Trilipix

Описание за Trilipix

Трилипикс (фенофибрична киселина) е a липид regulating agent available as delayed release capsules for oral administration. Each delayed release capsule contains choline fenofibrate equivalent to 45 mg or 135 mg of fenofibric acid. The chemical name for choline fenofibrate is ethanaminium 2hydroxy-NNN-trimethyl 2-{4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy] -2-methylpropanoate (1:1) with the following structural formula:

Емпиричната формула е c ₂₂ H ₂₈ Clno ₅ а молекулното тегло е 421.91. Холин фенофибрат е свободно разтворим във вода. Точката на топене е приблизително 210 ° C. Холин фенофибрат е бял до жълт прах, който е стабилен при обикновени условия.

Each delayed release capsule contains enteric coated mini-tablets comprised of choline fenofibrate and the following inactive ingredients: hypromellose povidone water hydroxypropyl cellulose colloidal silicon dioxide sodium stearyl fumarate methacrylic acid copolymer talc triethyl citrate. Капсулната обвивка на 45 mg капсула съдържа следните неактивни съставки: желатин титанов диоксид жълто железен оксид черен железен оксид и червен железен оксид. Капсулната обвивка на 135 mg капсула съдържа следните неактивни съставки: желатин титанов диоксид жълто железен оксид и FD

Използване за Trilipix

Лечение на тежка хипертриглицеридемия

Trilipix е показан като допълнителна терапия с диета за намаляване на триглицеридите (TG) при пациенти с тежка хипертриглицеридемия. Подобряването на гликемичния контрол при пациенти с диабет, показващи хиломикронемия на гладно, обикновено ще премахне необходимостта от фармакологична интервенция. Назначено повишените нива на серумните триглицериди (например> 2000 mg/dL) могат да увеличат риска от развитие на панкреатит. Ефектът от терапията на Trilipix върху намаляването на този риск не е адекватно проучен.

Лечение на първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия

Trilipix е показан като допълнителна терапия за диета за намаляване на повишения липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL-C) Общ холестерол (общи-С) триглицериди (TG) и аполипопротеин В (APO В) и за повишаване на липопротеиновия холестерол с висока плътност (HDL-C) при пациенти с пациенти с пациенти с пациенти с пациенти с пациенти с пациенти с липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL-C).

Ограничения на употребата

Фенофибрат в доза, еквивалентна на 135 mg трилипикс, не намалява заболеваемостта и смъртността на коронарната болест на сърцето при 2 големи рандомизирани контролирани изпитвания на пациенти със захарен диабет тип 2 [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Общи съображения за лечение

Трябва да се извършват лабораторни изследвания, за да се установи, че нивата на липидите са ненормални преди да се установи терапия на Trilipix.

Трябва да се направи всеки разумен опит за контрол на серумните липиди с методи за лекарство, включително подходящо упражнение за диета за загуба на тегло при пациенти със затлъстяване и контрол на всички медицински проблеми като захарен диабет и хипотиреоидизъм, които могат да допринесат за аномалиите на липидите. Лекарствата, за които се знае, че изострят хипертриглицеридемия (бета-блокери тиазиди естрогени) трябва да бъдат прекратени или променени, ако е възможно, и трябва да се разгледа прекомерният прием на алкохол, преди да се разгледа триглицеридната терапия с лекарства. Ако е взето решение да се използват лекарства, променящи липидите, пациентът трябва да бъде инструктиран, че това не намалява значението на спазването на диетата.

Лекарствената терапия не е показана за пациенти, които имат повишаване на хиломикрони и плазмени триглицериди, но имат нормални нива на VLDL.

Дозировка за Trilipix

Общи съображения

Пациентите трябва да бъдат поставени на подходяща диета за понижаване на липидите преди получаване на Trilipix и трябва да продължат тази диета по време на лечението. Trilipix забавено освобождаване капсули могат да се приемат без оглед на храненето. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да поглъщат капсули Trilipix цели. Не отваряйте разтваряне на раздробяване или дъвчете капсули. Серумните липиди трябва да се наблюдават периодично.

Тежка хипертриглицеридемия

Първоначалната доза на Trilipix е 45 до 135 mg веднъж дневно. Дозировката трябва да бъде индивидуализирана според реакцията на пациента и трябва да се коригира, ако е необходимо след повторни липидни определяния на интервали от 4 до 8 седмици. Максималната доза е 135 mg веднъж дневно.

Първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия

Дозата на Trilipix е 135 mg веднъж дневно.

Нарушена бъбречна функция

Лечението с Trilipix трябва да се инициира в доза от 45 mg веднъж дневно при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане и трябва да се увеличава само след оценка на ефектите върху нивата на бъбречната функция и липидите в тази доза. Използването на Trilipix трябва да се избягва при пациенти със силно нарушена бъбречна функция [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Странични ефекти на перметрин крем 5

Гериатрични пациенти

Изборът на доза за възрастни хора трябва да бъде направен въз основа на бъбречната функция [виж Използване в конкретни популации ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

• 45 mg капсули с червеникавокафява до оранжево кафява капачка и жълто тяло, отпечатано с черно мастило, числото 45.
• 45 mg капсули с червеникавокафява до оранжево кафява капачка, отпечатана с бяло мастило A The Logo и жълто тяло, отпечатано с черно мастило, числото 45.
• 135 mg капсули със синя капачка и жълто тяло, отпечатано с черно мастило, числото 135.
• 135 mg капсули със синя капачка, отпечатана с бяло мастило A логото A и жълто тяло, отпечатано с черно мастило, числото 135.

Съхранение и обработка

Trilipix (фенофибрична киселина) забавено освобождаване капсули 45 mg :

• Червеникавокафяво до оранжево кафява капачка и жълто тяло, отпечатано с черно мастило, номер 45, наличен в бутилки от 90 ( NDC 0074-3161-90).
• Червеникавокафява до оранжево кафява капачка, отпечатана с бяло мастило A логото на A и жълто тяло, отпечатано с черно мастило, номер 45, наличен в бутилки от 90 ( NDC 0074-9642-90).

Трилипикс (фенофибрична киселина) Забавено освобождаване капсули 135 mg :

• Синя капачка и жълто тяло, отпечатано с черно мастило, числото 135 се предлага в бутилки от 90 ( NDC 0074-3162-90).
• Синя капачка, отпечатана с бяло мастило, логото A и жълто тяло, отпечатано с черно мастило, числото 135 се предлага в бутилки от 90 ( NDC 0074-9189-90).

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени на 15 ° -30 ° C (59 ° до 86 ° F) [виж стайна температура, контролирана от USP]. Пазете извън обсега на децата. Предпазвайте от влага.

Произведено от: Fournier Laboratories Ireland Limited Anngrove Carrigtwohill Co. Cork Ireland или Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617. Ревизирана: юни 2021 г.

Странични ефекти for Trilipix

Следните сериозни нежелани реакции са описани по -долу и на други места в етикетирането:

• Смъртност и заболеваемост от коронарна болест на сърцето [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Хепатоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Панкреатит [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Венотромбоемболична болест [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Фенофибричната киселина е активният метаболит на фенофибрат. Нежелани събития, съобщени от 2% или повече от пациентите, лекувани с фенофибрат и по-големи от плацебо по време на двойно-слепи плацебоконтролирани изпитвания, са изброени в Таблица 1 . Нежеланите събития доведоха до прекратяване на лечението при 5,0% от пациентите, лекувани с фенофибрат и в 3,0%, лекувани с плацебо. Увеличаването на чернодробните тестове е най-честите събития, причинявайки прекратяване на лечението с фенофибрат при 1,6% от пациентите в двойно-слепи изпитвания.

Таблица 1. Нежелано събитиеs Reported by 2% or More of Patients Treated with Fenofibrate и Greater than Плацебо During the Double-Blind Плацебо-Controlled Trials

Уртикария се наблюдава при 1,1% срещу 0%, а обрив при 1,4% срещу 0,8% от пациентите с фенофибрат и плацебо съответно в контролирани изпитвания.

Клиничните изпитвания с Trilipix не включват плацебо-контролна рама. Въпреки това профилът на нежеланите събития на Trilipix обикновено съответства на този на фенофибрат. Следните нежелани събития, които не са изброени по -горе, са докладвани при ≥ 3% от пациентите, приемащи само трилипикс:

Стомашно -чревни разстройства: Дирея Диспепсия

Общи разстройства и условия на администрация: Болка

Инфекции и зарази: Назофарингит синузит инфекция на горните дихателни пътища

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: Arthralgia myalgia болка в крайността

Нарушения на нервната система: Замаяност

Увеличаване на чернодробните ензими

При обединен анализ на три 12-седмични двойни слепи контролирани проучвания на Trilipix увеличения на ALT и AST> 3 пъти горната граница на нормалното при два последователни случая се наблюдава съответно при 1,9% и 0,2% от пациентите, получаващи трилипикс 135 mg дневно и плацебо, без други липидни лекарства. При обединен анализ на 10 плацебо-контролирани проучвания се увеличава до> 3 пъти по-голяма от горната граница на нормалното в Alt, която се наблюдава при 5,3% от пациентите, приемащи фенофибрат срещу 1,1% от пациентите, лекувани с плацебо. В 8-седмично проучване честотата на повишаване на ALT или AST ≥ 3 пъти повече от горната граница на нормалното е 13% при пациенти, получаващи дози, еквивалентни на 90 mg до 135 mg трилипикс дневно и са 0% при тези, които получават дози, еквивалентни на 45 mg или по-малко трилипикс дневно или плацебо.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след прилагане на феннофибрат. Тъй като тези реакции се съобщават доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства: рабдомиолиза панкреатит бъбречна недостатъчност мускулни спазми Остра бъбречна недостатъчност Хепатит цироза повишава общите билирубинови анемия астения. Реакциите на фоточувствителност към фенофибрат са настъпили дни до месеци след започване; В някои от тези случаи пациентите съобщават за предишна реакция на фоточувствителност към кетопрофен.

Лекарствени взаимодействия for Trilipix

Coumarin антикоагуланти

Потенциониране на антикоагулантния ефект от тип кумарин е наблюдавано при удължаване на Pt/INR.

Трябва да се внимава, когато пероралните кумаринови антикоагуланти са дадени съвместно с Trilipix. Дозировката на антикоагуланта трябва да бъде намалена, за да се поддържа PT/INR на желаното ниво, за да се предотврати усложненията на кървенето. Честите определения на PT/INR са препоръчителни, докато не бъде определено, че PT/INR се е стабилизирал [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Смоли за свързване на жлъчна киселина

Тъй като смолите, свързващи жлъчните киселини, могат да свързват други лекарства, като се има предвид, че пациентите трябва да приемат трилипикс най -малко 1 час преди или 4 до 6 часа след смола на жлъчната киселина, за да се избегне възпрепятстване на неговата абсорбция.

Имуносупресори

Имуносупресори such as cyclosporine и tacrolimus can produce nephrotoxicity with decreases in creatinine clearance и rises in serum creatinine и because renal excretion is the primary elimination route of drugs of the fibrate class including Trilipix there is a risk that an interaction will lead to deterioration of renal function. The benefits и risks of using Trilipix with immunosuppressants и other potentially nephrotoxic agents should be carefully considered и the lowest effective dose employed.

Колхицин

Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза с фенофибрати, съвместни с колхицин и предпазливост, трябва да се упражняват при предписване на фенофибрат с колхицин.

Предупреждения за Trilipix

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Trilipix

Смъртност и заболеваемост на коронарните сърдечни заболявания

Ефектът на Trilipix върху заболеваемостта и смъртността на коронарната болест и смъртността и не-кардиоваскуларната смъртност не е установен. Поради приликите между Trilipix и Fenofibrate Clofibate и Gemfibrozil, откритията в следващите големи рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания с тези фибратни лекарства също могат да се прилагат за Trilipix.

Действието за контрол на сърдечно-съдовия риск в липидния липид (Accord Lipid) е рандомизирано плацебо-контролирано проучване на 5518 пациенти със захарен диабет тип 2 на фона на терапия със статини, лекувани с фенофибрат. Средната продължителност на проследяването е 4,7 години. Fenofibrate plus statin combination therapy showed a non-significant 8% relative risk reduction in the primary outcome of major adverse cardiovascular events (MACE) a composite of non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke and cardiovascular disease death (hazard ratio [HR] 0.92 95% CI 0.79-1.08) (p=0.32) as compared to statin monotherapy. При анализ на подгрупата на пола коефициентът на опасност за MACE при мъже, получаващи комбинирана терапия спрямо монотерапия със статини, е 0,82 (95% CI 0,69-0,99), а съотношението на опасност за MACE при жени, които получават комбинирана терапия спрямо монотерапията със статини, е 1,38 (95% CI 0,98-1,94) (взаимодействие P = 0,01). Клиничното значение на тази констатация на подгрупата е неясно.

Интервенцията на фенофибрат и понижаването на събитията при диабет (поле) е 5-годишно рандомизирано плацебо-контролирано проучване на 9795 пациенти със захарен диабет тип 2, лекуван с фенофибрат. Fenofibrate демонстрира несъществено 11% относително намаляване на основния резултат от събитията на коронарните сърдечни заболявания (съотношение на опасност [HR] 0,89 95% CI 0,75-1,05 p = 0,16) и значително 11% намаление на вторичния резултат от общите сърдечно-съдови заболявания (HR 0,89 [0,80-0,99] P = 0,04). Съществува несъществено 11% (HR 1.11 [0,95 1,29] P = 0,18) и 19% (HR 1,19 [0,90 1,57] P = 0,22) увеличение на общата и коронарната смъртност на сърдечните заболявания съответно с фенофибрат в сравнение с плацебо.

В проекта за коронарни лекарства е голямо проучване на пациенти след миокарден инфаркт, лекувани в продължение на 5 години с клофибрат, няма разлика в смъртността, наблюдавана между групата на клофибрат и плацебо групата. Има обаче разлика в скоростта на холелитиаза и холецистит, изискващ операция между двете групи (NULL,0% срещу 1,8%).

В проучване, проведено от Световната здравна организация (СЗО) 5000 лица без известна коронарна болест на артерията, се лекуват с плацебо или клофибрат в продължение на 5 години и се следват за допълнителна една година. Имаше статистически значима по-висока приспособена към възрастта смъртност в групата на клофибрат в сравнение с плацебо групата (NULL,70% срещу 3,96% p = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy postcholecystectomy complications и pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibrate-treated patients studied in the Coronary Drug Project.

Проучването на Helsinki Heart беше голямо (n = 4081) проучване на мъже на средна възраст без анамнеза за болест на коронарната артерия. Субектите получават или плацебо, или Gemfibrozil за 5 години с 3,5 -годишно отворено удължаване след това. Общата смъртност е числено по-висока в групата за рандомизация на Gemfibrozil, но не постига статистическа значимост (P = 0,19 95% доверителен интервал за относителен риск G: P = 0,91-1,64). Въпреки че смъртните случаи от рак се движат по -високи в групата на Gemfibrozil (P = 0,11) ракови заболявания (с изключение на базалния клетъчен карцином), са диагностицирани с еднаква честота и в двете проучвателни групи. Поради ограничения размер на изследването, относителният риск от смърт от каквато и да е причина не е показан като различен от този, който се вижда в 9-годишните последващи данни от проучването на СЗО (RR = 1,29). Компонент за вторична превенция на изследването на Helsinki Heart, записан на мъже на средна възраст, изключени от основното проучване за превенция поради известни или заподозрени коронарни сърдечни заболявания. Субектите получават Gemfibrozil или плацебо в продължение на 5 години. Въпреки че сърдечните смъртни случаи се движат по-високо в групата на Gemfibrozil, това не е статистически значимо (коефициент на опасност 2.2 95% доверителен интервал: 0.94-5.05).

Хепатотоксичност

Съобщава се за сериозни лекарствени увреждания на черния дроб (DILI), включително трансплантация на черния дроб и смърт с трилипикс. Съобщава се за DILI в рамките на първите няколко седмици от лечението или след няколко месеца терапия и в някои случаи е обърната с прекратяване на лечението с Trilipix. Пациентите с DILI са имали признаци и симптоми, включително тъмна урина, анормална изпражнения с жълтеница неразположение на коремната болка миалгия от загуба на тегло и гадене. Много пациенти са имали едновременно повишаване на общия билирубинов серум аланин трансаминаза (ALT) и аспартат трансаминаза (AST). DILI се характеризира като хепатоцелуларен хроничен активен и холестатичен хепатит и цироза се появяват във връзка с хроничен активен хепатит.

В клиничните изпитвания трилипиксът в доза 135 mg дневно е свързан с увеличаване на серумния AST или ALT. Честотата на увеличаване на трансаминазите, наблюдавани при терапията с фенофибрат, може да бъде свързана с дозата [виж Нежелани реакции ].

Trilipix е противопоказано при пациенти с активно чернодробно заболяване, включително тези с първична жлъчна цироза и необясними персистиращи чернодробни аномалии [виж [виж Противопоказания ]. Наблюдавайте чернодробната функция на пациента, включително серумния Alt AST и общ билирубин в началото и периодично за продължителността на терапията с Trilipix. Прекратяване на трилипикса, ако се развият признаци или симптоми на увреждане на черния дроб или ако се запазят повишените нива на ензима (ALT или AST> 3 пъти по -голяма от горната граница на нормалната или ако е придружена от повишаване на билирубин). Не рестартирайте Trilipix при тези пациенти, ако няма алтернативно обяснение за увреждането на черния дроб.

Миопатия и рабдомиолиза

Фибратите увеличават риска от миозит или миопатия и са свързани с рабдомиолиза. Рискът от сериозна мускулна токсичност изглежда се увеличава при пациенти в напреднала възраст и при пациенти с диабет бъбречна недостатъчност или хипотиреоидизъм.

Миопатията трябва да се разглежда при всеки пациент с дифузна мулгии за мускулна нежност или слабост и/или маркирани повишения на нивата на CPK. Пациентите трябва незабавно да съобщават за необяснима мускулна болка нежност или слабост, особено ако е придружена от неразположение или треска. Нивата на CPK трябва да бъдат оценени при пациенти, съобщаващи тези симптоми и трилипиксът трябва да бъде прекратен, ако се появят значително повишени нива на CPK или се подозира или диагностицира миопатия или миозит.

imodium за какво се използва

Данните от наблюдателни проучвания предполагат, че рискът от рабдомиолиза се увеличава, когато фибратите се прилагат съвместно със статин.

Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза с фенофибрати, съвместни с колхицин и предпазливост, трябва да се упражняват при предписване на фенофибрат с колхицин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Серумен креатинин

Съобщава се за обратими повишения на серумния креатинин при пациенти, получаващи Trilipix, както и пациенти, получаващи фенофибрат. При обединения анализ на три 12-седмични двойно-слепи контролирани проучвания на Trilipix увеличение на креатинин до> 2 mg/dL се наблюдават при 0,8% от пациентите, лекувани с трилипикс, без други лекарства, променящи липидите. Повишаването на серумния креатинин обикновено е стабилна с течение на времето, без доказателства за продължително увеличение на серумния креатинин с дългосрочна терапия и има тенденция да се върне в изходното ниво след прекратяване на лечението. Клиничното значение на тези наблюдения не е известно. Предполага се мониторинг на бъбречната функция при пациенти с бъбречно увреждане на Trilipix. Бъбречният мониторинг трябва да се обмисли за пациенти, изложени на риск от бъбречна недостатъчност, като възрастни хора и тези с диабет.

Холелитиаза

Trilipix като фенофибрат клофибрат и гемфиброзил може да увеличи екскрецията на холестерола в жлъчката, което потенциално води до холелитиаза. Ако се подозира, че холелитиазата е посочена. Терапията на Trilipix трябва да бъде прекратена, ако се намерят камъни в жлъчката.

Coumarin антикоагуланти

Трябва да се внимава, когато Trilipix е даден заедно с орални антикоагуланти на кумарин. Trilipix може да потенцира антикоагулантните ефекти на тези средства, което води до удължаване на протромбиновото време/международното нормализирано съотношение (PT/INR). Препоръчва се чест мониторинг на PT/INR и доза на регулиране на оралния антикоагулант, докато PT/INR се стабилизира, за да се предотврати усложненията на кървенето [виж Лекарствени взаимодействия ].

Панкреатит

Панкреатит has been reported in patients taking drugs of the fibrate class including Trilipix. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Хематологични промени

Леки до умерени хемоглобинови хематокрити и намаляване на белите кръвни клетки са наблюдавани при пациенти след започване на терапия с трилипикс и фенофибрат. Тези нива обаче се стабилизират по време на дългосрочно приложение. Съобщава се за тромбоцитопения и агранулоцитоза при индивиди, лекувани с фенофибрати. Препоръчва се периодично наблюдение на броя на червените и белите кръвни клетки през първите 12 месеца на приложение на Trilipix.

Реакции на свръхчувствителност

Остра свръхчувствителност

Съобщава се, че анафилаксията и ангиоедемата са постмармейвани с фенофибрат. В някои случаи реакциите са животозастрашаващи и се изискват спешно лечение. Ако пациентът развие признаци или симптоми на остра реакция на свръхчувствителност, посъветвайте ги да потърсят незабавна медицинска помощ и да преустановят фенофибрата.

Забавена свръхчувствителност

Съобщава се, че тежки кожни нежелани лекарствени реакции (белег), включително синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля), възникващи дни до седмици след започване на фенофибрат. Случаите на обличане са свързани с кожни реакции (като обрив или ексфолиативен дерматит) и комбинация от системно засягане на органите на еозинофилия треска (бъбречно чернодробно или респираторно). Прекъсвайте фенофибрацията и лекувайте пациентите по подходящ начин, ако е заподозрян белег.

Венотромбоемболична болест

В полевото изпитване белодробният ембол (PE) и тромбозата на дълбоката вена (DVT) се наблюдават при по-високи скорости във фенофибрата- от групата, третирана с плацебо. От 9795 пациенти, записани в полето, в групата на плацебо са били 4900 и 4895 в групата на Fenofibrate. За DVT е имало 48 събития (1%) в плацебо групата и 67 (1%) в групата на фенофибрат (p = 0,074); а за PE имаше 32 (NULL,7%) събития в групата на плацебо и 53 (1%) в групата на фенофибрат (p = 0,022).

В проекта за коронарен лекарства по -висока част от групата на клофибрат е имала определена или съмнение за фатален или нефатален PE или тромбофлебит в сравнение с плацебо групата (NULL,2% срещу 3,3% на пет години; P; P <0.01).

Парадоксално намаляване на нивата на HDL холестерола

Има съобщения за постмаркетинг и клинични изпитвания за тежко намаляване на нивата на холестерол на HDL (едва 2 mg/dL), възникващи при пациенти с диабет и недиабетици, инициирани на фибратна терапия. Намаляването на HDL-C се отразява от намаляване на аполипопротеин А1. Съобщава се, че това намаление се осъществява в рамките на 2 седмици до години след започване на фибратна терапия. Нивата на HDL-C остават депресирани, докато терапията с фибрат не бъде изтеглена; Реакцията на оттегляне на фибратна терапия е бърз и устойчив. Клиничното значение на това намаление на HDL-C е неизвестно. Препоръчва се нивата на HDL-C да се проверяват в рамките на първите няколко месеца след започване на фибратна терапия. Ако се открие силно депресирано ниво на HDL-C, трябва да се оттегли и нивото на HDL-C се наблюдава, докато не се върне към изходното и фибратната терапия не трябва да се инициира отново.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Трилипикс (фенофибрична киселина)

Не са проведени изследвания на канцерогенност и плодовитост с холин фенофибрат или фенофибрична киселина. Въпреки това, тъй като фенофибрата бързо се превръща в активната му метаболитна фенофибрична киселина или по време или непосредствено след абсорбцията както при животни, така и при изследвания на хора, проведени с фенофибрат, са от значение за оценката на профила на токсичност на фенофибрената киселина. Подобен спектър на токсичност се очаква след третиране с трилипикс или с фенофибрат.

Fenofibrate

Две проучвания за диетична карциногенност са проведени при плъхове с фенофибрат. При първите 24-месечни изследвания плъхове Wistar се дозират с фенофибрат при 10 45 и 200 mg/kg/ден приблизително 0,3 1 и 6 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) от 300 mg фенофибратират дневно, еквивалентна на 135 mg трилипикс дневно въз основа на сравнението на телесната повърхност. При доза 200 mg/kg/ден (в 6 пъти по -голяма от MRHD) честотата на чернодробните карциноми е значително увеличена и при двата пола. Статистически значимо увеличение на карциномите на панкреаса се наблюдава при мъже при 1 и 6 пъти по -голям от MRHD; Увеличаване на аденомите на панкреаса и доброкачествените тумори на интерстициалните клетки на тестисите са наблюдавани при 6 пъти по -голям от МРХ при мъжете. In a second 24-month rat carcinogenicity study in a different strain of rats (Sprague-Dawley) doses of 10 and 60 mg/kg/day (0.3 and 2 times the MRHD) produced significant increases in the incidence of pancreatic acinar adenomas in both sexes and increases in testicular interstitial cell tumors in males at 2 times the MRHD.

117-седмично канцерогенност е проведено при плъхове, сравняващи три лекарства: фенофибрат 10 и 60 mg/kg/ден (NULL,3 и 2 пъти по-голяма от MRHD въз основа на сравненията на телесната повърхност) Клофибрат (400 mg/kg/ден; 2 пъти по-голяма от човешката доза) и гемфиброзил (250 mg/kg/ден; ² Повърхностна площ). Фенофибрират повишени панкреатични асодени на панкреаса и при двата пола. Клофибрат повишен хепатоцелуларен карцином и панкреатична аценоми при аденини при мъже и чернодробни неопластични възли при жени. Gemfibrozil повишава чернодробните неопластични възли при мъже и жени, докато и трите лекарства повишават туморите на интерстициални клетъчни тумори при мъже.

В 21-месечно проучване при мишки с CF-1 фенофибрат 10 45 и 200 mg/kg/ден (приблизително 0,2 1 и 3 пъти по-голяма от MRHD въз основа на сравненията на телесната повърхност) значително увеличава чернодробните карциноми и при двата пола при 3 пъти по-голям от MRHD. Във второ 18-месечно проучване при 10 60 и 200 mg/kg/ден фенофибрат значително увеличава чернодробните карциноми при мъжки мишки и чернодробни аденоми при женски мишки при 3 пъти по-голям от MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Fenofibrate has been demonstrated to be devoid of mutagenic potential in the following tests: Ames mouse lymphoma chromosomal aberration и unscheduled DNA synthesis in primary rat hepatocytes.

При изследвания на плодовитостта плъховете са били дадени перорални диетични дози от мъжки фенофибрат, получени 61 дни преди чифтосване и жени 15 дни преди чифтосване чрез отбиване, което не доведе до неблагоприятен ефект върху плодовитостта при дози до 300 mg/kg/ден (10 пъти по -голямо от MRHD въз основа на сравнението на телесната повърхност).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Ограничените налични данни с употребата на фенофибрат при бременни жени са недостатъчни за определяне на риск от лекарство от основни вродени дефекти или неблагоприятни резултати от майката или плода. В проучвания за възпроизвеждане на животни не се наблюдават данни за ембрио-фетална токсичност при орално приложение на фенофибрат при плъхове и зайци по време на органогенеза при дози, по-малки или еквивалентни на максимално препоръчаната клинична доза от 135 mg дневно въз основа на повърхността на тялото (mg/m/m ² ). Неблагоприятни репродуктивни резултати се наблюдават при по -високи дози при наличие на майчинска токсичност (виж Данни ). Trilipix трябва да се използва по време на бременност, само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Данни за животните

При бременни плъхове, дадени перорални диетични дози от 14 127 и 361 mg/kg/ден от гестационния ден 6-15 през периода на органогенеза, не са наблюдавани неблагоприятни находки на развитието при 14 mg/kg/ден (по-малко от клиничната експозиция при максимална препоръчителна човешка доза [MRHD] от 300 mg fenofibrate Daily Equival to 135 mg trilipix на всекидневния еквиз). Повишени фетални скелетни малформации се наблюдават при токсични дози от майката (361 mg/kg/ден, съответстващи на 12 пъти по -голяма от клиничната експозиция при MRHD), които значително потискат повишаването на телесното тегло на майката.

При бременни зайци, дадени дози орално гадаж от 15 150 и 300 mg/kg/ден от гестационен ден 6- 18 през периода на органогенезата и се оставят да не се осигурят неблагоприятни резултати от развитието при 15 mg/kg/ден (доза, която приближава клиничната експозиция при MRHD въз основа на сравняването на телесната повърхност). Абортираните носилки се наблюдават при токсични дози (≥ 150 mg/kg/ден, съответстващи на ≥ 10 пъти по -голяма от клиничната експозиция при MRHD), които потискат повишаването на телесното тегло на майката.

При бременни плъхове, дадени перорални диетични дози от 15 75 и 300 mg/kg/ден от гестационен ден до ден на лактация 21 (отбиване), не са наблюдавани неблагоприятни ефекти на развитие при 15 mg/kg/ден (по -малко от клиничната експозиция при MRHD въз основа на сравненията на повърхността на тялото), въпреки майчинската токсичност (намалено наддаване на тегло). Загубата след имплантация се наблюдава при ≥ 75 mg/kg/ден (≥ 2 пъти по-голяма от клиничната експозиция при MRHD) в присъствието на майчината токсичност (намалено наддаване на тегло). Намалената преживяемост на PUP се отбелязва при 300 mg/kg/ден (10 пъти по -голямо от клиничната експозиция при MRHD), която е свързана с намалено наддаване на телесно тегло на майката/пренебрегване на майката.

Лактация

Обобщение на риска

Няма налична информация за наличието на фенофибрат при ефектите на човешкото мляко на лекарството върху кърменото кърмаче или ефектите върху производството на мляко. Фенофибрат присъства в млякото на плъховете и следователно е вероятно да присъства в човешкото мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета, като нарушаване на бебешкия липиден метаболизъм, жените не трябва да кърмят по време на лечението с трилипикс и в продължение на 5 дни след крайната доза [виж Противопоказания ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Trilipix при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Trilipix е значително отделен от бъбрека като фенофибрична киселина и глюкуронид на фенофибричната киселина и рискът от нежелани реакции към това лекарство може да бъде по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Излагането на фенофибрична киселина не се влияе от възрастта. Тъй като пациентите в възрастните хора имат по -голяма честота на подбор на дозата за бъбречно увреждане за възрастни хора, трябва да се направи въз основа на бъбречната функция [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ]. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking Trilipix.

Бъбречно увреждане

Използването на Trilipix трябва да се избягва при пациенти, които имат тежко бъбречно увреждане [виж Противопоказания ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Доза и приложение и Клинична фармакология ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Ефекти на сярата върху тялото

Чернодробно увреждане

Използването на Trilipix не е оценено при лица с чернодробно увреждане [виж Противопоказания и Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Trilipix

Няма специфично лечение за предозиране с Trilipix. Посочена е обща поддържаща грижа за пациента, включително мониторинг на жизнените признаци и наблюдение на клиничния статус, ако се случи предозиране. Ако е посочено елиминиране на небсорбирано лекарство, трябва да бъде постигнато чрез емезис или стомашно промиване; Трябва да се наблюдават обичайни предпазни мерки за поддържане на дихателните пътища. Тъй като Trilipix е силно свързан с плазмените протеини хемодиализата не трябва да се разглежда.

Противопоказания за Trilipix

Trilipix е противопоказано в:

• Пациенти с тежко бъбречно увреждане, включително тези, които получават диализа [виж Клинична фармакология ].
• Пациенти с активно чернодробно заболяване, включително тези с първична жлъчна цироза и необясними персистиращи аномалии на чернодробната функция [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Пациенти с предварително съществуваща болест на жлъчния мехур [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• кърмещи майки [виж Използване в конкретни популации ].
• Пациенти с свръхчувствителност към фенофибрична киселина или фенофибрат [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Trilipix

Механизъм на действие

Активната част на Trilipix е фенофибрична киселина. Фармакологичните ефекти на фенофибричната киселина както при животни, така и при хора са широко проучени чрез перорално приложение на фенофибрат.

Обяснени са липидните ефекти на фенофибричната киселина, наблюдавани в клиничната практика напразно при трансгенни мишки и in vitro В човешките хепатоцитни култури чрез активиране на пероксизом пролифератор активиран рецептор α (PPARα). Чрез този механизъм фенофибричната киселина увеличава липолизата и елиминирането на богатите на триглицериди частици от плазмата чрез активиране на липопротеиновата липаза и намаляване на производството на APO CIII (инхибитор на липопротеиновата липаза активност).

Активирането на PPARα също предизвиква увеличаване на синтеза на HDL-C и APO AI и AII.

Фармакокинетика

Trilipix съдържа фенофибрична киселина, която е единствената циркулираща фармакологично активна част в плазмата след перорално приложение на Trilipix. Фенофибричната киселина също е циркулиращата фармакологично активна част в плазмата след перорално приложение на фенофибрира естера на фенофибричната киселина.

Плазмените концентрации на фенофибрична киселина след прилагане на една 135 mg трилипикс забавено освобождаване капсула са еквивалентни на тези след една 200 mg капсула от микронизиран фенофибрат, прилаган при условия на федерация.

Абсорбция

Фенофибричната киселина се абсорбира добре в стомашно -чревния тракт. Абсолютната бионаличност на фенофибричната киселина е приблизително 81%.

Пиковите плазмени нива на фенофибрична киселина се появяват в рамките на 4 до 5 часа след прилагане на една доза на капсула Trilipix при условия на гладуване.

Експозицията на фенофибрична киселина в плазмата, измерена от CMAX и AUC, не се различава значително, когато се прилага единична доза от 135 mg трилипикс при условия на гладно или нестартиране.

Разпределение

При многократно дозиране на нивата на трилипикс с фенофибрична киселина достига стабилно състояние в рамките на 8 дни. Плазмените концентрации на фенофибрична киселина в стабилно състояние са приблизително малко повече от двойно тези след една доза. Свързването на серумния протеин е приблизително 99% при нормални и дислипидемични субекти.

Метаболизъм

Фенофибричната киселина се конюгира предимно с глюкуронова киселина и след това се отделя в урината. Малко количество фенофибрична киселина се намалява при карбонилната част до метаболит на бенжидрол, който от своя страна се конюгира с глюкуронова киселина и се отделя в урината.

Напразно Данните за метаболизма след прилагане на фенофибрат показват, че фенофибричната киселина не претърпява оксидативен метаболизъм (например цитохром Р450) в значителна степен.

Елиминиране

След абсорбционната трилипикс се екскретира предимно в урината под формата на глюкуронид с фенофибрична киселина и фенофибрична киселина.

Фенофибричната киселина се елиминира с полуживот от приблизително 20 часа, което позволява веднъж ежедневно прилагане на Trilipix.

Специфични популации

Гериатрия

При пет възрастни доброволци на възраст от 77 до 87 години оралното клирънс на фенофибричната киселина след единична орална доза на фенофибрат е 1,2 L/h, което се сравнява с 1,1 L/h при млади възрастни. Това показва, че еквивалентна доза на Trilipix може да се използва при възрастни лица с нормална бъбречна функция, без да се увеличава натрупването на лекарството или метаболитите [виж Използване в конкретни популации ].

Педиатрия

Фармакокинетиката на Trilipix не е проучена при педиатрични популации.

Пол

Не е наблюдавана фармакокинетична разлика между мъжете и жените за Trilipix.

Състезание

Влиянието на расата върху фармакокинетиката на Trilipix не е проучено; Въпреки това фенофибричната киселина не се метаболизира от ензими, известни с това, че проявяват междуетническа променливост.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на фенофибричната киселина се изследва при пациенти с леко умерено и тежко бъбречно увреждане. Пациенти с тежко бъбречно увреждане (прогнозна скорост на гломерулна филтрация [EGFR] <30 mL/min/1.73m ² ) показа 2,7-кратно увеличение на експозицията за фенофибрична киселина и повишава натрупването на фенофибрична киселина по време на хронична доза в сравнение с това на здрави индивиди. Пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (EGFR 30-59 ml/min/1,73m ² ) имаха подобна експозиция, но увеличаване на полуживота за фенофибрична киселина в сравнение с това на здрави индивиди. Въз основа на тези открития използването на Trilipix трябва да се избягва при пациенти, които имат тежко бъбречно увреждане и се изисква намаляване на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане [виж Доза и приложение ].

Чернодробно увреждане

Не са проведени фармакокинетични проучвания при пациенти с чернодробно увреждане.

Взаимодействия между лекарства

In vitro Проучванията, използващи човешки чернодробни микрозоми, показват, че фенофибричната киселина не е инхибитор на цитохром (CYP) P450 изоформи CYP3A4 CYP2D6 CYP2E1 или CYP1A2. Той е слаб инхибитор на CYP2C8 CYP2C19 и CYP2A6 и лек до умерен инхибитор на CYP2C9 при терапевтични концентрации.

Comparison of atorvastatin exposures when atorvastatin (80 mg once daily for 10 days) is given in combination with fenofibric acid (Trilipix 135 mg once daily for 10 days) and ezetimibe (10 mg once daily for 10 days) versus when atorvastatin is given in combination with ezetimibe only (ezetimibe 10 mg once daily and atorvastatin 80 mg once ежедневно в продължение на 10 дни): CMAX намалява с 1% за аторвастатин и орто-хидрокси-аорвастатин и се увеличава с 2% за парахидроксиаторвастатин. AUC намалява 6% и 9% за аторвастатин и ортохидрокси-аорвастатин съответно и не се променя за парахидрокси-аорвастатин.

Comparison of ezetimibe exposures when ezetimibe (10 mg once daily for 10 days) is given in combination with fenofibric acid (Trilipix 135 mg once daily for 10 days) and atorvastatin (80 mg once daily for 10 days) versus when ezetimibe is given in combination with atorvastatin only (ezetimibe 10 mg once daily and atorvastatin 80 mg once ежедневно в продължение на 10 дни): CMAX се увеличава съответно с 26% и 7% за общия и свободния езетимиб. AUC се увеличи с 27% и 12% за общия и свободния езетимиб съответно.

Таблица 2 Описва ефектите на администрираните лекарства върху системната експозиция на фенофибрична киселина. Таблица 3 Описва ефектите на администрирана фенофибрична киселина върху други лекарства.

Таблица 2. Effects of Co-Administered Drugs on Fenofibric Acid Systemic Exposure from Trilipix or Fenofibrate Administration

странични ефекти от изстрела на пневмония

Таблица 3. Effects of Trilipix or Fenofibrate Co-Administration on Systemic Exposure of Other Drugs

Клинични изследвания

Тежка хипертриглицеридемия

Ефектите на фенофибрат върху серумните триглицериди са изследвани при две рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани клинични изпитвания на 147 пациенти с хипертриглицеридемия. Пациентите са лекувани в продължение на осем седмици под протоколи, които се различават само по този, в който са влезли в пациенти с изходни нива на TG от 500 до 1500 mg/dl, а другите нива на TG от 350 до 500 mg/dL. При пациенти с хипертриглицеридемия и нормална холестеролемия със или без хиперхиломикронемия лечение с фенофибрат при дозировки, еквивалентни на 135 mg веднъж дневно на трилипикс, намалява предимно VLDL-TG и VLDL-C. Лечението на пациенти с повишен TG често води до увеличаване на LDL-C ( Таблица 4 ).

Таблица 4. Effects of Fenofibrate in Patients With Тежка хипертриглицеридемия

Първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и нефамилна) и смесена дислипидемия

Ефектите на фенофибрат в доза, еквивалентна на трилипикс 135 mg веднъж дневно, се оценяват от четири рандомизирани плацебо-контролирани двойно-слепи паралелни групи, включително пациенти със следните средни стойности на липидите: общо-C 306,9 mg/dL; LDL-C 213,8 ​​mg/dl; HDL-C 52.3 mg/dl; и триглицериди 191.0 mg/dl. Фенофибратната терапия понижава LDL-C Total-C и съотношението LDL-C/HDL-C. Фенофибратната терапия също понижи триглицеридите и повишени HDL-C ( Таблица 5 ).

Таблица 5. Mean Percent Change in Lipid Parameters at End of Treatment ^†

В подмножество от субектите са проведени измервания на APO B. Лечението с фенофибрат значително намалява APO B от изходното ниво до крайната точка в сравнение с плацебо (-25,1% срещу 2,4% p <0.0001 n = 213 и 143 respectively).

Информация за пациента за Trilipix

Пациентите трябва да бъдат посъветвани:

• на потенциалните ползи и рискове от Trilipix.
• да не се използва Trilipix, ако има известна свръхчувствителност към фенофибриране или фенофибрична киселина.
• на лекарства, които не трябва да се приемат в комбинация с Trilipix.
• че ако те приемат антикоагуланти на кумарин, може да увеличи ефекта им на антикоагулант и може да е необходим засилен мониторинг.
• За да продължите да следвате подходяща диета за модифициране на липиди, докато приемате Trilipix.
• да приемате Trilipix веднъж дневно, без да се съобразява с храната при предписаната доза, поглъщаща всяка капсула цяла.
• да се върнат в кабинета на своя лекар за рутинно наблюдение.
• да информират своя лекар за всички добавки за лекарства и билкови препарати, които приемат, и всяка промяна в медицинското им състояние. Пациентите също трябва да бъдат посъветвани да информират своите лекари, предписващи ново лекарство, че приемат Trilipix.
• да информират своя лекар за симптоми на увреждане на черния дроб (напр. жълтеница коремна болка гадене неразположение тъмна урина анормално столче сърбеж); всяка нежност или слабост на мускулната болка; или всякакви други нови симптоми.
• да не кърмите по време на лечение с Trilipix и в продължение на 5 дни след крайната доза.