Raavicti

Описание за Ravicti

Ravicti (глицерол фенилбутират) е ясна безцветна до бледожълта орална течност. Той е неразтворим във вода и повечето органични разтворители и е разтворим в диметилсулфоксид (DMSO) и по -голям от 65% ацетонитрил.

Глицерол фенилбутират е азотно-свързващо средство. Това е триглицерид, съдържащ 3 молекули PBA, свързани с гръбнака на глицерол, химическото наименование е бензенебутанова киселина 1 '1' '- (123-пропанетрийл) естер с молекулно тегло 530,67. Той има молекулна формула на c ₃₃ H ₃₈ O ₆ . Структурната формула е:

Използване за Ravicti

Ravicti е показан за употреба като азотен агент за хронично управление на пациенти с разстройства на цикъла на урея (UCD), които не могат да бъдат управлявани само чрез диетично ограничаване на протеини и/или добавяне на аминокиселини. Ravicti трябва да се използва с ограничаване на диетичните протеини, а в някои случаи диетичните добавки (напр. Основни аминокиселини аргинин цитрулин без добавки с калории).

Ограничения на употребата

• Ravicti не е показано за лечение на остра хиперамонемия при пациенти с UCD, тъй като по -бързо действащите интервенции са от съществено значение за намаляване на плазмените нива на амоняк.
• Безопасността и ефикасността на Ravicti за лечение на дефицит на N-ацетилглутамат (NAGS) не е установена.

Дозировка за Ravicti

Важни инструкции за администрация

Ravicti трябва да бъде предписан от лекар, преживян в управлението на UCDS.

• Инструктирайте пациентите да приемат Ravicti с храна или формула и да администрират директно в устата чрез орална спринцовка.
• Инструктирайте пациентите да използват бутилката Ravicti и оралната спринцовка, както следва:
  • Използвайте нов адаптер за капачка за бутилка с всяка нова бутилка, която е отворена.
  • Отворете бутилката Ravicti и усукайте новия адаптер за капачка на бутилката.
  • Използвайте нова и суха орална спринцовка, за да изтеглите всяка предписана доза Ravicti.
  • Изхвърлете устната спринцовка след всяка доза.
  • Плътно затворете Tethered раздела върху адаптера за капачка за бутилка, която може да се използва, след всяка употреба.
  • Не изплакнете адаптера за капачка на бутилката.
  • Изхвърлете бутилката и останалото съдържание 28 дни след отварянето.
  • Ако водата или влагата влязат в бутилката Ravicti, съдържанието ще стане облачно на външен вид. Ако съдържанието на бутилката изглежда облачно по всяко време, не използвайте останалите Ravicti в бутилката и го върнете в аптеката, за да бъде изхвърлен.
• Инструктирайте, че Ravicti трябва да се прилага точно преди кърменето при кърмачета, които кърмят.
• За пациенти, които не могат да преглътнат, вижте инструкциите за прилагане на Ravicti от Nasogastric Tube или Gastrostomy Tube [виж Подготовка за прилагане на назогастрална тръба или гастростомия ].
• За пациенти, които се нуждаят от обем по -малък от 1 ml на доза чрез назогастрална оргастростомична тръба, доставената доза може да бъде по -малка от очакваната. Отблизо наблюдавайте пациентите, използващи нива на амоняк [виж Подготовка за прилагане на назогастрална тръба или гастростомия ].
• Препоръчителните дозировки за пациенти, преминаващи от натриев фенилбутират торавикти и пациенти, наивни към фенилбутална киселина са различни [виж Преминаване от натриев фенилбутират към първоначална доза на Ravicti при пациенти с фенилбутират наивни ]. For both subpopulations:
  • Пациенти на 2 -годишна възраст и по -възрастни: Дайте Ravicti в 3 еднакво разделени дозагесии, закръглени до най -близките 0,5 ml
  • Пациенти по -малко от 2 години: Дайте Ravicti в 3 или повече еднакво разделени дозагесии, закръглени до най -близките 0,1 ml.
  • Максималната обща дневна доза е 17,5 ml (19 g).
  • Ravicti трябва да се използва с диетично ограничаване на протеини, а в някои случаи диетични добавки (напр. Основни аминокиселини аргинин цитрулин без протеин калории).

Преминаване от натриев фенилбутират към Ravicti

Пациентите, преминаващи от натриев фенилбутират, към Ravicti, трябва да получат дозата на Ravicti, която съдържа същото количество фенилбутална киселина. Преобразуването е както следва:

• Обща дневна доза на Ravicti (ML) = Обща дневна доза на натриев фенилбутират таблетки (G) x 0,86
• Обща дневна доза на ravicti (ml) = обща дневна доза на натриев фенилбутират на прах (g) x 0,81

Първоначална доза при пациенти с фенилбутират

Препоръчителният обхват на дозата въз основа на повърхността на тялото при пациенти, наивни до фенилбутират (PBA), е 4,5 до 11,2 ml/m ² /ден (5 до 12.4 g/m ² /ден). За пациенти с някаква остатъчна ензимна активност, които не са адекватно контролирани с ограничаване на протеина, препоръчителната начална доза е 4,5 ml/m ² /ден.

При определяне на началната доза на Ravicti при пациенти, които не са лекувани, отчитат остатъчните изисквания на диетичния протеин на пациента и прилепването на диетата. Диетичният протеин е приблизително 16% азот по тегло. Като се има предвид, че приблизително 47% от диетичния азот се отделя като отпадъци, а приблизително 70% от прилаганата PBA доза ще бъдат превърнати в уринарен фенилацетилглутамин (U-PAGN), първоначалната оценка на диетичния протеин за 24-часов период е 0,6 ml Ravicti на грам диетичен протеин, погълнат от 24-часов период. Общата дневна доза не трябва да надвишава 17,5 ml.

Регулиране и мониторинг на дозата

По време на лечението с пациентите с Ravicti трябва да се следват клинично и с плазмени нива на амоняк, за да се определи необходимостта от титруване на дозата. Отблизо следете нивата на плазмения амоняк по време на лечението с Ravicti и при промяна на дозата на Ravicti.

Методите, използвани за измерване на плазмените нива на амоняк, варират сред отделните лаборатории и стойностите, получени с помощта на различни методи за анализ, може да не са взаимозаменяеми. Нормалните диапазони и терапевтичните нива на целта за плазмен амоняк зависят от метода на анализ, използван от отделната лаборатория. По време на лечението с Ravicti се отнасят до специфичните за анализа нормални диапазони и до терапевтичните целеви диапазони за плазмен амоняк.

Нормален плазмен амоняк

При пациенти, лекувани с Ravicti, които изпитват неврологични симптоми (например гадене, повръщащо главоболие сънливост или объркване) при липса на високо плазмен амоняк или друго взаимодействие, за да се обяснят тези симптоми, отчитащи намаляването на дозата на Ravicti и клинично наблюдават пациентите за потенциална невротоксичност от висока фенилацетат (PAA) концентрации. Ако има налични измервания на плазмените концентрации на PAA и плазмения фенилацетилглутамин (PAGN) за изчисляване на съотношението на плазмения PAA към PAGN, което може да помогне за насочване на дозирането на Ravicti. Съотношението PAA към PAGN обикновено е по -малко от 1 при пациенти с UCD, които не са имали значително плазмено натрупване на PAA. Като цяло високото съотношение PAA към PAGN може да показва по -бавна или по -малко ефективна реакция на конюгиране към образуване на PAGN, която може да доведе до увеличаване на PAA без допълнително преобразуване в Pagn [виж Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Повишен плазмен амоняк

При пациенти на 6 години и повече, когато плазменият амоняк е повишен, увеличете дозата на Ravicti за поддържане на плазмен амоняк на гладно до по -малко от половината от горната граница на нормалното (ULN). При кърмачета и педиатрични пациенти на възраст под 6 години, ако получаването на амоняк на гладно е проблематично поради честите хранения, коригирайте дозата Ravicti, за да се запази първия амоняк на сутринта под ULN за възрастта. Ако е налично, съотношението PAA към PAGN в същата плазмена проба може да предостави допълнителна информация за подпомагане на решенията за коригиране на дозата [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Диетичен прием на протеини

Ако има налични измервания на уринарния фенилацетилглутамин (U-PAGN), за да се помогне за насочване на регулиране на дозата на Ravicti. Всеки грам U-PAGN екскретира за 24 часа обхваща отпадъчния азот, генериран от 1,4 грама диетичен протеин. Ако екскрецията на U-PAGN е недостатъчна за покриване на ежедневния прием на диетични протеини и амонякът на гладно е по-голям от половината от ULN, дозата на Ravicti трябва да се увеличи. Количеството на регулиране на дозата трябва да се отразява на количеството на диетичния протеин, което не е обхванато, както е посочено от 24-часовия изход на U-PAGN, и прогнозната доза Ravicti, необходима на грам на погълнат от диетичен протеин и максималната обща дневна доза (т.е. 17,5 mL).

Помислете за употребата на съпътстващи лекарства като Probenecid от пациента при вземане на решения за корекция на дозата въз основа на U-PAGN. Probenecid може да доведе до намаляване на екскрецията на урина на PAGN [виж Лекарствени взаимодействия ].

875 mg амоксицилин два пъти на ден

Модификации на дозата при пациенти с чернодробно увреждане

За пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане препоръчителната начална доза е в долния край на препоръчителния диапазон на дозиране (NULL,5 ml/m ² /ден) и дозата трябва да се поддържа най -ниската, необходима за контрол на плазмения амоняк на пациента [виж Използване в конкретни популации ].

Подготовка за прилагане на назогастрална тръба или гастростомия

Препоръчва се всички пациенти, които могат да преглътнат, да вземат равици орално дори и тези с назогастрални и/или гастростомични тръби. За пациенти, които не могат да преглътнат назогастрална тръба или гастростомична тръба, могат да се използват за прилагане на Ravicti, както следва:

• Използвайте нова суха орална спринцовка, за да изтеглите всяка предписана доза Ravicti от бутилката.
• Поставете върха на спринцовката в назогастралната/гастростомичната тръба.
• Използвайки буталото на спринцовката, прилагаща Ravicti в тръбата.
• Използвайте отделна спринцовка, за да промиете назогастралната/гастростомичната тръба. Измийте веднъж с 10 ml вода или формула и оставете промиването да се отцеди.
• Ако е необходимо, промийте втори път с допълнителни 10 ml вода или формула, за да изчистите тръбата.

За пациенти, които се нуждаят от обем по -малък от 1 ml на доза чрез назогастрална или гастростомична тръба, доставената доза може да бъде по -малка от очакваната поради придържането на Ravicti към пластмасовата тръба. Следователно тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани, като се използват нива на амоняк след започване на дозиране на Ravicti или корекции на дозата.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Орална течност

Безцветен до бледожълт 1,1 g/ml глицерол фенилбутират (доставя 1,02 g/ml фенилбутират).

Съхранение и обработка

Raavicti ^® (Глицерол фенилбутират) Орална течност 1,1 g/ml се доставя в многофункционални стъклени бутилки. Бутилките се доставят в следните конфигурации:

• NDC 75987-050-06: Единична бутилка от 25 мл на картонена опаковка
• NDC 75987-050-07: Четири бутилки от 25 ml на кашон

Съхранявайте при 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) с екскурзии, разрешени до 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). Изхвърлете бутилката 28 дни след отварянето.

Разпространено от: Horizon Therapeutics USA Inc. Deerfield IL 60015. Ревизиран: септември 2021 г.

Странични ефекти for Ravicti

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Невротоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Панкреатична недостатъчност или чревна малабсорбция [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Assessment of adverse reactions was based on exposure of 45 adult patients (31 female and 14 male) with UCD subtype deficiencies of ornithine transcarbamylase (OTC n=40) carbamoyl phosphate synthetase (CPS n=2) and argininosuccinate synthetase (ASS n=1) in a randomized double-blind active-controlled (RAVICTI vs sodium Фенилбутират) Кросоувър 4-седмично проучване (проучване 1), което е записало пациенти на 18 и повече години [виж [виж Клинични изследвания ]. One of the 45 patients received only sodium phenylbutyrate prior to withdrawing on day 1 of the study due to an adverse reaction.

Най-често срещаните нежелани реакции (срещащи се при поне 10% от пациентите), докладвани по време на краткосрочно лечение с Ravicti, са метеорията на диарията и главоболието. Таблица 1 обобщава нежеланите реакции, възникващи при 2 или повече пациенти, лекувани с Ravicti или натриев фенилбутират (честота на поне 4% при двете лечебни рамо).

Таблица 1: Нежелани реакции, отчетени при 2 или повече възрастни пациенти с UCD (най -малко 4% в двете лечебни рамо) в проучване 1

Други нежелани реакции

Raavicti has been evaluated in 77 patients with UCDs (51 adult и 26 pediatric patients ages 2 години до 17 години) in 2 open-label long-term studies in which 69 patients completed 12 months of treatment with Raavicti (median exposure = 51 weeks). During these studies there were no deaths.

Нежеланите реакции, отчетени при поне 10% от възрастните пациенти, са гадене, повръщащи диария, намалява главоболието и умората на апетита.

Нежеланите реакции, отчетени при поне 10% от педиатричните пациенти на възраст от 2 години до 17 години, са били в горната част на корема на корема, повръщаща диария, намалява апетита и главоболието.

Raavicti has been evaluated in 17 patients with UCDs ages 2 месеца до по -малко от 2 години in 3 open-label studies. The median exposure was 6 months (range 0.2 to 20 months). Adverse reactions reported in at least 10% of pediatric patients aged 2 месеца до по -малко от 2 години were neutropenia повръщане constipation диария pyrexia hypophagia кашлица nasal congestion rhinorrhea rash и papule.

Raavicti has been evaluated in 16 patients with UCDs less than 2 months of age (age range 0.1 to 2 months median age 0.5 months) in a single open-label study. The median exposure was 10 months (range 2 to 20 months). Adverse reactions reported in at least 10% of pediatric patients aged less than 2 months were повръщане rash gastroesophageal reflux increased hepatic enzymes feeding disorder (decreased appetite hypophagia) anemia кашлица dehydration metabolic acidosis thrombocytosis thrombocytopenia neutropenia lymphocytosis диария flatulence constipation pyrexia lethargy и irritability/agitation.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Ravicti след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства:

Може ли кефлекс да лекува инфекция със синус

• Ненормална миризма на тялото, включително от косата на кожата и урината
• Retching and gaging
• Дисгезия или усещане за парене в устата

Лекарствени взаимодействия for Ravicti

Потенциал за други лекарства да повлияят на амоняка

Кортикостероиди

Използването на кортикостероиди може да причини разграждането на протеина на тялото и да повиши плазмените нива на амоняк. Следете нивата на амоняк отблизо, когато кортикостероидите и Ravicti се използват едновременно.

Валпроева киселина и халоперидол

Хиперамонемията може да бъде индуцирана от халоперидол и от валпроева киселина. Следете нивата на амоняк отблизо, когато употребата на валпроева киселина или халоперидол е необходима при пациенти с UCD.

Потенциал за други лекарства да повлияят на Ravicti

Probenecid

Probenecid may inhibit the renal excretion of metabolites of Raavicti including PAGN и PAA.

Потенциал за Ravicti да засегне други лекарства

Лекарства с тесен терапевтичен индекс, които са субстрати на CYP3A4

Raavicti is a weak inducer of CYP3A4 in humans. Concomitant use of Raavicti may decrease the systemic exposure to drugs that are substrates of CYP3A4. Monitor for decreased efficacy of drugs with narrow therapeutic index (e.g. alfentanil quinidine cyclosporine) [Вижте Клинична фармакология ].

Мидазолам

Едновременната употреба на Ravicti намалява системната експозиция на мидазолам. Монитор за неоптимален ефект на мидазолам при пациенти, които се лекуват с Ravicti.

Предупреждения за Ravicti

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Ravicti

Невротоксичност

Повишена експозиция на PAA Основният метаболит на Ravicti може да бъде свързан с невротоксичност при пациенти с UCD. В проучване на пациенти с рак при възрастни пациенти получават натриев фенилацетат, прилаган като 1-часова инфузия два пъти дневно при две нива на дозата от 125 и 150 mg/kg за период от 2 седмици. От 18 записани лица 7 имат анамнеза за първичен тумор на централната нервна система. Признаци и симптоми на потенциална PAA невротоксичност, които са обратими, са отчетени при плазмени концентрации на PAA над 500 микрограма/ml и включват умора на сомната умора на светлината на главоболието Дисгеузия Хипоакузиса дезориентация на нарушена памет и обостряне на преексистираща невропатия. Концентрациите на PAA не се измерват при разрешаване на симптомите.

При здрави индивиди след прилагане на 4 ml и 6 ml Ravicti 3 пъти дневно (NULL,2 g/ден и 19,8 g/ден съответно) за 3 дни се наблюдава дозозависимо увеличение на несериозните нервни системи нежелани реакции. При субекти, които са имали нервна система нежелани реакции, плазмени концентрации на PAA, които са измерени на 3 -ия ден на протокол и не винаги при началото на симптомите варират от 8 до 56 микрограма/ml с 4 ml Ravicti 3 пъти дневно и от 31 до 242 микрограма/ml с 6 ml Ravicti 3 пъти дневно.

В клинични изпитвания при пациенти с UCD, които са били на натриев фенилбутират преди прилагане на нежелани реакции на Ravicti на симптомите на умора от главоболие на периферната невропатия припадъци и/или замаяност. Не е идентифицирана корелация между плазмената концентрация на PAA и неврологичните симптоми, но плазмените концентрации на PAA обикновено не се измерват последователно в момента на появата на неврологичен симптом [виж Клинична фармакология ].

Ако симптомите на повръщане на гадене главоболие или объркване присъстват при отсъствие на висок амоняк или друго взаимосвързано заболяване, което обяснява тези симптоми, отчитат потенциала за PAA невротоксичност, която може да се нуждае от намаляване на дозата на Ravicti [виж Доза и приложение ].

Панкреатична недостатъчност или чревна малабсорбция

Екзокринни панкреатични ензими хидролизират Ravicti в тънките черва, разделящи активния фенилбутират от глицерол. Този процес позволява да се абсорбира фенилбутират в циркулацията. Ниско или отсъстващи панкреатични ензими или чревно заболяване, което води до малабсорбция на мазнини, може да доведе до намаляване или отсъствие на храносмилане на равикти и/или абсорбция на фенилбутират и намален контрол на плазмения амоняк. Следете нивата на амоняк отблизо при пациенти с недостатъчност на панкреаса или чревна малабсорбция.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Невротоксичност

[Вижте Предупреждения и предпазни мерки ].

Информирайте пациентите/полагащите грижи, че нежеланите реакции на Ravicti понякога са същите като симптомите на амоняк с висока кръв. Неврологичните нежелани реакции също могат да бъдат свързани с основния метаболит на Ravicti PAA и могат да бъдат обратими. Кръвни изследвания за PAA могат да се направят за измерване на количеството PAA в кръвта. Инструктирайте пациента/болногледача да се свърже незабавно с доставчика на здравни грижи, ако пациентът изпитва: гадене повръщане на главоболие умора Сомнина приятност Объркване за объркване на подсилването на предшестваща невропатия дезориентация нарушена дискреция на паметта или хипоакузиса.

Бременност

Съобщете за бременността на Horizon на 1-866-479-6742 [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Съветват пациентите, че кърменето не се препоръчва по време на лечението с Ravicti [виж Използване в конкретни популации ].

Администрация

• Инструктирайте пациентите да приемат Ravicti с храна или формула и да администрират директно в устата чрез орална спринцовка.
• Инструктирайте пациентите да използват бутилката Ravicti и оралната спринцовка, както следва:
• Използвайте нов адаптер за капачка за бутилка с всяка нова бутилка, която е отворена.
• Отворете бутилката Ravicti и усукайте новия адаптер за капачка на бутилката.
  • Използвайте нова и суха орална спринцовка, за да изтеглите всяка предписана доза Ravicti.
  • Изхвърлете устната спринцовка след всяка доза.
  • Плътно затворете Tethered раздела върху адаптера за капачка за бутилка, която може да се използва, след всяка употреба.
  • Не изплакнете адаптера за капачка на бутилката.
  • Изхвърлете бутилката и останалото съдържание 28 дни след отварянето.
  • Ако водата или влагата влязат в бутилката Ravicti, съдържанието ще стане облачно на външен вид. Ако съдържанието на бутилката изглежда облачно по всяко време, не използвайте останалите Ravicti в бутилката и го върнете в аптеката, за да бъде изхвърлен.
• Инструктирайте, че Ravicti трябва да се прилага точно преди кърменето при кърмачета, които кърмят.
• Инструктирайте пациентите да приемат равици устно, дори ако имат тръба за назогастра и/или гастростомия. За пациенти, които не могат да преглътнат и които имат назогастрална тръба или гастростомия на място, инструктират пациентите/полагащите грижи да прилагат Ravicti, както следва:
  • Използвайте нова суха орална спринцовка, за да изтеглите предписаната доза Ravicti от бутилката.
  • Поставете върха на спринцовката в гастростомията/назогастралната тръба.
  • Използвайки буталото на спринцовката, прилагаща Ravicti в тръбата.
  • Използвайте отделна спринцовка, за да промиете назогастралната/гастростомичната тръба. Измийте веднъж с 10 ml вода или формула и оставете промиването да се отцеди.
  • Ако е необходимо, промийте втори път с допълнителни 10 ml вода или формула, за да изчистите тръбата.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

В 2-годишно проучване при плъхове Sprague-Dawley глицерол фенилбутират причинява статистически значимо увеличение на честотата на панкреаса ацинарен клетъчен аденом карцином и комбинира аденом или карцином в доза от 650 mg/kg/ден при мъже (NULL,7 пъти по-голяма доза от 6,9 ml/m ² /ден при възрастни пациенти въз основа на комбинирани AUC за PBA и PAA) и 900 mg/kg/ден при жени (NULL,4 пъти повече от дозата от 6,9 ml/m ² /ден при възрастни пациенти въз основа на комбинирани AUC за PBA и PAA). Честотата на следните тумори също се увеличава при женски плъхове при доза 900 mg/kg/ден: карцином на аденом на фоликуларен клетъчен клетъчен жлеза и комбиниран аденом или карцином на адретален кортикален кортикален аденом или карцином. Дозата от 650 mg/kg/ден при мъжки плъхове е 3 пъти по -голяма от дозата от 7,5 ml/m ² /ден при педиатрични пациенти въз основа на комбинирани AUC за PBA и PAA. Дозата от 900 mg/kg/ден при женски плъхове е 5,5 пъти по -голяма от дозата от 7,5 ml/m ² /ден при педиатрични пациенти въз основа на комбинирани AUC за PBA и PAA. В 26-седмично проучване в трансгенен (tg.rash2) мишки глицерол фенилбутират не е туморогенно при дози до 1000 mg/kg/ден.

Мутагенеза

Глицерол фенилбутират не е генотоксичен в теста на AMES in vitro хромозомен аберационен тест в лимфоцитите на периферната кръвта на човека или напразно Тест за микронуклеус на плъхове. Метаболитите PBA PAA PAGN и фенилацетилглицин не са генотоксични в теста на AMES или in vitro Хромозомен аберационен тест в клетките на яйчниците на китайски хамстер.

Увреждане на плодовитостта

Глицерол фенилбутират не оказва влияние върху плодовитостта или репродуктивната функция при мъжки и женски плъхове при перорални дози до 900 mg/kg/ден. При дози от 1200 mg/kg/ден (приблизително 7 пъти по -голяма от дозата от 6,9 ml/m ² /ден при възрастни пациенти въз основа на комбинирани AUC за PBA и PAA) майчината токсичност е наблюдавана и броят на нежизнеспособните ембриони е увеличен.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Ограничените налични данни с употребата на Ravicti при бременни жени са недостатъчни, за да информират свързания с наркотици риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт. В изследване на репродукцията на животни Прилагането на орален глицерол фенилбутират към бременни зайци по време на органогенеза при дози до 2,7 - пъти дозата от 6,87 ml/m/m/m/m/m/m/m/m/m/m/m/m/m ² /ден при възрастни пациенти доведе до токсичност на майката, но нямаше ефекти върху развитието на ембрио-феталното. В допълнение няма неблагоприятни ефекти на развитие с прилагане на орален глицерол фенилбутират към бременни плъхове по време на органогенеза при 1,9 пъти по -голяма от дозата 6,87 ml/m ² /ден при възрастни пациенти; Въпреки това, токсичността на майката обаче намалява теглото на плода и вариациите в развитието на скелета са наблюдавани при бременни плъхове, прилагани на перорален глицерол фенилбутират по време на органогенеза при дози, по -големи или равни на 5,7 пъти по -голяма от дозата 6,87 ml/m ² /ден при възрастни пациенти [виж Данни ]. Report pregnancies to Horizon at 1-866-479-6742.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Данни

Данни за животните

Пероралното приложение на глицерол фенилбутират през периода на органогенеза до 350 mg/kg/ден при зайци произвежда токсичност на майката, но няма ефекти върху развитието на ембрио-феталното. Дозата от 350 mg/kg/ден при зайци е приблизително 2,7 пъти по -голяма от дозата 6,87 ml/m ² /ден при възрастни пациенти въз основа на комбинирана зона под кривата на плазмената концентрация [AUCs] за PBA и PAA. При плъхове при перорална доза от 300 mg/kg/ден на глицерол фенилбутират (1.9 пъти по -голям от дозата 6,87 ml/m ² /ден при възрастни пациенти въз основа на комбинирани AUC за PBA и PAA) през периода на органогенеза не са наблюдавани ефекти върху развитието на ембрио-фетал. Дози от 650 mg/kg/ден или по-голяма произведена токсичност на майката и неблагоприятни ефекти върху развитието на ембрио-фетала, включително намалено тегло на плода и цервикални ребра на 7-мия цервикален прешлен. Дозата от 650 mg/kg/ден при плъхове е приблизително 5,7 пъти по -голяма от дозата от 6,87 ml/m ² /ден при възрастни пациенти въз основа на комбинирани AUC за PBA и PAA. Не са наблюдавани въздействия върху аномалиите на развитието върху растежа или ефектите върху обучението и паметта чрез узряване на потомството след перорално приложение при бременни плъхове с до 900 mg/kg/ден глицерол фенилбутират (NULL,5 пъти повече от дозата от 6,87 ml/m ² /ден при възрастни пациенти въз основа на комбинирани AUC за PBA и PAA) по време на органогенеза и лактация.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на Ravicti в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции, включително невротоксичност и туморогенност при кърмене, съветвайте пациентите, че кърменето не се препоръчва по време на лечението с Ravicti.

Педиатрична употреба

Пациенти от 2 години до 17 години

В 3 клинични проучвания са установени безопасността и ефективността на Ravicti при пациенти 2 години до по-малко от 18 години: 2 Клинични проучвания с фиксирана последователност с отворен етикет от натриев фенилбутират към Ravicti и 1 дългосрочно проучване за безопасност на отворените етикети [виж проучване [виж [вижте проучване Нежелани реакции и Клинични изследвания ].

Пациенти на възраст под 2 години

Безопасността и ефективността на Ravicti при пациенти с UCDS на възраст под 2 години са установени в 3 проучвания на открито. Фармакокинетиката и фармакодинамиката (плазмен амоняк) и безопасността са проучени при 17 пациенти на възраст 2 месеца до по -малко от 2 години и при 16 пациенти на възраст под 2 месеца [виж Нежелани реакции и Клинични изследвания ].

Данни за токсичност за младежки животни

В проучване на младежки плъхове с ежедневна перорална доза, извършена в следродилния ден 2 чрез чифтосване и бременност след узряването на терминалното тегло на телесното тегло, е зависимо от дозата с до 16% при мъжете и 12% при жени при 900 mg/kg/ден или по-висока (3 пъти по-голяма от дозата от 6,87 ml/m/m ² /ден при възрастни пациенти въз основа на комбинирани AUC за PBA и PAA). Крайните точки на учебната памет и двигателната активност не са засегнати. Въпреки това плодовитостта (брой бременни плъхове) е намалена с до 25% при 650 mg/kg/ден или по -висока (NULL,6 пъти по -голяма от дозата от 6,87 ml/m ² /ден при възрастни пациенти въз основа на комбинирани AUC за PBA и PAA).

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Ravicti не включват достатъчен брой субекти на 65 години и повече, за да се определи дали реагират по различен начин от по -младите субекти. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив обикновено, като се започне от ниския край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия.

Бъбречно увреждане

Ефикасността и безопасността на Ravicti при пациенти с бъбречно увреждане са неизвестни. Следете нивата на амоняк отблизо, когато стартирате пациенти с нарушена бъбречна функция на Ravicti.

Чернодробно увреждане

Не са проведени проучвания при пациенти с UCD и чернодробно увреждане. Тъй като преобразуването на PAA в PAGN се среща при пациенти с черния дроб с чернодробно увреждане може да има намалена способност за конверсия и по -високо плазма PAA и PAA в PAGN съотношение [виж Клинична фармакология ]. Therefore dosage for patients with moderate to severe hepatic impairment should be started at the lower end of the recommended dosing range и should be kept on the lowest dose necessary to control their ammonia levels [Вижте Доза и приложение ].

Информация за предозиране за Ravicti

Въпреки че няма опит с предозиране в клинични изпитвания при хора, токсичен метаболит на Ravicti може да се натрупа при пациенти, които получават предозиране [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Ако възникне прекомерно излагане, обадете се на вашия център за контрол на отровата на 1-800-222-1222 за текуща информация за управлението на отравяне или предозиране.

Противопоказания за Ravicti

Raavicti is contraindicated in patients with known hypersensitivity to phenylbutyrate. Signs of hypersensitivity include хрипове dyspnea кашлицаing hypotension flushing nausea и rash.

citalopram hbr 20 mg, използван за

Клинична фармакология for Ravicti

Механизъм на действие

UCD са наследствени недостатъци на ензими или преносители, необходими за синтеза на урея от амоняк (NH ₃ Nh ₄ ). Absence of these enzymes or transporters results in the accumulation of toxic levels of ammonia in the blood и brain of affected patients. Raavicti is a triglyceride containing 3 molecules of PBA. PAA the major metabolite of PBA is the active moiety of Raavicti. PAA conjugates with glutamine (which contains 2 molecules of nitrogen) via acetylation in the liver и kidneys to form PAGN which is excreted by the kidneys (Figure 1). On a molar basis PAGN like urea contains 2 moles of nitrogen и provides an alternate vehicle for waste nitrogen excretion.

Фигура 1: Механизъм на действие Ravicti

Фармакодинамика

Фармакологични ефекти

В клиничните проучвания общата 24-часова площ под кривата на плазмената концентрация (AUC) на нивата на амоняк е сравнима в стабилно състояние по време на периода на превключване между Ravicti и натриев фенилбутират [виж Клинични изследвания ].

Сърдечна електрофизиология

Ефектът от множество дози Ravicti 13,2 g/ден и 19,8 g/ден (приблизително 69% и 104% от максималната препоръчителна дневна доза) на QTC интервал е оценен в рандомизирано плацебо- и активно контролирано (Moxiffloxacin 400 mg), четири третично-армедийно изследване (Moxiffloxacin 400 mg) четири лечение-армия за изследване в 57 здрави камени. Горната граница на едностранния 95% CI за най-големия плацебо-коригиран базов коригиран QTC въз основа на индивидуалния метод за корекция (QTCI) за Ravicti беше под 10 ms.

Фармакокинетика

Абсорбция

Raavicti is a pro-drug of PBA. Upon oral ingestion PBA is released from the glycerol backbone in the gastrointestinal tract by lipases. PBA derived from Raavicti is further converted by β-oxidation to PAA.

При здрави субекти за възрастни хора, получаващи единична орална доза от 2,9 ml/m ² От пиковите плазмени нива на PBA PAA и PAGN се наблюдават съответно на 2 часа 4 часа и 4 часа. При еднократна прилагане на плазмени концентрации на Ravicti на PBA са количествено измерими при 15 от 22 участници при първото време за проба след дозата (NULL,25 часа). Средната максимална концентрация (CMAX) за PBA PAA и PAGN е 37,0 микрограма/ml 14,9 микрограма/ml и 30,2 микрограма/ml съответно. При здрави индивиди непокътнат глицерол фенилбутират е открит в плазма. Докато изследването е неубедително, непълната хидролиза на глицерол фенилбутират не може да бъде изключена.

При здрави лица системната експозиция на PAA PBA и PAGN се увеличава по дозозависим начин. След 4 ml Ravicti 3 пъти на ден в продължение на 3 дни средната CMAX и AUC са 66 микрограма/ml и 930 микрограма • h/ml за PBA и 28 микрограма/ml и 942 микрограма • h/ml за PAA съответно. В същото проучване след 6 ml Ravicti три пъти на ден в продължение на 3 дни средно CMAX и AUC са 100 микрограма/ml и 1400 микрограма • h/ml за PBA и 65 µg/ml и 2064 микрограма • h/ml за PAA съответно.

При възрастни пациенти с UCD, получаващи множество дози максимални плазмени концентрации на Ravicti в стабилно състояние (CMAXSS) на PBA PAA и PAGN, се наблюдават съответно 8 часа 12 часа и 10 часа след първата доза през деня. Intact глицерол фенилбутират не се открива при плазма при пациенти с UCD.

В клиничните проучвания на Ravicti при пациенти с UCDS пиковите наблюдавани концентрации на PAA от възрастова група са показани в таблица 2.

Таблица 2: Пикови концентрации на PAA при пациенти с UCD, лекувани с Ravicti в клинични изпитвания

Разпределение

In vitro степента на свързване на плазмения протеин за ¹⁴ C-белязаните метаболити са били 81% до 98% за PBA (над 1 до 250 микрограма/ml) и 37% до 66% за PAA (над 5 до 500 микрограма/mL). Свързването на протеина за PAGN е 7% до 12% и не са отбелязани ефекти на концентрация.

Елиминиране

Метаболизъм

При перорално приложение панкреатичните липази хидролизират ravicti (т.е. глицерол фенилбутират) и освобождават PBA. PBA претърпява β-окисляване към PAA, което се конюгира с глутамин в черния дроб и в бъбреците чрез ензима фенилацетил-CoA: L-глутамин-N-ацетилтрансфераза, за да образува PAGN. Впоследствие Pagn се елиминира в урината.

Насищането на конюгиране на PAA и глутамин до образуване на PAGN беше предложено чрез увеличаване на съотношението на плазмената PAA към PAGN с увеличаване на дозата и с увеличаване на тежестта на чернодробното увреждане.

При здрави индивиди след прилагане на 4 ml 6 ml и 9 ml 3 пъти дневно в продължение на 3 дни съотношението на средно AUC0-23H от PAA към PAGN е съответно 1 1,25 и 1,6. В отделно проучване при пациенти с чернодробно увреждане (детско-пух B и C) съотношенията на средните стойности на CMAX за PAA до PAGN сред всички пациенти, дозирани с 6 ml и 9 ml два пъти дневно, са 3 и 3,7.

В in vitro Проучвания Специфичната активност на липазите за глицерол фенилбутират е в следния намаляващ ред: панкреатична триглицеридна липаза карбоксилна естерна липаза и панкреатична липаза, свързана с липаза 2. Допълнителен глицерол фенилбутират се хидролизира. in vitro от естеразни в човешката плазма. В тях in vitro Проучвания Пълно изчезване на глицерол фенилбутират не произвежда моларен еквивалент PBA, което предполага образуването на моно- или бис-тестени метаболити. Въпреки това образуването на моно- или бис-естери не се изучава при хората.

Екскреция

Средният (SD) процент на прилагания PBA се отделя като PAGN е приблизително 69% (17) при възрастни и 66% (24) при педиатрични пациенти с UCD в стационарно състояние. PAA и PBA представляват незначителни метаболити на урината, всеки от които представлява по -малко от 1% от прилаганата доза PBA.

Специфични популации

Възраст

Педиатрична популация

Фармакокинетичното моделиране на популацията и симулациите на дозиране предполагат, че площта на телесната повърхност е най -значимият ковариант, обясняващ променливостта на PAA клирънс. Разчистването на PAA е 10,9 L/H 16,4 L/H и 24,4 L/H съответно за пациенти на възраст от 3 до 5 6 до 11 и 12 до 17 години с UCD.

В pediatric patients with UCDs (n = 14) ages 2 месеца до по -малко от 2 години PAA clearance was 6.8 L/h.

В pediatric patients with UCDs (n = 16) ages less than 2 months PAA clearance was 3.8 L/h. The mean peak ratio of PAA to PAGN in UCD patients aged birth to less than 2 months was higher (mean: 1.6; range 0.1 to 7.1) than that of UCD patients aged 2 месеца до по -малко от 2 години (mean 0.5; range 0.1 to 1.2).

Секс

В healthy adult subjects a gender effect was found for all metabolites with women generally having higher plasma concentrations of all metabolites than men at a given dose level. В healthy female subjects mean Cmax for PAA was 51 и 120% higher than in male volunteers after administration of 4 mL и 6 mL 3 times daily for 3 days respectively. The dose normalized mean AUC0-23h for PAA was 108% higher in females than in males.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на Ravicti при пациенти с нарушена бъбречна функция, включително тези с бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD) или тези на хемодиализа, не са проучени [виж Използване в конкретни популации ].

Чернодробно увреждане

The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of RAVICTI were studied in patients with mild moderate and severe hepatic impairment of (Child-Pugh class A B and C respectively) receiving 100 mg/kg of RAVICTI twice daily for 7 days.

Плазменият глицерол фенилбутират не се измерва при пациенти с чернодробно увреждане.

Mucinex синьо и бяло хапче 600

След множество дози Ravicti при пациенти с чернодробно увреждане на детския преден A B и C геометрична средна AUCT на PBA е 42% 84% и 50% по-висок съответно, докато геометричната средна стойност на PAA е съответно 22% 53% и 94% по-висока, отколкото при здрави лица.

В patients with hepatic impairment of Child-Pugh A B и C geometric mean AUCt of PAGN was 42% 27% и 22% lower respectively than that in healthy subjects.

Делът на PBA, отделен като PAGN в урината при детски-pugh A B и C, е съответно 80% 58% и 85%, а при здрави доброволци е 67%.

В another study in patients with moderate и severe hepatic impairment (Child-Pugh B и C) mean Cmax of PAA was 144 micrograms/mL (range: 14 to 358 micrograms/mL) after daily dosing of 6 mL of Raavicti twice daily while mean Cmax of PAA was 292 micrograms/mL (range: 57 to 655 micrograms/mL) after daily dosing of 9 mL of Raavicti twice daily. The ratio of mean Cmax values for PAA to PAGN among all patients dosed with 6 mL и 9 mL twice daily were 3 и 3.7 respectively.

След множество дози концентрация на PAA по -голяма от 200 микрограма/ml се свързва със съотношение на плазмените концентрации на PAA към PAGN, по -високи от 2,5 [виж Доза и приложение ].

Проучвания за взаимодействие с лекарства

In vitro PBA или PAA не предизвикват CYP1A2, предполагайки това напразно Лекарствените взаимодействия чрез индуциране на CYP1A2 е малко вероятно.

В in vitro Изследванията PBA при концентрация от 800 микрограма/ml причиняват по-голямо от 60% обратимо инхибиране на цитохром Р450 изоензими CYP2C9 CYP2D6 и CYP3A4/5 (тестостерон 6β-хидроксилазна активност). The in vitro проучване предполага това напразно Лекарствените взаимодействия с субстрати на CYP2D6 не могат да бъдат изключени. Наблюдава се инхибирането на CYP изоензими 1A2 2C8 2C19 и 2D6 с PAA при концентрация 2,8 mg/ml in vitro . Клиничното значение на тези резултати е неизвестно.

Ефекти на Ravicti върху други лекарства

Мидазолам

В healthy subjects when oral midazolam was administered after multiple doses of Raavicti (4 mL three times a day for 3 days) under fed conditions the mean Cmax и AUC for midazolam were 25% и 32% lower respectively compared to administration of midazolam alone. В addition the mean Cmax и AUC for 1-hydroxy midazolam were 28% и 58% higher respectively compared to administration of midazolam alone [Вижте Лекарствени взаимодействия ].

Celecoxib

Съпътстващото приложение на Ravicti не влияе значително на фармакокинетиката на целекоксиб, субстрат на CYP2C9. Когато 200 mg целекоксиб се прилага перорално с Ravicti след множество дози Ravicti (4 ml три пъти на ден в продължение на 6 дни) при условия на федерация (стандартна закуска се консумира 5 минути след прилагане на целекоксиб), средната CMAX и AUC за целекоксиб са били 13% и 8% по -ниски, отколкото след прилагане на целекоксиб самостоятелно.

Клинични изследвания

Клинични изследвания В Adult Patients With UCDs

Активно контролирано 4-седмично проучване за неинфериорство (проучване 1)

Рандомизирано двойно-сляпо активно контролирано кросоувър неинфериорност (проучване 1) сравнява Ravicti с натриев фенилбутират, като оценява нивата на амоняк при пациенти с UCD, които са били на натриев фенилбутират преди записване за контрол на техния UCD. От пациентите се изискваше да има потвърдена диагноза UCD, включваща недостатъци на CPS OTC или AS, потвърдена чрез ензимно биохимично или генетично тестване. Пациентите не трябваше да имат клинични доказателства за хиперамонемия при записване и не им е позволено да получават лекарства, за които се знае, че повишават нивата на амоняк (например валпроат) увеличават протеиновия катаболизъм (например кортикостероиди) или влияят значително на бъбречния клирънс (например probenecid). Основната крайна точка беше 24-часовата AUC (мярка за излагане на амоняк за 24 часа) за венозен амоняк на 14 и 28 дни, когато се очакваше лекарствата да са в стабилно състояние. Статистическата неинферност ще бъде установена, ако горната граница на 2-страничната 95% CI за съотношението на геометричните средства (Ravicti/натриев фенилбутират) за крайната точка е 1,25 или по-малко.

Четиридесет и пет пациенти са рандомизирани 1: 1 до 1 от 2 лечебни оръжия, за да получат и двете

• Натриев фенилбутират в продължение на 2 седмици → ravicti за 2 седмици; или
• Raavicti for 2 weeks → sodium phenylbutyrate for 2 weeks.

Натриев фенилбутират или равикти се прилагат три пъти дневно с хранене. Дозата на Ravicti се изчислява, за да се достави същото количество PBA като дозата на натриев фенилбутират, която пациентите приемат, когато влязат в изследването. Четиридесет и четири пациенти са получили поне 1 доза Ravicti в проучването.

Пациентите се придържат към нископротеинова диета и получават аминокиселинни добавки през цялото проучване. След 2 седмици дозиране по това време пациентите са достигнали стабилно състояние при всяко лечение, всички пациенти са имали 24 часа измервания на амоняк.

Демографските характеристики на 45 пациенти, записани в проучване 1, са следните: средната възраст при записване е 33 години (диапазон: 18 до 75 години); 69% са жени; 33% са имали болест на възраст възрастни; 89% са имали дефицит на OTC; 7% са имали дефицит на задници; 4% са имали дефицит на CPS.

Raavicti was non-inferior to sodium phenylbutyrate with respect to the 24-hour AUC for ammonia. Forty-four patients were evaluated in this analysis. Означава 24-hour AUCs for ammonia during steady-state dosing were 866 micromol•h/L и 977 micromol•h/L with Raavicti и sodium phenylbutyrate respectively. The ratio of geometric means was 0.91 [95% CI 0.8 1.04].

Средните нива на амоняк за 24 часа след 2 седмици дозиране (на 14 и 28 ден) в двойно-сляпото краткосрочно проучване (проучване 1) са показани на фигура 2 по-долу. Средните и средните максимални нива на амоняк (CMAX) за 24 часа и 24-часов AUC за амоняк са обобщени в таблица 3. Стойностите на амоняк в различни лаборатории бяха нормализирани до общ нормален диапазон от 9 до 35 микромол/L, използвайки следната формула след стандартизация на единиците към микромол/L:

Нормализиран амоняк (Micromol/L) = Отчитане на амоняк в микромол/L x (35/uln на лабораторен референтен диапазон, посочен за всеки анализ)

Фигура 2: Нива на амоняк при възрастни пациенти с UCD в краткосрочно лечение на проучване 1

Таблица 3: Нива на амоняк при възрастни пациенти с UCD в краткосрочно лечение на проучване 1

Неконтролирано проучване за неконтролирано разширение при възрастни при възрастни

Проведено е дългосрочно (12-месечно) неконтролирано проучване на открито (проучване 2) за оценка на месечния контрол на амоняк и хиперамонемична криза за период от 12 месеца. Общо 51 възрастни бяха в проучването и всички, освен 6, бяха преобразувани от натриев фенилбутират в Ravicti. Нивата на венозния амоняк се наблюдават месечно. Средните стойности на амоняк на гладно при възрастни в проучване 2 са били в нормални граници по време на дългосрочно лечение с Ravicti (диапазон: 6 до 30 микромол/L). От 51 възрастни пациенти, участващи в 12-месечното лечение на открито с пациенти на Ravicti 7 (14%), съобщават за общо 10 хиперамонемични кризи. Амонякът на гладно, измерено по време на проучване 2, е показано на фигура 3. Стойностите на амоняк в различни лаборатории се нормализират до общ нормален диапазон от 9 до 35 микромол/L.

Фигура 3: Нива на амоняк при възрастни пациенти с UCD в дългосрочно лечение на проучване 2

Дългосрочно проучване с отворен етикет при възрастни

Проведено е дългосрочно проучване на открито (проучване 5) за оценка на контрола на амоняк при възрастни пациенти с UCD. Проучването записа пациенти с UCD, които са завършили разширенията за безопасност на проучване 1 проучване 3 или проучване 4 (проучване 2 3E и 4E съответно). Общо 43 възрастни пациенти на възраст между 19 и 61 години са били в проучването. Средната продължителност на участието на изследването е 1,9 години (диапазон от 0 до 4,5 години). Нивата на венозния амоняк се наблюдават най -малко на всеки 6 месеца. Средните стойности на амоняк на гладно при възрастни пациенти в проучване 5 са ​​били в нормални граници по време на дългосрочно (24 месеца) лечение с Ravicti (диапазон: 24,2 до 31,4 микромол/L). От 43 възрастни пациенти, участващи в лечението с отворен етикет с пациенти с Ravicti 9 (21%), съобщават за общо 21 хиперамонемични кризи. Стойностите на амоняк в различни лаборатории бяха нормализирани до общ нормален диапазон от 10 до 35 микромол/L.

Клинични изследвания В Pediatric Пациенти от 2 години до 17 години With UCDs

Ефикасността на Ravicti при педиатрични пациенти от 2 до 17 години с UCD е оценена в 2 фиксирани последователни натриеви натриев фенилбутират към изследвания на Ravicti Switchover (проучвания 3 и 4). Проучване 3 е било 7 дни с продължителност, а проучването 4 е с продължителност 10 дни.

Тези проучвания сравняват нивата на амоняк на пациенти на Ravicti с нива на амоняк на пациенти на натриев фенилбутират при 26 педиатрични пациенти на възраст между 2 месеца и 17 -годишна възраст с UCD. Четирима пациенти на възраст под 2 години бяха изключени от този анализ поради недостатъчни данни. Дозата на Ravicti се изчислява, за да се достави същото количество PBA като дозата натриев фенилбутират, който пациентите приемат, когато влязат в изпитването. Натриевият фенилбутират или Ravicti се прилагат в разделени дози с храна. Пациентите се придържат към нископротеинова диета през цялото проучване. След дозиращ период при всяко лечение всички пациенти претърпяха 24 часа измервания на венозния амоняк, както и фармакокинетичните оценки на кръвта и урината.

За какво са предписани ACE инхибитори

UCD подтипове включват OTC (n = 12) ASL (n = 8) и дефицит на задници (n = 2), а пациентите получават средна доза Ravicti от 8 ml/m ² /ден (8.8 g/m ² /ден) with doses ranging from 1.4 to 13.1 mL/m ² /ден (1.5 to 14.4 g/m ² /ден). Doses in these patients were based on previous dosing of sodium phenylbutyrate.

Денонощният AUC за амоняк (AUC0-24H) при 11 педиатрични пациенти от 6 години до 17 години с UCD (проучване 3) и 11 педиатрични пациенти от 2 години до 5 години с UCD (проучване 4) са сходни между лечението. При педиатрични пациенти от 6 до 17 години амонякът AUC0-24H е 604 микромол • H/L срещу 815 микромол • H/L на Ravicti срещу натриев фенилбутират съответно. При пациенти на възраст между 2 и 5 години с UCDS амонякът AUC0-24H е 632 микромол • H/L срещу 720 микромол • H/L на Ravicti срещу натриев фенилбутират съответно.

Средните нива на амоняк за 24 часа в краткосрочни проучвания 3 и 4 в общи времеви точки са показани на фигура 4. Стойностите на амоняк в различни лаборатории бяха нормализирани до общ нормален диапазон от 9 до 35 микромол/L, използвайки следната формула след стандартизация на единиците към микромол/L:

• Нормализиран амоняк (Micromol/L) = Отчитане на амоняк в микромол/L x (35/uln на лабораторен референтен диапазон, посочен за всеки анализ)

Фигура 4: Нива на амоняк при педиатрични пациенти 2 години до 17 години с UCD в краткосрочни проучвания за лечение 3 и 4

Неконтролирани проучвания за удължаване на отворен етикет при педиатрични пациенти от 2 до 17 години

Проведени са дългосрочни (12-месечни) неконтролирани проучвания на открито-етикет за оценка на месечния контрол на амоняк и хиперамонемични кризи за период от 12 месеца. В две проучвания (проучване 2, което също е записало възрастни и разширение на проучване 3, посочени тук като проучване 3E), са били записани общо 26 педиатрични пациенти на възраст от 6 години до 17 години и всички, но 1 са били превърнати от натриев фенилбутират в Ravicti. Средните нива на венозния амоняк на гладно са в нормални граници (диапазон 17 до 23 микромол/L) по време на дългосрочно лечение с Ravicti. От 26 -те педиатрични пациенти от 6 до 17 години, участващи в тези две изпитвания 5 пациенти (19%), отчитат общо 5 хиперамонемични кризи. Нивата на амоняк на гладно, измерени по време на тези две проучвания за удължаване при пациенти от 6 години до 17 години, са показани на фигура 5. Стойностите на амоняк в различни лаборатории са нормализирани до общ нормален диапазон от 9 до 35 микромол/L.

Фигура 5: Нива на амоняк при педиатрични пациенти 2 години до 17 години с UCD при дългосрочни проучвания за лечение 2 и 3E

В an extension of Study 4 (referred to as Study 4E) after a median time on study of 4.5 months (range: 1 to 5.7 months) 2 of 16 pediatric patients ages 2 years to 5 years had experienced three hyperammonemic crises.

Дългосрочно проучване на отворен етикет при педиатрични пациенти от 1 година до 17 години

Проведено е дългосрочно проучване на открито (проучване 5) за оценка на нивата на амоняк при педиатрични пациенти с UCD. Проучването записа пациенти с UCD, които са завършили проучвания 2 3E и 4E. В проучването бяха включени общо 45 педиатрични пациенти на възраст от 1 година до 17 години. Средната дължина на лечението е 1,7 години (диапазон от 0,2 до 4,6 години). Нивата на венозния амоняк се наблюдават минимум на всеки 6 месеца. Средните стойности на амоняк при педиатрични пациенти в проучване 5 са ​​били в нормални граници по време на дългосрочно (24 месеца) лечение с Ravicti (диапазон: 15,4 до 25,1 микромол/L). От 45-те педиатрични пациенти, участващи в лечението с отворен етикет с пациенти с Ravicti 11 (24%), съобщават общо 22 хиперамонемични кризи. Стойностите на амоняк в различни лаборатории бяха нормализирани до общ нормален диапазон от 10 до 35 микромол/L.

Клинични изследвания В Pediatric Пациенти на възраст под 2 години With UCDs

Ефикасността на Ravicti при педиатрични пациенти на възраст под 2 години с UCD е оценена при неконтролирани проучвания на открит етикет (проучвания 4/4E 5 [виж Клинични изследвания В Pediatric Пациенти от 2 години до 17 години With UCDs ] и 6). Общо 17 педиатрични пациенти с UCD на възраст от 2 месеца до по -малко от 2 години участваха в проучвания 4/4 5 и 6. Проучване 6 включи 16 педиатрични пациенти на възраст под 2 месеца.

Неконтролирани проучвания на отворен етикет при педиатрични пациенти на възраст 2 месеца до по-малко от 2 години (проучвания 4/4Е 5)

Общо 7 пациенти с UCD на възраст от 2 месеца до по -малко от 2 години са участвали в проучвания 4/4E и 5. В тези проучвания е имало 7 6 6 6 и 3 педиатрични пациенти, които са завършили съответно 1 6 9 12 и 18 месеца (средно и средна експозиция съответно 15 и 17 месеца). Пациентите са превърнати от натриев фенилбутират в Ravicti. Дозировката на Ravicti се изчислява, за да достави същото количество PBA като дозата на натриев фенилбутират, която пациентите приемат, когато влязат в изследването.

Пациентите са получили средна доза Ravicti от 7,5 ml/m ² /ден (8.2 g/m ² /ден) with doses ranging from 3.3 до 12.3 ml/m ² /ден (3.7 to 13.5 g/m ² /ден). Patients were dosed three times per day (n=3) or four times per day (n = 4).

Нивата на венозния амоняк са наблюдавани на 1 3 и 10 дни в проучване 4 и на 1 седмица в проучване 4E. Двама пациенти са имали повишени стойности на амоняк на първия ден на лечението (122 микромол/L и 111 микромол/L съответно) и нито са свързани с признаци и симптоми на хиперамонемия. На ден 10/седмица 1 шест от 7 -те пациенти са имали нормални нива на амоняк (по -малко от 100 микромол/L), докато останалите пациенти са имали повишена стойност на амоняк на 10 -ия ден (168 микромол/L) и са асимптоматични.

През периода на удължаване нивата на венозния амоняк се наблюдават месечно. Стойностите на амоняк в различни лаборатории бяха нормализирани (трансформирани) в общ нормален педиатричен диапазон от 28 до 57 микромол/L за съпоставимост. Средните нива на амоняк при педиатрични пациенти на месец 1 3 6 9 и 12 са 58 49 34 65 и 31 микромол/L по време на лечението съответно с Ravicti.

Трима пациенти съобщават за общо 3 хиперамонемични кризи, дефинирани като признаци и симптоми, съответстващи на хиперамонемията (като честа повръщане на бой за летаргията на гадене на гадене с летаргия и или изискваща медицинска интервенция. Хиперамонемичните кризи се утаяват от инфекция на гастроентерит за повръщане или никакво утаяващо събитие (един пациент). Имаше 4 пациенти, които имат едно ниво на амоняк, което надвишава 100 микромол/L, което не е свързано с хиперамонемична криза.

Неконтролирано проучване с отворен етикет при педиатрични пациенти на възраст под 2 години (проучване 6)

Проучване 6 е неконтролирано проучване на открит етикет при педиатрични пациенти на възраст под 2 години. Основната крайна точка на ефикасността е успешен преход към Ravicti в рамките на 4 дни, последван от 3 дни на наблюдение за общо 7 дни, когато успешният преход е дефиниран като никакви признаци и симптоми на хиперамонемия и венозно ниво на амоняк, по -малко от 100 микромол/L. Нивата на амоняк се наблюдават до 4 дни по време на прехода и на 7 -ия ден.

Педиатрични пациенти 2 месеца до по -малко от 2 години

Общо 10 педиатрични пациенти с UCD на възраст 2 месеца до по -малко от 2 години участваха в проучване 6, от които 6 пациенти се превръщат от натриев фенилбутират в Ravicti и 1 пациент, превърнат от натриев фенил бутират и натриев бензоат. Дозировката на Ravicti се изчислява, за да се достави същото количество PBA като дозата на натриев фенилбутират, която пациентите приемат, когато влязат в изпитването. Двама пациенти са били лекувани и са получавали доза на Ravicti от 7,5 ml/m ² /ден и 9.4 mL/m ² /ден respectively. One additional patient was gradually discontinued from intravenous sodium benzoate и sodium phenylacetate while Raavicti was initiated. The dosage of Raavicti after transition was 8.5 mL/m ² /ден.

Имаше 9 7 7 4 1 и 4 педиатрични пациенти, които завършиха съответно 1 3 6 12 18 и 24 месеца (средна и средна експозиция съответно 9 и 9 месеца).

Пациентите са получили средна доза Ravicti от 8 ml/m ² /ден (8.8 g/m ² /ден) with doses ranging from 4.8 to 11.5 mL/m ² /ден (5.3 to 12.6 g/m ² /ден). Patients were dosed three times a day (n=6) four times a day (n = 2) or five or more times a day (n=2).

Девет пациенти успешно преминаха, както са дефинирани от първичната крайна точка. Един допълнителен пациент е развил хиперамонемия на 3 -ти ден за дозиране и опитни хирургични усложнения (перфорация на червата и перитонит) след поставянето на йеюнални тръби на 4 -ия ден. Този пациент развива хиперамонемична криза на 6 -ти ден и впоследствие умира от сепсис от перитонит, свързан с лекарството. Въпреки че двама пациенти са имали 7 -ия ден амоняк на 150 микромол/L и 111 микромол/L, нито са имали свързани признаци и симптоми на хиперамонемия.

По време на фазата на удължаване нивата на венозния амоняк се наблюдават месечно. Стойностите на амоняк в различни лаборатории бяха нормализирани (трансформирани) в общ нормален педиатричен диапазон от 28 до 57 микромол/L за съпоставимост. Средните нормализирани нива на амоняк при педиатрични пациенти на месеци 1 2 3 4 5 6 9 12 15 18 и 24 са 67 53 78 93 78 67 38 38 36 48 и 53 микромол/L по време на лечение с Ravicti съответно. Трима пациенти съобщават за общо 7 хиперамонемични кризи, както са дефинирани в проучване 4/4E и 5. Хиперамонемичните кризи се утаяват чрез повръщане на инфекцията на горните дихателни пътища гастроентерит намален прием на калорика или няма идентифицирано събитие за утаяване (3 събития). Имаше един допълнителен пациент, който имаше едно ниво на амоняк, което надвишава 100 микромол/L, което не е свързано с хиперамонемична криза.

Педиатрични пациенти на възраст под 2 месеца

Общо 16 педиатрични пациенти на възраст под 2 месеца участват в проучване 6. Средната възраст при записване е 0,5 месеца (диапазон: 0,1 до 2 месеца). Осем пациенти са имали дефицит на OTC 7 пациенти са имали дефицит на задници, а 1 пациент е имал дефицит на ASL. Десет от 16 -те пациенти, преминали от натриев фенилбутират, към Ravicti в рамките на 3 дни след лечението и първоначалната им доза на Ravicti се изчислява, за да се достави същото количество фенилбутират като дозата на натриев фенилбутират, прилагана преди дозирането на Ravicti. Трима от 16-те пациенти са лекувани и са започнали Ravicti в дозировки от 9 9,4 и 9,6 ml/m ² /ден. The remaining 3 of the 16 patients transitioned from intravenous sodium benzoate и sodium phenylacetate to Raavicti within 3 days of treatment и their initial dosages of Raavicti were 10.4 10.9 и 10.9 mL/m ² /ден.

От 16 пациенти 16 14 12 6 и 3 пациенти са били лекувани съответно за 1 3 6 12 и 18 месеца.

След първоначалния 7-дневен преходен период пациентите са получили средна доза на Ravicti от 8 ml/m ² /ден (8.8 g/m ² /ден) with doses ranging from 3.1 до 12.7 ml/m ² /ден (3.4 to 14 g/m ² /ден). The frequency of dosing varied throughout the study. The majority of patients were dosed three times per day with feeding. No patients discontinued during the 7-day transition phase. Ammonia values across different laboratories were normalized (transformed) to a common normal pediatric range of 28 to 57 micromol/L for comparability.

По време на фазата на удължаване на безопасността (месеци 1-24) нивата на венозния амоняк се наблюдават ежемесечно за първите 6 месеца лечение и на всеки 3 месеца след това, докато пациентите не прекратят или завършат проучването. По време на удължаването на безопасността фаза 1 пациентът е прекратен от проучването поради неблагоприятно събитие (повишени чернодробни ензими) 2 пациенти са изтеглени от изследването от своя родител/настойник и 4 пациенти, преустановени от изследването рано, за да се подложат на чернодробна трансплантация (протокол-дефиниран критерий за прекратяване на прекратяване). Нормализираните нива на амоняк при педиатрични пациенти с налични стойности (които варират в размер на месец на лечение) в проучване 6 при пациенти на възраст под 2 месеца са показани в таблица 4.

Таблица 4: Нива на амоняк* при педиатрични пациенти на възраст под 2 месеца с UCD в проучване 6

Пет пациенти (всички на възраст под 1 месец) са имали общо 7 хиперамонемични кризи, дефинирани като в проучване 4/4E и 5. Хиперамонемичните кризи се утаяват от промяната на инфекцията на горните дихателни пътища (2 събития) в диетата (1 случай) или не са идентифицирали утаяващо събитие (4 събития).

Информация за пациента за Ravicti

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и предпазни мерки раздел.