Xtandi

Описание за Xtandi

Ензалутамидът е инхибитор на андрогенния рецептор. Химическото наименование е 4- {3- [4-циано-3- (трифлуорометил) фенил] -55- диметил-4-оксо-2-сулфанилидиимидидолидин-1-ил} -2-флуоро-N-метилбензамид.

Молекулното тегло е 464,44, а молекулната формула е c ₂₁ H ₁₆ F ₄ N ₄ O ₂ S. Структурната формула е:

Ензалутамидът е бяло кристално нехигроскопско твърдо вещество. Той е практически неразтворим във вода.

Xtandi се осигурява като меки желатинови капсули с течност за перорално приложение. Всяка капсула съдържа 40 mg ензалутамид като разтвор в каприлокапроил полиоксилглицериди. Неактивните съставки са каприлокапроил полиоксилглицериди бутилирани хидроксианизол бутилиран хидрокситолуен желатин сорбитол сорбитан разтвор глицерин от титаниев диоксид и черен железен оксид.

Тестостерон ципионат доза за отслабване

Използване за Xtandi

Xtandi® е показан за лечение на пациенти с:

• устойчив на кастрация рак на простатата (CRPC)
• Метастатичен чувствителен към кастрация рак на простатата (MCSPC)
• Неметастатичен чувствителен към кастрация рак на простатата (NMCSPC) с биохимичен рецидив с висок риск от метастази (високорисков BCR)

Доза за Xtandi

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза на Xtandi се прилага 160 mg устно веднъж дневно със или без храна [виж Клинична фармакология ] до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Посъветвайте се с пациентите да приемат всяка капсула или таблетка цяло с достатъчно количество вода, за да се гарантира, че всички лекарства са успешно погълнати. Не дъвчете разтваряйте и не отваряйте капсулите. Не режете смачкване и не дъвчете таблетките.

Пациентите с CRPC или MCSPC, получаващи Xtandi, също трябва да получават аналогов аналогов хормон (GnRH), който трябва да има двустранна орхиектомия.

Пациентите с NMCSPC с висок риск BCR могат да бъдат лекувани с Xtandi със или без GnRH аналог. За пациенти, които получават XTANDI с или без аналогово лечение с GnRH, могат да бъдат спрени, ако PSA е неоткриваем ( <0.2 ng/mL) after 36 weeks of therapy. Reinitiate treatment when PSA has increased to ≥ 2.0 ng/mL for patients who had prior radical prostatectomy or ≥ 5.0 ng/mL for patients who had prior primary лъчева терапия [see Клинични изследвания ].

Модификации на дозата за нежелани реакции

Ако пациентът изпита ≥ степен 3 или непоносима нежелана реакция, задържайте Xtandi за една седмица или докато симптомите се подобрят до ≤ степен 2, тогава възобновете в същата или намалена доза (120 mg или 80 mg), ако е оправдано [вижте [вижте Предупреждения и предпазни мерки ].

Модификации на дозата за лекарствени взаимодействия

Силни CYP2C8 инхибитори

Избягвайте съвместното приложение на силни CYP2C8 инхибитори. Ако съвместното приложение на силен CYP2C8 инхибитор не може да се избегне намалете дозата на Xtandi до 80 mg веднъж дневно. Ако съвместното приложение на силния инхибитор бъде прекратено, увеличете дозата на Xtandi до дозата, използвана преди започване на силния CYP2C8 инхибитор [виж Клинична фармакология ].

Силни индуктори на CYP3A4

Избягвайте съвместното приложение на силни индуктори на CYP3A4. Ако съвместното приложение на силен индуктор на CYP3A4 не може да се избегне, увеличете дозата на Xtandi от 160 mg на 240 mg пестно веднъж дневно. Ако съвместното приложение на силния индуктор на CYP3A4 е прекратено, намалете дозата на Xtandi до дозата, използвана преди започване на силния CYP3A4 индуктор [виж Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Xtandi 40 mg капсули са бели до бели продълговати меки желатинови капсули, отпечатани с черно мастило с ENZ.

Xtandi 40 mg таблетки са с жълт кръгъл филмов и дебнат с E 40.

Xtandi 80 mg таблетки са жълт овален филм, покрит и се разрушават с E 80.

Съхранение и обработка

Xtandi (ензалутамид) 40 mg Капсулите се доставят като бели до бели продълговати меки желатинови капсули, отпечатани с черно мастило с ENZ и се предлагат в следния размер на пакета:

Бутилки от 120 капсули с устойчиви на деца затваряния ( NDC 0469-0125-99)

Xtandi (ензалутамид) 40 mg Таблетките се доставят като таблетки с жълт кръгъл филм, обезсърчени с E 40 и се предлагат в следния размер на пакета:

Бутилки от 120 таблетки с устойчиви на деца затваряния ( NDC 0469-0625-99)

Xtandi (Enzalutamis) 80 mg Таблетките се доставят като жълти таблетки с покритие от овален филм, обезсърчени с E 80 и се предлагат в следния размер на пакета:

Бутилки от 60 таблетки с устойчиви на деца затваряния ( NDC 0469-0725-60)

Съхранявайте капсули и таблетки на Xtandi при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F) на сухо място и дръжте контейнера плътно затворен. Екскурзии, разрешени от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F).

Произведено за и разпространено от: Astellas Pharma US Inc. Northbrook IL 60062. Пазарен от: Astellas Pharma US Inc. Northbrook IL 60062 Pfizer Inc. New York NY 10001 430539-TXA-USA. Ревизиран: март 2025 г.

Странични ефекти for Xtandi

Следното е разгледано по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Припадък [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Задна обратима енцефалопатия синдром (PRES) [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Исхемична сърдечна болест [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Пада и фрактури [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Дисфагия или задушаване [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит за клинично изпитване

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

The data in WARNINGS and PRECAUTIONS reflect eight randomized controlled trials [AFFIRM PREVAIL TERRAIN PROSPER ARCHES EMBARK Asian PREVAIL (NCT02294461) and STRIVE (NCT01664923)] that were pooled to conduct safety analyses in patients with CRPC (N = 3651) mCSPC (N = 752) or nmCSPC with high-risk BCR (N = 707) третирани с Xtandi. Пациентите са получавали Xtandi 160 mg (n = 5110) или плацебо перорално веднъж дневно (n = 2829) или билатутамид 50 mg перорално веднъж дневно (n = 387). В тези осем проучвания средната продължителност на лечението е 22,1 месеца (диапазон: <0.1 to 95.0) in patients that received Xtandi.

В пет плацебо-контролирани изпитвания (утвърждават проспериращите преобладаващи арки и камук) средната продължителност на лечението е 19,4 месеца (обхват: <0.1 to 90.4) in the Xtandi group [see Клинични изследвания ]. In these five trials the most common adverse reactions (≥ 10%) that occurred more frequently (≥ 2% over placebo) in the Xtandi-treated patients were musculoskeletal pain fatigue hot flush запек Намален апетит диария hypertension hemorrhage fall fracture and главоболие.

Утвърждаване: Xtandi срещу плацебо в метастатичен CRPC след химиотерапия

Affirm записа 1199 пациенти с метастатичен CRPC, които преди това са получили доцетаксел. Средната продължителност на лечението е 8,3 месеца с Xtandi и 3,0 месеца с плацебо. По време на изпитването 48% от пациентите от рамото на Xtandi и 46% от пациентите на плацебо рамото са получили глюкокортикоиди.

Съобщава се за степен 3 и по-високи нежелани реакции сред 47% от пациентите с XTANDI. Съобщава се за прекратяване на нежеланите реакции за 16% от пациентите, лекувани с XTANDI. Най-честата нежелана реакция, водеща до прекратяване на лечението, е припадък, който се наблюдава при 0,9% от пациентите, лекувани с Xtandi, в сравнение с никой (0%) от пациентите, лекувани с плацебо. Таблица 1 показва нежелани реакции, отчетени в потвърждение, възникнали при ≥ 2% по -висока честота в рамото Xtandi в сравнение с плацебо рамото.

Таблица 1: Нежелани реакции в потвърждение

Prevail: Xtandi срещу плацебо в химиотерапия-неев метастатичен CRPC

Преобладават записани 1717 пациенти с метастатичен CRPC, които не са получили предишна цитотоксична химиотерапия, от които 1715 са получили поне една доза изследвано лекарство. Средната продължителност на лечението е 17,5 месеца с Xtandi и 4,6 месеца с плацебо. Съобщава се за нежелани реакции на 3-4 степен при 44% от пациентите, лекувани с XTANDI, и 37% от пациентите, лекувани с плацебо. Съобщава се за прекратяване на нежеланите реакции за 6% от пациентите, лекувани с Xtandi. Най -честата нежелана реакция, водеща до прекратяване на лечението, е умората/астенията, която се наблюдава при 1% от пациентите на всяка рамена на лечение. Таблица 2 включва нежелани реакции, отчетени в преобладаващите, които се наблюдават при ≥ 2% по -висока честота в рамото Xtandi в сравнение с плацебо рамото.

Таблица 2: Нежелани реакции в преобладават

Терен: Xtandi срещу Bicalutamide в химиотерапия-наивен метастатичен CRPC

Терен записа 375 пациенти с метастатичен CRPC, които не са получили предишна цитотоксична химиотерапия, от които 372 са получили поне една доза изследвано лекарство. Средната продължителност на лечението е 11,6 месеца с Xtandi и 5,8 месеца с бикалитамид. Прекратяването на нежелана реакция като основна причина се съобщава за 8% от пациентите, лекувани с XTANDI, и 6% от пациентите, лекувани с бикалитамид. Най-често срещаните нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението, са болки в гърба и патологична фрактура, които се наблюдават при 3,8% от пациентите, лекувани с XTANDI за всяко събитие, и при 2,1% и 1,6% от пациентите, лекувани с бикалитамид. Таблица 3 показва като цяло и често срещани нежелани реакции (≥ 10%) при пациенти с XTANDI.

Таблица 3: Нежелани реакции в терена

Проспер: Xtandi срещу плацебо при неметастатични пациенти с CRPC

Prosper записа 1401 пациенти с неметастатичен CRPC, от които 1395 са получили поне една доза изследване. Пациентите са рандомизирани 2: 1 и са получавали Xtandi в доза от 160 mg веднъж дневно (n = 930) или плацебо (n = 465). Средната продължителност на лечението по време на анализа е 18,4 месеца (диапазон: 0,0 до 42 месеца) с Xtandi и 11,1 месеца (диапазон: 0,0 до 43 месеца) с плацебо.

Като цяло 32 patients (3.4%) receiving Xtandi died from adverse reactions. The reasons for death with ≥ 2 patients included coronary artery disorders (n = 7) sudden death (n = 2) cardiac arrhythmias (n = 2) general physical health deterioration (n = 2) stroke (n = 2) and secondary malignancy (n = 5; one each of acute myeloid leukemia brain neoplasm mesothelioma small cell lung cancer and malignant neoplasm of unknown primary site). Three patients (0.6%) receiving placebo died from adverse reactions of cardiac arrest (n = 1) left ventricular failure (n = 1) and pancreatic carcinoma (n = 1). Grade 3 or higher adverse reactions were reported among 31% of Xtandi-treated patients and 23% of placebo-treated patients. Discontinuations with an adverse reaction as the primary reason were reported for 9% of Xtandi-treated patients and 6% of placebo-treated patients. Of these the most common adverse reaction leading to treatment discontinuation was fatigue which occurred in 1.6% of the Xtandi-treated patients compared to none of the placebo-treated patients. Table 4 shows adverse reactions reported in PROSPER that occurred at a ≥ 2% higher frequency in the Xtandi arm than in the placebo arm.

Таблица 4: Нежелани реакции в Prosper

Арки: Xtandi срещу плацебо при метастатични пациенти с CSPC

Арките рандомизирани 1150 пациенти с MCSPC, от които 1146 са получили поне една доза изследване. Всички пациенти са получили или аналогов аналогов хормон (GnRH) на гонадотропин, или са имали двустранна орхиектомия. Пациентите получават или Xtandi в доза 160 mg веднъж дневно (n = 572), или плацебо (n = 574). Средната продължителност на лечението е 12,8 месеца (диапазон: 0,2 до 26,6 месеца) с Xtandi и 11,6 месеца (диапазон: 0,2 до 24,6 месеца) с плацебо.

Като цяло 10 patients (1.7%) receiving Xtandi died from adverse reactions. The reasons for death in ≥ 2 patients included heart disease (n = 3) sepsis (n = 2) and pulmonary embolism (n = 2). Eight patients (1.4%) receiving placebo died from adverse reactions. The reasons for death in ≥ 2 patients included heart disease (n = 2) and sudden death (n = 2). Grade 3 or higher adverse reactions were reported in 24% of patients treated with Xtandi. Permanent discontinuation due to adverse reactions as the primary reason was reported in 4.9% of Xtandi-treated patients and 3.7% of placebo-treated patients. The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation in Xtandi-treated patients were alanine aminotransferase increased aspartate aminotransferase elevation and Припадък each in 0.3%. The most common adverse reactions leading to permanent discontinuation in placebo-treated patients were arthralgia and fatigue each in 0.3%.

Намаляване на дозата поради нежелана реакция се наблюдава при 4,4% от пациентите, които са получили Xtandi. Умората/астенията е най-честата нежелана реакция, изискваща намаляване на дозата при 2,1% от пациентите, лекувани с XTANDI, и 0,7% от пациентите, лекувани с плацебо.

Таблица 5 показва нежелани реакции, отчетени в арки, възникнали при ≥ 2% по -висока честота в рамото на Xtandi, отколкото в плацебо рамото.

Таблица 5: Нежелани реакции в арки

Embark: Xtandi срещу плацебо при пациенти с неметастатичен CSPC с високорисков BCR

Embark записа 1068 пациенти с високорисков BCR, от които 1061 пациенти са получили поне една доза изследвано лекарство. Пациентите получават Xtandi в доза от 160 mg веднъж дневно едновременно с левпролид (n = 353) Xtandi в доза 160 mg веднъж дневно като монотерапия с отворен етикет (n = 354) или плацебо едновременно с левпролид (n = 354). На 37 -та седмица лечението е спряно за пациенти, чиито стойности на PSA са неоткриваеми ( <0.2 ng/mL) at week 36. Treatment was reinitiated when PSA values increased to ≥2.0 ng/mL for patients with prior prostatectomy or ≥5.0 ng/mL for patients without prior prostatectomy. For patients whose PSA values were detectable (≥0.2 ng/mL) at week 36 treatment continued without suspension until permanent treatment discontinuation criteria were met.

Таблица 6 показва общата продължителност на лечението на трите лечебни оръжия.

Таблица 6: Лечение с лекарства и суспензия при влизане

Като цяло deaths from adverse reactions during the total duration of treatment occurred in 6 patients (1.7%) receiving Xtandi plus leuprolide 8 patients (2.3%) receiving Xtandi as a single agent and 3 patients (0.8%) receiving placebo plus leuprolide. The reason for death in ≥ 2 patients receiving Xtandi plus leuprolide was infection (n = 2) and the reason for death in ≥ 2 patients receiving Xtandi as a single agent was arterial thromboembolism (n=2).

3 или по -високи нежелани реакции по време на общата продължителност на лечението са съобщени при 46% от пациентите, лекувани с Xtandi плюс левпролид 50% от пациентите, получаващи Xtandi като един агент, и 43% от пациентите, получаващи плацебо плюс левпролид. Постоянно прекратяване на лечението поради нежелани реакции по време на общата продължителност на лечението, тъй като основната причина се съобщава при 21% от пациентите, лекувани с Xtandi плюс левпролид 18% от пациентите, получаващи Xtandi като един агент, и 10% от пациентите, получаващи плацебо плюс левпролид. Най -често срещаните нежелани реакции, водещи до постоянно прекратяване, включват умора (NULL,4% от пациентите, лекувани с Xtandi плюс левпролид 3,7% от пациентите, получаващи Xtandi, като един агент и 1,4% от пациентите, получаващи плацебо плюс левпролид) горещ промивка (2% от пациентите, лекувани с Xtandi Plus Leuprolid левпролид) гадене (NULL,1% от пациентите, лекувани с Xtandi плюс левпролид 0,6% от пациентите, получаващи Xtandi като един агент, и 0,3% от пациентите, получаващи плацебо плюс левпролид) и когнитивно разстройство (NULL,1% от пациентите, лекувани с Xtandi плюс левпролид 1,4% от пациентите, получаващи Xtandi, като един агент и 0.8% от пациентите, получаващи лейбо, получаващи ЛЕУПО, които получават ЛЕУПО, които получават ЛЕУПО, които получават ЛЕУПО, които получават ЛЕУПО, които получават ЛЕУПО, които получават ЛЕУПО, които получават ЛЕУПО, които получават Льопулид като легенди за левпролид, получавали 1,4% от пациентите).

Намаляването на дозата поради нежелана реакция се наблюдава при 7% от пациентите, които са получили Xtandi плюс левпролид 16% от пациентите, които са получили Xtandi като единичен агент, и 4,5% от пациентите, които са получили плацебо плюс левпролид. Умората е най -честата нежелана реакция, изискваща намаляване на дозата при 3,1% от пациентите, лекувани с Xtandi плюс левпролид 10% от пациентите, получаващи Xtandi като един агент, и 1,7% от пациентите, получаващи плацебо плюс левпролид.

Таблица 7 показва нежелани реакции, отчетени в Embark, които са се случили при ≥ 5% (степен 1-4) или ≥ 2% (степен 3-4) по-висока честота в която и да е от раменете на Xtandi, отколкото в плацебо рамото.

Таблица 7: Нежелани реакции в Embark

Клинично релевантните нежелани реакции, които не отговарят на критериите за включване в таблица 7, включват хипертония (Xtandi Plus Leuprolide 25%; Xtandi като един агент 21%) Angioedema (Xtandi Plus Leuprolide 2.5%; Xtandi като един агент 2%) и пристъпи (Xtandi Plus Leuprolide 1.1%;

Лабораторни аномалии

Таблица 8 показва лабораторни аномалии, възникнали при ≥ 5% от пациентите и по-често (> 2%) в рамото Xtandi в сравнение с плацебо в обединените рандомизирани плацебо-контролирани проучвания.

Таблица 8: Лабораторни аномалии

Хипертония

В комбинираните данни от пет рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания се съобщава за хипертония при 14% от пациентите, получаващи Xtandi, и 7% от пациентите, получаващи плацебо. Медицинската история на хипертонията е балансирана между оръжията. Хипертонията доведе до прекратяване на изследването в <1% of patients in each arm.

След маркетинг опит

Следните допълнителни нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Xtandi след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Стомашно -чревни разстройства: повръщане на дисфагия (включително задушаване, свързано с размера на продукта Xtandi)

Нарушения на имунната система: Свръхчувствителност (оток на устната или фаринкса на езика)

Неврологични разстройства: Задна обратима енцефалопатия синдром (PRES) дисгеузия

Кожни и подкожни тъканни нарушения: обриви тежки кожни нежелани реакции (включително синдром на Стивънс-Джонсън (SJS) Еритема мултиформна токсична епидермална некролиза (десет) лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля) и остра генерализирана екрантематозна пустулоза (AGEP)))

Лекарствени взаимодействия for Xtandi

Ефект на други лекарства върху Xtandi

Силни CYP2C8 инхибитори

Коадминацията на Xtandi с Gemfibrozil (силен CYP2C8 инхибитор) увеличава плазмените концентрации на ензалутамид плюс N-десметил ензалутамид, което може да увеличи честотата и тежестта на нежеланите реакции на Xtandi. Избягвайте съвместното приложение на Xtandi със силни CYP2C8 инхибитори. Ако съвместното приложение на Xtandi със силен CYP2C8 инхибитор не може да се избегне, намалете дозата на Xtandi [виж Доза и приложение Клинична фармакология ].

Силни индуктори на CYP3A4

Коадминацията на Xtandi с рифампин (силен индуктор на CYP3A4 и умерен CYP2C8 индуктор) намалява плазмените концентрации на ензалутамид плюс N-десметил ензалутамид, които могат да намалят ефективността на Xtandi. Избягвайте съвместното приложение на Xtandi със силни индуктори на CYP3A4. Ако съвместното приложение на Xtandi със силен индуктор на CYP3A4 не може да се избегне, увеличете дозата на Xtandi [виж Доза и приложение Клинична фармакология ].

Ефект на Xtandi върху други лекарства

Определени CYP3A4 CYP2C9 или CYP2C19 субстрати

Xtandi is a strong CYP3A4 inducer and a moderate CYP2C9 and CYP2C19 inducer. The coadministration of Xtandi decreases the concentrations of certain CYP3A4 CYP2C9 or CYP2C19 substrates [see Клинична фармакология ], което може да намали ефикасността на тези субстрати. Избягвайте съвместното приложение на Xtandi с определени CYP3A4 CYP2C9 или CYP2C19 субстрати, за които минимално намаляване на концентрацията може да доведе до терапевтична недостатъчност на субстрата. Ако съвместното приложение не може да бъде избегнато, увеличете дозата на тези субстрати в съответствие с тяхната информация за предписване. В случаите, когато се образуват активни метаболити, може да има повишена експозиция на активните метаболити.

Предупреждения за Xtandi

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Xtandi

Припадък

Припадък occurred in 0.6% of patients receiving Xtandi in eight randomized clinical trials. In these trials patients with predisposing factors for Припадък were generally excluded. Припадък occurred from 13 to 2250 days after initiation of Xtandi. Patients experiencing Припадък were permanently discontinued from therapy and all Припадък events resolved.

В изпитване с една ръка, предназначено да оцени риска от припадък при пациенти с предварително разположени фактори за припадък 8 от 366 (NULL,2%) пациенти, лекувани с XTANDI, са имали припадък. Трима от 8 -те пациенти са преживели втори припадък по време на продължително лечение с Xtandi след като е разрешен първият им припадък. Не е известно дали антиепилептичните лекарства ще предотвратяват припадъци с Xtandi. Patients in the study had one or more of the following pre-disposing factors: the use of medications that may lower the seizure threshold (~ 54%) history of traumatic brain or head injury (~ 28%) history of cerebrovascular accident or transient ischemic attack (~ 24%) and Alzheimer’s disease meningioma or leptomeningeal disease from prostate cancer unexplained loss of consciousness within the last 12 months Миналата история на припадъчното присъствие на пространство, заемащо лезията на мозъчната история на артериовенозната малформация или анамнеза на мозъчната инфекция (всички <5%). Approximately 17% of patients had more than one risk factor.

Посъветвайте се с пациентите за риск от развитие на припадък, докато получават Xtandi и да се ангажират с всяка дейност, при която внезапната загуба на съзнание може да причини сериозна вреда на себе си или на другите.

Постоянно преустановете Xtandi при пациенти, които развиват припадък по време на лечението.

Задна обратима енцефалопатия синдром (PRES)

Има съобщения за синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES) при пациенти, получаващи Xtandi [виж Нежелани реакции ]. PRES is a neurological disorder which can present with rapidly evolving symptoms including Припадък главоболие lethargy объркване blindness and other visual and neurological disturbances with or without associated hypertension. A diagnosis of PRES requires confirmation by brain imaging preferably magnetic resonance imaging (MRI). Discontinue Xtandi in patients who develop PRES.

Свръхчувствителност

Свръхчувствителност reactions including edema of the face (0.5%) tongue (0.1%) or lip (0.1%) have been observed with ензалутамид in eight randomized clinical trials. Pharyngeal edema has been reported in post-marketing cases. Advise patients who experience any symptoms of hypersensitivity to temporarily discontinue Xtandi and promptly seek medical care. Permanently discontinue Xtandi for serious hypersensitivity reactions.

Исхемична сърдечна болест

В комбинираните данни на пет рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания исхемичната болест на сърцето се наблюдава по-често при пациенти на рамото на Xtandi в сравнение с пациентите на плацебо рамото (NULL,5% срещу 2%). Исхемични събития от 3-4 степен са се наблюдавали при 1,8% от пациентите на рамото на Xtandi в сравнение с 1,1% на плацебо рамото. Исхемичните събития доведоха до смърт при 0,4% от пациентите на рамото на Xtandi в сравнение с 0,1% на плацебо рамото.

Монитор за признаци и симптоми на исхемична болест на сърцето. Оптимизиране на управлението на сърдечно -съдови рискови фактори като диабет на хипертония или дислипидемия. Прекратяване на Xtandi за исхемична сърдечна болест от степен 3-4.

Паданеs And Фрактури

Паданеs and fractures occurred in patients receiving Xtandi. Evaluate patients for fracture and fall risk. Monitor and manage patients at risk for fractures according to established treatment guidelines and consider use of bone-targeted agents.

Избелен крем за странични ефекти на лицето

В комбинираните данни на пет рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания се наблюдават при 12% от пациентите, лекувани с Xtandi в сравнение с 6% от пациентите, лекувани с плацебо. Паданията не са свързани със загуба на съзнание или припадък. Фрактури се наблюдават при 13% от пациентите, лекувани с Xtandi, и при 6% от пациентите, лекувани с плацебо. Фрактури на 3-4 степен са се наблюдавали при 3,4% от пациентите, лекувани с Xtandi, и при 1,9% от пациентите, лекувани с плацебо. Средното време за появяване на счупване е 420 дни (диапазон: 1 до 2348 дни) за пациенти, лекувани с Xtandi. Рутинната оценка на плътността на костите и лечението на остеопороза с ориентирани към костите агенти не се провежда в проучванията.

Ембрио-фетална токсичност

Безопасността и ефикасността на Xtandi не са установени при жените. Въз основа на репродуктивните изследвания на животните и механизма на действие, които Xtandi може да причини вреда на плода и загуба на бременност, когато се прилага на бременна жена. Консултирайте мъжете с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Xtandi и в продължение на 3 месеца след последната доза Xtandi [виж Използване в конкретни популации ].

Дисфагия или задушаване

Тежка дисфагия или задавяне, включително събития, които могат да бъдат животозастрашаващи, изискващи медицинска интервенция или фатална, могат да възникнат поради размера на продукта Xtandi. Посъветвайте се с пациентите да приемат всяка капсула или таблетка цяло с достатъчно количество вода, за да се гарантира, че всички лекарства са успешно погълнати. Помислете за използване на по -малък размер на таблета на Xtandi при пациенти, които имат затруднения при преглъщане. Преустановете Xtandi за пациенти, които не могат да поглъщат капсули или таблетки.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Припадък

• Информирайте пациентите, че Xtandi е свързан с повишен риск от припадък. Обсъдете условията, които могат да предразположат към припадъци и лекарства, които могат да понижат прага на пристъпите. Посъветвайте пациентите за риск от участие във всяка дейност, при която внезапната загуба на съзнание може да причини сериозна вреда на себе си или на другите. Информирайте пациентите да се свържат веднага с техния доставчик на здравни грижи, ако имат загуба на съзнание или припадък [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Задна обратима енцефалопатия синдром (PRES)

• Информирайте пациентите да се свържат веднага с техния доставчик на здравни услуги, ако изпитват бързо влошаване на симптомите, вероятно показателни за PRES, като главоболие на пристъпите намалява объркването на бдителност Намалено зрение или замъглено зрение [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Свръхчувствителност

• Информирайте пациентите, че Xtandi може да бъде свързан с реакции на свръхчувствителност, които включват подуване на езика или гърлото на лицето на лицето [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Advise patients who experience these types of symptoms of hypersensitivity to discontinue Xtandi and promptly contact their healthcare provider.

Исхемична сърдечна болест

• Информирайте пациентите, че Xtandi е свързан с повишен риск от исхемична сърдечна болест. Посъветвайте пациентите да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят някакви симптоми, предполагащи сърдечно -съдово събитие [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Паданеs And Фрактури

• Информирайте пациентите, че Xtandi се свързва с повишена честота на замаяност/световъртеж и фрактури. Съветват пациентите да съобщят за тези нежелани реакции на своя доставчик на здравни грижи [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Дисфагия или задушаване

• Информирайте пациентите, че размерът на капсулите и таблетките на Xtandi е свързан с тежка дисфагия или задушаване.
• Посъветвайте се с пациентите да приемат всяка капсула или таблет, както е указано в дозата и приложението.
• Съветват пациентите да информират своя доставчик на здравни грижи, ако изпитват затруднения при поглъщане на Xtandi [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хипертония

• Информирайте пациентите, че Xtandi е свързан с повишена честота на хипертония [виж Нежелани реакции ].

Доза и приложение

• Информирайте пациентите, които не са претърпели двустранна орхиектомия и получават GnRH терапия, че трябва да поддържат това лечение по време на лечението с Xtandi.
• Инструктирайте пациентите да приемат дозата си по едно и също време всеки ден (веднъж дневно). Xtandi може да се приема със или без храна. Посъветвайте се с пациентите да приемат всяка капсула или таблетка цяло с достатъчно количество вода, за да се гарантира, че всички лекарства са успешно погълнати. Не дъвчете разтваряйте и не отваряйте капсулите. Не режете смачкване и не дъвчете таблетките [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Информирайте пациентите, че не трябва да прекъсват дозата или да спират Xtandi, без първо да се консултират с техния доставчик на здравни грижи.
• Информирайте пациентите, че ако пропуснат доза, тогава те трябва да я приемат веднага щом си спомнят. Ако забравят да вземат дозата за целия ден, тогава трябва да вземат нормалната си доза на следващия ден. Те не трябва да приемат повече от предписаната им доза на ден [виж Доза и приложение ].

Ембрио-фетална токсичност

• Информирайте пациентите, че Xtandi може да бъде вредно за развиващ се плод и може да причини загуба на бременност.
• Посъветвайте мъжете пациенти с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 3 месеца след последната доза Xtandi. Посъветвайте пациентите от мъжете да използват презерватив, ако правят секс с бременна жена [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Безплодие

• Информирайте мъжки пациенти, че Xtandi може да наруши плодовитостта [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Двугодишно канцерогенност е проведено при мъжки и женски плъхове при перорални ензалутамидни дози от 10 30 и 100 mg/kg/ден. Ензалутамидът повишава честотата на доброкачествените тумори на лейдиг клетки в тестисите при всички тествани нива на дозата (≥ 0,3 пъти по -голямо от човешката експозиция на базата на AUC) и комбинирана честота на уротелиален папилом и карцином в пикочния мехур при мъжки плъхове при 100 mg/kg/ден (NULL,4 пъти повече от експозицията на човека въз основа на AUC). Резултатите от тестисите се считат за свързани с фармакологичната активност на ензалутамида. Плъховете се считат за по -чувствителни от хората за развитие на тумори на интерстициални клетки в тестисите. Прилагането на ензалутамид към мъжки и женски RASH2 трансгенни мишки чрез перорален гаваж дневно в продължение на 26 седмици не доведе до повишена честота на новообразувания при дози до 20 mg/kg/ден.

Ензалутамидът не индуцира мутации в бактериалния обратна мутация (AMES) и не е генотоксичен нито в ин витро мишка лимфома тимидин киназа (TK) анализ на генната мутация, нито за анализ на микронуклеус in vivo.

Въз основа на неклиничните находки в проучванията за токсикология с многократна доза, които са в съответствие с фармакологичната активност на ензалутамидната мъжка плодовитост, могат да бъдат нарушени чрез лечение с Xtandi. В 26-седмично проучване при атрофия на плъхове на простатата и семенните везикули се наблюдава при ≥ 30 mg/kg/ден (равен на човешката експозиция на базата на AUC). В 4- 13- и 39-седмични проучвания при кучета хипосперматогенеза и атрофия на простатата и епидидимидите са наблюдавани при ≥ 4 mg/kg/ден (NULL,3 пъти повече от експозицията на човека на базата на AUC).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Безопасността и ефикасността на Xtandi не са установени при жените. Въз основа на репродуктивните изследвания на животните и механизма на действие, които Xtandi може да причини вреда на плода и загуба на бременност. Няма човешки данни за употребата на Xtandi при бременни жени. При изследвания на репродукция на животни пероралното приложение на ензалутамид при бременни мишки по време на органогенеза причинява неблагоприятни ефекти на развитие при дози, по -ниски от максималната препоръчителна доза човешка (виж Данни ).

Данни

Данни за животните

При изследване на токсичността за развитие на ембрио-фетална при мишки ензалутамид причинява токсичност в развитието, когато се прилага при перорални дози от 10 или 30 mg/kg/ден през целия период на органогенеза (гестационни дни 6-15). Констатациите включват леталност на ембрио-фетал (повишена загуба и резорби след имплантация) и намалено аногенитално разстояние при ≥ 10 mg/kg/ден и цепнато небце и отсъстваща палатинова кост при 30 mg/kg/ден. Дози от 30 mg/kg/ден причиняват токсичност на майката. Тестваните дози при мишки (1 10 и 30 mg/kg/ден) водят до системни експозиции (AUC) приблизително 0,04 0,4 ​​и 1,1 пъти съответно експозициите при пациенти. Ензалутамидът не причинява токсичност в развитието при зайци, когато се прилага през целия период на органогенеза (гестационни дни 6-18) при нива на дозата до 10 mg/kg/ден (приблизително 0,4 пъти повече от експозициите при пациенти въз основа на AUC).

При фармакокинетично проучване при бременни плъхове с единично перорално прилагане на 30 mg/kg ензалутамид в гестационен ден 14 ензалутамид и/или неговите метаболити са присъствали в плода при CMAX, който е приблизително 0,3 пъти по -голяма от концентрацията, открита в плазмата на майката и се появи 4 часа след прилагане.

Лактация

Обобщение на риска

Безопасността и ефикасността на Xtandi не са установени при жените. Няма налична информация за наличието на Xtandi в човешкото мляко ефектите на лекарството върху кърменото кърмаче или ефектите на лекарството върху производството на мляко. Ензалутамид и/или неговите метаболити присъстват в млякото на кърмещите плъхове (виж Данни ).

Данни

След еднократно администриране на перорални при лактиращи плъхове в следродилния ден 14 ензалутамид и/или неговите метаболити присъстват в мляко при CMAX, който е бил 4 пъти по -високи от концентрациите в плазмата и са се появили 4 часа след прилагането.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Контрацепция

Мъже

Въз основа на откритията в проучванията за възпроизвеждане на животни съветват пациентите на мъжете с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 3 месеца след последната доза Xtandi [виж Използване в конкретни популации ].

Безплодие

Мъже

Въз основа на проучвания върху животни Xtandi може да наруши плодовитостта при мъже с репродуктивен потенциал [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Xtandi при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

От 5110 пациенти, които са получили Xtandi в осем рандомизирани контролирани клинични изпитвания 78%, са 65 и повече, докато 33% са 75 и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези пациенти и по -млади пациенти. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва модификация на дозата за пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатинин клирънс [CLCR] ≥ 30 ml/min). Xtandi не е изследван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR <30 mL/min) or end-stage renal disease [see Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва модификация на дозата за пациенти с леко умерено или тежко чернодробно увреждане [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Xtandi

В случай на лечение с прекомерно спиране с Xtandi и иницииране на общи поддържащи мерки, като се вземат предвид полуживотът от 5,8 дни. В проучване за ескалация на дозата не са съобщени припадъци на <240 mg daily whereas 3 Припадъкs were reported 1 each at 360 mg 480 mg and 600 mg daily. Patients may be at increased risk of Припадък following an overdosage

Противопоказания за Xtandi

Няма.

Клинична фармакология for Xtandi

Механизъм на действие

Ензалутамидът е инхибитор на андрогенния рецептор, който действа на различни стъпки в сигналния път на андрогенния рецептор. Доказано е, че ензалутамидът конкурентно инхибира свързването на андроген с андрогенните рецептори; и следователно инхибира ядрената транслокация на андрогенните рецептори и тяхното взаимодействие с ДНК. Основен метаболит N-десметил ензалутамид проявява подобна in vitro активност на ензалутамид. Ензалутамидът намалява пролиферацията и индуцира клетъчна смърт на раковите клетки на простатата in vitro и намалява обема на тумора в ксенотрансплантационния модел на рак на простатата на мишката.

Фармакодинамика

Веднъж дневно дозиране на 160 mg ензалутамид в допълнение към ADT намалява нивата на PSA до неоткриваеми нива ( <0.2 ng/mL) in 68% of patients with mCSPC (ARCHES).

Въз основа на резултатите от ефикасността на утвърждаване след веднъж дневно дозиране на 160 mg ензалутамид не може да се идентифицира връзката на реакцията на експозиция за ефикасността на общата преживяемост. В допълнение, няма клинично значима връзка на експозиция-отговор за неблагоприятни ефекти (например главоболие или хипертония на умора) в рамките на ограничения диапазон на експозиция за 160 mg/ден.

Сърдечна електрофизиология

При препоръчителната доза xtandi не причинява големи средни увеличения (т.е.> 20 msec) в QT интервала.

Фармакокинетика

Ензалутамидът постига стабилно състояние до 28-ия ден, а неговият AUC се натрупва приблизително 8.3 пъти спрямо една доза. В стационарно състояние средната (%CV) максимална концентрация (CMAX) за ензалутамид и N-десметил ензалутамид са съответно 16,6 μg/ml (23%) и съответно 12,7 µg/ml (30%) (30%(%CV) минимални концентрации (cmin) са 11,4 µg/mL (26%).

Ензалутамидът показва приблизително доза пропорционална фармакокинетика в дневния диапазон на дозата от 30 (NULL,2 пъти повече от одобрената препоръчителна доза) до 360 mg (NULL,25 пъти повече от одобрената препоръчителна доза).

Странични ефекти на твърде много Zyrtec

Абсорбция

Средната TMAX е 1 час (NULL,5 до 3 часа) след единична доза от 160 mg капсули и 2 часа (NULL,5 до 6 часа) след единична доза 160 mg таблетки.

Ефект от храната

Няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ензалутамид или N-десметил ензалутамид след прилагането на Xtandi с хранене с високо съдържание на мазнини (приблизително 150 калории от протеин 250 калории от въглехидрати и 500 до 600 калории от мазнини).

Разпределение

Средният (%CV) обем на разпределение след една перорална доза е 110 L (29%).

Ензалутамидът е 97% до 98%, обвързан с плазмените протеини предимно албумин. N-десметил ензалутамид е 95% обвързан с плазмените протеини.

Елиминиране

Ензалутамидът се елиминира предимно от чернодробния метаболизъм.

Средният очевиден клирънс (CL/F) на ензалутамид след една доза е 0,56 L/h (NULL,33 до 1,02 L/h). Средният терминалния полуживот (T½) за ензалутамид след единична перорална доза е 5,8 дни (NULL,8 до 10,2 дни). Средният терминал T½ за N-десметил ензалутамид е приблизително 7,8 до 8,6 дни.

Метаболизъм

Ензалутамидът се метаболизира от CYP2C8 и CYP3A4. CYP2C8 е отговорен предимно за образуването на активния метаболит (N-десметил ензалутамид). Карбоксилестеразата 1 метаболизира N-десметил ензалутамид и ензалутамид до неактивния метаболит на карбоксилната киселина.

Специфични популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на ензалутамид въз основа на раса на възрастта (41 до 92 години) (бял китайски и японски) телесно тегло (46 kg до 163 kg) с леко до умерено бъбречно увреждане (CLCR ≥ 30 ml/min) и чернодробно увреждане (дете, което е отметка A B и C). Тежка бъбречно увреждане и бъбречно заболяване в краен стадий (CLCR <30 mL/min) have not been studied.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания

Ефект на CYP2C8 инхибитори върху Xtandi

Коадминацията на Xtandi 160 mg с Gemfibrozil (силен CYP2C8 инхибитор) повишава AUC на ензалутамид плюс N-десметил ензалутамид с 2,2 пъти с минимален ефект върху CMAX.

Ефект на индукторите на CYP3A4 и CYP2C8 върху Xtandi

Коадминацията на Xtandi 160 mg след множество перорални дози рифампин (силен CYP3A4 и умерен CYP2C8 индуктор) намалява AUC на ензалутамид плюс N-десметил ензалутамид с 37% без ефект върху Cmax.

Ефект на CYP3A4 инхибитори върху Xtandi

Коадминацията на Xtandi 160 mg след множество перорални дози на итраконазол (силен CYP3A4 инхибитор) повишава AUC на ензалутамид плюс N-десметил ензалутамид с 1,3 пъти без ефект върху CMAX.

Ефект на Xtandi върху други лекарства

Коадминацията на Xtandi 160 mg перорално веднъж дневно с мидазолам (чувствителен CYP3A4 субстрат) намалява Midazolam AUC с 86% и CMAX със 77%.

Коадминацията на Xtandi 160 mg перорално веднъж дневно с варфарин (чувствителен CYP2C9 субстрат) намалява S-Warfarin AUC с 56% и CMAX със 17%.

Коадминацията на Xtandi 160 mg перорално веднъж дневно с омепразол (чувствителен CYP2C19 субстрат) намалява омепразол AUC със 72% и CMAX с 62%.

Коадминацията на Xtandi 160 mg перорално веднъж дневно с дигоксин (P-гликопротеинов субстрат) повишава дигоксин AUC с 33% и CMAX със 17%.

Не са клинично значими промени в експозицията на пиоглитазон (чувствителен CYP2C8 субстрат) кофеин (чувствителен CYP1A2 субстрат) декстрометорфан (чувствителен CYP2D6 субстрат) или розувастатин (субстрат BCRP) след коадминация с Xtandi.

In vitro изследвания

Цитохром Р450 (CYP) ензими: Ензалутамид индуцира CYP2B6 при клинично постижими концентрации.

Системи за транспорт: ензалутамид N-десметил ензалутамид и основният неактивен метаболит на карбоксилна киселина не са субстрати за P-гликопротеин или BCRP.

Клинични изследвания

Ефикасността на Xtandi при пациенти с CRPC (n = 4692) MCSPC (n = 1150) или NMCSPC с висок риск BCR (n = 1068) е демонстрирана в шест рандомизирани многоцентрови клинични изпитвания. Пациентите са получили съпътстваща GNRH терапия или са имали предишна двустранна орхиектомия, освен ако не е посочено друго.

Утвърждаване (NCT00974311): Xtandi срещу плацебо в метастатичен CRPC след химиотерапия

В потвърждение общо 1199 пациенти, които са получили предишна химиотерапия на базата на доцетаксел, са рандомизирани 2: 1, за да получат или Xtandi устно в доза от 160 mg веднъж дневно (n = 800), или плацебо перорално веднъж дневно (n = 399). Лечението на проучването продължава, докато прогресирането на заболяването (доказателства за рентгенографска прогресия А-свързано със скелетно събитие или клинична прогресия) започване на ново системно антинеопластично лечение неприемлива токсичност или оттегляне. Пациентите с предишна анамнеза за припадъци, приемащи лекарства, за които се знае, че намаляват прага на пристъпите или с други рискови фактори за припадък, не са били допустими [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Следните демографски данни на пациента и характеристиките на базовите заболявания бяха балансирани между оръжията за лечение. Средната възраст е 69 години (диапазон 41-92), а расовото разпределение е 92,7% бяло 3,9% черно 1,1% азиатски и 2,1% други. Деветдесет и два процента от пациентите са имали оценка на състоянието на ECOG от 0-1 и 28% са имали среден резултат от инвентаризацията на болката ≥ 4. Деветдесет и един процент от пациентите са имали метастази в костта, а 23% са имали висцерално участие в белия дроб и/или черния дроб. Петдесет и девет процента от пациентите са имали рентгенографски доказателства за прогресиране на заболяването, а 41% са имали прогресия само за PSA при влизане в проучването. Всички пациенти са получили предишна терапия на базата на доцетаксел, а 24% са получили два режима на цитотоксична химиотерапия. По време на изпитването 48% от пациентите от рамото на Xtandi и 46% от пациентите на плацебо рамото са получили глюкокортикоиди.

Статистически значимо подобрение на общата преживяемост беше демонстрирано при предварително определения междинен анализ по време на 520 смъртни случая при пациенти на рамото на Xtandi в сравнение с пациентите на плацебо рамото (Таблица 9 и Фигура 1).

Таблица 9: Обща преживяемост на пациенти, лекувани или с Xtandi, или с плацебо в потвърждение

Фигура 1: Кривите на Каплан-Майер с обща оцеляване при потвърждение

Преобладайте (NCT01212991): Xtandi срещу плацебо в химиотерапия-naïve метастатичен CRPC

В Преобладаване 1717 Химиотерапия -Ная пациенти са рандомизирани 1: 1 да получават или Xtandi устно в доза от 160 mg веднъж дневно (n = 872) или плацебо перорално веднъж дневно (n = 845). Пациенти с висцерални метастази пациенти с анамнеза за леки до умерени сърдечна недостатъчност (NYHA class I or II) and patients taking medications associated with lowering the seizure threshold were allowed. Patients with a previous history of seizure or a condition that might predispose to seizure and patients with moderate or severe pain from prostate cancer were excluded. Study treatment continued until disease progression (evidence of radiographic progression a skeletal-related event or clinical progression) and the initiation of a cytotoxic chemotherapy or an investigational agent unacceptable toxicity or withdrawal. Overall survival and radiographic progression-free survival (rPFS) were assessed. Radiographic progression was assessed with the use of sequential imaging and was defined by bone scan identification of 2 or more new bone lesions with confirmation (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 criteria) and/or Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1) criteria for progression of soft tissue lesions. The primary analysis of rPFS utilized centrally reviewed radiographic assessment of progression.

Демографията на пациента и характеристиките на базовите заболявания бяха балансирани между лечебните оръжия при влизане. Средната възраст е 71 години (диапазон 42-93), а расовото разпределение е 77% бяло 10% азиатски 2% черно и 11% други. Резултатът за състоянието на ефективността на ECOG е 0 за 68% от пациентите и 1 за 32% от пациентите. Оценката на базовата болка е 0-1 (асимптоматична) при 67% от пациентите и 2-3 (леко симптоматично) при 32% от пациентите, както са дефинирани от кратката инвентаризация на болката кратка форма (най-лошата болка през последните 24 часа при влизането на проучването). Петдесет и четири процента от пациентите са имали рентгенографски доказателства за прогресиране на заболяването, а 43% са имали PSA -ВИНСКИ ПРОГРЕСИЯ. Дванадесет процента от пациентите са имали засягане на висцерално (белодробно и/или чернодробно). По време на проучването 27% от пациентите на ръката на Xtandi и 30% от пациентите на плацебо рамото са получили глюкокортикоиди по различни причини.

За какво се използва вийтонов крем за

Статистически значимо подобрение на общата преживяемост беше демонстрирано при предварително определения междинен анализ, проведен след 540 смъртни случая при пациенти, лекувани с Xtandi в сравнение с тези, лекувани с плацебо (Таблица 10). Четиридесет процента от третирани с XTANDI и 70% от пациентите, лекувани с плацебо, са получили последващи терапии за метастатичен CRPC, които могат да удължат общата преживяемост. Анализът на оцеляването е проведен, когато са наблюдавани 784 смъртни случаи. Средното време за проследяване е 31 месеца. Резултатите от този анализ са в съответствие с тези от предварително определения междинен анализ (Таблица 10 Фигура 2). При актуализирания анализ 52% от лекуваните Xtandi и 81% от пациентите, лекувани с плацебо, са получили последващи терапии, които могат да удължат общата преживяемост при метастатичен CRPC. Xtandi се използва като последваща терапия при 2% от пациентите, лекувани с Xtandi, и 29% от пациентите, лекувани с плацебо.

Таблица 10: Обща преживяемост на пациенти, лекувани или с Xtandi, или с плацебо в Преобладаване

Фигура 2: Кривите на Каплан-Майер с обща оцеляване в преобладават

Статистически значимо подобрение на RPFs е демонстрирано при пациенти, лекувани с Xtandi в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо (Таблица 11 Фигура 3).

Таблица 11: Преживяване

Фигура 3: Каплан-Майер Криви на преживяемостта без рентгенографска прогресия в преобладаването на преобладаващи

Времето за започване на цитотоксична химиотерапия се удължава след лечение с Xtandi с медиана от 28,0 месеца за пациенти на рамото на Xtandi спрямо медиана от 10,8 месеца за пациенти на плацебо рамото [HR = 0,35 (95% CI: 0,30 0,40) P <0.0001].

Средното време за първо събитие, свързано с скелета, е 31,1 месеца за пациентите на рамото на Xtandi срещу 31,3 месеца за пациентите на плацебо рамото [HR = 0,72 (95% CI: 0,61 0,84) P <0.0001]. A skeletal-related event was defined as лъчева терапия или хирургия на костта за компресия на гръбначния мозък на рак на простатата или промяна на антинеопластичната терапия за лечение на костна болка.

Терен (NCT01288911): Xtandi срещу Bicalutamide при химиотерапия-Naã¯ve Метастатичен CRPC

Теренът е проведен при 375 пациенти с химиотерапия-Naã¯ve, които са рандомизирани 1: 1, за да получават или Xtandi перорално в доза от 160 mg веднъж дневно (n = 184), или бикалитамид перорално в доза от 50 mg веднъж дневно (n = 191). Пациентите с предишна анамнеза за припадък или състояние, които могат да предразположат към припадъци, и пациенти с умерена до силна болка от рак на простатата бяха изключени. Пациентите биха могли да получат предварително бикалитамид, но онези, чието заболяване е прогресирало на предходна антиандрогенна терапия (например бикалитамид), са били изключени. Лечението на проучването продължава до прогресирането на заболяването (доказателства за рентгенографско прогресиране на събитие, свързано с скелета), инициирането на последващо антинеопластично средство неприемлива токсичност или оттегляне. Прогресията на рентгенографското заболяване се оценява чрез независим централен преглед (ICR), използвайки критерии за работни изпитвания за рак на простатата, и/или критерии за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST v 1.1) критерии за прогресиране на лезии на меките тъкани. Преживяемостта без рентгенографска прогресия (RPFs) се определя като времето от рандомизация до първите обективни доказателства за рентгенографско прогресиране, оценено от ICR или смърт, която от двете настъпи първо.

Демографията на пациента и характеристиките на базовите заболявания бяха балансирани между лечебните оръжия при влизане. Средната възраст е била 71 години (диапазон 48-96), а расовото разпределение е 93% бяло 5% черно 1% азиатски и 1% други. Резултатът за състоянието на ефективността на ECOG е 0 за 74% от пациентите и 1 за 26% от пациентите. Оценката на базовата болка е била 0-1 (асимптоматична) при 58% от пациентите и 2-3 (леко симптоматично) при 36% от пациентите, както е дефинирано от кратката инвентаризация на болката, кратка форма 3 (най-лошата болка през последните 24 часа при влизането на проучването). Деветдесет и осем процента от пациентите са имали обективни доказателства за прогресиране на заболяването при влизане в проучването. Четиридесет и шест процента от пациентите са получили предишно лечение с билатутамид, докато нито един пациент са получавали предварително лечение с Xtandi.

Подобряване на RPFs е демонстрирано при пациенти, лекувани с Xtandi в сравнение с пациенти, лекувани с бикалатимид (Таблица 12 Фигура 4).

Таблица 12: Преживяемост без рентгенографски прогресия на пациентите в терена

Фигура 4: Криви на Каплан-Майер за оцеляване без рентгенографски прогресия в терена

Prosper (NCT02003924): Xtandi срещу плацебо в неметастатичен CRPC

Prosper записа 1401 пациенти с неметастатичен CRPC, които са рандомизирани 2: 1, за да получават или Xtandi устно в доза от 160 mg веднъж дневно (n = 933) или плацебо перорално веднъж дневно (n = 468). Всички пациенти в проучването PROSPER са получили аналог на гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) или са имали предишна двустранна орхиектомия. Пациентите са стратифицирани чрез време за удвояване на простатата (PSA) (PSADT) и използването на агенти за насочване към кости. От пациентите се изискваше време за удвояване на PSA ≤ 10 месеца PSA ≥ 2 ng/ml и потвърждаване на неметастатично заболяване чрез заслепен независим централен преглед (BICR). Резултатите от PSA бяха заслепени и не се използват за прекратяване на лечението. Пациентите, рандомизирани на или преустановено от ARM лечение за прогресиране на рентгенографско заболяване, потвърдено чрез BICR започване на ново лечение неприемлива токсичност или оттегляне.

Следните демографски данни на пациента и изходни характеристики бяха балансирани между двете лечебни оръжия. Средната възраст при рандомизация е била 74 години (диапазон 50-95), а 23% са на 80 или повече години. Расовото разпределение е 71% бяло 16% азиатско и 2% черно. По -голямата част от пациентите са имали оценка на Gleason от 7 или по -висока (77%). Средният PSADT е 3,7 месеца. Петдесет и четири процента (54%) от пациентите са получили предварително лечение на рак на простатата или с операция или радиация. Шестдесет и три процента (63%) от пациентите са получили предишно лечение с антиандроген; 56% от пациентите са получили бикалутамид, а 11% от пациентите са получили флутамид. Всички пациенти са имали оценка на състоянието на ефективността на онкологичната група на източна кооперация (ECOG PS) от 0 или 1 при влизане в проучването.

Основният резултат от ефикасността на изследването беше Метастази -Провеността преживяемост (MFS), дефинирано като времето от рандомизация, която от двете от следните е възникнала първо 1) локорегионална и/или далечна рентгенографска прогресия на BICR или 2) смърт до 112 дни след прекратяване на лечението без данни за рентгенографска прогресия. Статистически значимо подобрение на MFS и OS е демонстрирано при пациенти, рандомизирани за получаване на Xtandi в сравнение с пациенти, рандомизирани за получаване на плацебо. Постоянни резултати от MFS са наблюдавани при разглеждане на само отдалечени събития или смъртни случаи на рентгенографска прогресия, независимо от датата на прекъсване. Постоянни резултати от MFS са наблюдавани и в предварително определени и стратифицирани пациентски подгрупи на PSADT ( <6 months or ≥ 6 months) and use of a prior bone-targeting agent (yes or no). The efficacy results from PROSPER are summarized in Table 13 Figure 5 and Figure 6.

Таблица 13: Обобщение на резултатите от ефикасността при проспер (намерение за лечение)

Фигура 5: Криви на Каплан-Майер за преживяемост без метастази в проспери

Фигура 6: Кривите на Каплан-Майер с обща оцеляване при проспери

Основният резултат от ефикасността също беше подкрепен от статистически значимо забавяне на времето за първо използване на нова антинеопластична терапия (TTA) за пациенти в рамото на Xtandi в сравнение с тези в плацебо рамото. Средната TTA е 39,6 месеца за пациенти на Xtandi и е 17,7 месеца за пациенти при плацебо (HR = 0,21; 95% CI: [0,17 0,26] P <0.0001).

Арки (NCT02677896): Xtandi срещу плацебо в метастатичен CSPC

Арките записаха 1150 пациенти с MCSPC, които бяха рандомизирани 1: 1, за да получават Xtandi устно в доза от 160 mg веднъж дневно (n = 574) или плацебо перорално веднъж дневно (n = 576). Всички пациенти в проучването са получили аналог на GnRH или са имали предишна двустранна орхиектомия. Пациентите са стратифицирани по обем на заболяване (нисък срещу висок) и предишна терапия с доцетаксел за рак на простатата (без предишни цикъла на доцетаксел 1-5 или 6 предишни цикъла). Високият обем на заболяването се дефинира като метастази, включващи висцера или при липса на висцерални лезии, трябва да има 4 или повече костни лезии поне 1 от които трябва да са в костна структура отвъд на гръбначен стълб и тазова кост. Лечението с едновременна доцетаксел не е разрешено. Пациентите продължават лечението до рентгенографско прогресиране на заболяването започване на ново лечение неприемлива токсичност или оттегляне.

Следните демографски данни на пациента и изходни характеристики бяха балансирани между двете лечебни оръжия. Средната възраст при рандомизация е била 70 години (диапазон: 42-92), а 30% са на възраст 75 или повече години. Расовото разпределение е 81% бяло 14% азиатски и 1% черно. Шестдесет и шест процента (66%) от пациентите са имали оценка на Глисън ≥ 8. Тридесет и седем процента (37%) от пациентите са имали нисък обем заболяване, а 63%от пациентите са имали голям обем заболяване. Осемдесет и два процента (82%) от пациентите не са имали предварително лечение на доцетаксел; 2% от пациентите са имали 1 до 5 цикъла на доцетаксел, а 16% от пациентите са имали 6 предишни цикъла на лечение с доцетаксел. Дванадесет процента (12%) от пациентите са получили съпътстващи костно насочени агенти (бисфосфонати или RANKL инхибитори), които включват както показания за рак на простатата, така и простатата. Резултатът от състоянието на ефективността на онкологичната група на източната кооперация (ECOG PS) е 0 за 78% от пациентите и 1 за 22% от пациентите при влизане в проучването.

Основната мярка за резултатите от ефикасността беше оцеляването без рентгенографска прогресия (RPFs) въз основа на заслепен независим централен преглед (BICR). Преживяемостта без рентгенографска прогресия се определя като времето от рандомизация до прогресиране на рентгенографско заболяване по всяко време или смърт в рамките на 24 седмици след прекратяване на лекарството за изследване. Прогресията на рентгенографското заболяване се определя чрез идентифициране на 2 или повече нови костни лезии върху костно сканиране с потвърждение (критерии за работна група 2 на рак на простатата) и/или прогресия при болест на меките тъкани. Времето за нова антинеопластична терапия и ОС бяха допълнителни крайни точки на ефикасността.

Xtandi demonstrated a statistically significant improvement in rPFS and OS compared to placebo. Consistent rPFS results were observed in patients with high or low volume of disease and patients with and without prior docetaxel therapy. Efficacy results for rPFS and OS from ARCHES are summarized in Table 14 Figure 7 and Figure 8.

Таблица 14: Резултати от ефикасността при арки (анализ на намерението за лечение)

Фигура 7: Криви на Kaplan-Meier на RPF в арки (анализ на намерението за лечение)

Фигура 8: Криви на Каплан-Майер с обща оцеляване в арки

Съобщава се и за статистически значимо подобрение на рамото на Xtandi в сравнение с плацебо във времето до започване на нова антинеопластична терапия (HR = 0,28 [95% CI: 0,20 0,40]; P <0.0001).

Embark (NCT02319837): Xtandi срещу плацебо в неметастатичен CSPC с висок риск BCR

Включете се, че са записани 1068 пациенти с NMCSPC с високорисков BCR, които са рандомизирани 1: 1: 1, за да получават Xtandi перорално в доза 160 mg веднъж дневно едновременно с левпролид (n = 355) Xtandi Orly в доза 160 mg веднъж дневно като отворен лейбъл като един агент (n = 355) или 358). Всички пациенти са имали предишна окончателна терапия с радикална простатектомия или лъчетерапия (включително брахитерапия) с лечебно намерение или и двете. Пациентите не са били кандидати за спасителна лъчетерапия по време на записването. Patients were required to have confirmation of non-metastatic disease by BICR high-risk BCR (defined by a PSA doubling time ≤ 9 months) and PSA values ​​≥1 ng/mL if they had prior radical prostatectomy (with or without radiotherapy) as the primary treatment for prostate cancer or PSA values ​​at least 2 ng/mL above the nadir if they had prior radiotherapy only.

Пациентите бяха стратифицирани чрез скрининг на PSA (≤10 ng/ml срещу> 10 ng/ml) време за удвояване на PSA (≤3 месеца срещу> 3 месеца до ≤ 9 месеца) и предишна хормонална терапия. За пациенти, чиито стойности на PSA бяха неоткриваеми ( <0.2 ng/mL) at week 36 treatment was suspended at week 37 and then reinitiated when PSA values increased to ≥2.0 ng/mL for patients with prior prostatectomy or ≥5.0 ng/mL for patients without prior prostatectomy. For patients whose PSA values were detectable (≥0.2 ng/mL) at week 36 treatment continued without suspension until permanent treatment discontinuation criteria were met. For all patients treatment was permanently discontinued upon radiographic disease progression confirmed by BICR initiation of new treatment unacceptable toxicity or withdrawal.

Средната възраст при рандомизация е 69 години (диапазон: 49-93), а 23% са на възраст 75 години или по-възрастни. Расовото разпределение е 83% бели 7% азиатски 4% черни 2,3% други, а 2,7% не са отчетени; 5,5% от пациентите са били испаноядни или латиноамерикански. Средният PSADT е 4,9 месеца. Седемдесет и четири процента (74%) от пациентите са имали предишна окончателна терапия с радикална простатектомия 34% от пациентите са имали предишна първична лъчетерапия (включително брахитерапия), а 49% от пациентите са имали предишна терапия както с операция, така и с лъчетерапия (включително адювантна и спасителна лъчетерапия). Тридесет и два процента (32%) от пациентите са имали оценка на Gleason ≥ 8. Резултатът на ECOG PS е 0 за 92% от пациентите и 1 за 8% от пациентите при влизане в изследването.

Основната мярка за резултат на ефикасност е преживяемостта без метастази (MFS) при пациенти, рандомизирани да получават Xtandi Plus Leuprolide в сравнение с пациенти, рандомизирани да получават плацебо плюс левпролид. MFS се определя като времето от рандомизацията до което от следното е станало първо 1) рентгенографска прогресия на BICR или 2) смърт. MFS при пациенти, рандомизирани да получават Xtandi като един агент в сравнение с пациенти, рандомизирани да получават плацебо плюс левпролид и общата преживяемост (OS), са допълнителни мерки за резултати от ефикасността.

Статистически значимо подобрение на MFS е демонстрирано при пациенти, рандомизирани за получаване на Xtandi Plus Leuprolide в сравнение с пациенти, рандомизирани да получават плацебо плюс левпролид. Статистически значимо подобрение на MFS също е демонстрирано при пациенти, рандомизирани да получават Xtandi като един агент в сравнение с пациенти, рандомизирани да получават плацебо плюс левпролид. Резултатите са обобщени в таблица 15 и фигура 9.

Таблица 15: Преживяемост без метастази въз основа на BICR в Embark (Намереност за лечение)

Фигура 9: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без метастази в Xtandi Plus Leuprolide срещу

Данните от ОС не са зрели по време на анализа на MFS (NULL,2% смъртни случаи в общата популация от 1068 пациенти).

Информация за пациента за Xtandi

Xtandi®
(ex tan dee) (ензалутамид) капсули

Xtandi®
(ex tan dee) (ензалутамид) таблетки

Какво е XTANDI®?

Xtandi is a prescription medicine used to treat men with Рак на простатата that:

• вече не реагира на хормонална терапия или хирургично лечение, за да се понижи тестостерон Или
• се е разпространил в други части на тялото и реагира на хормонална терапия или хирургично лечение до по -нисък тестостерон или
• не се е разпространил в други части на тялото и реагира на хормонална терапия или хирургично лечение на по -нисък тестостерон и които са изложени на висок риск от рак, разпространяващ се в други части на тялото

Не е известно дали Xtandi е безопасен и ефективен при жените.

Не е известно дали Xtandi е безопасен и ефективен при децата.

Преди да вземете Xtandi, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• Имайте анамнеза за припадъци от инсулт на увреждане на мозъка или мозъчни тумори.
• имат анамнеза за сърдечни заболявания.
• имат високо кръвно налягане.
• Имайте необичайни количества мазнини или холестерол в кръвта си (дислипидемия).
• са бременни или планират да забременеят. Xtandi може да причини вреда на вашето неродено бебе и загуба на бременност (спонтанен аборт).
• Имайте партньор, който е бременна или може да забременее.
  • Мъже who have female partners who are able to become pregnant should use effective birth control (contraception) during treatment with Xtandi and for 3 months after the last dose of Xtandi.
  • Мъже must use a condom during sex with a pregnant female.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Xtandi преминава в кърмата ви.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате, включително лекарства без рецепта и лекарства без рецепта и билкови добавки. Xtandi може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства и други лекарства могат да повлияят на това как работи Xtandi.

Не трябва да стартирате или спирате никакво лекарство, преди да говорите с доставчика на здравни грижи, който предписа Xtandi.

Познайте лекарствата, които приемате. Дръжте списък с тях с вас, за да покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как да взема Xtandi?

• Вземете Xtandi точно както ви казва вашият доставчик на здравни грижи.
• Вземете предписаната си доза Xtandi 1 път на ден по едно и също време всеки ден.
• Вашият доставчик на здравни услуги може да промени дозата ви, ако е необходимо.
• Не променяйте и не спирайте да приемате предписаната си доза Xtandi, без първо да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.
• Xtandi can be taken with or without food.
• Поглътете всяка капсула Xtandi или таблет с достатъчно вода, за да сте сигурни, че можете да погълнете успешно цялото лекарство. Не дъвчете разтваряйте и не отваряйте капсулите. Не режете смачкване и не дъвчете таблетките. Вашият доставчик на здравни услуги може да промени лечението ви на по -малък размер на таблета или да спре лечението ви с Xtandi, ако имате проблеми с преглъщането с капсули или таблетки.
• Ако получавате терапия с гонадотропин-освобождаващ хормон (GNRH), трябва да продължите с това лечение по време на лечението си с Xtandi, освен ако не сте направили операция, за да намалите количеството тестостерон в тялото си (хирургична кастрация).
• Ако пропуснете доза Xtandi, вземете предписаната си доза веднага щом си спомните този ден. Ако пропуснете ежедневната си доза, вземете предписаната си доза в редовното си време на следващия ден. Не приемайте повече от предписаната ви доза Xtandi всеки ден.
• Ако вземете твърде много Xtandi, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близкото спешно отделение. Може да имате повишен риск от припадък, ако вземете твърде много Xtandi.

Какви са възможните странични ефекти на Xtandi?

Xtandi may cause serious side effects including:

• Припадък. Ако вземете Xtandi, може да имате риск да имате припадък. Трябва да избягвате дейности, при които внезапната загуба на съзнание може да причини сериозна вреда на вас или на другите. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате загуба на съзнание или припадък.
• Задна обратима енцефалопатия синдром (PRES). Ако приемате Xtandi, може да сте изложени на риск да развиете състояние, включващо мозъка, наречен Pres. Кажете на вашия доставчик на здравеопазване веднага, ако имате припадък или бързо влошавате симптоми като главоболие Намалява се объркване на предупреждение Намалено зрение замъглено зрение или други визуални проблеми. Вашият доставчик на здравни услуги ще направи тест, за да провери за Pres.
• Алергични реакции . Алергичните реакции са се случили при хора, които приемат Xtandi. Спрете да приемате Xtandi и да получите медицинска помощ веднага, ако развиете подуване на устната или гърлото на езика на лицето.
• Сърдечно заболяване . Блокирането на артериите в сърцето (исхемична сърдечна болест), което може да доведе до смърт, се е случило при някои хора по време на лечението с Xtandi. Вашият доставчик на здравни грижи ще ви наблюдава за признаци и симптоми на сърдечни проблеми по време на лечението ви с Xtandi. Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близкото спешно отделение, ако получите болка в гърдите или дискомфорт в покой или с активност или задух по време на лечението си с Xtandi.
• Паданеs and Фрактури на костите. Xtandi treatment may increase your risk for пада and Фрактури на костите. Паданеs were not caused by загуба на съзнание ( припадък ) или припадъци. Вашият доставчик на здравни грижи ще наблюдава вашите рискове за падания и фрактури на костите по време на лечение с Xtandi.
• Проблеми с поглъщането или задушаване . Тежките проблеми с преглъщането или задушаване, включително животозастрашаващи проблеми или смърт, могат да се случат при хората по време на лечението с Xtandi поради размера на капсулите и таблетките Xtandi. Поглътете всяка капсула Xtandi или таблет с достатъчно вода, за да сте сигурни, че можете да погълнете успешно цялото лекарство. Вижте как да взема Xtandi?

Вашият доставчик на здравни услуги ще спре лечението с Xtandi, ако имате сериозни странични ефекти.

Най -често срещаните странични ефекти на Xtandi включват:

• мускулна и ставна болка
• Чувствам се по -уморен от обикновено
• горещи проблясъци
• запек
• Намален апетит
• диария
• високо кръвно налягане
• проблеми с кървенето
• пада
• Фрактури на костите
• главоболие

Xtandi may cause fertility problems in males which may affect the ability to father children. Talk to your healthcare provider if you have concerns about fertility.

Това не са всички възможни странични ефекти на Xtandi. Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Xtandi?

• Xtandi capsules and tablets come in a child-resistant bottle.
• Съхранявайте капсули и таблетки на Xtandi между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Дръжте капсулите и таблетките на Xtandi сухи и в плътно затворен контейнер.

Дръжте Xtandi и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Xtandi.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Xtandi за условие, за което не е предписано. Не давайте Xtandi на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Xtandi, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Xtandi?

Xtandi capsules

Активна съставка: ензалутамид

Неактивни съставки: Каприлокапроил полиоксилглицериди бутилирани хидроксианизол бутилиран хидрокситолуен желатин сорбитол Сорбитан разтвор глицерин пречистен воден титанов диоксид черен железен оксид.

Xtandi tablets

Какви лекарства са противопоказани с виагра

Активна съставка: ензалутамид

Неактивни съставки: Хипромелозен ацетат сукцинат микрокристална целулоза колоидна силициев диоксид Croscarmellose натриев и магнезиев стеарат.

Филмът на таблетката съдържа хипромелозен талк полиетилен гликол титанов диоксид и железен оксид.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата