Oforreta

Предупреждение: Хемолитична анемия и белодробна токсичност на ЦНС и белодробна токсичност

Тежки неврологични ефекти, включително кома и смърт на слепота и смърт, са наблюдавани при проучвания на дозата при пациенти с остра левкемия, когато флударабин фосфат се прилага при високи дози. Тази тежка токсичност на централната нервна система е възникнала при 36% от пациентите, лекувани с дози приблизително четири пъти по -големи (96 mg/m ² /ден в продължение на 5 дни до 7 дни) от препоръчителната интравенозна доза (25 mg/m ² /ден). Подобна тежка токсичност на централната нервна система рядко (≤ 0,2%) се съобщава при пациенти, лекувани в дози в обхвата на дозата, препоръчана за хронична лимфоцитна левкемия. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] Се препоръчват периодични неврологични оценки.

Съобщава се за случаи на животозастрашаваща и понякога фатална автоимунна хемолитична анемия след един или повече цикъла на лечение с флударабинов фосфат. Пациентите, подложени на лечение с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки), трябва да бъдат оценени и внимателно наблюдавани за хемолиза. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Висока честота на фатална белодробна токсичност се наблюдава при клинично изследване с помощта на флударабинов фосфат в комбинация с пентостатин (дезоксикоформицин) за лечение на огнеупорна хронична лимфоцитна левкемия (CLL). Следователно използването на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) в комбинация с пентостатин не се препоръчва [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Описание за Oforta

Химическото наименование за фосфат флударабин е 9H-пурин-6-амин 2-флуоро-9- (5-O-фосфоно-β-D-арабинофураннозил) (2-флуоро-ара-ампер). Молекулярната формула на флударабинов фосфат е c ₁₀ H ₁₃ Fn ₅ O ₇ P (MW 365.2) и структурата е дадена на фигура 1

Фигура 1: Химическа структура на фосфат флударабин

Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) за перорално приложение съдържа флударабин фосфат А флуориран нуклеотиден аналог на антивирусното средство Vidarabine 9-Beta -D-арабинофураннозиладен (ARA-A), който е относително устойчив на дезация от аденозин дезаминаза. Всяка таблетка съдържа 10 mg от активния съставен флударабинов фосфат. Ядрото на таблетката се състои от микрокристална целулозна лактоза монохидрат колоиден безводен силициев диоксид Croscarmellose натриев и магнезиев стеарат. Филмът-котлона съдържа хипромелозен талк титанов диоксид (E171) и пигмент на железен оксид (червен/E172 жълт/E172).

Използване за Oforta

Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) за орална употреба е показано като единично средство за лечение на възрастни пациенти с х-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия (CLL), чието заболяване не е реагирало или е прогресирало по време или след лечение с поне един стандартен режим на алкилиращ агент. Не са извършени проучвания, демонстриращи клинична полза като удължаване на преживяемостта или облекчаване на симптомите. Не са извършени проучвания, осигуряващи пряко сравнение на клиничната ефикасност и безопасност на Oforta ™ спрямо интравенозно прилагания флударабинов фосфат.

Доза за Oforta

Хронична лимфоцитна левкемия (CLL)

Оралната доза на Oforta ™ е различна от интравенозната флударабинова фосфатна доза.

Препоръчителната доза за възрастни на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) е 40 mg/m, прилагана през устата всеки ден в продължение на пет последователни дни. Всеки 5-дневен курс на лечение трябва да започне на всеки 28 дни. Дозата може да бъде намалена или забавена въз основа на доказателства за хематологична или нехематологична токсичност. Лекарите трябва да обмислят забавяне или прекратяване на лекарството, ако се появи невротоксичност. Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) могат да се приемат или на празен стомах, или с храна. Таблетките трябва да бъдат погълнати цели с вода; Те не трябва да се дъвчат или разбиват.

Следващата таблица предоставя насоки за определяне на броя на таблетките на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки), които трябва да се прилагат въз основа на телесната повърхност (BSA):

Таблица 1: Предложен брой таблетки, които трябва да бъдат администрирани

Редица клинични условия могат да предразположат към повишена токсичност от Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки). Те включват напреднала възрастова бъбречна недостатъчност и увреждане на костния мозък. Такива пациенти трябва да бъдат наблюдавани отблизо за прекомерна токсичност и съответно дозата се променя. Оптималната продължителност на лечението не е ясно установена. Препоръчва се три допълнителни цикъла на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) да се прилагат след постигането на максимален отговор и след това лекарството трябва да бъде прекратено.

Бъбречно увреждане

• Намалете дозата с 20% при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатинин клирънс 30 до 70 ml/min/1,73 m). [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Намалете дозата с 50% при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <30 mL/min/1.73 m ). [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

10 mg таблетки, които са с форма на капсула и розово сьомга на цвят, маркирани от едната страна с „LN“ в обикновен шестоъгълник.

Съхранение и обработка

Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) се доставя в 10 милиграмови таблетки, които са с цвят на капсула с форма на филмова капсула, розово розово на цвят и маркирани от едната страна с „LN“ в обикновен шестоъгълник. Всяка таблетка, покрита с филми, съдържа 10 mg флударабинов фосфат. Таблетките се доставят в мехури всяка блистерна лента, съдържаща 5 таблетки. Пакети от 15 и 20 таблетки се предлагат в контейнери, устойчиви на деца.

NDC 0024-5820-15: 15-10 таблетки, покрити с филми на милиграм на контейнер. Всеки таблет с покритие с филми е опакован в индивидуален пакет блистери; 5 таблетки на блистерна лента; 3 блистерни ленти, опаковани в пластмасова бутилка с устойчиво на деца затваряне на контейнери; Всяка бутилка е опакована в индивидуална картонена опаковка.

NDC 0024-5820-20: 20-10 таблетки, покрити с филми на милиграм на контейнер. Всеки таблет с покритие с филми е опакован в индивидуален пакет блистери; 5 таблетки на блистерна лента; 4 блистерни ленти, опаковани в пластмасова бутилка с устойчиво на деца затваряне на контейнери; Всяка бутилка е опакована в индивидуална картонена опаковка.

Съхранение

Съхранявайте при нормални условия на осветление при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж стайна температура на USP].

Боравене и изхвърляне

Трябва да се вземат предвид процедурите за правилна работа и изхвърляне. Трябва да се обмисли обработката и изхвърлянето според указанията, издадени за цитотоксични лекарства. Публикувани са няколко насоки по този въпрос.1-4 трябва да се внимава при обработката на Oforta ™ (таблетки за флударабин фосфати). Натиснете таблетки през фолио, за да се отворят. Не премахвайте таблетки от отделни мехури, докато не приемате или прилагате всяка планирана доза. Не смачкайте таблетки. Избягвайте експозицията чрез директен контакт на кожата или лигавиците или чрез вдишване. Ако контактът възникне измийте старателно със сапун и вода или измийте очите веднага с леко течаща вода за поне 15 минути. Консултирайте се с доставчика на здравни услуги в случай на реакция на кожата или ако лекарството попадне в очите.

Произведено за: Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807

За какво се използва мометазон крем за

Странични ефекти за Oforta

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Описаните по -долу данни отразяват излагането на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) при 159 пациенти, изложени на лекарството. Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) се изследва предимно в проучване 1 при 78 пациенти с CLL, които са получили предишна терапия, и в проучване 2 при 81 пациенти с CLL, които не са получили предишна терапия.

Въз основа на опита с интравенозната и оралната употреба на флударабинов фосфат най -често срещаните нежелани реакции включват миелосупресия (неутропения тромбоцитопения и анемия) треска и инфекция с втрисане и гадене и повръщане. Други често съобщавани събития включват анорексия и слабост на умората на неразположението. Сериозни опортюнистични инфекции са настъпили при пациенти с CLL, лекувани с флударабинов фосфат. Най -често съобщаваните нежелани реакции и онези реакции, които са по -ясно свързани с лекарството, както се съобщава в клинични проучвания, проведени с интравенозен и орален флударабинов фосфат, са подредени по -долу според телесната система.

Хематопоетични системи

Хематологичните събития (неутропения тромбоцитопения и/или анемия) са съобщени при по -голямата част от пациентите с CLL, лекувани с флударабинов фосфат. По време на интравенозно лечение на флударабин фосфат на 133 пациенти с CLL броят на абсолютния неутрофил намалява до по -малко от 500/ММ при 59% от пациентите хемоглобин намалява от стойностите на предварително обработка с поне 2 грама процента в 60%, а броят на тромбоцитите намалява от стойностите на предварително обработка с поне 50% в 55%. Among 78 patients with B-CLL who were treated with Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) the absolute neutrophil count decreased to less than 500/mm in 37% of patients hemoglobin decreased from pretreatment values ​​by at least 2 grams percent in 14% and platelet count decreased from pretreatment values ​​by at least 50% in 17% of patients. Миелосупресията може да бъде тежка кумулативна и може да повлияе на множество клетъчни линии. Фиброзата на костния мозък се наблюдава при един пациент с CLL, лекуван с флударабин фосфат, интравенозно. В основното изследване на фосфатния фосфат на перорален флударабин (проучване 1) има един доклад за не-фатален случай на паситопения. По същия начин е имало един случай на не-фатална паситопения, съобщавана сред 133 пациенти с CLL, лекувани с интравенозен флударабинов фосфат.

Съобщава се, че при пациенти се срещат животозастрашаващи и понякога фатални автоимунни хемолитични анемии при пациенти, получаващи флударабинов фосфат. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] По -голямата част от пациентите, презаредени с флударабинов фосфат, развиват рецидив в хемолитичния процес.

Метаболитен

Съобщава се за синдром на туморен лизис при пациенти с CLL, лекувани с флударабинов фосфат за инжектиране. Това усложнение може да включва хиперурикемия хиперфосфатемия Хипокалцемия Метаболитна ацидоза Хиперкалемия Хематурия Урация Кристалурия и бъбречна недостатъчност. Настъпването на този синдром може да бъде обявено от болки в фланга и хематурия.

Нервна система

Обективна слабост объркване на визуални смущения и кома Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Белодробна система

Пневмония Честа проява на инфекция при пациенти с CLL се наблюдава в две клинични проучвания, проведени с интравенозен флударабинов фосфат (16% и 22%) и в две клинични проучвания с Oforta (флударабинови фосфатни таблетки) ™ (8% и 3%). Наблюдавани са белодробни реакции на свръхчувствителност към флударабинов фосфат, характеризиращ се с кашлица за диспнея и интерстициален белодробен инфилтрат. В проучване 1, проведено с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки), се съобщава за тежка белодробна токсичност при 5 от 78 пациенти, често във връзка с респираторни или белодробни инфекции и следователно не се счита за изолирана белодробна токсичност.

Стомашно -чревна система

Съобщени са стомашно -чревни нарушения като гадене и повръщане на анорексия диария стоматит и стомашно -чревно кървене при пациенти, лекувани с флударабинов фосфат. Гадене и повръщане се наблюдават при до 38% от пациентите след лечение с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) в клиничните изпитвания.

Сърдечно -съдов

Често се съобщава оток. Един пациент е развил перикарден излив, вероятно свързан с лечението с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки). Никакви други тежки сърдечно -съдови събития не се считат за свързани с наркотици.

Genitourinary System

Съобщава се за хеморагичен цистит при пациенти, лекувани интравенозно с флударабинов фосфат.

Кожа

Кожа toxicity consisting primarily of Кожен обривes has been reported in patients treated with oral и intravenous fludarabine phosphate.

Данните в таблица 2 са получени от 159 пациенти с CLL, които са получили Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) в проучване 1 и проучване 2.

Таблица 2: Честота (≥ 5%) от нехематологичните нежелани реакции при пациенти с CLL, лекувани с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки)

След маркетинг опит

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използването на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки). Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Хематопоетични системи

Няколко случая на хипоплазия на костен мозък на трилинейки или аплазия, водещи до паситопения, понякога се съобщават за смърт при наблюдение след маркетинг. Продължителността на клинично значимата цитопения в отчетените случаи варира от приблизително 2 месеца до приблизително 1 година. Тези епизоди са настъпили както при по -рано лекувани, така и при нелекувани пациенти.

Нервна система

В след пускането на опит в опита на прогресиращата мултифокална левкоенцефалопатия са докладвани. Повечето случаи са имали фатален резултат. Много от тези случаи бяха объркани от предишна и/или едновременна химиотерапия. Средното време за начало беше приблизително една година.

Белодробна система

При опит в маркетинга са наблюдавани случаи на тежка белодробна токсичност при употребата на флударабин фосфат, което води до остра респираторен дистрес синдром респираторен белодробен кръвоизлив белодробна фиброза и дихателна недостатъчност. След изключване на инфекциозен произход някои пациенти изпитват подобряване на симптомите с кортикостероиди.

Лекарствени взаимодействия за Oforta

Пентостатин

Използването на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) в комбинация с пентостатин не се препоръчва поради риска от тежка белодробна токсичност. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Предупреждения за Офорта

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Офорта

Невротоксичност

Наблюдава се дозозависима невротоксичност при фосфат флударабин. Нива на дозата приблизително 4 пъти по -големи (96 mg/m/ден в продължение на 5 дни до 7 дни) от препоръчителната интравенозна доза (25 mg/m ² /ден в продължение на 5 дни) са свързани със синдром, характеризиращ се с кома и смърт на забавена слепота. Симптомите се появяват от 21 дни до 60 дни след последната доза. Тринадесет от 36 пациенти (NULL,1%), които са получили флударабинов фосфат интравенозно при високи дози (≥ 96 mg/m ² /ден в продължение на 5 дни до 7 дни на курс) развива тежка невротоксичност, докато само един от 443 пациенти (NULL,2%), които са получили лекарството интравенозно при ниски дози (≤ 40 mg/m ² /ден в продължение на 5 дни на курс) развива токсичност. В основното клинично проучване, проведено с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки), прилагани при 40 mg/m ² Съобщава се за тежко увреждане на съзнанието при един пациент. Ефектът от хроничното приложение на фосфат флударабин върху централната нервна система е неизвестен; Въпреки това пациентите са получили препоръчителната доза за до 15 курса на терапия. Лекарите трябва да обмислят забавяне или прекратяване на лекарството, ако се появи невротоксичност.

Потискане на костния мозък

Съобщава се за тежко потискане на костния мозък, особено анемия тромбоцитопения и неутропения при пациенти, лекувани с флударабинов фосфат. В проучване при пациенти със солиден тумор при възрастни средното време до броя на NADIR е 13 дни (диапазон от 3 дни до 25 дни) за гранулоцити и 16 дни (диапазон от 2 дни до 32 дни) за тромбоцитите. Повечето пациенти са имали хематологично увреждане в началото или в резултат на заболяване, или в резултат на предишна миелосупресивна терапия. Може да се види кумулативна миелосупресия. Докато индуцираната от химиотерапия миелосупресията често е обратимо приложение на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) изисква внимателен хематологичен мониторинг.

Няколко случая на хипоплазия на костен мозък на трилинейки или аплазия, което води до паситопения, понякога се съобщава за смърт при възрастни пациенти. Продължителността на клинично значимата цитопения в отчетените случаи варира от приблизително 2 месеца до приблизително 1 година. Тези епизоди са настъпили както при по -рано лекувани, така и при нелекувани пациенти. Един случай на паситопения е съобщено в основното клинично проучване, проведено с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки).

Съобщава се, че случаи на животозастрашаваща и понякога фатална автоимунна хемолитична анемия се появяват след един или повече цикъла на лечение с флударабинов фосфат при пациенти със или без предишна анамнеза за автоимунен хемолитична анемия или положителен тест на Coombs и кой може или да не е в ремисия от заболяването им. Стероидите могат или не могат да бъдат ефективни при контролирането на тези хемолитични епизоди. По -голямата част от пациентите, презаредени с флударабинов фосфат, развиват рецидив в хемолитичния процес. Механизмът (ите), който предразполага пациентите към развитието на това усложнение, не е идентифициран. Пациентите, подложени на лечение с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки), трябва да бъдат оценени и внимателно наблюдавани за хемолиза.

Белодробна токсичност

Висока честота на фатална белодробна токсичност се наблюдава при клинично изследване с помощта на флударабинов фосфат в комбинация с пентостатин (дезоксикофорницин) за лечение на огнеупорна хронична лимфоцитна левкемия (CLL) при възрастни. Следователно използването на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) в комбинация с пентостатин не се препоръчва.

Инфекции

От 133 възрастни пациенти с CLL, които са получили интравенозен флударабинов фосфат в две клинични проучвания, по време на проучване е имало 29 смъртни случая. Приблизително 50% от жертвите се дължат на инфекция и 25% поради прогресиращо заболяване. От 183 възрастни пациенти с CLL, които са получавали Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) в две клинични проучвания са имали 13 смъртни случая. Приблизително 50% от смъртните случаи се дължат на прогресиращо заболяване, докато две смъртни случаи на пациенти (15%) се приписват на инфекция. Монитор за признаци и симптоми на инфекция.

Синдром на тумор лизис

Съобщава се за синдром на туморен лизис, свързан с лечение с флударабин фосфат, при пациенти с CLL с големи туморни тежести. Тъй като Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) могат да предизвикат отговор още през първата седмица на предпазните мерки за лечение, трябва да се вземат при тези пациенти с риск от развитие на това усложнение.

Използване на трансфузии

Трансфузия, свързана с присадката срещу гостоприемника, се наблюдава рядко след трансфузия на не облъчена кръв при пациенти, лекувани с флударабин. Следователно трябва да се обмисли използването на облъчени кръвни продукти при тези пациенти, изискващи трансфузии, докато се подлагат на лечение с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки).

Бъбречно увреждане

Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) трябва да се прилага предпазливо при пациенти с бъбречно увреждане. След дозиране на интравенозния продукт, общият клирънс на тялото на 2-флуоро-Ara-A е показано, че е пряко свързан с клирънс на креатинина. Пациенти с леко до умерено увреждане на бъбречната функция (креатинин клирънс 30 до 70 ml/min/1,73 m ² ) трябва да намали дозата им Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) с 20% и да се следи отблизо. Пациенти с тежко увреждане на бъбречната функция (креатинин клирънс <30 mL/min/1.73 m ² ) трябва да намали дозата им Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) с 50% и да се следи отблизо.

Мониторинг

• Хематологична и нехематологична токсичност

Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) е антинеопластичен агент с потенциално значими токсични странични ефекти. Пациентите, подложени на терапия, трябва да се наблюдават отблизо при признаци на хематологична и нехматологична токсичност. Препоръчва се периодична оценка на периферната кръвна картина за откриване на развитието на анемия неутропения и тромбоцитопения.

• Хематопоетично потискане

По време на лечението хематологичният профил на пациента (особено неутрофилите и тромбоцитите) трябва да се наблюдава редовно, за да се определи степента на хематопоетично потискане.

• Инфекции

Пациентите, лекувани с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки), изглежда са изложени на повишен риск от инфекция. Монитор за признаци и симптоми на инфекция.

Бременност

Въз основа на механизма му на действие Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Флударабин фосфат, прилаган на плъхове и зайци по време на органогенеза, предизвика увеличаване на резорбциите на скелетната и висцералната малформация и намаленото телесно тегло на плода. Ако по време на бременност се използва Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) или ако пациентът забременее, докато приема това лекарство, пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода. Жените с потенциал за раждане на дете трябва да бъдат посъветвани, за да не забременеят. Жените с потенциал за раждане и плодородни мъже трябва да предприемат мерки за контрацептиране по време и поне в продължение на 6 месеца след прекратяването на терапията. [Вижте Използване в конкретни популации ].

Информация за консултирането на пациентите

Потискане на костния мозък

Информирайте пациентите, че Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) намалява броя на кръвните клетки като тромбоцитите на белите кръвни клетки и червените кръвни клетки. Следователно е важно периодичната оценка на кръвната им картина да се извърши за откриване на развитието на неутропения тромбоцитопения и анемия. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Инфекции

Инструктирайте пациентите да уведомяват незабавно лекаря си, ако се появи треска или други признаци на инфекция, като втрисане или изгаряща болка при уриниране, докато сте на терапия. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Бременност

Жените с потенциал за раждане и плодородни мъже трябва да предприемат мерки за контрацептиране по време и поне в продължение на 6 месеца след прекратяването на терапията. Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Боравене и изхвърляне

Инструктирайте пациентите, че трябва да се внимава при обработката на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки). Не смачкайте таблетки. Избягвайте експозицията чрез директен контакт на кожата или лигавиците или чрез вдишване. Ако контактът възникне измийте старателно със сапун и вода или измийте очите веднага с леко течаща вода за поне 15 минути. Консултирайте се с доставчика на здравни услуги в случай на реакция на кожата или ако лекарството попадне в очите. Попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за указания как безопасно да изхвърлите Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки).

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са проведени проучвания за карциногенност на животните с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки).

Oforta ™ е сблъсък.

Флударабин фосфат е кластогенен in vitro към клетките на яйчниците на китайски хамстер (анализ на аберация на хромозома) в присъствието на метаболитна активация и индуциран сестрински хроматидни обмени както в присъствието, така и в отсъствие на метаболитно активиране. В допълнение флударабиновият фосфат е кластогенен напразно (миши микронуклеус анализ), но не е мутагенна на зародишните клетки ( доминиращ Смъртоносен тест при мъжки мишки). Флударабин фосфатът не е мутагенна на бактерии (тест на AMES) или клетки на бозайници или в присъствието или отсъствието на метаболитна активация.

Проучванията при мишки плъхове и кучета демонстрират неблагоприятни ефекти, свързани с дозата върху мъжката репродуктивна система. Наблюденията се състоят в намаляване на средните тегла на тестисите при мишки и плъхове с тенденция към намаляване на теглата на тестисите при кучета и дегенерация и некроза на сперматогенния епител на тестисите при мишки плъхове и кучета.

Използване в конкретни популации

Бременност

' Бременност Category D . Виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.' Based on its mechanism of action Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no adequate и well-controlled studies of fludarabine phosphate in pregnant women. Fludarabine phosphate was embryolethal и teratogenic in both rats и rabbits. If Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant. Women of childbearing potential и fertile males must take contraceptive measures during и at least for 6 months after the cessation of therapy.

При плъхове повтарящи се интравенозни дози флударабинов фосфат при 1,5 пъти и 4,5 пъти по -голяма от препоръчителната човешка устна доза (40 mg/m ² ) Администриран по време на

Органогенезата предизвика увеличаване на резорбциите скелетни и висцерални малформации (деформация на цепнато небце и деформации на прешлените на феталните прешлени) и намаляване на телесното тегло на плода. Токсичността на майката не е очевидна при 1,5 пъти повече от човешката устна доза и е ограничена до леко телесно тегло намалява при 4,5 пъти повече от човешката устна доза. При зайци повтарящи се интравенозни дози от флударабинов фосфат при 2,4 пъти повече от човешката орална доза, прилагана по време на органогенезата, повишава леталността на ембриона и плода, както е показано от повишени резорби и намаляване на живите плодове. Значително увеличение на малформациите, включително цепнато хидроцефалия на небцето, адактилно брахидактически сливания на цифрите диафрагмална херния сърдечно/големи съдове дефекти и аномалии на прешлени/ребра).

Кърмещи майки

Не е известно дали Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) е екскретиран в човешкото мляко. Тъй като много лекарства се отделят в човешкото мляко и поради потенциала за сериозни нежелани реакции, включително туморогенност при кърмачета за кърмене, трябва да се вземе решение за прекратяване на сестринството или прекратяване на лекарството, като се вземе предвид значението на лекарството за майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

От 78 лекувани по-рано пациенти с B-Cll, лекувани с Oforta ™ (таблетки за фосфати на флударабин) 50% са ≥ възраст 65 и 3% са ≥ 75-годишна възраст. Честотата на отговор е по-ниска сред пациентите на възраст 65 и повече години. Сред лекуваните по -рано пациенти (проучване 1) на възраст 65 и повече години общата обективна реакция съгласно стандартизирани критерии за отговор, разработени от Националната работна група за ракови институти CLL (NCI критерии), е 41%. Профилът на безопасността сред по -младите и по -възрастните пациенти при изследване беше подобен. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите или безопасността между по -възрастни и по -млади пациенти.

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти, получаващи интравенозен флударабин фосфат, общият клирънс на тялото на метаболита 2-флуоро-ара-аденин (2F-ARA-A) корелира с креатининовия клирънс, показващ важността на пътя на бъбречната екскреция за премахване на лекарството. Бъбречният клирънс представлява приблизително 40% от общия клирънс на тялото. Пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (30 до 70 ml/min/1,73 m ² ) Получаването на 20% намалена доза на флударабин фосфат има подобна експозиция в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция, получаващи препоръчителната доза (AUC; 21 NMH/mL срещу 20 nMH/mL). Двама пациенти с тежко бъбречно увреждане ( <30 mL/min/1.73 m ) receiving 40% reduced fludarabine phosphate dose had a 40% increase in exposure compared to patients with normal renal function receiving the recommended dose. The mean total body clearance was 172 mL/min for patients with normal renal function 124 mL/min for patients with mild to moderately impaired renal function и 71 mL/min for the two patients with severe renal impairment.

Информация за предозиране за Oforta

Високи дози флударабинов фосфат [виж Показания и употреба и Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] са свързани с необратима токсичност на централната нервна система, характеризираща се със забавена кома и смърт. Високите дози също са свързани с тежка тромбоцитопения и неутропения Поради потискане на костния мозък. Няма известен специфичен антидот за предозиране на флударабин фосфат. Лечението се състои от прекратяване на лекарството и поддържаща терапия. В проучване 2 двама пациенти поглъщаха предозиране от 20% до 33% от Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки). Не се съобщават сериозни странични ефекти.

Противопоказания за Oforta

Няма

Клинична фармакология for Oforta

Механизъм на действие

Флударабин фосфат (2F-ARA-AMP) е синтетичен пуринов нуклеотиден антиметаболитен агент. При прилагане 2F-ARA-AMP бързо се дефосфорилира в плазмата до 2F-ARA-A, която след това влиза в клетката. Вътреклетъчно 2f-Ara-A се превръща в 5'-трифосфат 2-флуоро-ARA-ATP (2F-ARA-ATP). 2F-ARA-ATP се конкурира с дезоксиаденозин трифосфат за включване в ДНК. Веднъж включен в ДНК 2F-ARA-ATP функционира като ДНК верижна терминатор инхибира ДНК полимеразната алфа гама и делта и инхибира рибонуклеозид дифосфат редуктаза. 2F-ARA-A също инхибира ДНК примаза и ДНК лигаза I. Механизмът на действие на този антиметаболит не е напълно характеризиран и може да бъде многостранен.

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

При рандомизирани неконтролирани пациенти с паралелно изследване с отворен етикет с В-клетъчна CLL се прилагат единична доза от Oforta ™ 40 mg/m ² (n = 42) или интравенозен флударабинов фосфат 25 mg/m (n = 14). Максималното увеличаване на базовата коригирана средна промяна в QTCI (индивидуален коригиран QT интервал) след лечение с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) е по-малко от 10 милисекунди.

Фармакокинетика

Проучванията с интравенозния продукт показват, че фосфатът на флударабин се превръща в активен метаболит 2F-Ara-A. Клиничните фармакологични изследвания са фокусирани върху 2F-ARA-A фармакокинетика.

След прилагането на интравенозния продуктов системен плазмен клирънс на 2F-ARA-A е приблизително 117 ml/min до 145 ml/min. След пет ежедневно 30 минути интравенозни инфузии от 25 mg 2f-ara-amp/m ² до пациенти с рак концентрации на 2F-ARA-A се увеличават с коефициент около 2. Терминалният полуживот на 2F-ARA-A е приблизително 20 часа. Свързването на плазмения протеин от 2F-ARA-A е приблизително 19% до 29%. Забелязана е корелация между степента на абсолютен брой гранулоцити Nadir и повишена площ под кривата на концентрация X (AUC).

2F-ARA-A показва пропорционално увеличение на дозата при AUC и CMAX след единични перорални дози от 50 mg 70 mg или 90 mg 2F-ARA-AMP. CMAX от 2F-ARA-A се появява от 1 час до 2 часа след единични или множество перорални дози и е приблизително 20 % до 30 % от максималните плазмени концентрации, произведени в края на 30-минутна интравенозна инфузия на същата доза. Абсолютната орална бионаличност на 2F-Ara-A е 50-65% след единични и многократни дози на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки). Подобна системна експозиция (AUC) се наблюдава след единичен 40 mg/m oforta ™ и единичен 25 mg/m ² Флударабин фосфатна интравенозна доза. Терминалният полуживот на 2F-ARA-A беше подобен на този след интравенозно приложение; Приблизително 20 часа. CMAX AUC и терминалният полуживот на 2F-ARA-A не се влияят, когато се прилагат с високо съдържание на мазнини, въпреки че TMAX е леко забавен от 1,3 часа до 2,2 часа.

След интравенозно прилагане на бъбречния клирънс на 2F-ARA-A представлява приблизително 40% от общия клирънс на тялото на флударабин фосфат и общият клирънс на тялото е обратно свързан със серумния креатинин и креатинин. При двама пациенти с среден креатинин клирънс от 22 ml/min/1,73 m ² 2F-ARA-A клирънс е намален с 56%. Регулиране на дозата на базата на креатинин клирънс се препоръчва, както следва:

Намалете дозата с 20% при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатинин клирънс 30 до 70 ml/min/1,73 m ² ). [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Намалете дозата с 50% при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <30 mL/min/1.73 m ² ). [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Клинични изследвания

Проучване 1 a single-arm open-label study of Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) was conducted in 78 adult patients with CLL refractory to at least one prior stиard alkylating-agent containing regimen. In this multicenter study patients were treated with Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) at a dose of 40 mg/m daily for 5 days every 28 days. The patient population median age was 64.5 years и consisted of 72% males и 28% females. Ninety-nine percent of the patients were Caucasian. The Rai stage for patients entering the study was: Stage 0 (3.9%) Stage I (20.5%) Stage II (32.1%) Stage III (11.5%) и Stage IV (32.1%). The mean number of treatment cycles was 5.1 with a mean daily dose of Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) of 38 mg/m ² . Общият обективен отговор съгласно стандартизираните критерии за отговор, разработен от Националния раков институт CLL Работна група (NCI критерии), е 51%, включително 18% пълни отговори и 33% частични отговори. Общият процент на отговор според стандартизирани критерии, разработени от Международния семинар по CLL (IWCLL критерии), е 46%, включително 21% пълни отговори и 26% частични отговори. Данните за продължителността на отговора не са събрани.

В проучване 2 поддържащото проучване на отворен етикет OFORTA ™ (флударабинови фосфатни таблетки) се прилага на 81 нелекувани по-рано пациенти с B-CLL. В това многоцентрово проучване всеки пациент е лекуван с Oforta ™ (таблетки за флударабин фосфати) в доза 40 mg/m ² всеки ден в продължение на 5 дни на всеки 28 дни. Средната възраст на популацията на пациентите е 64,0 години и се състои от 63% мъже и 37% жени. Деветдесет и девет процента от пациентите са били кавказки. Етапът на RAI за пациенти, влизащи в изследването, е: етап 0 (NULL,7%) етап I (NULL,0%) етап II (37.0%) етап III (NULL,9%) и етап IV (NULL,3%). Средният брой цикли на лечение е 5,9 със средна дневна доза на пациент от 71 mg до 74 mg. Общият процент на отговорите според критериите на NCI е 80%, включително 12% пълни отговори и 68% частични отговори. Общият процент на отговор според критериите на IWCLL е 72%, включително 37% пълни отговори и 35% частични отговори. Средната продължителност на отговора е 22,9 месеца.

Проучване 3 е поддържащо рандомизирано контролирано проучване с отворен етикет при пациенти с предварително нелекуван B-Cll, което включва монотерапия с флударабин фосфат и комбинирана терапия с флударабин фосфат. В това проучване 107 оценявани пациенти, получавали Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) 40 mg/m перорално дневно в продължение на 5 дни на 28 дни. Общият процент на отговор според модифицираните критерии на NCI е 74%, а CR плюс нодуларната PR процент е 41%.

ЛИТЕРАТУРА

1.

2.

3.

4. Химиотерапия и biotherapy guidelines и recommendations for practice (2nd. ed.) Pittsburgh PA: Oncology Nursing Society.

Информация за пациента за Oforta

Oforreta ™
(О-пред-tuh)
(орален флударабинов фосфат) таблетки

Прочетете тази информационна листовка, преди да започнете да приемате Oforta ™ (таблетки за фосфатни флударабин) и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с вашия доставчик на здравни грижи за вашето медицинско състояние или вашето лечение.

Какво е Oforta ™?

Oforreta™(oral fludarabine phosphate tablets) is a prescription anticancer medicine that slows or stops the growth of cancer cells in adults with chronic lymphocytic левкемия (CLL). Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) also stops or slows the growth of some healthy cells. This can cause side effects that you should know about и report to your healthcare provider.

Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) has not been studied in children.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки)?

В редки случаи хората, които приемат Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки), могат да имат животозастрашаващи симптоми. Ако вие:

• имат проблеми с виждането
• Чувствайте се много сънливи уморени или объркани
• задух или имате проблеми с дишането
• Имайте жълта кожа или тъмна урина

Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага. Какво трябва да кажа на моя доставчик на здравни услуги, преди да приема Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки)?

Преди приемане на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат проблеми с бъбреците
• имат проблеми с кървенето
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) ще навреди на вашето неродено бебе. Говорете с Вашия лекар, ако сте бременна или планирате да забременеете. Жените не трябва да забременяват по време на лечението с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки), тъй като нероденото бебе може да бъде наранено. И мъжете, и жените трябва да предприемат контрацептивни мерки по време и поне шест месеца след прекратяването на терапията. Обадете се веднага на Вашия лекар, ако забременеете по време или през шестте месеца след лечението с Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки).
• са кърмене или планират да се кърмят. Не е известно дали Oforta ™ (таблетки за флударабин фосфат) преминава в кърмата ви. Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва да решите дали ще вземете Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) или кърма. Не трябва да правите и двете.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате, включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта и билкови добавки. Използването на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) с някои други лекарства може да се повлияе един на друг. Използването на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) с други лекарства може да причини сериозни странични ефекти.

Познайте лекарствата, които приемате. Дръжте списък с тях с вас, за да покажете вашия доставчик на здравни грижи.

Как трябва да приемам Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки)?

• Вземете Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете.
• Вашият доставчик на здравни грижи ще ви каже колко и кога да вземете Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки).
• Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) can be taken with or without food.
• Натиснете таблетки през фолио, за да се отворят. Не премахвайте таблетки от отделни мехури, докато не приемате или прилагате всяка планирана доза.
• Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) tablets have to be swallowed whole with water; they should never be chewed crushed or broken. If you cannot swallow Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) whole ask your healthcare provider if you can take another form of fludarabine.
• Ако пропуснете доза, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи.
• Ако вземете твърде много обаждане на вашия доставчик на здравни услуги.

Какво трябва да избягвам, докато приемам Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки)?

• Не позволявайте на други хора или домашни любимци да докосват или приемат Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки).
• Избягвайте да оставяте таблетките (цели или счупени) да докосват кожата си
• Не дъвчете таблетки и не ги държите в устата си. Наблюдавайте таблетки веднага.
• Не дишайте никакъв прах или остатък от счупен таблет.
• Ако докоснете счупена таблетка, измийте се зоната старателно със сапун и вода.
• Ако някоя OFORTA ™ (таблетки за фосфати на флударабин) влезе в очите ви, измийте очите ви веднага с вода поне 15 минути и се обадете на вашия доставчик на здравни услуги веднага.
• Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага в случай на реакция на кожата.

Какви са възможните странични ефекти на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки)?

Вижте „Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки)?“

Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) may cause serious side effects including:

Ниски броя на кръвните клетки.

Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) lessens the number of blood cells that fight infection help your blood to clot и carry oxygen throughout your body. This can result in

• Инфекция
• Кървене
• Умора

Избягвайте дейности, които могат да повишат шансовете ви за тези условия . Вашият доставчик на здравни грижи ще провери кръвната ви картина, така че да знаете кога сте най -изложени на риск от кървене и умора на инфекция.

Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи веднага Ако имате температура 100,5 F. или по -горе или не се чувствате добре. Не приемайте лекарство за треска, докато не се консултирате с вашия доставчик на здравни грижи.

Oforreta™ (fludarabine phosphate tablets) may cause other side effects including:

• гадене и повръщане
• загуба на апетит
• Кожен обрив
• Подуване в краката ви
• диария
• Зачервяване и дразнене вътре в устата ви (стоматит)
• коремна и мускулна болка.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някакъв страничен ефект, който ви притеснява или който не отшумява. Това не са всички възможни странични ефекти на Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки). За повече информация попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам и изхвърля Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки)?

• Store Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) при 59-86 ° F (15-30 ° C).
• Дръжте под нормална светлина в контейнер, устойчив на деца.
• Безопасно изхвърлете лекарството, което е остаряло или вече не е необходимо.
• Не поставяйте Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) във вашия обикновен домакински боклук.
• Попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за указания как безопасно да изхвърлите и да се справите с Oforta ™ (таблетки за фосфати на флударабин).

Пазете Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки)

Понякога се предписват лекарства за състояния, които не се споменават в информацията за пациента. Не използвайте Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) за състояние, за което не е предписано. Не давайте Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки) на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Тази информационна листовка на пациента обобщава най -важната информация за Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки). За повече информация за Oforta ™ (таблетки Fludarabine Fosphate) говорете с вашия доставчик на здравни грижи. Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Oforta ™ (флударабинови фосфатни таблетки), който е написан за здравни специалисти. За повече информация се обадете на 1-800-633-1610.

Какви са съставките в Oforta ™?

Неактивни съставки: Микрокристална целулоза лактоза монохидрат колоиден безводен силициев диоксид Croscarmellose натриев и магнезиев стеарат. Филмът-котлона съдържа хипромелозен талк титанов диоксид (E171) и пигмент на железен оксид (червен/E172 жълт/E172).