Prezcobix

Описание за prezcobix

Prezcobix е комбинирана таблетка с фиксирана доза, съдържаща дарунавир и кобицистат. Darunavir е инхибитор на протеазата на вируса на имунодефицит на човека (HIV-1). Cobicistat е инхибитор на базата на механизъм на ензимите на цитохром Р450 (CYP) на семейство CYP3A.

Таблетките Prezcobix са за орално приложение. Всяка таблетка съдържа дарунавир етанолатен, еквивалентен на 800 mg дарунавир и 150 mg кобицистат. Таблетките включват следните неактивни съставки: колоиден силициев диоксид кросповидон Хипромелозен магнезиев стеарат и силицифициран микрокристална целулоза. Таблетките са с покритие с покритие с материал за покритие, съдържащ железен оксид черен железен оксид червен полиетилен гликол поливинил алкохол (частично хидролизиран) талк и титанов диоксид.

Дарунавир

Дарунавир in the form of darunavir ethanolate has the following chemical name: [(1 S 2 R ) -3-[[(4-аминофенил) сулфонил] (2-метилпропил) амино] -2-хидрокси-1 (фенилметил) пропил] -карбамова киселина (3 R 3a S 6a R ) -hexahydrofuro [23- b ] Фуран-3-ил естер моноетанолат. Молекулната му формула е c ₂₇ H ₃₇ N ₃ O ₇ S • c ₂ H ₅ О и молекулното му тегло е 593,73. Darunavir Ethanolate има следната структурна формула:

Cobicistat

Cobicistat is adsorbed onto silicon dioxide. The chemical name for cobicistat is 13thiazol- 5-ylmethyl[(2 R 5 R ) -5 -{[(2 S ) 2- Той има молекулна формула на c ₄₀ H ₅₃ N ₇ O ₅ S ₂ и молекулно тегло 776.0. Той има следната структурна формула:

Използване за prezcobix

Prezcobix е показан в комбинация с други антиретровирусни средства за лечение на вирус на човешки имунодефицит (HIV-1) при възрастни лечение и лечение на възрастни и педиатрични пациенти с тегло поне 25 kg без да дарунавирски резистентност-асоциирани замествания (V11I V32I L33F I47V I50V (V11I V32I L33F I47V I50V I54L I54M T74P L76V, асоциирани с асоцииране на дарунавир, асоциирани към даронавир, асоциирани с асоцииране на дарунавир (V11I V32I L33F I47V (V11I V32I L33F I47V I50V (V11I V32I L33F I47V I5VE I84V L89V).

Дозировка за prezcobix

Препоръчителна доза при възрастни и педиатрични пациенти с тегло поне 25 kg

Препоръчителните дози на Prezcobix за възрастни и педиатрични пациенти с тегло най -малко 25 kg са показани в таблица 1. Педиатричната доза се основава на теглото. Администрирайте Prezcobix перорално с храна във връзка с други антиретровирусни средства.

Таблица 1: Препоръчителни дози на Prezcobix при възрастни и педиатрични пациенти с тегло най-малко 25 kg, които са лекувани или лекувани без DRV RAMS*

колко хидроксизин мога да взема

Преди да предпишете Prezcobix 675 mg/150 mg таблетки Децата трябва да бъдат оценени за способността за поглъщане на таблетки. За пациентите, които не могат да погълнат таблета 675 mg/150 mg, цялостната таблетка може да бъде разделена на ръка на две парчета. Всяко парче трябва да се консумира веднага след разделянето, за да се гарантира, че цялата доза се прилага. Резултатът е само за улесняване на прекъсването за лесно преглъщане, а не да се разделя на равни дози.

Тестване преди започване на Prezcobix

ХИВ Genotypic Testing

ХИВ genotypic testing is recommended for antiretroviral treatment-experienced patients. However when ХИВ genotypic testing is not feasible Prezcobix can be used in protease inhibitor-naive patients but is not recommended in protease inhibitor-experienced patients.

Креатинин клирънс

Преди да започне prezcobix оценка на прогнозния клирънс на креатинина, тъй като cobicistat намалява прогнозния клирънс на креатинина поради инхибиране на тръбната секреция на креатинин, без да засяга действителната бъбречна гломерулна функция [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. При съвместно администриране

Prezcobix с тенофовир Disoproxil fumarate (tenofovir df) Оценка на прогнозния креатинин клирънс глюкоза на урината и протеина на урината в изходното ниво [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Не се препоръчва при тежко бъбречно увреждане

Prezcobix съвместно с тенофовир DF не се препоръчва при пациенти, които имат прогнозен клирънс на креатинин под 70 ml в минута [виж Предупреждения и предпазни мерки и Нежелани реакции ].

Не се препоръчва при тежко чернодробно увреждане

Prezcobix не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Не се препоръчва по време на бременност

Prezcobix не се препоръчва по време на бременност поради значително по -ниско излагане на дарунавир и кобицистат през втория и третия триместър [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Prezcobix не трябва да се инициира при бременни индивиди. Препоръчва се алтернативен режим за тези, които забременяват по време на терапия с Prezcobix.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Prezcobix 800 mg darunavir/150 mg cobicistat е розов таблет с овална форма на овална форма, дебютиран с 800 от едната страна и TG от другата страна.

Prezcobix 675 mg darunavir/150 mg cobicistat е зелено до тъмнозелен овален оформен таблет, покрит с филмов, дебатира с 675 от едната страна и TG от другата страна.

Съхранение и обработка

Prezcobix ^® (Darunavir и Cobicistat) Таблетки 800/150 mg се доставят като розови таблетки с филмово покритие с овална форма, обезсърчени с 800 от едната страна и TG от другата страна. Бутилка от 30 таблетки ( NDC 59676-575-30).

Prezcobix ^® (Darunavir и Cobicistat) Таблетки 675/150 mg се доставят като зелени до тъмнозелени овални оформени, поставени таблетки, покрити с таблет с 675 от едната страна и TG от другата страна. Бутилка от 30 таблетки ( NDC 59676-578-30).

Съхранение: Съхранявайте при 20 ° C-25 ° C (между 68 ° F-77 ° F); с екскурзии, разрешени на 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Дръжте Prezcobix и всички лекарства извън обсега на децата.

Произведено за: Janssen Products LP Horsham PA 19044 САЩ. Ревизиран: март 2025 г.

Странични ефекти for Prezcobix

Следните нежелани реакции се обсъждат в други раздели на етикетирането:

• Хепатотоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Тежки кожни реакции [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Ефекти върху серумния креатинин [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Ново начало или влошаване на бъбречното увреждане, когато се използва с тенофовир DF [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Синдром на имунна реконструкция [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Клинични изпитвания при възрастни

По време на програмата за клинично развитие на Darunavir, при която Даунавир е бил съвместно с Ritonavir 100 mg веднъж или два пъти дневно най-често срещаните клинични нежелани реакции (честота, по-голяма или равна на 5%) от най-малко умерена интензивност (по-голяма или равна на степен 2) са диария гаден главоболие (по-голяма или вариат на корема. Вижте пълната информация за предписване на Darunavir за допълнителна информация относно нежеланите реакции, отчетени с Darunavir, съвместно с ритонавир. Вижте Cobicistat Пълна информация за предписване на информация за клинични изпитвания относно нежеланите реакции, отчетени с Cobicistat.

Едно клинично изпитване за един ARM е проведено с Darunavir и Cobicistat, администрирани като единични образувания при 313 участници с HIV-1. Нежеланите реакции, оценени през 24-та седмица, не се различават съществено от тези, докладвани в клинични изпитвания с Darunavir, администрирани с Ритонавир.

Клинични изпитвания по педиатрия

При педиатричните участници не са извършени клинични изпитвания с prezcobix. However the safety of the components of PREZCOBIX darunavir and cobicistat co-administered with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors was evaluated in pediatric participants of 12 to less than 18 years of age with HIV-1 through clinical trial GS-US-216-0128 (Cohort 1 virologically-suppressed N=7 with weight ≥40 kg) and pediatric participants 6 до по-малко от 12 години (кохорта 2 вирусологично потиснати n = 8 с тегло ≥25 kg) до седмица 48. Анализи на безопасност на това изпитване при тези педиатрични участници не идентифицират нови проблеми за безопасността в сравнение с известния профил на безопасност на Prezcobix при възрастни участници [виж Клинични изследвания ].

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на дарунавир след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Метаболизъм и разстройства на храненето

Преразпределение на телесните мазнини

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани

Рабдомиолиза (свързана със съвместно приложение с HMG-COA редуктаза инхибитори)

Бъбречни и уринарни разстройства

Кристална нефропатия кристалурия

Кожни и подкожни тъканни нарушения

Токсична епидермална некролиза остра генерализирана екзантематозно пустулоза лекарство обрив с еозинофилия и системни симптоми [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Лекарствени взаимодействия for Prezcobix

Потенциал за Prezcobix да повлияе на други лекарства

Дарунавир co-administered with cobicistat is an inhibitor of CYP3A и CYP2D6. Cobicistat inhibits the following transporters: P-glycoprotein (P-gp) BCRP MATE1 OATP1B1 и OATP1B3. Therefore co-administration of Prezcobix with drugs that are primarily metabolized by CYP3A и/or CYP2D6 or are substrates of P-gp BCRP MATE1 OATP1B1 or OATP1B3 may result in increased plasma concentrations of such drugs which could increase or prolong their therapeutic effect и can be associated with adverse events. Co-administration of Prezcobix with drugs that have active Метаболит(s) formed by CYP3A may result in reduced plasma concentrations of these active Метаболит(s) potentially leading to loss of their therapeutic effect (see Table 2).

Потенциал за други лекарства да повлияят на prezcobix

Дарунавир is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A и to a minor extent by CYP2D6. Co-administration of Prezcobix и drugs that induce CYP3A activity are expected to increase the clearance of Дарунавир и Кобицистат resulting in lowered plasma concentrations of Дарунавир и Кобицистат which may lead to loss of therapeutic effect и development of resistance. Co-administration of Prezcobix и other drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of Дарунавир и Кобицистат (see Table 2).

Установени и други потенциално значими лекарствени взаимодействия

Таблица 2 предоставя препоръки за дозиране на очакваните клинично значими взаимодействия с Prezcobix (тази таблица не е всеобхватна). Тези препоръки се основават или на изпитвания за взаимодействие с лекарства, или на прогнозирани взаимодействия поради очакваната степен на взаимодействие и потенциал за сериозни нежелани събития или загуба на терапевтичен ефект. Таблицата включва примери за потенциално значими взаимодействия, но не е всеобхватна и следователно етикетът на всяко лекарство, което е прилагано съвместно с Prezcobix, трябва да се консултира за информация, свързана с маршрута на метаболизма за взаимодействие, потенциалните рискове и специфични действия, които трябва да се предприемат по отношение на съвместимостта. За списъка с примери за противопоказани лекарства [виж Противопоказания ].

Таблица 2: Установена и други потенциално значими* лекарствени взаимодействия: Промените в дозата или режима могат да се препоръчват

Лекарства без клинично значими взаимодействия с Prezcobix

Clinically relevant drug-drug interactions have not been observed or are not anticipated with concomitant use of darunavir and cobicistat with rilpivirine dolutegravir raltegravir abacavir emtricitabine emtricitabine/tenofovir alafenamide tenofovir DF lamivudine stavudine zidovudine or acid modifying medications (antacids H2-receptor antagonists Инхибитори на протонната помпа).

Предупреждения за Prezcobix

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Prezcobix

Хепатотоксичност

По време на програмата за клинично развитие на дарунавир (n = 3063), при която дарунавир е бил администриран с ритонавир 100 mg веднъж или два пъти дневно, индуциран от лекарства хепатит (например острия хепатит цитолитичен хепатит), се съобщава за 0,5% от участниците. Пациентите с съществуваща чернодробна дисфункция, включително хроничен активен хепатит В или С, имат повишен риск от аномалии на чернодробната функция, включително тежки чернодробни нежелани реакции.

Съобщава се и след маркетингови случаи на увреждане на черния дроб, включително някои жертви, при Darunavir, администриран с ритонавир. Те обикновено се наблюдават при пациенти с напреднала болест на ХИВ-1, приемащи множество съпътстващи лекарства, които имат съпътстващи заболявания, включително ко-инфекция на хепатит В или С и/или развитие на синдрома на имунна възстановяване. Прилагането на причинно-следствената връзка с Дарунавир, администрирана с Ритонавир, не е установена.

По време на лечението трябва да се провеждат подходящи лабораторни изследвания и пациентите трябва да се провеждат преди лечението. Повишеният мониторинг на AST/ALT трябва да се обмисля при пациенти с основна хронична хепатитна цироза или при пациенти, които имат повишаване на трансаминазите преди лечение, особено през първите няколко месеца на лечение с прескобикс.

Доказателство за нова или влошаваща се дисфункция на черния дроб (включително клинично значимо повишаване на чернодробните ензими и/или симптоми като анорексия на умора анорексия жълтеница Тъмна урина liver tenderness hepatomegaly) in patients on Prezcobix should prompt consideration of interruption or discontinuation of treatment.

Тежки кожни реакции

По време на програмата за клинично развитие на Дарунавир (n = 3063), където Даунавир е бил прилаган съвместно с ритонавир 100 mg веднъж или два пъти дневно тежки кожни реакции, придружени от треска и/или повишаване на трансаминазите, се съобщава за 0,4% от участниците.

Синдромът на Стивънс-Джонсън рядко (по-малко от 0,1%) се съобщава по време на програмата за клинично развитие. По време Еозинофилия и systemic symptoms и acute generalized exanthematous pustulosis have been reported. Discontinue Prezcobix immediately if signs or symptoms of severe skin reactions develop. These can include but are not limited to severe обрив or обрив accompanied with треска general malaise fatigue muscle or joint aches blisters oral lesions conjunctivitis hepatitis и/or Еозинофилия.

Съобщава се и за мек до умерен обрив и често се наблюдава в рамките на първите четири седмици от лечението и се разрешава с продължително дозиране.

Ефекти върху серумния креатинин

Cobicistat decreases estimated creatinine clearance due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting actual renal glomerular function. This effect should be considered when interpreting changes in estimated creatinine clearance in patients initiating Prezcobix particularly in patients with medical conditions or receiving drugs needing monitoring with estimated creatinine clearance.

Преди започване на терапия с Prezcobix оценка прогнозна креатинин клирънс [виж Доза и приложение ]. Dosage recommendations are not available for drugs that require dosage adjustments in Prezcobix-treated patients with renal impairment [see Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ]. Consider alternative medications that do not require dosage adjustments in patients with renal impairment.

Въпреки че cobicistat може да доведе до скромно увеличение на серумния креатинин и скромен спад в прогнозния клирънс на креатинина, без да засяга пациентите с бъбречна гломерулна функция, които изпитват потвърдено увеличение на серумния креатинин по -голям от 0,4 mg/dl от изходното ниво, трябва да се следи отблизо за бъбречната безопасност.

Ново начало или влошаване на бъбречното увреждане, когато се използва с тенофовир Disoproxil fumarate

Бъбречно увреждане, включително случаи на остра бъбречна недостатъчност и Fanconi syndrome has been reported when cobicistat a component of Prezcobix was used in an antiretroviral regimen that contained tenofovir DF. Co-administration of Prezcobix и tenofovir DF is not recommended in patients who have an estimated creatinine clearance below 70 mL/min [see Доза и приложение ].

• Документирайте глюкозата на урината и протеина на урината в началото [виж Доза и приложение ] и извършват рутинен мониторинг на прогнозния креатинин клирънс глюкоза на урината и протеина на урината по време на лечението, когато Prezcobix се използва с тенофовир DF. Измерете серумния фосфор при пациенти с или изложени на риск от бъбречно увреждане, когато се използват с тенофовир DF.
• Не се препоръчва съвместно администрация на Prezcobix и Tenofovir DF в комбинация със съпътстваща или скорошна употреба на нефротоксично средство.

Вижте Cobicistat Пълна информация за предписване за допълнителна информация относно Cobicistat.

Риск от сериозни нежелани реакции или загуба на вирусологичен отговор поради лекарствените взаимодействия

Инициирането на prezcobix, който инхибира CYP3A при пациенти, получаващи лекарства, метаболизирани от CYP3A или започване на лекарства, метаболизирани от CYP3A при пациенти, които вече получават презкобикс, може да увеличи плазмените концентрации на лекарства, метаболизирани от CYP3A и да намалят плазмените концентрации на активен метаболит (С), образувани от CYP3A. Инициирането на лекарства, които инхибират или индуцират CYP3A, могат съответно да увеличат или намалят концентрациите на prezcobix.

Тези взаимодействия могат да доведат до:

• Клинично значими нежелани реакции, потенциално водещи до тежки животозастрашаващи или фатални събития от по -големи експозиции на съпътстващи лекарства.
• Клинично значими нежелани реакции от по -високи експозиции на Prezcobix.
• Загуба на терапевтичен ефект на съпътстващите лекарства от по -ниски експозиции на активен метаболит (и).
• Загуба на терапевтичен ефект на Prezcobix и евентуално развитие на резистентност от по -ниски експозиции на Prezcobix.

Вижте таблица 2 за стъпки за предотвратяване или управление на тези възможни и известни значителни лекарствени взаимодействия, включително препоръки за дозиране. Помислете за потенциала за лекарствени взаимодействия преди и по време на терапията Prezcobix; Прегледайте съпътстващите лекарства по време на терапията Prezcobix; и монитор за нежеланите реакции, свързани със съпътстващи лекарства [виж Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ].

Когато се използва със съпътстващи лекарства, prezcobix може да доведе до различни лекарствени взаимодействия от наблюдаваните или очаквани при Darunavir, администриран с ритонавир. Сложните или неизвестни механизми на лекарствените взаимодействия изключват екстраполацията на лекарствените взаимодействия с Darunavir съвместно с ритонавир към определени взаимодействия Prezcobix [виж Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Антиретровиралите не се препоръчват

Prezcobix is not recommended in combination with other antiretroviral drugs that require pharmacokinetic boosting (i.e. another protease inhibitor or elvitegravir) because dosing recommendations for such combinations have not been established и co-administration may result in decreased plasma concentrations of the antiretroviral agents leading to loss of therapeutic effect и development of resistance.

Prezcobix is not recommended in combination with products containing the individual components of Prezcobix (Дарунавир и Кобицистат) or with ritonavir. For additional recommendations on use of Prezcobix with other antiretroviral agents [see Лекарствени взаимодействия ].

Сулфа алергия

Дарунавир contains a sulfonamide moiety. Monitor patients with a known sulfonamide алергия След започване на Prezcobix. В клинични проучвания с дарунавир съвместно с Ритонавир честотата и тежестта на обрива са сходни при лица със или без анамнеза за алергия към сулфонамид.

Диабет захарен/хипергликемия

Ново начало Диабет захарен Съобщава се за обостряне на съществуващ захарен диабет и хипергликемия по време на следното наблюдение при пациенти с HIV-1, получаващи терапия с инхибитор на ХИВ протеаза (PI). Някои пациенти изискват или започване или корекция на дозата на инсулин или орални хипогликемични средства за лечение на тези събития. В някои случаи е настъпила диабетна кетоацидоза. При онези пациенти, които преустановиха хипергликемията на PI в някои случаи. Тъй като тези събития са докладвани доброволно по време на клиничната практика, оценките на честотата не могат да бъдат направени и причинно -следствените връзки между ХИВ PI терапията и тези събития не са установени.

Преразпределение на мазнини

Преразпределение/натрупване на телесна мазнина, включително централна затлъстяване Уголемяване на дорсоцервикална мазнина (биволска гърбица) Периферно изхабяване на изхабяване на лицето на лицето и уголемяване на гърдите и Кушингоид Наблюдава се външен вид при пациенти, получаващи антиретровирусна терапия. Механизмът и дългосрочните последици от тези събития в момента не са известни. Не е установена причинно -следствена връзка.

Синдром на имунна възстановяване

Съобщава се за синдром на имунната възстановяване при пациенти, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия, включително Prezcobix. По време на началната фаза на комбинираните пациенти с антиретровирусно лечение, чиято имунна система реагира, може да развие възпалителен отговор на индолентни или остатъчни опортюнистични инфекции (като микобактерий авиум инфекция цитомегаловирус Pneumocystis jirovecii пневмония [pcp] или туберкулоза ), което може да наложи допълнителна оценка и лечение.

Съобщава се също, че автоимунните нарушения (като синдром на Graves 'болест на Graves и автоимунен хепатит) също се съобщават при установяване на имунна реконструкция; Въпреки това, времето за начало е по -променливо и може да се случи много месеци след започване на антиретровирусно лечение.

Хемофилия

Има съобщения за повишено кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартроза при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с ХИВ PI. При някои пациенти е даден допълнителен фактор VIII. В повече от половината от съобщените случаи лечението с ХИВ PI е продължено или въведено отново, ако лечението е било прекратено. Причинно -следствена връзка между PI терапията и тези епизоди не е установена.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Инструкции за употреба

Посъветвайте се с пациентите да приемат Prezcobix с храна всеки ден по редовен график за дозиране, тъй като пропуснатите дози могат да доведат до разработване на резистентност. Информирайте пациентите да не променят дозата на Prezcobix или Доза и приложение ].

Хепатотоксичност

Информирайте пациентите, че индуциран от лекарства хепатит (напр. Остър хепатит цитолитичен хепатит) и увреждане на черния дроб, включително някои жертви, потенциално могат да се появят с Prezcobix. Посъветвайте пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, ако се развият признаци и симптоми на чернодробни проблеми [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Тежки кожни реакции

Информирайте пациентите, че кожните реакции, вариращи от леки до тежки, включително лекарство за синдром на Стивънс-Джонсън с еозинофилия и системни симптоми и токсична епидермална некролиза може да се появи потенциално с Prezcobix. Посъветвайте се на пациентите да се свържат незабавно с техния доставчик на здравни грижи, ако се развият признаци или симптоми на тежки кожни реакции, включително, но не само тежки обрив или обрив, придружени с треска Обща неразбрана умора на мускула или ставни болки в мехурите перорални лезии и/или конюнктивит [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Бъбречно увреждане

Информирайте пациентите, че бъбречното увреждане, включително случаи на остра бъбречна недостатъчност и синдром на Fanconi, е съобщено, когато Cobicistat се използва в комбинация с тенофовир DF-съдържащ режим [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Бременност

Съветвайте пациентите, че prezcobix не се препоръчва по време на бременност и да предупреждава своя доставчик на здравни грижи, ако забременее, докато приема Prezcobix [виж Използване в конкретни популации ]. Inform patients that there is an antiretroviral pregnancy registry to monitor fetal outcomes of pregnant individuals exposed to Prezcobix [see Използване в конкретни популации ].

Лактация

Информирайте пациентите, че потенциалните рискове от кърменето включват: (1) предаване на ХИВ-1 (при кърмачета без ХИВ-1) (2) развитие на вирусна резистентност (при кърмачета с ХИВ-1) и (3) сериозни нежелани реакции при кърмаво бебе, подобни на тези, наблюдавани при възрастни [вж. Използване в конкретни популации ].

Лекарствени взаимодействия

Prezcobix may interact with many drugs; therefore inform patients of the potential serious drug interactions with Prezcobix и that some drugs are contraindicated with Prezcobix и other drugs may require dosage adjustment. Advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort.

Синдром на имунна възстановяване

Посъветвайте пациентите да информират незабавно своя доставчик на здравни грижи за всякакви симптоми на инфекция, както при някои пациенти с напреднала ХИВ инфекция (СПИН) и симптоми на възпаление от предишни инфекции могат да се появят скоро след стартиране на лечението с ХИВ [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Преразпределение на мазнини

Информирайте пациентите, че преразпределението или натрупването на телесни мазнини могат да възникнат при пациенти, получаващи антиретровирусна терапия, включително Prezcobix и че причината и дългосрочните последици за здравето на тези състояния не са известни в този момент [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Канцерогенеза и мутагенеза

Дарунавир

Дарунавир was evaluated for carcinogenic potential by oral gavage administration to mice и rats up to 104 weeks. Daily doses of 150 450 и 1000 mg/kg were administered to mice и doses of 50 150 и 500 mg/kg were administered to rats. A dose-related increase in the incidence of hepatocellular adenomas и carcinomas was observed in males и females of both species и an increase in thyroid follicular cell adenomas was observed in male rats. The observed hepatocellular findings in rodents are considered to be of limited relevance to humans. Repeated administration of darunavir to rats caused hepatic microsomal enzyme induction и increased thyroid hormone elimination which predispose rats but not humans to thyroid neoplasms. At the highest tested doses the systemic exposures to darunavir (based on AUC) were between 0.4- и 0.7-fold (mice) и 0.7- и 1-fold (rats) of exposures observed in humans at the recommended therapeutic doses (darunavir 600 mg co-administered with ritonavir 100 mg twice daily or darunavir 800 mg co-administered with ritonavir 100 mg once daily).

Дарунавир was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro и in vivo assays including bacterial reverse mutation (Ames) chromosomal aberration in human lymphocytes и in vivo micronucleus test in mice.

Cobicistat

В дългосрочно проучване на канцерогенността при мишки не се наблюдават повишаване на лекарството при честотата на тумора при дози съответно до 50 и 100 mg/kg/ден при мъже и жени. Експозициите на Cobicistat в тези дози са приблизително 7 (мъжки) и 16 (жени) съответно на човешката системна експозиция при терапевтичната дневна доза. При дългосрочно проучване на карциногенността на cobicistat при плъхове повишена честота на фоликуларни клетъчни аденоми и/или карциноми в щитовидна жлеза се наблюдава при дози от 25 и 50 mg/kg/ден при мъже и при 30 mg/kg/ден при жени. Находките на фоликуларните клетки се считат за специфични за плъхове вторични спрямо чернодробния микросомен ензим индукция и дисбаланс на хормона на щитовидната жлеза и не са от значение за хората. При най -високите дози, тествани в изследването на карциногенността на плъхове, системните експозиции са приблизително 2 пъти по -високи от човешката системна експозиция при терапевтичната дневна доза.

Cobicistat was not genotoxic in the reverse mutation bacterial test (Ames test) mouse lymphoma or rat micronucleus assays.

Увреждане на плодовитостта

Дарунавир

Не са наблюдавани ефекти върху плодовитостта или ранното ембрионално развитие при дарунавир при плъхове.

Cobicistat

Cobicistat did not affect fertility in male or female rats at daily exposures (AUC) approximately 4-fold higher than human exposures at the recommended 150 mg daily dose.

Плодовитостта е нормална при потомството на плъхове, изложени ежедневно от преди раждането (в матката) чрез сексуална зрялост при ежедневни експозиции (AUC) с приблизително 1,2 пъти по-висока от човешката експозиция при препоръчителната 150 mg дневна доза.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при индивиди, изложени на Prezcobix по време на бременност. Доставчиците на здравни услуги се насърчават да регистрират пациенти, като се обаждат на Антиретровирусния регистър на бременността (април) 1-800-258-4263.

Обобщение на риска

Prezcobix не се препоръчва по време на бременност поради значително по -ниско излагане на дарунавир и кобицистат през втория и третия триместър [виж Доза и приложение ]. A study evaluating the pharmacokinetics of antiretrovirals during pregnancy demonstrated substantially lower exposures of Дарунавир и Кобицистат in the second и thiRd trimesters compared to the post-partum period (see Данни ) и [виж Клинична фармакология ].

Данните за бъдещата бременност от APR не са достатъчни за адекватно оценка на риска от вродени дефекти или спонтанен аборт. Наличните данни обаче от APR не показват статистически значима разлика в общия риск от големи вродени дефекти за дарунавир и кобицистат в сравнение с основния процент за големи вродени дефекти от 2,7% в американската референтна популация на Метрополитън Атланта вродени дефекти (MACDP) (виж Данни ). The rate of miscarriage is not reported in the APR. The estimated background rate of miscarriage in clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 15-20%. The background risk of major вроден дефектs и miscarriage for the indicated population is неизвестно.

In animal reproduction studies no adverse developmental effects were observed when the components of PREZCOBIX were administered separately at darunavir exposures less than 1 (mice and rabbits) and 3-times (rats) and at cobicistat exposures 1.6 (rats) and 3.8 (rabbits) times human exposures at the recommended daily dose of these components in PREZCOBIX (see Данни ). No adverse developmental effects were seen when cobicistat was administered to rats through lactation at cobicistat exposures up to 1.2 times the human exposure at the recommended therapeutic dose.

Клинични съображения

Не се препоръчва по време на бременност

Prezcobix is not recommended for use during pregnancy because of substantially lower exposures of Дарунавир и Кобицистат during pregnancy (see Данни ) и [виж Клинична фармакология ].

Prezcobix should not be initiated in pregnant individuals. An alternative regimen is recommended for individuals who become pregnant during therapy with Prezcobix.

Данни

Човешки данни

Prezcobix in combination with a background regimen was evaluated in a clinical trial of 7 pregnant participants taking Prezcobix prior to enrollment и who were willing to remain on Prezcobix throughout the study. The study period included the second и thiRd trimesters и through 12 weeks postpartum. Six pregnant participants completed the trial.

Излагането на дарунавир и кобицистат като част от антиретровирусен режим е значително по -ниско през втория и третия триместър на бременността в сравнение с след раждането [виж Клинична фармакология ].

Един от 6 бременни участници, завършили проучването, е имал вирусологична недостатъчност с HIV-1 RNA> 1000 копия/ml от третия триместър посещение през периода след раждането. Петима бременни участници са имали вирусологичен отговор (ХИВ РНК <50 copies/mL) throughout the study period. There are no clinical data on the virologic response when Prezcobix is initiated during pregnancy.

Проспективните доклади от ГПР на общите основни вродени дефекти при бременности, изложени на компонентите на Prezcobix, се сравняват с основен опит в САЩ вроден дефект процент. Методологичните ограничения на APR включват използването на MACDP като външна група за сравнение. Ограниченията на използването на външен сравнител включват разлики в методологията и популациите, както и объркване поради основното заболяване.

Няма нови клинично значими находки за безопасност в сравнение с известния профил на безопасност на Prezcobix при възрастни с HIV-1.

Дарунавир: Based on prospective reports to the APR of over 980 exposures to darunavir-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 660 exposed in the first trimester и over 320 exposed in the second/thiRd trimester) the prevalence of вроден дефектs in live births was 3.6% (95% CI: 2.3% to 5.3%) with first trimester exposure to darunavir-containing regimens и 2.5% (95% CI: 1.1% to 4.8%) with second/thiRd trimester exposure to darunavir-containing regimens.

Cobicistat: Based on prospective reports to the APR of over 570 exposures to cobicistat-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 480 exposed in the first trimester и over 80 exposed in the second/thiRd trimester) the prevalence of вроден дефектs in live births was 3.7% (95% CI: 2.2% to 5.7%) и 1.1% (95% CI: 0.0% to 6.2%) with first и second/thiRd trimester respectively to cobicistat-containing regimens.

Данни за животните

Дарунавир: Reproduction studies conducted with darunavir showed no embryotoxicity or teratogenicity in mice (doses up to 1000 mg/kg from gestation day (GD) 6-15 with darunavir alone) и rats (doses up to 1000 mg/kg from GD 7-19 in the presence or absence of ritonavir) as well as in rabbits (doses up to 1000 mg/kg/day from GD 8-20 with darunavir alone). In these studies darunavir exposures (based on AUC) were higher in rats (3-fold) whereas in mice и rabbits exposures were lower (less than 1-fold) compared to those obtained in humans at the recommended clinical dose of darunavir co-administered with ritonavir.

Cobicistat: Cobicistat was administered orally to pregnant rats at doses up to 125 mg/kg/day on GD 6-17. Increases in post-implantation loss и decreased fetal weights were observed at a maternal toxic dose of 125 mg/kg/day. No malformations were noted at doses up to 125 mg/kg/day. Systemic exposures (AUC) at 50 mg/kg/day in pregnant females were 1.6 times higher than human exposures at the recommended daily dose of cobicistat.

При бременни зайци cobicistat се прилага перорално при дози до 100 mg/kg/ден по време на GD 7-20. Не са забелязани ефекти на майката или ембриона/плода при най -високата доза от 100 mg/kg/ден. Системните експозиции (AUC) при 100 mg/kg/ден са 3,8 пъти по -високи от експозициите на човека при препоръчителната дневна доза Cobicistat.

В изследване за развитие преди/следродилно развитие при плъхове cobicistat се прилага перорално в дози до 75 mg/kg от GD 6 до следродилен ден 20 21 или 22. При дози от 75 mg/kg/ден не се отбелязва токсичност за майката, нито развитие. Системните експозиции (AUC) при тази доза са били 1,2 пъти по -голяма от човешките експозиции при препоръчителната дневна доза кобицистат.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на дарунавир или кобицистат в човешкото мляко ефектите върху кърменото кърмаче или ефектите върху производството на мляко. Дарунавир и Cobicistat присъстват в млякото на кърмещи плъхове (виж Данни ). Potential risks of breastfeeding include: (1) ХИВ-1 transmission (in infants without ХИВ-1) (2) developing viral resistance (in infants with ХИВ-1) и (3) serious adverse reactions in breastfed infant similar to those seen in adults.

Данни

Данни за животните

Дарунавир: Studies in rats (with darunavir alone or with ritonavir) have demonstrated that darunavir is excreted in milk. In the rat pre- и postnatal development study a reduction in pup body weight gain was observed due to exposure of pups to drug substances via milk. The maximal maternal plasma exposures achieved with darunavir (up to 1000 mg/kg with ritonavir) were approximately 50% of those obtained in humans at the recommended clinical dose of darunavir with ritonavir.

Cobicistat: During the pre/postnatal developmental toxicology study at doses up to 75 mg/kg/day mean cobicistat milk to plasma ratio of up to 1.9 was measured 2 hours after administration to rats on lactation day 10.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Контрацепция

Трябва да се вземат предвид допълнителни или алтернативни (нехормонални) форми на контрацепция, когато естроген -Постажните контрацептиви се прилагат съвместно с Prezcobix. За съвместно администриране с клинично наблюдение на Drospirenone се препоръчва поради потенциала за хиперкалиемия. Няма налични данни, които да правят препоръки относно съвместно приложение с други хормонални контрацептиви [виж Лекарствени взаимодействия ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на prezcobix за лечение на ХИВ-1 при педиатрични пациенти с тегло най-малко 25 kg е установена чрез изпитване с компоненти на Prezcobix. Използването на prezcobix в тази група е подкрепено от доказателства от адекватни и добре контролирани проучвания при възрастни с допълнителни фармакокинетични безопасност и вирусологични данни от проучване на компоненти на Prezcobix (изпитване на GS-US-216-0128) при педиатрични участници с HIV-1 на възраст 6 до 18 години [виж Нежелани реакции Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Безопасността и ефективността на prezcobix не са установени при педиатрични пациенти с тегло под 25 kg. Darunavir Компонент на Prezcobix не се препоръчва при педиатрични пациенти под 3 -годишна възраст поради токсичност и смъртност, наблюдавани при млади плъхове, дозирани с дарунавир.

Данни за токсичност за младежки животни

Дарунавир: In a juvenile toxicity study where rats were directly dosed with darunavir (up to 1000 mg/kg) deaths occurred from post-natal day 5 at plasma exposure levels ranging from 0.1 to 1.0 of the human exposure levels. In a 4-week rat toxicology study when dosing was initiated on post-natal day 23 (the human equivalent of 2 to 3 years of age) no deaths were observed with a plasma exposure (in combination with ritonavir) 2 times the human plasma exposure levels.

Гериатрична употреба

Клиничните изпитвания на Prezcobix не включват достатъчен брой пациенти на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти. Като цяло трябва да се внимава при приложението и мониторинг на prezcobix при пациенти в напреднала възраст, отразяващи по -голямата честота на намалената чернодробна функция и на съпътстващото заболяване или друга лекарствена терапия [виж Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не са проведени клинични изпитвания с Darunavir, администрирани с Cobicistat in hepatical

Нарушени пациенти и ефектът от чернодробното увреждане върху експозицията на дарунавир, когато не е прилаган с кобицистат, не е оценен. Въз основа на препоръките за Darunavir съвместно с ритонавир, не е необходимо корекция на дозата за пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Не са налични фармакокинетични или данни за безопасност относно използването на дарунавир при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Следователно prezcobix не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане [виж Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Изпитване за бъбречно увреждане не е проведено за Darunavir, администрирано с Cobicistat [виж Клинична фармакология ]. Cobicistat has been shown to decrease estimated creatinine clearance without affecting actual renal glomerular function. Dosing recommendations are not available for drugs that require dosage adjustment for renal impairment when used in combination with Prezcobix [see Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за prezcobix

Човешкият опит с остро предозиране с Prezcobix е ограничен. Не е наличен специфичен антидот за предозиране с Prezcobix. Лечението на предозиране с Prezcobix се състои от общи поддържащи мерки, включително мониторинг на жизнените признаци и наблюдението на клиничния статус на пациента. Тъй като и Darunavir, и Cobicistat са диализа, свързана с протеини, е малко вероятно да бъде полезна при значително отстраняване на активното вещество.

Противопоказания за prezcobix

Дарунавир и cobicistat are both inhibitors of the cytochrome P450 3A (CYP3A) isoform. Prezcobix should not be co-administered with medicinal products that are highly dependent on CYP3A for clearance и for which increased plasma concentrations are associated with serious и/or life-threatening events (narrow therapeutic index). Дарунавир и cobicistat are both substrates of the cytochrome P450 3A (CYP3A) isoform. Co-administration of Prezcobix with CYP3A inducers may lead to lower exposures of Дарунавир и Кобицистат и potential loss of efficacy of darunavir и possible resistance. Examples of drugs that are contraindicated for co-administration with Prezcobix [see Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ] са изброени по -долу.

• Alpha 1-Adrenoreceptor Antagonist: Алфузозин
• Антиконвулсанти: Карбамазепин фенобарбитален фенитоин
• Анти- подагра : Колхицин при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане
• Антимикобактериал: рифампин
• Антипсихотици: Лурасидон Пимозид
• Сърдечни разстройства: Дронедарон Ивабрадин Ранолазин
• Ergot производни, напр. Дихидроерготамин ерготамин метилергоновин
• Билков продукт: St. John’s wort (Hypericum perforatum)
• Хепатит С Директно действие антивирусен : Elbasvir/grazoprevir
• Липидни модифициращи агенти: Ломитапид Ловастатин Симвастатин
• Опиоиден антагонист: Налоксегол
• PDE-5 инхибитор: силденафил, когато се използва за лечение на белодробна артериална хипертония
• Успокоителни/хипнотици: Орално администриран мидазолам триазолам

Клинична фармакология for Prezcobix

Механизъм на действие

Prezcobix is a fixed-dose combination of an ХИВ-1 антивирусен drug darunavir и a CYP3A inhibitor cobicistat [see Микробиология ].

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

Проведени са отделни задълбочени QT изпитвания за Darunavir, администрирани с Ритонавир и за Cobicistat. Ефектът на Darunavir, администриран с Cobicistat върху QT интервала, не е оценен.

Дарунавир: In a thorough QT/QTc study in 40 healthy participants darunavir doses (co-administered with 100 mg ritonavir) of approximately 2 times the recommended darunavir dose did not affect the QT/QTc interval.

Cobicistat: The effect of a single dose of cobicistat 250 mg и 400 mg (approximately 1.7 и 2.7 times the recommended dose) on QTc interval was evaluated in a rиomized placebo- и active-controlled (moxifloxacin 400 mg) four-period crossover thorough QT trial in 48 healthy participants. In this trial no significant QTc prolongation effect of cobicistat was detected. The dose of 400 mg cobicistat is expected to provide information on a high exposure clinical scenario.  Prolongation of the PR interval was noted in participants receiving cobicistat in the same trial. The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in PR from placebo after baselinecorrection was 9.5 (12.1) msec for 250 mg и 20.2 (22.8) msec for 400 mg of cobicistat.

Ефекти върху серумния креатинин

Cobicistat: The effect of cobicistat on serum creatinine was investigated in a trial in participants with normal renal function (eGFR ≥80 mL/min N=12) и mild-to-moderate renal impairment (eGFR 50-79 mL/min N=18). A statistically significant decrease in the estimated glomerular filtration rate calculated by Cockcroft-Gault method (eGFRCG) from baseline was observed after 7 days of treatment with cobicistat 150 mg among participants with normal renal function (-9.9 ± 13.1 mL/min) и mild-to-moderate renal impairment (-11.9 ± 7.0 mL/min). No statistically significant changes in eGFRCG were observed compared to baseline for participants with normal renal function or mild-to-moderate renal impairment 7 days after cobicistat was discontinued. The actual glomerular filtration rate as determined by the clearance of probe drug iohexol was not altered from baseline following treatment of cobicistat among participants with normal renal function и mild-to-moderate renal impairment indicating that cobicistat inhibits tubular secretion of creatinine reflected as a reduction in eGFRCG without affecting the actual glomerular filtration rate.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на Darunavir, администрирана с Cobicistat (150 mg), е оценена при здрави възрастни и при възрастни с ХИВ-1.

Дарунавир is primarily metabolized by CYP3A. Cobicistat inhibits CYP3A thereby increasing the plasma concentrations of darunavir.

Под Фед (535 Общо Kcal 171 kcal от мазнини 268 kcal от въглехидрати 96 kcal от протеини) и условия на гладно при здрави участници 90% доверителни интервали при сравняване на експозицията на Darunavir между Prezcobix (800 mg/150 mg) и Darunavir 800 mg съвместно администрирани с cobicistat 150 mg, тъй като единични образувания са в рамките на 80-125%. Не се наблюдава клинично значима разлика между Prezcobix (675 mg/150 mg) и Darunavir 675 mg съвместно с Cobicistat 150 mg като единични образувания при условия на федерация.

Дарунавир exposure when comparing darunavir co-administered with cobicistat (as single entities) to darunavir co-administered with ritonavir was evaluated in a relative bioavailability trial [see cobicistat full prescribing information]. Table 3 displays the pharmacokinetic estimates of darunavir after oral administration of darunavir 800 mg co-administered with ritonavir 100 mg once daily (based on sparse sampling in 335 participants in Trial TMC114-C211 и 280 participants in Trial TMC114-C229) и darunavir 800 mg co-administered with cobicistat 150 mg once daily administered as single entities (based on sparse sampling in 298 participants in Trial GS-US-216-0130) to ХИВ-1 participants.

Table 3: Pharmacokinetic Estimates of Darunavir as Darunavir 800 mg Co-administered with Ritonavir 100 mg Once Daily (Trial TMC114-C211 48 Week Analysis and Trial TMC114-C229 48 Week Analysis) and Darunavir 800 mg Co-administered with Cobicistat 150 mg Once Daily (Trial GS-US-216-0130 24 Week Analysis)

Абсорбция и бионаличност

При здрави участници при условия на федерация, когато се прилагат единични дози комбинирана таблетка с фиксирана доза в дарунавир и Cobicistat, максималната плазмена концентрация се постига в рамките на приблизително 4 до 4,5 часа за дарунавир и приблизително 4 до 5 часа за Cobicistat.

Ефекти на храната върху усвояването на устната кухина

В сравнение с условията на гладно прилагане на Prezcobix към здрави възрастни участници с високо съдържание на мазнини (общо 965 KCAL: 129 kcal от протеин 236 kcal от въглехидрати и 600 kcal от мазнини) доведе до увеличение на 70% в AUC (0-inf) и 127% увеличение на CMAX за Darunavir. Експозициите на Cobicistat не са били засегнати от храната. Prezcobix трябва да се приема с храна.

Разпределение

Дарунавир: Дарунавир is approximately 95% bound to plasma proteins. Дарунавир binds primarily to plasma alpha 1-acid glycoprotein (AAG).

Cobicistat: Cobicistat is 97-98% bound to human plasma proteins и the mean bloodâ€to-plasma ratio was approximately 0.5.

Метаболизъм

Дарунавир: In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that darunavir primarily undergoes oxidative metabolism. Дарунавир is extensively metabolized by CYP enzymes primarily by CYP3A. A mass balance trial in healthy participants showed that after single dose administration of 400 mg 14C-darunavir co-administered with 100 mg ritonavir the majority of the radioactivity in the plasma was due to darunavir. At least 3 oxidative Метаболитs of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 90% less than the activity of darunavir against wild-type ХИВ-1.

Cobicistat: Cobicistat is metabolized by CYP3A и to a minor extent by CYP2D6 enzymes и does not undergo glucuronidation.

Елиминиране

Дарунавир: A mass balance trial in healthy participants showed that after single dose administration of 400 mg 14C-darunavir co-administered with 100 mg ritonavir approximately 79.5% и 13.9% of the administered dose of 14C-darunavir was recovered in the feces и urine respectively. Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% и 7.7% of the administered dose in feces и urine respectively.

Когато се прилагат единични дози комбиниран таблет с фиксирана доза в дарунавир и кобицистат, полуживотът на елиминацията на Дарунавир е приблизително 7 часа при условия на федерация. Cobicistat: Когато се прилагат единични дози на комбинираната таблетка с фиксирана доза на Darunavir и Cobicistat, полуживотът на елиминацията на терминалния елиминация на Cobicistat е приблизително 4 часа при условия на федерация. С прилагане на единична доза от 14C-COBICISTAT след многократно дозиране на cobicistat за шест дни средният процент от прилаганата доза, отделена в изпражненията и урината, е съответно 86,2% и 8,2%.

Специфични популации

Чернодробно увреждане

Дарунавир

Дарунавир is primarily metabolized by the liver. The steady-state pharmacokinetic parameters of darunavir were similar after multiple dose co-administration of darunavir 600 mg co-administered with ritonavir 100 mg twice daily to participants with normal hepatic function (n=16) mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A n=8) и moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B n=8). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been evaluated [see Използване в конкретни популации ].

Cobicistat

Cobicistat is primarily metabolized by the liver. A trial evaluating the pharmacokinetics of cobicistat was performed in participants with moderate hepatic impairment. No clinically relevant differences in cobicistat pharmacokinetics were observed between participants with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) и healthy participants. The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of cobicistat has not been evaluated [see Използване в конкретни популации ].

Allergy Cefzil

Хепатит В или ко-инфекция на вируса на хепатит С

Дарунавир

При участници с ХИВ-1, които приемат Дарунавир, администриран с Ритонавир 48-седмичния анализ на данните от клинични проучвания при участници с ХИВ-1 показва, че коонфекционният статус на хепатит В и/или вируса на хепатит С няма очевиден ефект върху излагането на дарунавир.

Ефектът от инфекция с вируса на хепатит В и/или С върху фармакокинетиката на Prezcobix не е оценен.

Бъбречно увреждане

Дарунавир

Фармакокинетичният анализ на популацията показа, че фармакокинетиката на дарунавир не е повлияна значително при участници с ХИВ-1 с умерено бъбречно увреждане, приемайки дарунавир, администриран с ритонавир (креатинин клирънс между 30-60 ml/min n = 20).

Няма налични фармакокинетични данни при участници с ХИВ-1 с тежко бъбречно увреждане или краен стадий бъбречно заболяване, приемащи дарюнавир съвместно администрирано или с ритонавир, или с cobicistat [виж Използване в конкретни популации ].

Cobicistat

Изпитване на фармакокинетиката на Cobicistat е извършено при участници, които не са ХИВ с тежко бъбречно увреждане (прогнозен креатинин клирънс под 30 ml/min). Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на Cobicistat между участниците с тежко бъбречно увреждане и здрави участници [виж Използване в специални популации ].

Пол

Дарунавир

При участници с ХИВ-1, приемащ дарунавир, администриран с фармакокинетичен анализ на популацията на ритонавир, показа по-висока средна експозиция на дарунавир при жени в сравнение с мъжете. Тази разлика не е клинично значима.

Cobicistat

Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични различия между мъжете и жените за Cobicistat.

Състезание

Дарунавир

Популационният фармакокинетичен анализ на дарунавир при участници с ХИВ-1, който приема дарунавир, администриран с ритонавир, показва, че расата няма очевиден ефект върху излагането на дарунавир.

Cobicistat

Фармакокинетичен анализ на популацията на cobicistat при участници с HIV-1 показва, че расата няма клинично значим ефект върху излагането на cobicistat.

Гериатрични пациенти

Дарунавир

При участници с ХИВ-1, приемащ дарунавир, администриран с фармакокинетичен анализ на ритонавирската популация, не показва значителни разлики в фармакокинетиката на Darunavir за възраст от 18 до 75 години в сравнение с възрасти, по-големи или равни на 65 години (n = 12) [виж Използване в конкретни популации ].

Cobicistat

Налични са недостатъчни данни, за да се определи дали съществуват потенциални разлики във фармакокинетиката на кобицистат при гериатрични (65 -годишна възраст и по -възрастни) участници в сравнение с по -младите участници.

Педиатрия с тегло поне 25 кг

Наличните фармакокинетични данни за различните компоненти на Prezcobix показват, че няма клинично значими разлики в експозицията на дарунавир между възрастни и юноши или деца с тегло поне 25 kg (виж таблица 4). Експозициите на Cobicistat бяха сходни между възрастни и юноши, но по -високи при деца на възраст от 6 до 12 години с тегло поне 25 кг. Разликата, наблюдавана при деца за кобицистат, не се счита за клинично значима.

Таблица 4: Фармакокинетични оценки Сравнение на Darunavir AUC0-24H и C0H при педиатрични и възрастни проучвания

Бременност And Postpartum

Излагането на обща и несвързана дарунавир, подсилен с кобицистат след приема на Prezcobix като част от антиретровирусен режим, е значително по-ниско през втория и третия триместър на бременността в сравнение с 6-12 седмици след раждането (виж таблица 5 и фигура 1).

Таблица 5: Фармакокинетични резултати от общия дарунавир след прилагане на Prezcobix веднъж дневно като част от антиретровирусен режим през втория триместър на бременността 3 ^Rd Триместър на бременността и след раждането

Figure 1: Pharmacokinetic Results (Within-Subject Comparison) of Total and Unbound Darunavir and Total Cobicistat after Administration of PREZCOBIX at 800/150 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen During the 2nd and 3rd Trimester of Pregnancy Compared to Postpartum

Легенда: 90% CI: 90% доверителен интервал; GMR: Геометрично средно съотношение (т.е. втори или трети триместър / след раждането). Плътна вертикална линия: съотношение 1,0; Пунктирани вертикални линии: Референтни линии от 0,8 и 1,25.

Лекарствени взаимодействия

Дарунавир is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A и to a minor extent by CYP2D6. Дарунавир co-administered with cobicistat is an inhibitor of CYP3A и CYP2D6. Cobicistat inhibits the following transporters: P-gp BCRP MATE1 OATP1B1 и OATP1B3. Based on in vitro data cobicistat is not expected to induce CYP1A2 or CYP2B6 и based on in vivo data cobicistat is not expected to induce MDR1 or in general CYP3A to a clinically significant extent. The induction effect of cobicistat on CYP2C9 CYP2C19 or UGT1A1 is неизвестно but is expected to be low based on CYP3A in vitro induction data [see Лекарствени взаимодействия ].

Проведено е проучване за взаимодействие между лекарства за лекарство между Darunavir/Cobicistat и Dabigatran Etexilate при здрави участници. Ефектите на дарунавир върху съвместно приложение с дабигарат етексилат са обобщени в таблица 6.

Таблица 6: Взаимодействия с лекарства: фармакокинетични параметри за съвместно администрирани лекарства в присъствието на дарунавир/кобицистат

Микробиология

Механизъм на действие

Дарунавир

Дарунавир is an inhibitor of the ХИВ-1 protease. It selectively inhibits the cleavage of ХИВ-1 encoded Gag-Pol polyproteins in infected cells thereby preventing the formation of mature virus particles.

Cobicistat

Cobicistat is a selective mechanism-based inhibitor of cytochromes P450 of the CYP3A subfamily. Inhibition of CYP3A-mediated metabolism by cobicistat enhances the systemic exposure of CYP3A substrates.

Антивирусна активност

Дарунавир

Дарунавир exhibits activity against laboratory strains и clinical isolates of ХИВ-1 и laboratory strains of ХИВ-2 in acutely infected T-cell lines human peripheral blood mononuclear cells и human monocytes/macrophages with median EC50 values ranging from 1.2 to 8.5 nM (0.7 to 5.0 ng/mL). Дарунавир demonstrates антивирусен activity in cell culture against a broad panel of ХИВ-1 group M (A B C D E F G) и group O primary isolates with EC50 values ranging from less than 0.1 to 4.3 nM. The EC50 value of darunavir increases by a median factor of 5.4 in the presence of human serum. Дарунавир did not show antagonism when studied in combination with the ХИВ protease inhibitors (PIs) amprenavir atazanavir indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir or tipranavir the N(t)RTIs abacavir Диданозин emtricitabine lamivudine stavudine tenofovir zalcitabine or zidovudine the NNRTIs delaviRdine Ефавиренц Етравирин rilpivirine or Невирапин и the fusion inhibitor enfuvirtide.

Cobicistat

Cobicistat does not inhibit recombinant ХИВ-1 protease in a biochemical assay и has no detectable антивирусен activity in cell culture against ХИВ-1. The антивирусен activity in cell culture of approved ХИВ-1 antiretroviral drugs was not antagonized by cobicistat.

Съпротива

Клетъчна култура

Дарунавир: ХИВ-1 isolates with a decreased susceptibility to darunavir have been selected in cell culture и obtained from participants treated with darunavir co-administered with ritonavir. Дарунавир-resistant virus derived in cell culture from wild-type ХИВ-1 had 21- to 88-fold decreased susceptibility to darunavir и developed 2 to 4 of the following amino acid substitutions S37D R41E/T K55Q H69Q K70E T74S V77I or I85V in the protease. Selection in cell culture of darunavir resistant ХИВ-1 from nine ХИВ-1 strains harboring multiple PI resistance-associated substitutions resulted in the overall emergence of 22 mutations in the protease gene coding for amino acid substitutions L10F V11I I13V I15V G16E L23I V32I L33F S37N M46I I47V I50V F53L L63P A71V G73S L76V V82I I84V T91A/S и Q92R of which L10F V32I L33F S37N M46I I47V I50V L63P A71V и I84V were the most prevalent. These darunavir-resistant viruses had at least eight protease substitutions и exhibited 50- to 641-fold decreases in darunavir susceptibility with final EC50 values ranging from 125 nM to 3461 nM.

Клинични изследвания

Профилът на съпротива на Prezcobix се ръководи от Darunavir. Cobicistat не избира никакви замествания на резистентността на ХИВ поради липсата на антивирусна активност. За профила на клиничната резистентност на Darunavir вижте пълната информация за предписване на Darunavir.

Кръстосано съпротивление

Кръстосано съпротивление among PIs has been observed. Дарунавир has a less than 10-fold decreased susceptibility in cell culture against 90% of 3309 clinical isolates resistant to amprenavir atazanavir indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir и/or tipranavir showing that viruses resistant to these PIs remain susceptible to darunavir. A less than 10-fold decreased susceptibility was observed for the other PIs in 26% to 96% of these PI resistant clinical isolates [nelfinavir (26%) ritonavir (34%) lopinavir (46%) indinavir (57%) atazanavir (59%) saquinavir (64%) amprenavir (70%) и tipranavir (96%)].

Кръстосано съпротивление between darunavir и nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors fusion inhibitors CCR5 co-receptor antagonists or integrase strи transfer inhibitors is unlikely because the viral targets are different.

Базови генотип/фенотип и вирусологични анализи на резултатите

Дефинираните от BAUSLINE International AIDS Society (IAS) замествания за резистентност на PI придават намален вирусологичен отговор на Darunavir. Моля, вижте основния генотип/фенотип и секцията за анализи на вирусологични резултати в информацията за пълното предписване на Darunavir.

Клинични изследвания

Клиничното изпитване води до възрастни с ХИВ-1

Ефикасността на Prezcobix при възрастни с HIV-1 се основава на ефикасността, демонстрирана в клинични изпитвания на Darunavir, администрирани с Ritonavir [виж Darunavir, пълна информация за предписване].

Клиничното изпитване води до педиатрия с ХИВ-1

Trial GS-US-216-0128 was a Phase 2/3 multicenter open-label trial to evaluate the pharmacokinetics safety and efficacy of darunavir co-administered with cobicistat in adolescents aged 12 years and older (Cohort 1) and children aged 6 to less than 12 years old (Cohort 2) with HIV-1 who were virologically suppressed and had a baseline estimated creatinine клирънс ≥90 ml/min/1,73 m². Участниците бяха на стабилен антиретровирусен режим, включително поне 2 NRTI (поне 3 месеца).

Кохорта 1: Средната възраст на участниците е била 14 години (диапазон 12-16 години) Средното тегло е 60 kg (диапазон 45-78 kg), а 43% са мъже. В началото всички са имали плазмена ХИВ-1 РНК <50 copies/mL. At Week 48 86% (6/7) of participants remained suppressed (ХИВ-1 RNA <50 copies/mL) и 1 had missing data. From a median baseline CD4+ cell count и CD4+% of 1117 cells/mm³ (range 658 to 2416 cells/mm³) и 45% (range 28% to 56%) respectively the median change from baseline in CD4+ cell count и CD4+% at Week 48 was -342 cells/mm³ (range -1389 to 219 cells/mm³) и -6% (range -12% to 5%) respectively. All 6 participants with available data had CD4+ cell counts above 800 cells/mm³ at Week 48.

Кохорта 2: Средната възраст на участниците е била 10 години (диапазон 7-11 години) Средното тегло е 31,7 кг (диапазон 29,1-45,4 кг), а 75% са жени. В началото всички са имали плазмена ХИВ-1 РНК <50 copies/mL. At Week 48 all participants remained suppressed (ХИВ-1 RNA <50 copies/mL). From a median baseline CD4+ cell count и CD4+% of 998 cells/mm³ (range 439 to 1113 cells/mm³) и 40% (range 29.1% to 48.5%) respectively the median change from baseline in CD4+ cell count и CD4+% at Week 48 was -20 cells/mm³ (range -318 to 245) и 0.75% (- 11.40 to 3.20) respectively.

Информация за пациента за prezcobix

Prezcobix®
(Prez-koe-bix)
(Darunavir и Cobicistat) Таблетки

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Prezcobix?

Prezcobix may cause serious side effects including:

• Проблеми с черния дроб. Хората, които приемат Prezcobix, могат да развият чернодробни проблеми, които могат да бъдат животозастрашаващи и могат да доведат до смърт. Вашият доставчик на здравни грижи трябва да прави кръвни тестове преди и по време на лечението ви с Prezcobix. Ако имате хроничен хепатит В или С инфекция или други чернодробни проблеми, вашият доставчик на здравни грижи може да проверява по -често кръвните ви тестове, защото имате повишен риск от развитие на чернодробни проблеми. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако развиете нови или влошаващи се признаци или симптоми на чернодробни проблеми, включително:
  • умора
  • тъмна (чай оцветена) урина
  • Пожълтяване на кожата или белите на очите ви
  • Бледо оцветени изпражнения (движения на червата)
  • гадене
  • повръщане
  • Болка или нежност от дясната ви страна под ребрата
  • загуба на апетит
• Тежки кожни реакции или обрив. Кожният обрив е често срещан по време на лечение с Prezcobix, но може да стане тежък и да изисква лечение в болница. Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако развиете обрив. Спрете да приемате Prezcobix и се обадете веднага на вашия доставчик на здравни грижи, ако развиете тежък обрив или обрив с някой от следните симптоми:
  • треска
  • умора
  • мускулна или ставна болка
  • мехури или кожни лезии
  • рани или язви
  • Червени или възпалени очи като розово око (конюнктивит)
• Проблеми с бъбреците. Prezcobix when taken with certain other medicines can cause new or worsening kidney problems including kidney failure. Your healthcare provider should check your kidneys before you start и during treatment with Prezcobix.

Виж Какви са възможните странични ефекти на Prezcobix? За повече информация относно страничните ефекти.

Какво е prezcobix?

Prezcobix is a prescription medicine that is used with other human immunodeficiency virus (ХИВ-1) medicines to treat ХИВ-1 in adults и in children who weigh at least 55 pounds (25 kg).

ХИВ-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (СПИН).

Prezcobix contains the prescription medicines Дарунавир и Кобицистат.

Не е известно дали Prezcobix е безопасен и ефективен при деца с тегло по -малко от 55 килограма (25 кг).

Не приемайте prezcobix с всяко лекарство, което съдържа:

• Алфузозин
• Карбамазепин
• Колхицин, ако имате проблеми с черния дроб или бъбреците
• Дронедарон
• Елбасвир и Гразопревир
• лекарства, съдържащи ерго:
  • Дихидроерготамин
  • ерготамин тартрат
  • Метилергоновин
• Ивабрадин
• Ломитапид
• Ловастатин
• Лурасидон
• Мидазолам, когато се приема през устата
• Налоксегол
• фенобарбитал
• Phable
• Пимозид
• Ранолазин
• Рифампин
• силденафил, когато се използва за лечение на белодробна артериална хипертония (PAH)
• Симвастатин
• Слово на Свети Йоан (Hypericum perforatum)
• Триазолам

Сериозни проблеми могат да се случат, ако приемате някое от тези лекарства с Prezcobix. Това не е пълен списък на лекарствата. Затова кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате.

Преди да вземете Prezcobix, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат чернодробни проблеми, включително хепатит В или хепатит С или чернодробно заболяване (цироза)
• имат проблеми с бъбреците
• са алергични към сулфа (сулфонамид)
• имат диабет
• имат хемофилия
• са бременни или планират да забременеят.
  • Не е известно дали Prezcobix ще навреди на вашето неродено бебе.
  • Prezcobix should not be used during pregnancy because the Prezcobix levels in your blood may be lower during pregnancy и may not control your ХИВ-1.
  • Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете по време на лечение с Prezcobix.
  • Вашият доставчик на здравни грижи ще предпише различни лекарства, ако забременеете по време на лечение с Prezcobix.
  • Хормонални форми на контрол на раждаемостта, като инжекции вагинални пръстени или импланти контрацептивни пластири и някои хапчета за контрол на раждаемостта може да не работят по време на лечение с Prezcobix. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за форми на контрол на раждаемостта, които могат да бъдат използвани по време на лечение с Prezcobix.
  • Бременност Exposure Registry: Има регистър на експозицията на бременност за хора, които приемат Prezcobix по време на бременност. Целта на регистъра е да събира информация за здравето на вас и вашето бебе. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за това как можете да участвате в този регистър.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Prezcobix преминава в кърмата ви.
  • Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за следните рискове от кърменето по време на лечение с Prezcobix:
    • Вирусът HIV-1 може да премине на вашето бебе, ако вашето бебе няма ХИВ-1.
    • Вирусът на ХИВ-1 може да стане по-труден за лечение, ако вашето бебе има ХИВ-1.
    • Вашето бебе може да получи странични ефекти от Prezcobix.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства без рецепта и лекарства без рецепта, локални кремове витамини и билкови добавки. Някои лекарства взаимодействат с Prezcobix. Съхранявайте списък с вашите лекарства, за да покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт.

• Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за списък с лекарства, които взаимодействат с Prezcobix.
• Не започвайте да приемате ново лекарство, без да казвате на вашия доставчик на здравни грижи. Вашият доставчик на здравни услуги може да ви каже дали е безопасно да приемате Prezcobix с други лекарства.

Как трябва да приемам Prezcobix?

• Вземете Prezcobix точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете.
• Не променяйте дозата си или спрете да приемате Prezcobix, без да говорите с вашия доставчик на здравни грижи. Останете под грижите на доставчика на здравни грижи по време на лечението с Prezcobix.
• Вземете Prezcobix 1 път на ден с храна.
• За деца с тегло най -малко 55 килограма (25 кг), които не могат да погълнат таблетка цяло: таблетът с отбелязания може да бъде разделен на ръка на 2 парчета. Линията на резултата ще ви помогне да прекъснете таблета. След разделяне на таблета поглъщайте 2 парчета веднага, за да получите пълната доза Prezcobix.
• Когато вашата доставка PrezCobix започне да намалява, получете повече от вашия доставчик на здравни услуги или аптека. Това е много важно, тъй като количеството на вируса в кръвта ви може да се увеличи, ако лекарството бъде спряно дори за кратко време. Вирусът може да развие резистентност към Prezcobix и да стане по -труден за лечение.
• Ако вземете твърде много PrezCobix, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.

Какви са възможните странични ефекти на Prezcobix?

Prezcobix may cause serious side effects including:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Prezcobix?
• Диабет и висока кръвна захар (хипергликемия). Нови или влошаващи се диабет и хипергликемия са се случили при хора, които приемат протеазни инхибитори, включително Prezcobix. Някои хора трябваше да започнат да приемат лекарства за лечение на диабет или трябваше да променят лекарството си за диабет. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако забележите увеличение на жаждата или ако започнете да уринирате по -често по време на лечението с Prezcobix.
• Промени в телесните мазнини Може да се случи при хора, които приемат лекарства за ХИВ-1. Промените могат да включват увеличено количество мазнини в горната част на гърба и шията (биволска гърбица) на гърдите и около средата на тялото ви (багажник). Загубата на мазнини от ръцете и лицето може да се случи. Точната причина и дългосрочните последици за здравето от тези състояния не са известни.
• Промени във вашата имунна система (синдром на имунната възстановяване)) Може да се случи, когато започнете да приемате лекарства HIV-1. Имунната ви система може да се засили и да започне да се бори с инфекции, които са скрити в тялото ви от дълго време. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някакви симптоми на инфекция след започване на лекарството си HIV-1.
• Повишено кървене за хора с хемофилия. Някои хора с хемофилия имат повишено кървене с протеазни инхибитори, включително Prezcobix.

Най -често срещаните странични ефекти на Darunavir едно от лекарствата в Prezcobix включват:

• диария
• гадене
• обрив
• главоболие
• Болки в стомашната зона (корема)
• повръщане

Това не са всички възможни странични ефекти на Prezcobix.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам prezcobix?

• Съхранявайте таблетки Prezcobix при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Дръжте Prezcobix и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на prezcobix.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте prezcobix за условие, за което не е предписано. Не давайте Prezcobix на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Можете да попитате вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Prezcobix, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Prezcobix?

Активни съставки: Дарунавир и Кобицистат

Неактивни съставки 800 mg/150 mg таблетка: Колоиден силициев диоксид кросповидон Хипромелозен магнезиев стеарат и силицифициран микрокристална целулоза. Таблетките са с покритие с покритие с материал за покритие, съдържащ железен оксид черен железен оксид червен полиетилен гликол поливинил алкохол (частично хидролизиран) талк и титанов диоксид.

Неактивни съставки 675 mg/150 mg таблет: Колоидален силициев диоксид Croscarmellose Натриев магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. Таблетките са с покритие с покритие с покривен материал, съдържащ железен оксид черен железен оксид жълт полиетилен гликол поливинил алкохол (частично хидролизиран) талк и титанов диоксид.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.