пациентите бяха рандомизирани в 1 от 2 групи лечение (1) циклоспорин от 2,5 до 5 mg/kg/ден с корекции след първия месец, за да постигнат целево ниво на корито и (2) плацебо. Продължителността на лечението беше 24 седмици. Средната доза циклоспорин при последното посещение е 3,63 mg/kg/ден. Виж Графика отдолу.

Проучване 654 enrolled 148 patients who remained with active joint counts of 6 or more despite treatment with maximally tolerated methotrexate doses за at least three months. Patients continued to take their current dose of methotrexate и were rиomized to receive in addition one of the following medications: (1) cyclosporine 2.5 mg/kg/day with dose increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 2 и 4 if there was no evidence of toxicity и further increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 8 и 16 if a <30% decrease in active joint count occurred without any significant toxicity; dose decreases could be made at any time за toxicity or (2) placebo. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.8 mg/kg/day (range: 1.3 to 4.1). See Графика отдолу.

Проучване 302 enrolled 299 patients with severe active RA 99% of whom were unresponsive or intolerant to at least one prior major RA drug. Patients were rиomized to 1 of 2 treatment groups (1) Неорален и (2) cyclosporine both of which were started at 2.5 mg/kg/day и increased after 4 weeks за inefficacy in increments of 0.5 mg/kg/day to a maximum of 5 mg/kg/day и decreased at any time за toxicity. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.91 mg/kg/day (range: 0.72 to 5.17) за Неорален и 3.27 mg/kg/day (range: 0.73 to 5.68) за cyclosporine. See Графика отдолу.

Информация за пациента за Neoral

Не е предоставена информация. Моля, вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.