Амита

Описание за амитиза

Amitiza (Lubiprostone) е активатор на хлориден канал за орална употреба.

Химическото наименование за лубипростон е (-)-7-[(2R4AR5R7AR) -2- (11-дифлуоропентил) -2-хидрокси6-окооктахидроциклопента [b] Pyran-5-ил] хептанова киселина. Молекулната формула на лубипростон е c ₂₀ H ₃₂ F ₂ O ₅ с молекулно тегло 390,46 и химическа структура, както следва:

Веществото на лекарството на лубипростон се среща като бели кристали без миризма или кристален прах е много разтворимо в етер и етанол и е практически неразтворим в хексан и вода. Amitiza се предлага като отпечатана овална мека желатинова капсула в две силни страни. Розовите капсули съдържат 8 mcg лубрипостон и следните неактивни съставки: триглицериди на железен оксид с триглицериди с пречистени водни сорбитол и титанов диоксид. Оранжевите капсули съдържат 24 mcg лубипростон и следните неактивни съставки: D

• • гадене
  • Болки в стомаха
  • диария
  • Газ
  • Издуване и
  • главоболие

Използване за амитиза

Хроничен идиопатичен запек при възрастни

Амита ^® е показан за лечение на хроничен идиопатичен запек (CIC) при възрастни.

Индуциран за опиоиди запек при възрастни пациенти с хронична болка без рак

Амита is indicated for the treatment of opioid-induced constipation (OIC) in adult patients with chronic non-cancer pain including patients with chronic pain related to prior cancer or its treatment who do not require frequent (e.g. weekly) opioid dosage escalation.

Ограничения на употребата

Не е установена ефективност на амитиза при лечението на индуциран от опиоиди запек при пациенти, приемащи дифенилхептанови опиоиди (например метадон). [Вижте Клинични изследвания ]

Синдром на раздразненото черво с запек

Амита is indicated for the treatment of irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C) in women at least 18 years old.

Доза for Амита

Препоръчителна доза

Препоръчителната устна доза на амитиза чрез индикация и корекции за пациенти с умерено (дете PUGH клас B) и тежко (дете PUGH клас C) чернодробни увреждания са показани в таблица 1.

Таблица 1. Препоръчителна режима на дозата

Инструкции за администриране

• Вземете амитиза устно с храна и вода.
• Гълтащи капсули цели и не се разпадайте или дъвчете.
• Лекарите и пациентите трябва периодично да оценяват необходимостта от продължителна терапия.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Амита is available as an oval gelatin capsule containing 8 mcg or 24 mcg of lubiprostone.

• 8 MCG капсули са розови и се отпечатват с „SPI“ от едната страна
• 24 mcg капсули са оранжеви и се отпечатват с „SPI“ от едната страна

Съхранение и обработка

Амита се предлага като овална мека желатинова капсула, съдържаща 8 mcg или 24 mcg lubiprostone с отпечатана от едната страна „SPI“. Amitiza се предлага по следния начин:

8 MCG розова капсула

• Бутилки от 60 ( NDC 64764-080-60)

24 mcg оранжева капсула

• Бутилки от 60 ( NDC 64764-240-60)

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени на 15 ° до 30 ° C (59 ° до 86 ° F).

Предпазвайте от светлина и екстремни температури.

Пазано от: Sucampo Pharma Americas LLC Bedminster NJ 07921. Ревизиран: Novemebr 2020
и
Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 0242. Ревизирана: ноември 2020 г.

Странични ефекти за амитиза

Следните нежелани реакции са описани по -долу и на други места при етикетиране:

• Гадене [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Диария [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Синкоп и хипотония [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Диспнея [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

По време на клиничното развитие на амитиза за пациенти с CIC OIC и IBS-C 1648 са лекувани с амитиза в продължение на 6 месеца, а 710 пациенти са лекувани в продължение на 1 година (не са взаимно изключващи се).

Хроничен идиопатичен запек

Нежелани реакции при ефикасността на дозата за възрастни и дългосрочни клинични изследвания

Описаните по-долу данни отразяват излагането на амитиза 24 MCG два пъти дневно при 1113 пациенти с CIC за 3- или 4-седмичен 6-месечен и 12-месечен период на лечение; и от 316 пациенти, получаващи плацебо за краткосрочна експозиция (≤4 седмици). Популацията на плацебо (n = 316) е имала средна възраст от 48 години (диапазон 21 до 81); е била 87% женска; 81% кавказки 10% афроамериканец 7% испански 1% азиатски и 12% възрастни хора (≥65 години). От тези пациенти, лекувани с амитиза 24 mcg два пъти дневно (n = 1113), средната възраст е 50 (диапазон 19-86) години; 87% са жени; 86% кавказки 8% афроамериканец 5% испански 1% азиатски и 17% възрастни хора (≥65 години).

Най -често срещаните нежелани реакции (> 4%) в CIC са гадене диария главоболие на корема на корема на корема и метеоризъм.

Таблица 2 представя данни за нежеланите реакции, които се появяват при поне 1% от пациентите и които се случват по -често с амитиза, отколкото плацебо.

Таблица 2. Нежелани реакции* При клинични изпитвания на възрастни с CIC

Гадене

Приблизително 29% от пациентите, които са получили амитиза, са имали гадене; 4% от пациентите са имали тежко гадене, а 9% от пациентите са прекратили лечението поради гадене. Коефициентът на гадене е по -нисък сред мъжки (8%) и възрастни (19%) пациенти. Нито един пациент в клиничните проучвания не е хоспитализиран поради гадене.

Диария

Приблизително 12% от пациентите, които са получили амитиза, са имали диария; 2% от пациентите са имали тежка диария, а 2% от пациентите са прекратили лечението поради диария.

Електролити

В клиничните проучвания не са съобщени сериозни нежелани реакции на електролитен дисбаланс и не са наблюдавани клинично значими промени при серумните нива на електролит при пациенти, получаващи амитиза.

По -рядко срещани нежелани реакции ( <1%):

Фекална инконтиненция мускулна крампа дефекация Спешност Често движение на червата Хиперхидроза фаринголарингеална болка Чревна функционално разстройство Тревожност Студена пот запек Кашлица Дисгезия Ерктация Грипена ставна подуване милгия Болка Синкоп Тремор Намален.

Индуциран за опиоиди запек

Нежелани реакции в ефикасността на възрастните и дългосрочните клинични изследвания

Описаните по -долу данни отразяват излагането на амитиза 24 MCG два пъти дневно при 860 пациенти с OIC за до 12 месеца и от 632 пациенти, получаващи плацебо два пъти дневно до 12 седмици. Общото население (n = 1492) е имало средна възраст от 50 години (диапазон 20–89); е 63% жена; 83% кавказки 14% афроамериканец 1% американски индианец/Аляска Роден 1% Азиатски; 5% са били от испанояден етнос, а 9% са възрастни хора (≥65 години).

Най -често срещаните нежелани реакции (> 4%) в OIC са гадене и диария.

Таблица 3 представя данни за нежеланите реакции, които се наблюдават при поне 1% от пациентите и които се срещат по -често с изследваното лекарство, отколкото плацебо.

Таблица 3. Нежелани реакции* При клинични изпитвания на възрастни с OIC

Гадене

Приблизително 11% от пациентите, които са получили амитиза, са имали гадене; 1% от пациентите са имали тежко гадене, а 2% от пациентите са преустановили лечението поради гадене.

Диария

Приблизително 8% от пациентите, които са получили амитиза, са имали диария; 2% от пациентите са имали тежка диария, а 1% от пациентите са прекратили лечението поради диария.

По -рядко срещани нежелани реакции ( <1%)

Фекалната инконтиненция в кръвта калий намалява.

Синдром на раздразненото черво с запек

Нежелани реакции при ефикасността на дозата за възрастни и дългосрочни клинични изследвания:

Описаните по-долу данни отразяват експозицията на Amitiza 8 MCG два пъти дневно при 1011 пациенти с IBS-C за до 12 месеца и от 435 пациенти, получаващи плацебо два пъти дневно до 16 седмици. Общото население (n = 1267) е имало средна възраст от 47 години (диапазон 18–85); е 92% женска; 78% кавказки 13% афроамериканец 9% испански 0,4% азиатски и 8% възрастни хора (≥65 години).

Най-често срещаните нежелани реакции (> 4%) в IBS-C са диария на гадене и корема.

Таблица 4 представя данни за нежеланите реакции, възникнали при поне 1% от пациентите и които се срещат по -често с изследваното лекарство, отколкото плацебо.

Таблица 4. Нежелани реакции* При клинични изпитвания на възрастни с IBS-C b>

Гадене

Приблизително 8% от пациентите, които са получавали амитиза 8 MCG два пъти дневно, изпитват гадене; 1% от пациентите са имали тежко гадене и 1% от пациентите са преустановили лечението поради гадене.

Диария

Приблизително 7% от пациентите, които са получавали амитиза 8 MCG два пъти дневно, опитна диария; <1% of patients had Тежка диария и <1% of patients discontinued treatment due to диария.

По -рядко срещани нежелани реакции ( <1%)

dyspepsia loose stools vomiting fatigue dry mouth edema increased alanine aminotransferase increased aspartate aminotransferase constipation eructation gastroesophageal reflux disease dyspnea erythema gastritis increased weight palpitations urinary tract infection anorexia anxiety depression fecal incontinence fibromyalgia hard feces lethargy rectal Хръмове Pollakiuria.

Опит за постмаркетиране

Следните допълнителни нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на амитиза след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Сърдечно -съдов: синкоп и/или хипотония [виж Предупреждения и предпазни мерки ] Тахикардия

Стомашно -чревен: исхемичен колит

Общи: Астения

Имунна система: Реакции на свръхчувствителност, включително обрив на обрив и плътност на гърлото, неразположение

МУСКОСЕЛЕТНО: мускулни крампи или мускулни спазми.

Лекарствени взаимодействия за амитиза

Метадон

Дифенилхептанните опиоиди (напр. Метадон) са показани в неклинични проучвания, за да се намали дозата, намалявайки активирането на CLC-2 чрез лубипростон в стомашно-чревния тракт. Има възможност за намаляване на дозата в ефикасността на амитиза при пациенти, използващи дифенилхептанови опиоиди. Не напразно Проведени са проучвания за взаимодействие.

Ефективността на амитиза при лечението на ОИК при пациенти, приемащи дифенилхепатанови опиоиди (например метадон), не е установена [виж Показания ].

Предупреждения за амитиза

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за амитиза

Гадене

Пациентите, приемащи амитиза, могат да изпитат гадене. Съпътстващото приложение на храна с амитиза може да намали симптомите на гадене [виж Нежелани реакции ].

Диария

Избягвайте използването на амитиза при пациенти с тежка диария. Пациентите трябва да са наясно с възможната поява на диария по време на лечението. Инструктирайте пациентите да преустановят амитиза и да се свържат с техния доставчик на здравни грижи, ако се появи тежка диария [виж Нежелани реакции ].

Синкоп и хипотония

Съобщава се за синкоп и хипотония с Amitiza в обстановката за постмаркетинг и някои от тези нежелани реакции доведоха до хоспитализация. Повечето случаи се наблюдават при пациенти, приемащи 24 MCG два пъти дневно, а някои се срещат в рамките на час след приемане на първата доза или последващи дози амитиза. Някои пациенти са имали съпътстваща диария или повръщане преди развитието на нежеланата реакция. Синкопът и хипотонията обикновено се разрешават след прекратяване на амитиза или преди следващата доза, но се съобщава за рецидив с последващи дози. Няколко случая съобщават за едновременно употреба на лекарства, за които се знае, че понижава кръвното налягане, което може да увеличи риска от развитието на синкоп или хипотония.

Пациентите трябва да са наясно с риска от синкоп и хипотония по време на лечението и че други нежелани реакции могат да увеличат този риск като диария или повръщане.

Диспнея

В клинични изпитвания, че диспнеята е отчетена от 3% 1% и <1% of the treated CIC OIC и IBS-C populations receiving Амита respectively compared to 0% 1% и < 1% of placebo-treated patients. There have been postmarketing reports of dyspnea when using Амита 24 mcg два пъти дневно. Some patients have discontinued treatment because of dyspnea. These events have usually been described as a sensation of chest tightness и difficulty taking in a breath и generally have an acute onset within 30 to 60 minutes after taking the first dose. They generally resolve within a few hours after taking the dose but recurrence has been frequently reported with subsequent doses. Instruct patients to contact their healthcare provider if dyspnea occurs.

Запушване на червата

При пациенти със симптоми, предполагащи механична стомашно -чревна обструкция, извършват задълбочена оценка, за да потвърдят липсата на запушване преди започване на терапия с амитиза [виж Противопоказания ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Двегодишни проучвания за канцерогенност на пероралната (Gavage) (едно в CRL: B6C3F1 мишки и едно при плъхове Sprague-Dawley) бяха проведени с лубипростон. В 2-годишното проучване на карциногенността при дози на мишки лубипростон от 25 75 200 и 500 mcg/kg/ден (приблизително 2 6 17 и 42 пъти повече от максималната препоръчителна доза на човека, съответно въз основа на телесната повърхност (mg/m ² )) бяха използвани. В 2-годишното проучване на карциногенността на плъхове лубрипостон дози от 20 100 и 400 mcg/kg/ден (приблизително 3 17 и 68 пъти повече от препоръчителната доза на човека, съответно въз основа на повърхността на тялото (MG/m ² )) бяха използвани. В изследването на карциногенността на мишката няма значително увеличение на туморните случаи. Има значително увеличение на честотата на аденом на интерстициалните клетки на тестисите при мъжки плъхове при дозата 400 mcg/kg/ден. При женски плъхове лечението с лубипростон произвежда хепатоцелуларен аденом при дозата 400 mcg/kg/ден.

Мутагенеза

Любипростон не е генотоксичен в in vitro AMES обратна мутация тест на in vitro миши лимфом (L5178Y TK ^{/ -} ) Пренасочване на мутация Анализ на in vitro Китайски хамстер белодробен (CHL/IU) Хромозомен аберационен анализ и напразно Анализ на микронуклеуса на мишката на костния мозък.

Увреждане на плодовитостта

Lubiprostone при перорални дози до 1000 mcg/kg/ден не оказва влияние върху плодовитостта и репродуктивната функция на мъжките и женските плъхове. Въпреки това броят на местата за имплантация и живите ембриони е значително намален при плъхове при дозата 1000 mcg/kg/ден в сравнение с контрола. Броят на мъртвите или резорбираните ембриони в групата от 1000 mcg/kg/ден е по -висок в сравнение с контролната група, но не е статистически значим. Дозата от 1000 mcg/kg/ден при плъхове е приблизително 169 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза от 48 mcg/ден въз основа на телесната повърхност (mg/m).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

След пероралното приложение концентрации на лубипростон в плазмата са под нивото на количествено определяне; Въпреки това един от метаболитите M3 има измерими системни концентрации [виж Клинична фармакология ]. Limited available data with lubiprostone use in pregnant women are insufficient to inform a drug associated risk of adverse developmental outcomes. Animal reproduction studies did not show an increase in structural malformations. Although a dose dependent increase in fetal loss was observed in pregnant guinea pigs that received lubiprostone (doses equivalent to 0.2 to 6 times the maximum recommended human dose (MRHD) based on body surface area (mg/m ² )) тези ефекти вероятно са вторични спрямо майчината токсичност и са възникнали след периода на органогенеза (виж Данни ).

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Данни

Данни за животните

При изследвания на токсичността в развитието бременни плъхове и зайци получават орален лубипростон по време на органогенеза при дози до приблизително 338 пъти (плъхове) и приблизително 34 пъти (зайци) максималната препоръчителна доза на човека (MRHD) въз основа на повърхността на тялото (mg/m ² ). Maximal animal doses were 2000 mcg/kg/day (rats) и 100 mcg/kg/day (rabbits). In rats there were increased incidences of early resorptions и soft tissue malformations ( сайтове Инверсър Клютно небце) в дозата на MCG/kg/kg/kg/kg; Тези ефекти обаче са били вторични за майчината токсичност. Дозозависимо увеличение на загубата на плод е настъпило, когато морските свинчета са получавали лубипростон след периода на органогенеза на 40 до 53 гестационни дози от дневни дози от 1 10 и 25 mcg/kg/ден (приблизително 0,2 2 и 6 пъти по-голяма от MRHD на базата на телесната повърхност (mg/m ² )); Тези ефекти обаче са били вторични за майчината токсичност. Потенциалът на Lubiprostone да причини загуба на плода също е изследван при бременни маймуни на резус. Маймуните получават лубипростон посторганогенеза в дни на бременност 110 до 130 при дневни устни дози от 10 и 30 mcg/kg/ден (приблизително 3 и 10 пъти по-големи от MRHD на базата на телесната повърхност (mg/m ² )). Загубата на плода е отбелязана при една маймуна от групата на дозата от 10 MCG/kg, която е в нормални исторически скорости за този вид. Не се наблюдава неблагоприятен ефект, свързан с наркотици при маймуни.

Лактация

Обобщение на риска

Няма налични данни за наличието на лубипростон в човешкото мляко или ефекта на лубипростон върху производството на мляко. Налични са ограничени данни за ефекта на Lubiprostone върху кърменото бебе. Нито лубипростон, нито неговият активен метаболит (М3) присъстват в млякото на лактиращи плъхове. Когато лекарството не присъства в животинското мляко, вероятно лекарството няма да присъства в човешкото мляко. Ако присъстващият лубипростон може да причини диария в кърменото бебе (виж Клинични съображения ). The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Амита и any potential adverse effects on the breastfed infant from Амита or from the underlying maternal condition.

Клинични съображения

Бебетата на кърмещите майки, които се лекуват с амитиза, трябва да се наблюдават за диария.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността не са установени при педиатрични пациенти с IBS-C педиатричен функционален запек (PFC) и OIC.

Ефикасността не е демонстрирана за лечение на PFC при пациенти на 6 години и повече при 12-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, проведено при 606 пациенти от 6 до 17 години, като PFC сравнява Amitiza с плацебо. Основната крайна точка на ефикасността беше цялостна реакция, основана на честотата на спонтанно движение на червата през продължителността на изпитването; Разликата в лечението от плацебо не е статистически значима. В тази възрастова група нежеланите реакции на амитиза бяха подобни на тези, отчетени при възрастни. В 36-седмично продължително проучване за удължаване на безопасността след приблизително 9 месеца лечение с амитиза един единствен случай на обратимо повишаване на ALT (17-пъти горна граница на нормалния [ULN]) AST (13-пъти ULN) и GGT (9-пъти [ULN]) се наблюдава при дете с базови повишени стойности (по-малко или равни на 2,5 пъти ULN).

Данни за токсичност за младежки животни

При 13-седмично изследване на оралната токсичност при млади плъхове значително намаляване на общата костна минерална плътност се наблюдава при женски кученца при 0,5 mg/kg/ден; При мъжки кученца значително по -ниска кортикална дебелина при тибиалната диафиза се наблюдава при 0,5 mg/kg. Дозата 0,5 mg/kg/ден е приблизително 101 пъти по -голяма от максималната препоръчителна доза за възрастни от 48 mcg/ден въз основа на повърхността на тялото (mg/m ² ).

Гериатрична употреба

Хроничен идиопатичен запек

Ефикасността на амитиза 24 mcg два пъти дневно при възрастни хора (най -малко 65 -годишна субпопулация с CIC е в съответствие с ефикасността в цялостната популация на изследването. От общия брой на пациентите, лекувани в ефикасността на дозата, и дългосрочните проучвания на амитиза 16% са били най-малко 65-годишна възраст, а 4% са на възраст поне 75 години. Възрастните пациенти, приемащи амитиза, са имали по -ниска степен на свързано гадене в сравнение с общата популация на изследването, приемаща амитиза (съответно 19% срещу 29%).

Индуциран за опиоиди запек

Профилът на безопасността на амитиза при възрастни хора (най -малко 65 -годишна възраст) субпопулация с OIC (9% са били най -малко 65 -годишна възраст, а 2% са най -малко 75 -годишна възраст) е в съответствие с профила на безопасността в общата популация на изследването. Клиничните проучвания на амитиза не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 години и повече, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти.

Синдром на раздразненото черво с запек

Профилът на безопасността на амитиза при възрастни хора (най-малко 65-годишна възраст) субпопулация с IBS-C (8% са били най-малко 65-годишна възраст, а 2% са на възраст поне 75 години) е в съответствие с профила на безопасността в общата популация на изследването. Клиничните проучвания на амитиза не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 години и повече, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти.

Чернодробно увреждане

Пациентите с умерено чернодробно увреждане (детско-пух от клас В) и тежко чернодробно увреждане (клас С), изпитват значително по-висока системна експозиция на лубипростон активен метаболит М3 в сравнение с лица с нормална чернодробна функция [виж Клинична фармакология ]. Clinical safety results demonstrated an increased incidence и severity of adverse events in subjects with greater severity of hepatic impairment.

Регулирайте дозата на амитиза при пациенти с тежко чернодробно увреждане за всички показания. Регулиране на дозата е необходимо и за пациенти с умерено чернодробно увреждане, лекувани за CIC и OIC [виж Доза и приложение ]. No dosing adjustment is required in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A).

Информация за предозиране за амитиза

По време на клиничното развитие има шест съобщения за предозиране с амитиза. От тези шест случая само два субекта съобщават за нежелани събития: един отчете повръщаща диария и болки в стомаха след приемане на 168 до 192 MCG амитиза, а друг съобщава за диария и ставна нараняване в деня на предозиране, след като взе 36 mcg амитиза. Adverse reactions that occurred in at least 1% of healthy subjects given a single oral dose of 144 mcg of Amitiza (6 times the highest recommended dose) in a cardiac repolarization study included nausea (45%) diarrhea (35%) vomiting (27%) dizziness (14%) headache (12%) abdominal pain (8%) flushing/hot flash (8%) retching (8%) задух (4%) бледност (4%) стомашен дискомфорт (4%) анорексия (2%) астения (2%) Дискомфорт на гърдите (2%) сухота в устата (2%) хиперхидроза (2%) и синкоп (2%).

Противопоказания за амитиза

Амита is contraindicated in patients with known or suspected mechanical Газtrointestinal obstruction [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Амита

Механизъм на действие

Lubiprostone е локално действащ активатор на хлоридния канал, който повишава богата на хлорид секреция на чревна течност, без да променя концентрациите на натрий и калий в серума. Lubiprostone действа чрез конкретно активиране на CLC-2, който е нормална съставка на апикалната мембрана на човешкото черво по протеин киназа А-независима мода.

Чрез увеличаване на секрецията на чревната течност Lubiprostone увеличава подвижността в червата, като по този начин улеснява преминаването на изпражненията и облекчават симптомите, свързани с хронично идиопатично запек. Изследванията на клетките на пластира в клетъчните линии на човека показват, че по -голямата част от полезната биологична активност на лубипростон и неговите метаболити се наблюдава само върху апикалната (луминална) част на стомашно -чревния епител.

Любипростон чрез активиране на апикални CLC-2 канали в чревни епителни клетки заобикаля антисекреторното действие на опиатите, което е резултат от потискане на секретомоторната възбудимост на неврона.

Показано е също, че активирането на CLC-2 от Lubiprostone стимулира възстановяването на функцията на лигавичната бариера и намалява чревната пропускливост чрез възстановяване на протеинови комплекси с тесен кръстовище в бивш живот Проучвания на исхемичния свински черва.

Фармакодинамика

Въпреки че фармакологичните ефекти на лубипростон при хора не са напълно оценени проучвания на животни, показват, че оралното приложение на лубипростон увеличава транспортирането на хлоридни йони в чревния лумен засилва секрецията на течности в червата и подобрява фекалния транзит.

Фармакокинетика

След пероралното приложение концентрации на лубипростон в плазмата са под нивото на количествено определяне (10 pg/ml). Следователно стандартните фармакокинетични параметри като площ под кривата (AUC) максимална концентрация (CMAX) и полуживот (t _1/2 ) не може да бъде надеждно изчислено. Охарактеризират обаче фармакокинетичните параметри на М3 (само измерим активен метаболит на лубипростон).

Абсорбция

Пиковите плазмени концентрации на М3 след единична перорална доза от 24 mcg лубипростон се наблюдават при приблизително 1,1 часа. CMAX е 41,5 pg/ml, а средната AUC0-T е 57,1 pg · hr/ml. AUC0-T на M3 увеличава дозата пропорционално след единични 24-mcg и 144 mcg дози лубипростон (6-пъти максимално препоръчителната доза 24 mcg).

Хранителен ефект

Проведено е проучване с единична доза от 72 mcg от ³ H-белязан лубрипостон (3-пъти максималният препоръчител 24 mcg доза) за оценка на потенциала на хранителен ефект върху метаболизма и екскрецията на абсорбция на лубипростон. Фармакокинетичните параметри на общата радиоактивност показват, че CMAX намалява с 55%, докато AUC0-∞ е непроменен, когато Lubiprostone се прилага с високо съдържание на мазнини. Клиничната значимост на ефекта на храната върху фармакокинетиката на лубипростон не е ясна. Въпреки това Lubiprostone се прилага с храна и вода в по -голямата част от клиничните изпитвания.

Разпределение

In vitro Изследванията за свързване на протеин показват, че лубипростонът е приблизително 94% обвързан с човешки плазмени протеини.

Елиминиране

Метаболизъм

Lubiprostone се метаболизира бързо и се метаболизира чрез редукция на α-веригата 15-тена и ω-верига ω-окисляване. In vitro Проучванията, използващи човешки чернодробни микрозоми, показват, че цитохромът Р450 изоензимите не участват в метаболизма на лубипростон. Допълнително in vitro Проучванията показват, че M3 А метаболит на лубипростон се образува чрез намаляване на 15-карбонилната част до хидрокси част чрез микрозомална карбонилна редуктаза. М3 представлява по -малко от 10% от дозата радиомаркиран лубипростон. Проучванията върху животни показват, че метаболизмът на лубипростон бързо се среща в стомаха и йеюнума, който най -вероятно при липса на системна абсорбция.

Екскреция

Lubiprostone не може да бъде открит в плазма; Въпреки това M3 има t от 0,9 до 1,4 часа. След единична перорална доза от 72 mcg H-белязана лубипростон 60% от общата администрирана радиоактивност се възстановява в урината в рамките на 24 часа и 30% от общата администрирана радиоактивност се възстановява в изпражненията до 168 часа. Lubiprostone и M3 се откриват само в следи от човешки изпражнения.

Специфични популации

Мъжки и жени пациенти

Фармакокинетиката на М3 бяха сходни между мъже и жени.

Пациенти с бъбречно увреждане

Шестнадесет лица на възраст 34 до 47 години (8 тежки бъбречно нарушени субекти [креатинин клирънс (CRCL) по-малко от 20 ml/min], които се нуждаят от хемодиализа и 8 контролни лица с нормална бъбречна функция [CRCL над 80 ml/min]) са получили единична устна 24-mcg доза амитиза. След прилагането на плазмените концентрации на лубипростон са под границата на количествено определяне (10 pg/ml). Плазмените концентрации на М3 са в рамките на експозиция от предишен клиничен опит с амитиза.

Пациенти с чернодробно увреждане

Двадесет и пет предмета на възраст 38 до 78 години (9 с тежко чернодробно увреждане [клас Class Class C] 8 с умерено увреждане [клас-pugh клас B] и 8 с нормална функция на черния дроб) получиха или 12 mcg, или 24 mcg амитиза при условия на гладуване. След прилагането на плазмените концентрации на лубипростон са под границата на количествено определяне (10 pg/ml), с изключение на два лица. При умерено и силно нарушени индивиди CMAX и AUC0-T на активния лубипростонов метаболит М3 бяха увеличени, както е показано в таблица 5.

Таблица 5. Фармакокинетични параметри на метаболита М3 за лица с нормална или нарушена чернодробна функция след дозиране с амитиза

Тези резултати показват, че има връзка между повишената експозиция на М3 и тежестта на чернодробното увреждане. [Вижте Използване в конкретни популации ]

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Въз основа на резултатите от in vitro Проучвания на човешки микрозом Има ниска вероятност от фармакокинетични взаимодействия с лекарства и лекарства с лубипростон. Освен това in vitro Проучвания в човешки чернодробни микрозоми показват, че лубипростонът не инхибира цитохром Р450 изоформи 3A4 2D6 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 или 2E1 и in vitro Проучванията на първичните култури на човешките хепатоцити не показват индуциране на цитохром Р450 изоформи 1A2 2B6 2C9 и 3A4 чрез Lubiprostone. Въз основа на наличната информация не се очакват лекарствени взаимодействия с протеини с клинична значимост.

Клинични изследвания

Хроничен идиопатичен запек при възрастни

Две двойно заслепени плацебо-контролирани проучвания на идентичен дизайн са проведени при пациенти с CIC. CIC се определя като средно по -малко от 3 SBM седмично (SBM е движение на червата, възникващо при липса на слабителна употреба), заедно с един или повече от следните симптоми на запек в продължение на най -малко 6 месеца преди рандомизацията: 1) много твърди столчета за поне една четвърт от всички движения на червата; 2) усещане за непълна евакуация след поне една четвърт от всички движения на червата; и 3) напрежение с дефекация поне четвърт от времето.

След 2-седмичен период на измиване/измиване общо 479 пациенти (средна възраст 47 [диапазон 20 до 81] години; 89% жени; 81% кавказки 10% афроамерикански 7% испаноядци 2% азиатски 11% поне 65 години) бяха рандомизирани и получават амитиза 24 mcg два пъти дневно или плацебо два пъти дневно в продължение на 4 седмици. Основната крайна точка на изследванията беше честотата на SBM. Проучванията показват, че пациентите, лекувани с амитиза, имат по -висока честота на SBM през 1 -та седмица от пациентите с плацебо. И в двете проучвания резултатите, подобни на тези през 1 -та седмица, също са наблюдавани в седмици 2 3 и 4 на терапията (Таблица 6).

Таблица 6. Скорост на честота на спонтанно движение на червата при възрастни* (Изследвания за ефикасност)

И в двете проучвания Amitiza демонстрира увеличение на процента на пациентите, които са преживели SBMS в рамките на първите 24 часа след приложението в сравнение с плацебо (57% срещу 37% в проучване 1 и 63% срещу 32% в проучване 2 съответно). По същия начин времето за първия SBM е по -кратко за пациентите, получаващи амитиза, отколкото за тези, които получават плацебо.

Neo poly hc otic капки за уши

Признаци и симптоми, свързани с запек, включително корем на корема на корема на корема на корема на коремния дискомфорт, както и оценките на тежестта на запека също бяха подобрени с амитиза срещу плацебо. Резултатите са последователни в анализите на субпопулацията за раса между половете и възрастни пациенти най -малко 65 години.

По време на 7-седмично рандомизирано пациенти с оттегляне, които са получили амитиза по време на 4-седмичен период на лечение, след това са рандомизирани да получават или плацебо, или да продължат лечението с амитиза. При лекувани с амитиза пациенти, рандомизирани на плацебо честотни скорости на SBM, се върнаха към изходното ниво в рамките на 1 седмица и не доведоха до влошаване в сравнение с изходното ниво. Пациентите, които продължиха на амитиза, поддържат отговора си на терапията през допълнителните 3 седмици лечение.

Индуциран за опиоиди запек In Adults With Chronic Non-Cancer Pain

Ефикасността на амитиза при лечението на ОИК при пациенти, получаващи опиоидна терапия за хронична болка, която не е свързана с рак, се оценява в три рандомизирани двойно заслепени плацебо-контролирани проучвания. В проучване 1 средната възраст е 52 години (диапазон от 20 до 82), а 63% са жени. В проучване 2 средната възраст е била 50 години (диапазон 21 до 77), а 64% са жени. В проучване 3 средната възраст е била 50 години (диапазон 21 до 89), а 60% са жени. Пациентите са получавали стабилна опиоидна терапия поне 30 дни преди скрининга, който трябваше да продължи през 12-седмичния период на лечение. При изходната стойност средната перорална морфин еквивалентни дневни дози (Медиди) са били 99 mg и 130 mg за пациенти, третирани с плацебо и амитиза, съответно в проучване 1. Базовата средна стойност е съответно 237 mg и 265 mg за плацебо-третирани и амитиза съответно пациенти, съответно в проучване 2. В проучване 3 базови междинни междинни междинни междинни междинни. Краткият въпросник за инвентаризация на болката (BPI-SF) се прилага на пациенти в началото и месечно през периода на лечение, за да се оцени контролът на болката. Пациентите са документирали запек, предизвикан от опиоиди, в началото, дефиниран като по-малко от 3 спонтанни движения на червата (SBM) седмично с поне 25% от SBM, свързани с едно или повече от следните състояния: (1) трудна до много твърда консистенция на изпражненията; (2) умерено до много тежко напрежение; и/или (3) усещане за непълна евакуация. Лаксативната употреба беше прекратена в началото на периода на скрининг и през цялото проучване. С изключение на 48-часовия период преди първата доза и за най-малко 72 часа (проучване 1) или 1 седмица (проучване 2 и проучване 3) след употребата на първа доза на спасителни лекарства в случаите, когато не е имало движение на червата в 3-дневен период. Средните седмични честоти на SBM в началото са 1,5 за пациенти с плацебо и 1,0 за пациенти с амитиза в проучване 1 и както за проучване 2, така и за проучване 3 средни седмични честоти на SBM в началото са 1,5 и за двете групи за лечение.

В проучване 1 пациенти, получаващи не-дифенилхептан (напр. Неметадон) опиоиди (n = 431), са рандомизирани за получаване на плацебо (n = 217) или амитиза 24 mcg два пъти дневно (n = 214) в продължение на 12 седмици. Основният анализ на ефикасността беше сравнение на съотношението на „общите респонденти“ във всяка третиране. Пациент се счита за „общ отговор“, ако ≥1 подобрение на SBM през изходната стойност се съобщава за всички седмици на лечение, за които са налични данни и ≥3 SBM/седмица се съобщава за поне 9 от 12 седмици на лечение. Делът на пациентите в проучване 1 се квалифицира като „общ отговор“ е бил 27,1% в групата, получаваща амитиза 24 MCG два пъти дневно в сравнение с 18,9% от пациентите, получаващи плацебо два пъти дневно (разлика в лечението = 8,2%; р-стойност = 0,03). Разглеждането на подгрупи за пол и раса не идентифицира разликите в отговор на амитиза сред тези подгрупи. Имаше твърде малко пациенти в напреднала възраст (≥ 65 години), за да се оцени адекватно разликите в ефектите в тази популация.

В проучване 2 пациенти, получаващи опиоиди (n = 418), са рандомизирани да получават плацебо (n = 208) или амитиза 24 mcg два пъти дневно (n = 210) в продължение на 12 седмици. Проучване 2 не изключва пациенти, получаващи дифенилхептанови опиоиди (например метадон). Основната крайна точка на ефикасността беше средната промяна от изходното ниво на честотата на SBM на 8 седмица; 3.3 срещу 2.4 за пациенти, третирани с амитиза и плацебо; разлика в лечението = 0,9; p-стойност = 0,004. Делът на пациентите в проучване 2, квалифицирани като „общ отговор“, както е определено в проучване 1, е 24% в групата, получаваща амитиза в сравнение с 15% от пациентите, получаващи плацебо. В подгрупата на пациенти в проучване 2, приемащи дифенилхептанови опиоиди (базова стойност [средна] меди от 691 [403] mg и 672 [450] mg за пациенти с плацебо и амитиза), съотношението на пациентите, квалифициращи като „общ респондент“, е 20,5% (8/39) в групата, получаваща амитиза, в сравнение с 6.3% (2/32) в групата, получавайки амитиза. Разглеждането на подгрупи за пол и раса не идентифицира разликите в отговор на амитиза сред тези подгрупи. Имаше твърде малко пациенти в напреднала възраст (≥ 65 години), за да се оцени адекватно разликите в ефектите в тази популация.

В проучване 3 пациенти, получаващи опиоиди (n = 451), са рандомизирани на плацебо (n = 216) или амитиза 24 mcg два пъти дневно (n = 235) в продължение на 12 седмици. Проучване 3 не изключва пациенти, получаващи дифенилхептанови опиоиди (например метадон). Основната крайна точка на ефикасността беше промяната от изходното ниво на честотата на SBM на 8-та седмица. Проучването не демонстрира статистически значимо подобрение на честотата на честотата на SBM на 8-та седмица (средна промяна от изходното ниво от 2.7 спрямо 2.5 за амитиза и лекувани с плацебо пациенти; разлика от лечението = 0,2; p-value = 0,76). Делът на пациентите в проучване 3, квалифицирани като „общ отговор“, както е определено в проучване 1, е 15% при пациентите, получаващи амитиза в сравнение с 13% от пациентите, получаващи плацебо. In the subgroup of patients in Study 3 taking diphenylheptane opioids (baseline mean [median] MEDDs of 730 [518] mg and 992 [480] mg for placebo and Amitiza patients respectively) the proportion of patients qualifying as an 'overall responder' was 2% (1/47) in the group receiving Amitiza compared to 12% (5/41) of patients receiving placebo.

Синдром на раздразненото черво с запек

Две двойно заслепени плацебо-контролирани проучвания на подобен дизайн са проведени при възрастни пациенти с IBS-C. IBS се определя като коремна болка или дискомфорт, възникващи в продължение на поне 6 месеца с два или повече от следните: 1) облекчени с дефекация; 2) начало, свързано с промяна в честотата на изпражненията; и 3) начало, свързано с промяна във формата на изпражненията. Пациентите са били под-типизирани като IBS-C, ако те също са имали две от три от следните: 1) <3 spontaneous bowel movements (SBMs) per week 2)> 25% твърди изпражнения и 3)> 25% SBM, свързани с напрежение.

След 4-седмичен период на измиване/измиване общо 1154 пациенти (средна възраст 47 [диапазон 18 до 85] години; 92% жени; 77% кавказки 13% афроамериканец 9% испаноядци 0,4% азиатски; 8% най-малко 65 години) са рандомизирани и са получавали амитиза 8 mcg два пъти дневно (16 mcg/ден) или плацебо два пъти дневно в продължение на 12 седмици. The primary efficacy endpoint was assessed weekly utilizing the patient's response to a global symptom relief question based on a 7-point balanced scale ('significantly worse' to 'significantly relieved'): 'How would you rate your relief of IBS symptoms (abdominal discomfort/pain bowel habits and other IBS symptoms) over the past week compared to how you felt before you entered the study?'

Основният анализ на ефикасността беше сравнение на съотношението на „общите респонденти“ във всяка ръка. Пациентът се счита за „общ отговор“, ако критериите за определяне на „месечен отговор“ са били изпълнени в поне 2 от 3 -те месеца при проучване. „Месечен отговор“ се определя като пациент, който е съобщил за „значително облекчен“ за поне 2 седмици на месеца или поне „умерено облекчен“ през всички 4 седмици на този месец. По време на всеки месечен период на оценка пациентите, отчитащи „умерено по-лошо“ или „значително по-лошо“ облекчение, увеличението на употребата на спасителни лекарства или тези, които са прекратили поради липса на ефикасност, се считат за неотговарящи.

Процентът на пациентите в проучване 1 се квалифицира като „общ отговор“ е бил 14% в групата, получаваща амитиза 8 MCG два пъти дневно в сравнение с 8% от пациентите, получаващи плацебо два пъти дневно. В проучване 2 12% от пациентите от групата на MCG Amitiza 8 са били „общи респонденти“ срещу 6% от пациентите в групата на плацебо. И в двете проучвания разликите в лечението между групите плацебо и амитиза са статистически значими.

Резултати при мъжете: Двете рандомизирани плацебо-контролирани двойни заслепени проучвания съдържат 97 (8%) пациенти, които са недостатъчни, за да се определи дали мъжете с IBS-C реагират по различен начин на амитиза от жените.

По време на 4-седмичен рандомизиран период на оттегляне след проучване 1 пациенти, които са получили амитиза през 12-седмичния период на лечение, са повторно рандомизирани, за да получат плацебо или да продължат лечението с амитиза. При пациенти, лекувани с амитиза, които са били „общи респонденти“ по време на проучване 1 и които са повторно рандомизирани до плацебо честотни скорости на SBM не доведоха до влошаване в сравнение с изходното ниво.

Информация за пациента за амитиза

Инструкции за администриране

• Инструктирайте пациентите да приемат амитиза устно с храна и вода, за да намалите появата на гадене [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Гълтащи капсули цели и не се разпадайте или дъвчете.
• Лекарите и пациентите трябва периодично да оценяват необходимостта от продължителна терапия.

Диария

Информирайте пациентите, че могат да изпитат диария по време на лечението с амитиза. Инструктирайте пациентите да преустановят амитиза и да се свържат с техния доставчик на здравни грижи, ако се появи тежка диария [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Синкоп и хипотония

Информирайте пациентите, че могат да изпитат синкоп и хипотония след приемане на първата доза или последващи дози амитиза. Â Предупреждения и предпазни мерки ]. Inform patients that other adverse reactions may increase the risk of syncope и hypotension such as диария or повръщане.

Диспнея

Информирайте пациентите, че могат да изпитат диспнея в рамките на час от първата доза. Диспнеята обикновено решава в рамките на 3 часа, но може да се повтори с повторна доза. Инструктирайте пациентите да информират своя доставчик на здравни грижи, ако се появи диспнея [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Лактация

Посъветвайте кърменето на жените да наблюдават бебетата си за хранене с човешко мляко за диария, докато приемат амитиза [виж Използване в конкретни популации ].