Туралио

Предупреждение

Хепатотоксичност

• Turalio може да причини сериозни и потенциално фатални увреждания на черния дроб [виж предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Следете чернодробните тестове преди започване на Turalio и на определени интервали по време на лечението. Удържайте и дозата намаляване или постоянно преустановете туралиото въз основа на тежестта на хепатотоксичността [виж Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Turalio е достъпен само чрез ограничена програма, наречена Програма за стратегия за оценка и смекчаване на риска от Turalio (вижте предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Turalio

Pexidartinib е киназен инхибитор. Химическото наименование на пексидартиниб хидрохлорид е 5- [(5-хлоро-1Н-пироло [23-В] пиридин-3-ил) метил] -N-{[6- (трифлуорометил) пиридин-3-yl] метил} пиридин-2-амин монохидрохлор. Пексидартиниб хидрохлоридът е почти бял до бяло твърдо вещество. Молекулярната формула за пексидартиниб хидрохлорид е c ₂₀ H ₁₅ Clf ₃ N ₅ • HCl. Молекулното тегло е 454,28 за солта на хидрохлорид и 417,81 за свободната основа. Химическата структура е:

Разтворимостта на пексидартиниб хидрохлорид във водни разтвори намалява с увеличаване на рН. PKA1 и PKA2 бяха определени като съответно 2,6 и 5,4 за конюгатните киселини. Пексидартиниб хидрохлоридът е разтворим в метанол леко разтворим във вода и етанол и практически неразтворим в хептан.

Капсулите Turalio (Pexidartinib) са за орална употреба. Всяка капсула съдържа 200 mg pexidartinib, която е еквивалентна на 217,5 mg пексидартиниб хидрохлорид. Капсулата съдържа следните неактивни съставки: полоксамер 407 манитол кросповидон и магнезиев стеарат. Хипромелозната капсулна обвивка съдържа хипромелозен титанов диоксид черен железен оксид и жълто железен оксид.

Използване за Turalio

Turalio е показан за лечение на възрастни пациенти със симптоматичен теносиновиален гигантски клетъчен тумор (TGCT), свързан с тежка заболеваемост или функционални ограничения и не се поддава на подобряване с операцията.

Дозировка за Turalio

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза на Turalio е 250 mg, взета перорално два пъти дневно с хранене с ниско съдържание на мазнини (приблизително 11 до 14 грама общи мазнини) до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност [виж Клинична фармакология ]. Taking Туралио with a high-fat meal (approximately 55 to 65 grams of total fat) increases pexidartinib concentrations и may increase the risk of adverse reactions including hepatotoxicity [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Поглъщайте Turalio капсули цели. Не отваряйте почивка и не дъвчете капсулите.

Ако пациентът повръща или пропусне доза Turalio, инструктира пациента да вземе следващата доза в планираното си време.

Модификации на дозата за нежелани реакции

Препоръчителните намаления на дозата за нежелани реакции са дадени в таблица 1.

Таблица 1: Препоръчителни намаления на дозата за Turalio за нежелани реакции

Постоянно преустановете Turalio при пациенти, които не са в състояние да понасят 125 mg пестно два пъти дневно.

Препоръчителните модификации на дозата за нежелани реакции са обобщени в таблица 2.

Таблица 2: Препоръчителни модификации на дозата за Turalio за нежелани реакции

Едновременна употреба на умерени или силни CYP3A инхибитори или UGT инхибитори

Избягвайте едновременната употреба на Turalio с умерени или силни CYP3A инхибитори или UGT инхибитори по време на лечението с Turalio. Ако едновременната употреба с умерен или силен CYP3A инхибитор или UGT инхибитор не може да се избегне, намалете дозата Turalio съгласно препоръките в таблица 3.

If concomitant use of a moderate or strong CYP3A inhibitor or UGT inhibitor is discontinued increase the TURALIO dose (after 3 plasma half-lives of the moderate or strong CYP3A inhibitor or UGT inhibitor) to the dose that was used before starting the inhibitor [see Клинична фармакология ].

Таблица 3: Препоръчителни намаления на дозата за Turalio за съпътстваща употреба на умерени или силни CYP3A инхибитори или UGT инхибитори

Едновременна употреба на редуциращи киселини средства

Избягвайте съпътстващата употреба на инхибитори на протонната помпа (PPI), докато приемате Turalio. Като алтернатива на PPI администрира Turalio 2 часа преди или 2 часа след приемане на локално действащ антиацид или ако се използва хистамин 2 (h ₂ ) -Рецептор антагонист прилага Turalio поне 2 часа преди или 10 часа след приемане на Н ₂ -Рецептор антагонист [виж Клинична фармакология ].

Модификация на дозата за бъбречно увреждане

The recommended dosage of TURALIO for patients with mild to severe renal impairment (creatinine clearance [CLcr] 15 to 89 mL/min estimated by Cockcroft-Gault using actual body weight) is 125 mg in the morning and 250 mg in the evening with a low-fat meal [see Клинична фармакология ].

Модификация на дозата за чернодробно увреждане

Препоръчителната доза на Turalio за пациенти с умерено чернодробно увреждане (общ билирубин> 1,5 до 3 x горната граница на нормалното (ULN), която не се дължи на синдрома на Гилбърт с какъвто и да е AST) е 125 mg два пъти дневно с ядене с ниско съдържание на мазнини [виж Клинична фармакология ]. Turalio не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане (общ билирубин> 3 до 10 x uln и всякакъв AST).

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Капсули : 125 mg размер 1 с бяло непрозрачно тяло и прах синя непрозрачна капачка с черен принт

Съхранение и обработка

Туралио 125 mg capsules are supplied as size 1 with white opaque body и powder blue opaque cap with black print DSC521 availABle in:

• 28 Брой бутилка NDC
• 120 броя бутилка NDC

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж стайна температура на USP].

Дръжте контейнерите затворени и не премахвайте десиканта от бутилки.

Произведено за: Daiichi Sankyo Inc. Basking Ridge NJ 07920. Ревизиран: януари 2025 г.

Странични ефекти fили Turalio

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Хепатотоксичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Безопасността на Turalio 250 mg перорално два пъти дневно се прилага с ядене с ниско съдържание на мазнини въз основа на адекватни и добре контролирани проучвания на Turalio 400 mg перорално два пъти дневно прилагани на празен стомах и допълнителни фармакокинетични данни, които показват, че няма клинично значима разлика в относителната експозиция между двете дозировки [виж Клинична фармакология ].

Безопасността на Turalio беше оценена в Enviven [виж Клинични изследвания ]. Enlevived изключени пациенти с Alt AST или общ билирубин> 1,5 × ULN; и известна активна или хронична инфекция с вирус на хепатит В или С или човешки имунодефицитен вирус. Пациентите са получавали туралио без храна в доза 400 mg сутрин и 600 mg вечер през устно в продължение на 2 седмици, последвано от 400 mg перорално два пъти дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Седемдесет и девет процента от пациентите са получили Turalio за 6 месеца или повече и 66% за повече от една година.

Средната възраст на пациенти, лекувани с туралио, е 44 години (диапазон: 22-75) 57% са жени, а 85% са бели.

Съобщава се за сериозни нежелани реакции при 13% от пациентите, които са получили Turalio. Най -честите (срещащи се при> 1 пациент) сериозни нежелани реакции включват анормални чернодробни тестове (NULL,3%) и хепатотоксичност (NULL,3%).

Постоянно прекратяване поради нежелана реакция се наблюдава при 13% от пациентите, които са получили туралио. Най -честите нежелани реакции (срещащи се при> 1 пациент), изискващи постоянно прекратяване, включва увеличена ALT (NULL,9%) увеличава AST (NULL,9%) и хепатотоксичност (NULL,3%).

Намаляване на дозата или прекъсвания се наблюдава при 38% от пациентите, които са получили туралио. Повечето чести нежелани реакции (възникващи при> 1 пациент), изискващи намаляване на дозата или прекъсване, са увеличени ALT (13%) повишават AST (13%) гадене (8%) повишено ALP (7%) повръщане (NULL,9%) повишават билирубин (NULL,3%) повишават GGT (NULL,3%) замайване (NULL,3%) и коремната болка (3.3%).

Най -често срещаните (> 20%) нежелани реакции, включително лабораторни аномалии при пациенти, които са получавали туралио, са: повишена лактатна дехидрогеназа (LDH) повишава AST промените в цвета на косата умора увеличена алт намалени неутрофили Повишени холестерол повишен ALP Намалява лимфоцитите оток на оките намален хемоглобин Раш дисгеус и намалява фосфата.

Странични ефекти на изстрел с жълта треска

Таблици 4 5 и 6 обобщават нежеланите реакции и лабораторни аномалии в Enlevived по време на рандомизираната фаза (седмица 25).

Таблица 4: Нежелани реакции (≥10% от всички степени или> 2% степен ≥ 3) при пациенти, получаващи туралио с разлика между оръжия> 5% в сравнение с плацебо през 25 -та седмица в оживяване

Таблица 5: Чернометровите лабораторни аномалии (≥10% всички степени или> 2% степен ≥ 3) се влошават от изходните стойности при пациенти, получаващи туралио с разлика между оръжия от> 5% в сравнение с плацебо през 25 -та седмица при оживяване

Таблица 6: Други лабораторни аномалии се влошават от изходното ниво (≥10% от всички степени или> 2% от степен ≥ 3) при пациенти, получаващи Turalio с разлика между Arms от> 5% в сравнение с плацебо през 25 -та седмица при оживяване

Клинично значими нежелани реакции, възникващи в <10% of patients were:

Око: замъглена визия фотофобия диплопия намалена зрителна острота

Стомашно -чревен: Стоматит на сухота в устата Улцерация на устата

Общи: Пирексия

Хепатобилиар: холангит хепатотоксичност чернодробно разстройство

Неврологичен: Когнитивни разстройства (нарушение на паметта Амнезия Конфизионно състояние на нарушение на състоянието в вниманието дефицит/разстройство на хиперактивността)

Кожа и подкожна тъкан: Промени в пигмента на кожния пигмент Alopecia (хиперпигментация на хиперпигментация на хипопигментация) реакции на фоточувствителност.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Turalio след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Разследвания: Кръв креатин фосфокиназа се увеличава

Лекарствени взаимодействия fили Turalio

Използвайте с хепатотоксични продукти

Turalio може да причини хепатотоксичност. При пациенти с повишен серумен трансаминази общи билирубин или директен билирубин (> ULN) или активен болест на черния дроб или жлъчните пътища избягват съвместното приложение на Turalio с други продукти, за които се знае, че причиняват хепатотоксичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ефект от други лекарства или храна върху туралиото

Таблица 7: Ефект от други лекарства или храна върху Туралио

Ефект на Turalio върху други лекарства

Таблица 8: Ефект на Turalio върху други лекарства

Предупреждения за Turalio

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Turalio

Хепатотоксичност

Туралио can cause serious и potentially fatal liver injury и is availABle only through a restricted program under a Risk Evaluation и Mitigation Strategy (REMS) [see Туралио REMS Program ].

Хепатотоксичност including liver failure и life-threatening vanishing дори Синдромът на канала (VBDS) Дуктопения и симптоматична холестаза (включително тежък прурит) могат да се появят при пациенти, лекувани с туралио и могат да се появят въпреки наблюдението и бързото прекратяване на лекарството. Механизмът на холестатичната хепатотоксичност е неизвестен и неговото появяване не може да се предвиди. Не е известно дали чернодробното увреждане може да се случи и при липса на повишени трансаминази.

От първите 609 пациенти, които са получили Turalio по програмата REMS 32 (NULL,3%), са развили събитие за повреда на черния дроб (LIEC), определено като всеки сериозен резултат, свързан с черния дроб, или каквато и да е аномалия на черния дроб, който задейства прекратяването на лекарството според предписването на САЩ [виж [виж Доза и приложение ]. These 32 patients developed liver toxicity within 71 days of the first dose of Туралио; ten required hospitalization и two developed VBDS. Sixteen of the 32 patients had не fully recovered at the time of the analysis including 6 patients followed fили at least 6 months after discontinuation.

Сред 768 пациенти, които са получили Turalio в клинични изпитвания, има два необратими случая на холестатично увреждане на черния дроб. Един пациент с напреднал рак и продължаващата токсичност на черния дроб почина, а един пациент с потвърден случай на VBDS изисква чернодробна трансплантация.

Странични ефекти на водно хапче

При оживени 3 от 61 (5%) пациенти, които са получили Turalio, са развили признаци на сериозно увреждане на черния дроб, дефинирани като ALT или AST ≥3 × ULN с общ билирубин ≥2 × ULN. При тези пациенти Peak Alt варира от 6 до 9 × ULN пик на върха на билирубина от 2,5 до 15 × ULN и алкална фосфатаза (ALP) е ≥2 × ULN. Alt ast и total bilirubin се подобриха до <2 × ULN in these three patients 1 to 7 months after discontinuing Туралио.

Избягвайте Turalio при пациенти с съществуващи повишени серумни трансаминази; общ билирубин или директен билирубин (> uln); или активна болест на черния дроб или жлъчните пътища, включително повишен ALP. Следете чернодробните тестове, включително AST ALT Общ билирубин директна билирубин ALP и гама-глутамил трансфераза (GGT) преди започване на Turalio Weekly за първите 8 седмици на всеки 2 седмици за следващия месец и на всеки 3 месеца след това. Удържайте и дозата намалете или прекратявате траурално въз основа на тежестта на хепатотоксичността [виж Доза и приложение ]. Refer patients to a hepatologist if liver tests do не return to nилиmal. Rechallenge with a reduced dose of Туралио may result in a recurrence of увеличен serum transaminases bilirubin ALP или other signs of liver injury. Следете чернодробните тестове седмично fили the first month after rechallenge.

Туралио REMS Program

Туралио is only availABle through a restricted program under a REMS because of the risk of hepatotoxicity [see Хепатотоксичност ].

Забележителните изисквания на програмата Turalio REMS включват следното:

• Предписаните трябва да бъдат сертифицирани с програмата чрез записване и завършване на обучение.
• Пациентите трябва да попълнят и подпишат формуляр за записване за включване в регистър на пациентите.
• Аптеките трябва да бъдат сертифицирани с програмата и трябва да се отказват само на пациенти, които са упълномощени да получават Turalio.

Допълнителна информация е достъпна на www.turaliorems.com или 1-833-887-2546.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на проучвания върху животни и неговия механизъм на действие, което туралиото може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Оралното прилагане на пексидартиниб на бременни плъхове и зайци през периода на органогенеза доведе до повишена загуба на малформации след имплантация и аборт при експозиции приблизително равна на човешката експозиция при препоръчителната доза въз основа на зона под кривата (AUC).

Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна нехормонална контрацепция, тъй като Turalio може да направи хормоналните контрацептиви неефективни по време на лечението с Turalio и в продължение на 1 месец след крайната доза. Консултирайте мъжете с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Turalio и в продължение на 1 седмица след окончателната доза [виж Лекарствени взаимодействия и Използване в конкретни популации ].

Потенциални рискове, свързани с хранене с високо съдържание на мазнини

Приемането на туралио с високо съдържание на мазнини увеличава концентрациите на пексидартиниб, което може да увеличи честотата и тежестта на нежеланите реакции, включително хепатотоксичност [виж Клинична фармакология ].

Инструктирайте пациентите да приемат Turalio с ядене с ниско съдържание на мазнини (приблизително 11 до 14 грама обща мазнина) и да избегнете приемането на Turalio с хранене с високо съдържание на мазнини (приблизително 55 до 65 грама обща мазнина). Помислете за насочване на пациентите към диетолог, както се счита за необходимо [виж Доза и приложение Хепатотоксичност Лекарствени взаимодействия ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Хепатотоксичност

Посъветвайте пациентите за риска от хепатотоксичност, които биха могли да бъдат фатални и че ще трябва да претърпят мониторинг за увреждане на черния дроб. Посъветвайте пациентите незабавно да съобщават за всякакви признаци или симптоми на тежко увреждане на черния дроб на техния доставчик на здравни грижи и че чернодробните тестове и бързото прекратяване на Turalio може да не елиминират риска от тежко или животозастрашаващо увреждане на черния дроб [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Туралио REMS Program

• Туралио is availABle only through a restricted program called Туралио REMS Program и patients are required to be part of the patient registry [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Туралио is availABle only from certified pharmacies participating in the program. Therefилиe provide patients with the telephone number и website fили infилиmation on how to obtain the product.

Ембрио-фетална токсичност

• Посъветвайте бременните жени и жените с репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода.
• Съветват жените за репродуктивен потенциал да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].
• Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна нехормонална контрацепция по време на лечение с Turalio и в продължение на 1 месец след крайната доза [виж Лекарствени взаимодействия и Използване в конкретни популации ].
• Посъветвайте мъжете пациенти с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 1 седмица след крайната доза [виж Използване в конкретни популации и Неклинична токсикология ].

Лактация

Посъветвайте жените да не кърмят по време на лечението с Turalio и в продължение на 1 седмица след окончателната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Безплодие

Консултирайте жените и мъжете с репродуктивен потенциал, че Turalio може да наруши плодовитостта [виж Използване в конкретни популации и Неклинична токсикология ].

Администрация

• Инструктирайте пациентите да приемат Turalio с ядене с ниско съдържание на мазнини (приблизително 11 до 14 грама обща мазнина) и да избегнете приемането на Turalio с хранене с високо съдържание на мазнини (приблизително 55 до 65 грама обща мазнина). Помислете за насочване на пациентите към диетолог, както се счита за необходимо [виж Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ].
• Инструктирайте пациентите да поглъщат капсули цели (не отваряйте почивка или дъвчене) [виж Доза и приложение ].

Лекарствени взаимодействия

Посъветвайте пациентите да информират своите доставчици на здравни услуги за всички съпътстващи продукти, включително продукти и добавки с над текуст [виж Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].

Фотосенситивност

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на фоточувствителност. Посъветвайте се с пациентите да избегнат продължително излагане на слънце и да използват слънцезащитен крем и защитно облекло по време на лечение с Turalio [виж Нежелани реакции ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучванията за канцерогенност са проведени при мишки и плъхове. И двете проучвания са отрицателни за канцерогенните находки при експозиции до 9 пъти по -висока от човешката експозиция при препоръчителната дневна доза въз основа на AUC.

Пексидартиниб не е мутагенно в in vitro Тест на бактериалната обратна мутация (AMES) или кластогенен в или в An in vitro Тест на хромозомните аберации на човешка периферна кръв или в А в А напразно Анализ на микронуклеуса на мишката на костния мозък.

Въз основа на неклиничните находки Turalio може да наруши плодовитостта на мъжете и жените. В проучване на плодовитостта, при което пексидартинибът се прилага перорално при мъжки и женски плъхове, има намаления на бременността, както и увеличаване на загубата преди и след имплантация със съответно намаляване на жизнеспособните ембриони при 40 mg/kg (приблизително 1,3 пъти по-голямо от човешката експозиция при препоръчителната доза). Мъжките на това ниво на дозата показват намаляване на сперматогенните параметри и неблагоприятните ефекти върху подвижността и морфологията на концентрацията на сперматозоидите. По -ниско тегло на тестисите и епидидималите се наблюдават в това проучване при дози ≥10 mg/kg/ден (приблизително 0,3 пъти повече от човешката експозиция при препоръчителната доза). Това е в съответствие с находките в хроничните изследвания на токсикологията на изчерпването на зародишните клетки на тестисите и хипоспермията и клетъчните отломки в епидидимиса в мъжките репродуктивни тъкани както на плъхове, така и на кучета в съответните дози до 20 и 30 mg/kg/ден (приблизително 0,6 и 0,1 пъти по -голямо от човешката експозиция при препоръчителната доза). При плъхове тези промени продължават след 16-седмичен период на възстановяване при нивото на дозата от 60 mg/kg/ден (приблизително 1,5 пъти повече от човешката експозиция при препоръчителната доза).

In female rats necrosis of corpora lutea occurred at doses ≥0.5 mg/kg/day (approximately 0.01 times the human exposure at the recommended dose) with pigment deposition within the interstitium of the ovaries an increased incidence of luteal cysts and incidence/severity of hemorrhage of corpora lutea and a decreased incidence of retained antral follicles and decreased corpora лутея при 60 mg/kg (приблизително 1,8 пъти по -голяма от човешката експозиция при препоръчителната доза). При женските кучета е имало намален брой фоликули и умерена атрофия на матката и шийката на матката в дози до 1 mg/kg (приблизително 0,01 пъти повече от експозицията на човека при препоръчителната доза).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите от проучвания върху животни и неговия механизъм на действие [виж Клинична фармакология ] Turalio може да причини ембрио-фетална вреда, когато се прилага на бременна жена. Наличните човешки данни не установяват наличието или отсъствието на големи вродени дефекти или спонтанен аборт, свързани с използването на Turalio. Орално приложение на пексидартиниб на бременни животни през периода на органогенеза води до малформации след имплантация и аборт при експозиция на майката, които са приблизително равни на човешката експозиция при препоръчителната доза (виж Данни ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Данни

Данни за животните

Изследванията за развитие на ембрио-фетални изследвания, изследващи прилагането на пексидартиниб, през периода на органогенезата са проведени при плъхове и зайци. In rats pexidartinib resulted in increased postimplantation loss and fetal malformations including localized fetal edema absence of kidney and ureter abnormalities of the reproductive tract and developmental variations including misshapen kidney decreased skeletal ossification and higher mean litter proportions of slightly or moderately malaligned sternebrae at doses of 40 mg/kg (approximately equal to the human exposure at препоръчителната доза). При зайците прилагането на пексидартиниб доведе до повишена аборт след имплантация и малформации на плода, включително отсъствие на рудиментарни грешки на бъбреците или уретера или малтретиране на аномалии на бъбреците и скелетните вариации на костите на черепите при дози от 60 mg/kg (приблизително равни на човешките излагания при препоръчителни дози).

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на пексидартиниб или неговите метаболити в човешко или животинско мляко или неговите ефекти върху кърмено дете или върху производството на мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърменото дете съветват жените да не кърмят по време на лечението с Turalio и поне 1 седмица след крайната доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Туралио may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Бременност ].

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността при жените с репродуктивен потенциал преди започване на Туралио [виж Бременност ].

Контрацепция

Жени

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна нехормонална контрацепция по време на лечение с туралио и в продължение на 1 месец след крайната доза. Консултирайте пациентите да използват нехормонален метод (и) на контрацепция, тъй като Turalio може да направи хормоналните контрацептиви неефективни [виж Лекарствени взаимодействия и Неклинична токсикология ].

Мъже

Посъветвайте мъжете пациенти с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Turalio и в продължение на 1 седмица след окончателната доза [виж Неклинична токсикология ].

Безплодие

Въз основа на констатациите от изследвания на животни, които Turalio може да наруши както фертилитета на мъжете, така и жените [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Turalio при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Turalio не включват достатъчен брой лица на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица.

Бъбречно увреждане

Намалете дозата, когато прилагате Turalio на пациенти с леко до тежко бъбречно увреждане (Clcr 15 до 89 ml/min, изчислено от Cockcroft-Gault [C-G]) [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва регулиране на дозата за пациенти с леко чернодробно увреждане (обща билирубин ≤ горната граница на нормалната [uln] с AST> uln или общ билирубин> 1 до 1,5 × uln с всеки AST) [виж Клинична фармакология ].

Намалете дозата на Turalio за пациенти с умерено чернодробно увреждане (Total Bilirubin> 1,5 до 3 × ULN не се дължи на синдрома на Гилбърт с какъвто и да е AST) [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Turalio не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане (общ билирубин> 3 до 10 × ULN и всякакъв AST).

Информация за предозиране за Turalio

Поради високия плазмен протеин, свързващ Turalio, не се очаква да бъде диализируем [виж Клинична фармакология ].

Противопоказания за Turalio

Няма.

Клинична фармакология fили Turalio

Механизъм на действие

Pexidartinib е малък молекулен тирозин киназа инхибитор, който е насочен към стимулиращ колония фактор 1 рецептор (CSF1R) Kit Proto-Oncogene рецептор тирозин киназа (KIT) и FMS-подобна тирозин киназа 3 (FLT3), придържаща вътрешна тандемна дуплоация (ITD) мутация. Свръхекспресията на CSF1R лиганд насърчава клетъчната пролиферация и натрупване в синовиума. In vitro Pexidartinib инхибира пролиферацията на клетъчните линии, зависими от CSF1R и индуцираното от лиганд автофосфорилиране на CSF1R.

Pexidartinib също инхибира пролиферацията на клетъчна линия, зависима от CSF1R напразно .

Фармакодинамика

Връзки за реакция на експозиция

Съществува връзка за реакция на експозиция между излагане на стабилно състояние на Pexidartinib и нива на серумна трансаминаза (ALT и AST) с по -висок риск от повишена серумна трансаминази при по -висока експозиция. Освен това повишените трансаминази се срещат по -често с по -високи дози на пексидартиниб между 200 до 1200 mg на ден, прилагани на празен стомах (NULL,25 до 1,5 пъти по -голямо от експозицията от препоръчителната доза).

Сърдечна електрофизиология

На два пъти средната максимална експозиция на препоръчителната доза Turalio не удължава QTC интервала до някаква клинично значима степен.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на Turalio се оценява след единични дози при здрави индивиди и след множество дози при пациенти, както е обобщено в таблица 9.

Таблица 9: Експозиция на Туралио и фармакокинетични параметри

Специфични популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на пексидартиниб въз основа на възрастта (18 до 84 години) сексуална раса (бяло и черно) или леко чернодробно увреждане (общо билирубин ≤ uln с AST> ULN или общ билирубин> 1 до 1,5 × uln с всеки AST).

Пациенти с бъбречно увреждане

Леко (CLCR 60 до 89 ml/min) умерена (CLCR 30 до 59 ml/min) и тежко (CLCR 15 до 29 ml/min) бъбречно увреждане повишава експозицията на пексидартиниб (AUC) с приблизително 30% спрямо тази при пациенти с нормална бъбречна функция (CLCR ≥90 ml/min).

Пациенти с чернодробно увреждане

Умереното чернодробно увреждане (общ билирубин> 1,5 до 3 × ULN, която не се дължи на синдрома на Гилбърт с какъвто и да е AST) повишава експозицията на пексидартиниб (AUC) с 43% спрямо експозицията при пациенти с нормална чернодробна функция (общ билирубин и AST ≤ uln).

Фармакокинетиката на пексидартиниб не е изследвана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (общ билирубин> 3 до 10 × ULN с всеки AST).

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания

Ефекти на други лекарства върху пексидартиниб

Силни или умерени индуктори на CYP3A

Коадминацията на рифампицин (силен CYP3A индуктор) намалява пексидартиниб CMAX с 33% и AUC0-INF с 65%. Предполага се, че съвместното приложение на Efavirenz (умерен индуктор на CYP3A) няма клинично значими разлики във фармакокинетиката на Pexidartinib.

Силни или умерени инхибитори на CYP3A

Коадминацията на итраконазол (силен CYP3A инхибитор) повишава пексидартиниб CMAX с 48% и AUC0-INF със 70%. Предполага се, че съвместното приложение на флуконазол (умерен CYP3A инхибитор) ще увеличи Pexidartinib CMAX с 41% и AUC с 67% в стабилно състояние.

UGT инхибитори

Коадминацията на probenecid (UGT инхибитор) повишава Pexidartinib AUC0-INF с 60% без ефект върху CMAX.

Редуциращи киселини средства

Коадминацията на езомепразол (инхибитор на протонната помпа) намалява пексидартиниб CMAX с 55% и AUC0-INF с 50%. Ефектите на H ₂ -Рецепторните антагонисти и локализирането на антиациди на фармакокинетиката на Pexidartinib не са проучени.

Ефекти на пексидартиниб върху други лекарства

CYP3A субстрати

Коадминацията на Turalio при одобрената препоръчителна доза намалява CMAX Midazolam (CYP3A) с 28% и AUC0-INF с 59%.

Други лекарства

Когато се съчетава с омепразол (CYP2C19 субстрат) толбутамид (CYP2C9 субстрат) дигоксин (P-gp субстрат) или CYP2C8 субстрат с туралиото няма клинично значими разлики в тяхната фармакокинетика или прогнозирана.

In vitro изследвания

CYP/UGT ензими

Pexidartinib инхибира и индуцира CYP2B6 при клинично значими концентрации.

Pexidartinib инхибира UGT1A1 при клинично значими концентрации.

Транспортиращи

Pexidartinib не е субстрат за P-GP BCRP OAT1 OAT3 OCT1 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1 и BSEP.

Pexidartinib е инхибитор на Mate1 Mate2-K OATP1B1 OATP1B3 и OATP2B1.

Токсикология на животните и/или фармакология

При повторно изследвания за токсичност на дозата до 26 седмици при плъхове имаше находки за миксоматозна промяна в кожния език и лимфоидното изчерпване на кожния мозък и хроничния прогресивна нефропатия на бъбрека при 20 mg/kg/ден (приблизително 0,6 пъти по -голяма от човешката експозиция при препоръчителната доза). Подобни промени са настъпили в изследването на карциногенността на плъхове, заедно с промените в интимната на Tunica на аортата. Съдовото възпаление, съответстващо на полиартерит нодоза, се наблюдава при мъжки плъхове при 60 mg/kg/ден (приблизително 1,5 пъти повече от човешката експозиция при препоръчителната доза). Имаше и дозозависими находки от минимална до умерена субфизална или кортикална хиперостоза и физическа хипертрофия в бедрената кост, която корелира с намалените системни нива на фосфат при дози ≥ 60 mg/kg.

Клинични изследвания

Теносиновиален гигантски клетъчен тумор

Ефективността на Turalio 250 mg перорално два пъти дневно, прилагана с ниско съдържание на мазнини, е установена въз основа на адекватни и добре контролирани проучвания на Turalio 400 mg перорално два пъти дневно, прилагани на празен стомах и допълнителни фармакокинетични данни, които показват, че няма клинично значима разлика в относителната експозиция между двете доста.

Ефикасността на Turalio е оценена в Enleviven (NCT02371369) двойно сляпо рандомизирано (1: 1) плацебо-контролирано многоцентрово изпитване при пациенти със симптоматичен TGCT [също наричан гигантски клетъчен тумор на сухожилищната обвивка (GCT-TS) влошаване на функционалното ограничение или тежка заболеваемост. Пациентите, отговарящи на изискванията, се изисква да имат измеримо заболяване съгласно критериите за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST) V1.1. Пациентите са рандомизирани на плацебо или туралио, прилагани на празен стомах: 400 mg сутрин и 600 mg вечер в продължение на 2 седмици, последвани от 400 mg два пъти дневно до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването. Рандомизацията беше стратифицирана от географския регион (САЩ срещу страните извън САЩ) и местоположението на болестта (горен край на Vs.

Участие на долния край). Пациентите, които са завършили лечение в двойно-сляпа рандомизирана част от проучването, са имали право да преминат към част от удължаване на отворен етикет, в която всички пациенти са получили възможност да получат пексидартиниб.

Основната мярка за резултатите от ефикасността беше общата степен на отговор (ORR), оценена чрез заслепен независим централен преглед (BICR) на 25 -та седмица, използвайки RECIST v1.1. Допълнителните мерки за резултатите от ефикасността бяха средна промяна от изходното ниво в обхвата на движението на засегнатата става на 25 -та седмица и ORR, оценена от BICR на 25 -та седмица, като се използва оценка на обема на тумора (TVS). Обхватът на движение се измерва като процент от нормалния референтен диапазон за засегнатата става. Обхватът на оценките на движението се извършва от клиничен оценител на трети страни, използващ гониометър. TVS се определя в Enviven като прогнозния обем на максимално раздутата синовиална кухина или обвивката на сухожилията, включени в 10% стъпки. Пациентите в рамото на плацебо бяха предложени Turalio на 25 седмица, започвайки с 400 mg два пъти дневна доза, както е разрешено от протокола на изследването.

Общо 120 пациенти са рандомизирани 61 към рамото на Turalio и 59 към плацебо рамото. Средната възраст е била 44 години (диапазон: 18-79); 59% са били жени; 88% са бели; 53% са имали предишна операция; 88% са диагностицирани с дифузен TGCT; и 9% преди това са били лекувани със системна терапия. Местоположенията на болестта са коляно (61%) глезен (18%) тазобедрен (11%) китка (3%) крак (3%) и други (5%).

Enhiven демонстрира статистически значимо подобрение на ORR при пациенти, рандомизирани на Turalio в сравнение с плацебо. Резултатите от ефикасността са обобщени в таблица 10.

Таблица 10: Резултати от ефикасността, оценени на 25 седмица за оживяване

Анализът на средната промяна от изходното ниво в обхват на движение на 25 седмица показа статистически значимо подобрение на пациентите, рандомизирани на Turalio в сравнение с плацебо. Фигура 1 показва промяната от изходната линия в обхват на движение за всеки пациент на 25 -та седмица (Turalio n = 45 плацебо n = 43). Резултатите бяха изключени за 1 пациент с липсваща базова линия и 31 пациенти с липсващ обхват на оценка на движението на 25 -та седмица.

Фигура 1: Промяна от изходната линия в обхват на движение на 25 седмица за оживяване

Orr by TVS was 56% (95% CI: 43% 67%) in patients rиomized to the Туралио arm и 0% in patients rиomized to the placebo arm; p <0.0001.

След приключване на отворената част от разширението на отворените етикети на проучването, в което всички пациенти са получили Turalio, ORR, използвайки RECIST v1.1, е 61% (95% CI: 48% 72%) при 61 пациенти, първоначално рандомизирани в рамото на Turalio. Средната продължителност на отговора не е достигната (обхват: 4.6 63.4 месеца) при 37 -те отговори.

Информация за пациента за Turalio

Туралио ^®
(завой-буква-ляво
(pexidartinib) капсули

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Turalio?

Туралио can cause serious side effects including:

Жълто овално хапче с 106 s

Сериозни чернодробни проблеми, които могат да бъдат тежки и могат да доведат до смърт, включително чернодробна недостатъчност и чернодробно увреждане, наречено синдром на изчезващи жлъчни пътища (VBD), които могат да причинят загубата на жлъчни канали в черния дроб. Тежките или жизнените проблеми с черния дроб могат да се случат с Turalio, дори ако вашият доставчик на здравни грижи следи чернодробните кръвни тестове по време на лечението и спре лечението с Turalio.

Вашият доставчик на здравни услуги ще направи кръвни тестове, за да провери за чернодробни проблеми:

• Преди да започнете лечение с Turalio
• Всяка седмица през първите 8 седмици по време на лечението
• На всеки 2 седмици за следващия месец
• след това на всеки 3 месеца след това.

Ако развивате чернодробни проблеми по време на лечението с Turalio, вашият доставчик на здравни грижи може да прави кръвни тестове по -често, за да ви наблюдава или да ви насочи към специалист по чернодроб (хепатолог). Важно е да останете под грижите на вашия доставчик на здравни грижи по време на лечението с Turalio.

Спрете да приемате Turalio и се обадете веднага на вашия доставчик на здравеопазване, ако се развиете:

• Пожълтяване на кожата и белите на очите ви
• Тъмна урина

Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от тези симптоми на чернодробни проблеми по време на лечението с Turalio:

• липса или загуба на апетит
• Дясна горна стомашна зона (корема) Болка или нежност
• Чувствам се прекалено уморен
• гадене
• повръщане
• треска
• обрив
• сърбеж

Туралио Risk Evaluation и Mitigation Strategy (REMS) . Поради риска от сериозни чернодробни проблеми, Turalio се предлага само чрез ограничена програма, наречена програма Turalio REMS. Вашият доставчик на здравни услуги трябва да бъде записан в програмата, за да ви бъде предписан Turalio. Има регистър, който събира информация за ефектите от приемането на Turalio с течение на времето. Трябва да попълните и подпишете формуляр за записване за програмата Turalio REMS и Регистъра. Попитайте вашия доставчик на здравни услуги за повече информация.

Вижте какви са възможните странични ефекти на Turalio? За повече информация относно страничните ефекти.

Какво е Turalio?

Туралио is a prescription medicine used to treat certain adults who have tenosynovial giant cell tumили (TGCT) that is не likely to improve with surgery. TGCT is also known as giant cell tumили of the tendon sheath (GCT-TS) или pigmented villonodular synovitis (PVNS).

Не е известно дали Туралио е безопасен и ефективен при децата.

Преди да вземете Turalio, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

Ако сте мъж с жена партньор, който е в състояние да забременее:

• имат или са имали чернодробни проблеми.
• имат проблеми с бъбреците.
• са бременни или планират да забременеят. Turalio може да навреди на вашето неродено бебе.

  Ако сте жена, която е в състояние да забременее:

  • Вашият доставчик на здравни услуги ще направи тест за бременност, преди да започнете лечение с Turalio.
  • Жени who are ABle to become pregnant should use effective non-hилиmonal birth control (contraception) during treatment with Туралио и fили 1 month after your final dose of Туралио. Хапчета за контрол на раждаемостта (Орални контрацептиви) и други хормонални форми на контрол на раждаемостта може да не са ефективни, ако се използват по време на лечение с Turalio. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за методите за контрол на раждаемостта, които можете да използвате през това време.
  • Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете или смятате, че сте бременна по време на лечение с Turalio.
  • Използвайте ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението и за 1 седмица след окончателната си доза Turalio.
  • Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако вашият партньор на жена ви забременее или смята, че е бременна по време на вашето лечение с Turalio.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не кърмете по време на лечение с Turalio и поне 1 седмица след окончателната ви доза Turalio.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Определени лекарства могат да повлияят на начина, по който работи Туралио и Туралио може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства. Приемането на Туралио с определени лекарства може да увеличи количеството на туралио в кръвта ви. Това може да ви направи по -вероятно да развиете странични ефекти и може да причини по -тежки странични ефекти.

• Избягвайте приемането на следните лекарства или добавки по време на лечението с Turalio, защото те могат да повлияят на това как работи Turalio:
  • Лекарства за инхибитор на протонна помпа (PPI)
  • Сейнт Йоан калаш

Как трябва да взема Туралио?

• Вашият доставчик на здравни услуги ще ви обясни как ще получите своя Turalio.
• Вземете Turalio точно както ви казва вашият доставчик на здравни грижи.
• Туралио is usually taken 2 times a day. Your healthcare provider will tell you how much Туралио to take и when to take it.
• Вземете Turalio с ядене с ниско съдържание на мазнини (около 11 до 14 грама обща мазнина). Приемането на Туралио с храна с високо съдържание на мазнини увеличава количеството на туралиото в кръвта ви. Това може да ви направи по -вероятно да развиете странични ефекти и може да доведе до по -тежки странични ефекти, включително сериозни проблеми с черния дроб. Вижте какви са възможните странични ефекти на Turalio?
  • Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за примери за храни, които можете да ядете за ядене с ниско съдържание на мазнини, което съдържа около 11 до 14 грама обща мазнина.
  • Вашият доставчик на здравни услуги може да ви насочи към диетолог, ако е необходимо.
• Поглъщайте Turalio капсули цели.
• Не Отворена почивка или дъвчене на капсули Turalio.
• Ако трябва да приемате лекарство за намаляване на киселината, следвайте инструкциите на вашия доставчик на здравни услуги, за които да приемате лекарство и кога да го вземете.
  • Ако приемате антиацидно лекарство: Вземете Turalio или 2 часа преди или 2 часа след приемане на антиацидно лекарство.
  • Ако вземете H ₂ Рецепторна блокерна медицина: Вземете Turalio поне 2 часа преди или 10 часа след приемане ₂ Рецепторно блокер медицина.
• Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате. See the section Преди да вземете Turalio, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:
• Ако повръщате след приемане на доза или ако пропуснете доза Turalio, вземете следващата си доза в редовното си време.

Какво трябва да избягвам, докато приемам Turalio?

• Избягвайте грейпфрут или пиене на сок от грейпфрут по време на лечение с Turalio. Грейпфрут или сок от грейпфрут може да ви накара да имате твърде много туралио в кръвта си и може да доведе до повишени странични ефекти и по -тежки странични ефекти.
• Избягвайте да прекарвате продължително време на слънчева светлина. Turalio може да направи кожата ви чувствителна към слънцето (фоточувствителност) и можете да изгорите по -лесно. Трябва да използвате слънцезащитен крем и да носите защитни дрехи, които покриват кожата ви, за да помогнете да се предпазите от слънчево изгаряне, ако трябва да сте на слънчевата светлина по време на лечението с Turalio.

Какви са възможните странични ефекти на Turalio?

Туралио can cause serious side effects.

• Вижте „Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Turalio?“
• Има възможни рискове, ако Turalio се вземе с храна с високо съдържание на мазнини. Избягвайте да приемате Turalio с хранене с високо съдържание на мазнини (около 55 до 65 грама обща мазнина). Приемането на Туралио с храна с високо съдържание на мазнини увеличава количеството лекарства в кръвта ви. Това може да ви направи по -вероятно да развиете странични ефекти и може да доведе до по -тежки странични ефекти, включително сериозни проблеми с черния дроб. Вземете Turalio с ядене с ниско съдържание на мазнини (около 11 до 14 грама обща мазнина). Виж Как трябва да взема Туралио?

Най -често срещаните странични ефекти на Turalio включват:

• Промени в чернодробните тестове на кръвта
• намалено white blood cells и red blood cells
• цветът на косата се променя
• Подуване в или около очите ви
• умора
• обрив сърбеж кошери skin redness и acne
• увеличен холестерол level in your blood
• загуба на вкус или промени в начина, по който нещата имат вкус
• намалено phosphate in your blood

Туралио may affect fertility in females и males which may affect your ABility to have children. Talk to your healthcare provider if you have concerns ABout fertility.

Това не са всички възможни странични ефекти на Turalio.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Turalio?

• Съхранявайте Turalio при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Дръжте контейнера Turalio затворен плътно.
• Туралио comes with a drying agent (desiccant) in the container. Keep the desiccant in the container.

Дръжте Turalio и всички лекарства извън обсега на децата.

Общи infилиmation ABout the safe и effective use of Туралио

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте Turalio за условие, за което не е предписано. Не давайте Туралио на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да попитате вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Turalio, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в Turalio?

Активна съставка : Pexeloped

Неактивни съставки: Полоксамер 407 Манитол Кросповидон и магнезиев стеарат. Капсулна черупка: хипромелозен титанов диоксид и FD

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.