Количка

Предупреждение

Ембрио-фетална токсичност и хепатотоксичност

Ембрио-фетална токсичност

Арава е противопоказана за употреба при бременни жени поради потенциала за вреда на плода. Тератогенност и ембрионално-леталност се срещат при животни, прилагани лефлуномид в дози, по-ниски от нивото на експозиция на човека. Изключете бременността преди началото на лечението с Arava при жени с репродуктивен потенциал. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението с ARAVA и по време на процедура за елиминиране на лекарството след лечение на ARAVA. Спрете арава и използвайте процедура за елиминиране на ускорените лекарства, ако пациентът забременее. [Вижте Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в специални популации и Клинична фармакология ]

Хепатотоксичност

Съобщава се за тежко увреждане на черния дроб, включително фатална чернодробна недостатъчност при пациенти, лекувани с ARAVA. Арава е противопоказана при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Едновременната употреба на арава с други потенциално хепатотоксични лекарства може да увеличи риска от увреждане на черния дроб. Пациентите с съществуване на остро или хронично чернодробно заболяване или такива със серумна аланин аминотрансфераза (ALT)> 2xuln преди започване на лечение са изложени на повишен риск и не трябва да се лекуват с ARAVA. Наблюдавайте нивата на ALT поне месечно в продължение на шест месеца, след като започнете Арава и след това на всеки 6-8 седмици. Ако се подозира, че се подозира, че е индуцирано от леффлуномид увреждане на чернодроб, стартирайте ускорена процедура за елиминиране на лекарството и следете чернодробните тестове седмично, докато се нормализират. [Вижте Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в специални популации ]

Описание за Арава

Arava® (лефлуномид) е инхибитор на пиримидин синтез. Химичното наименование за лефлуномид е N- (4´-трифлуорометилфенил) -5-метилизоксазол-4-карбоксамид. Има емпирична формула c ₁₂ H ₉ F ₃ N ₂ O ₂ молекулно тегло от 270,2 и следната структурна формула:

ARAVA се предлага за перорално приложение като таблетки, съдържащи 10 20 или 100 mg активно лекарство. В комбинация с лефлуномид са следните неактивни съставки: колоиден силициев диоксид кросповидон хипромелозен лактозен монохидрат магнезиев стеарен полиетилен гликол povidone нишесте талк титаниев диоксид и жълт феричен оксид (само 20 mg таблет).

Използване за Арава

Арава е показана за лечение на възрастни с активен ревматоиден артрит (RA).

Дозировка за Арава

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза на Arava е 20 mg веднъж дневно. Лечението може да бъде инициирано със или без натоварваща доза в зависимост от риска на пациента от арава-асоциирана хепатотоксичност и миелосупресия, свързана с арава. Дозата за натоварване осигурява по-бързо стационарни концентрации.

• За пациенти, които са изложени на нисък риск от арава-асоциирана хепатотоксичност и свързана с арава миелосупресия, препоръчителната доза за натоварване на ARAVA е 100 mg веднъж дневно в продължение на 3 дни. Впоследствие прилагайте 20 mg веднъж дневно.
• За пациенти с висок риск от арава-асоциирана хепатотоксичност (например тези, които приемат съпътстваща метотрексат) или асоциирана с арава миелосупресия (например пациенти, приемащи съпътстващи имуносупресанти), препоръчителната доза на Arava е 20 mg веднъж дневно без зареждане на доза [вж. ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Максималната препоръчителна дневна доза е 20 mg веднъж на ден. Помислете за намаляване на дозата до 10 mg веднъж дневно за пациенти, които не са в състояние да понасят 20 mg дневно (т.е. за пациенти, които изпитват нежелани събития, изброени в таблица 1).

Наблюдавайте внимателно пациентите след намаляване на дозата и след спиране на терапията с арава, тъй като активният метаболит на лефлуномид терифлуномид бавно се елиминира от плазмата [виж Клинична фармакология ]. After stopping Количка treatment an accelerated drug elimination procedure is recommended to reduce the plasma concentrations of the active metabolite teriflunomide [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Without use of an accelerated drug elimination procedure it may take up to 2 years to reach undetectable plasma teriflunomide concentrations after stopping Количка [Вижте Клинична фармакология ].

Оценка и тестване преди започване на ARAVA

Преди да започнете лечение с ARAVA, се препоръчват следните оценки и тестове:

• Оценете пациентите за активна туберкулоза и пациенти с екраниране за латентна инфекция с туберкулоза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Лабораторни тестове, включително серумна аланин аминотрансфераза (ALT); и хемоглобин от бели кръвни клетки или броя на хематокрита и тромбоцитите [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• За женските тестове за бременност на репродуктивния потенциал [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Проверете кръвното налягане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Количка Таблетките се предлагат в три силни страни:

• Таблетки : 10 mg, доставен като бял кръгъл таблет с покритие от филма, релефен със ZBN от едната страна
• Таблетки : 20 mg, доставен като светло жълт триъгълна таблетка с покритие от филми, релефно със ZBO от едната страна
• Таблетки : 100 mg, доставен като таблетка с бял кръгъл филм, релефен със ZBP от едната страна

Съхранение и обработка

Количка (Лефлуномид) Таблетки

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж стайна температура на USP]. Предпазва от светлина.

Мануктуриран от: Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company. Ревизиран: юни 2024 г.

Странични ефекти for Arava

Следните сериозни нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Хепатотоксичност [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Имуносупресия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Потискане на костния мозък [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сериозни инфекции [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Синдром на Стивънс-Джонсън Токсична епидермална некролиза и лекарствени реакции с еозинофилия и системни симптоми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Кожни язви [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Периферна невропатия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Интерстициална белодробна болест [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

В клинични проучвания (изпитвания 1 2 и 3) пациентите от 1865 г. са лекувани с арава, прилагана като монотерапия или в комбинация с метотрексат или сулфасалазин. Пациентите варират на възраст от 19 до 85 години с обща средна възраст от 58 години. Средната продължителност на RA е 6 години от 0 до 45 години.

Повишаване на чернодробните ензими

Лечението с ARAVA се свързва с повишаване на чернодробните ензими предимно ALT и AST при значителен брой пациенти; Тези ефекти като цяло са обратими. Повечето повишения на трансаминазата са леки (≤2-кратно ULN) и обикновено се решават, докато продължават лечението. Маркираните възвишения (> 3-кратно ULN) се появяват рядко и се обърнаха с намаляване на дозата или прекратяване на лечението. Таблица 1 показва, че чернодробните ензимни повишения, наблюдавани с месечен мониторинг в изпитване на клинични изпитвания 1 и изпитване 2. Беше забележимо, че отсъствието на употреба на фолати в изпитване 3 е свързано със значително по -голяма честота на повишаване на чернодробния ензим върху метотрексат.

Таблица 1: Повишаване на чернодробния ензим> 3-кратно горни граници на нормалното (ULN) при пациенти с РА в изпитвания 1 2 и 3*

В 6-месечно проучване на 263 пациенти с персистиращ активен ревматоиден артрит въпреки терапията с метотрексат и с нормална LFTS ARAVA се прилага на група от 130 пациенти, започващи от 10 mg на ден и се увеличава до 20 mg, ако е необходимо. Увеличаване на ALT, по -голямо или равно на три пъти по -голямо от ULN при 3,8% от пациентите в сравнение с 0,8% при 133 пациенти продължават на метотрексат с плацебо.

Най -често срещаните нежелани реакции

Най-често срещаните нежелани реакции при пациенти, лекувани с ARAVA с РА, включват диария, повишени чернодробни ензими (ALT и AST) алопеция и обрив. Таблица 2 показва най -често срещаните нежелани реакции в контролираните проучвания при пациенти с РА за една година (≥5% във всяка група за лечение на ARAVA).

Таблица 2: Процент на пациентите с нежелани събития ≥5% във всяка група, лекувана с ARAVA във всички изследвания на РА при пациенти с РА

Нежеланите събития по време на втора година на лечение с ARAVA в клинични изпитвания са в съответствие с тези, наблюдавани през първата година на лечение и са се наблюдавали при подобна или по -ниска честота.

По -рядко срещани нежелани реакции

В допълнение при контролирани клинични изпитвания, следните нежелани събития в групата за лечение на ARAVA се наблюдават при по -голяма честота, отколкото в групата на плацебо. Тези нежелани събития се считат за евентуално свързани с изследваното лекарство.

Кръвна и лимфна система: Левкоцитоза тромбоцитопения

Сърдечно -съдов: Болки в гърдите palpitation thrombophlebitis of the leg varicose vein

Око: замъглено зрение разстройство на очите Папилема Разстройство на ретината на ретината на ретината на ретината на ретината

Стомашно -чревен: алкална фосфатаза повишена анорексия билирубинемия Метапична гама-GT повишена слюнчена жлеза разширена възпалено гърло повръщане сухота в устата

Общи разстройства: Маллайз

Имунна система: Анафилактична реакция

Инфекция: Синдром на абсцес грип вагинална монилиаза

Нервна система: замаяност главоболие somnolence

Дихателна система: Диспнея

Опит за постмаркетиране

Следните допълнителни нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на ARAVA след прилагане. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Кръвна и лимфна система: агранулоцитоза левкопения неутропения паситопения

Инфекция: опортюнистични инфекции тежки инфекции, включително сепсис

Стомашно -чревен: остър чернодробен некроза колит, включително микроскопичен колит хепатит жълтеница/холестаза панкреатит тежко чернодробно увреждане като чернодробна недостатъчност

Имунна система: Ангиоедем

Нервна система: Периферна невропатия

Дихателни: Интерстициална белодробна болест, включително интерстициален пневмонит и белодробна фиброза, която може да бъде фатална белодробна хипертония

Кожа и придатъци: еритема мултиформен васкулит, включително кожен некротизиращ васкулит кожен лупус еритематозус пустуларен псориазис или влошаващ се псориазис

Лекарствени взаимодействия for Arava

Следвайки перорално приложение Лефлуномидът се метаболизира в активен метаболит терифлуномид, който е отговорен за по същество всички леффлуномиди напразно дейност. Проучванията за взаимодействие с лекарства са проведени както с Arava (лефлуномид), така и с неговия активен метаболит терифлуномид, където метаболитът се прилага директно към тестовите лица.

Ефект на мощните индуктори на CYP и транспортера

Лефлуномидът се метаболизира от метаболизиращи ензими CYP450. Едновременната употреба на арава и рифампин мощен индуктор на CYP и преносители увеличава плазмената концентрация на терифлуномид с 40%. Въпреки това, когато съвместният с метаболит терифлуномид рифампин не влияе на фармакокинетиката му. Не се препоръчва корекция на дозата за ARAVA, когато се съвпадат с рифампин. Поради потенциала на концентрациите на Arava да продължат да се увеличават с множество дозирани предпазливост, ако пациентите трябва да получават както арава, така и рифампин [виж Клинична фармакология ].

Ефект върху CYP2C8 субстратите

Терифлуномид е инхибитор на CYP2C8 напразно . При пациенти, приемащи арава излагане на лекарства, метаболизирани от CYP2C8 (напр. Паклитаксел пиоглитазон репаглинид розиглитазон) може да се увеличи. Наблюдавайте тези пациенти и коригирайте дозата на съпътстващото лекарство (и), метаболизирани от CYP2C8, както е необходимо [виж Клинична фармакология ].

Ефектът е варфарин

Коадминацията на Арава с варфарин изисква внимателно наблюдение на международното нормализирано съотношение (INR), тъй като терифлуномид активният метаболит на Арава може да намали пиковия INR с приблизително 25%.

Ефект върху устните контрацептиви

Терифлуномид може да увеличи системните експозиции на етинилестрадиол и левоноргестрел. Трябва да се обмисли вида или дозата контрацептиви, използвани в комбинация с Arava [виж Клинична фармакология ].

Ефект върху субстратите на CYP1A2

Терифлуномид Активният метаболит на арава може да бъде слаб индуктор на CYP1A2 напразно . При пациенти, приемащи арава излагане на лекарства, метаболизирани от CYP1A2 (например алосетрон дулоксетин теофилин тизанидин), може да бъде намален. Наблюдавайте тези пациенти и коригирайте дозата на съпътстващото лекарство (и), метаболизирани от CYP1A2, както е необходимо [виж Клинична фармакология ].

Ефект върху субстратите на органичен анион 3 (OAT3)

Терифлуномид инхибира активността на OAT3 напразно . При пациенти, приемащи арава излагане на лекарства, които са OAT3 субстрати (напр. Цефакл циметидин ципрофлоксацин пеницилин G кетопрофен фуросемид метотрексат Zidovudine) може да се увеличи. Наблюдавайте тези пациенти и регулирайте дозата на съпътстващите лекарства (и), които са OAT3 субстрати, както се изисква [виж Клинична фармакология ].

Ефект върху BCRP и органичен анион, транспортиращ полипептид В1 и В3 (OATP1B1/1B3) субстрати

Терифлуномид инхибира активността на BCRP и OATP1B1/1B3 напразно . За пациент, приемащ арава, дозата розувастатин не трябва да надвишава 10 mg веднъж дневно. For other substrates of BCRP (e.g. mitoxantrone) and drugs in the OATP family (e.g. methotrexate rifampin) especially HMG-Co reductase inhibitors (e.g. atorvastatin nateglinide pravastatin repaglinide and simvastatin) consider reducing the dose of these drugs and monitor patients closely for signs and symptoms of increased exposures to the drugs while Пациентите приемат арава [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за Арава

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Арава

Ембрио-фетална токсичност

Количка may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Teratogenicity и embryo-lethality occurred in animal reproduction studies with leflunomide at doses lower than the human exposure level [Вижте Използване в конкретни популации ].

Количка is contraindicated for use in pregnant women [Вижте Противопоказания ]. Exclude pregnancy before starting treatment with Количка in females of reproductive potential [Вижте Доза и приложение ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during Количка treatment и during an accelerated drug elimination procedure after Количка treatment [Вижте Използване в конкретни популации ]. If a woman becomes pregnant while taking Количка stop treatment with Количка apprise the patient of the potential risk to a fetus и perform an accelerated drug elimination procedure to achieve nondetectable plasma concentrations of teriflunomide the active metabolite of leflunomide [Вижте Процедура за ускорено елиминиране на Арава и неговия активен метаболит ].

За какво е Clotrimazole Troche, използван за

При прекратяване на Арава се препоръчва всички жени с репродуктивен потенциал да се подложат на ускорена процедура за елиминиране на лекарството. Жените, получаващи лечение с арава, които желаят да забременеят, трябва да преустановят Арава и да се подлагат на ускорена процедура за елиминиране на лекарството, която включва проверка, че плазмените концентрации на активния метаболит на лефлуномид терифлуномид са по -малко от 0,02 mg/L (NULL,02 mcg/mL). Въз основа на данните за животни Човешките плазмени концентрации на терифлуномид под 0,02 mg/L (NULL,02 mcg/ml) се очаква да имат минимален ембрио-фетален риск [виж Противопоказания Процедура за ускорено елиминиране на Арава и неговия активен метаболит и Използване в конкретни популации ].

Хепатотоксичност

Съобщава се за тежко увреждане на черния дроб, включително фатална чернодробна недостатъчност при някои пациенти, лекувани с ARAVA. Пациентите с съществуващо остро или хронично чернодробно заболяване или такива със серумна аланин аминотрансфераза (ALT) с по-голяма от два пъти повече от горните граници на нормалните (> 2 × ULN) преди започване на лечение не трябва да се лекуват с ARAVA. Внимавайте, когато се дава арава с други потенциално хепатотоксични лекарства. Мониторингът на нивата на ALT се препоръчва поне месечно в продължение на шест месеца след започване на Арава и след това на всеки 6 до 8 седмици. Ако повдигането на ALT> 3-кратно ULN възникне прекъсване на терапията с арава и изследва причината. Ако вероятно е индуцирана от ARAVA, извършват процедурата за елиминиране на ускорените лекарства и наблюдават тестовете на черния дроб седмично, докато не се нормализират [виж Процедура за ускорено елиминиране на Арава и неговия активен метаболит ]. If Количка-induced liver injury is unlikely because some other cause has been found resumption of Количка therapy may be considered.

Ако арава и метотрексат са дадени едновременно следват насоките на Американския колеж по ревматология (ACR) за наблюдение на чернодробната токсичност на метотрексат с Alt AST и тестване на албумин.

Процедура за ускорено елиминиране на Арава и неговия активен метаболит

Активният метаболит на лефлуномид терифлуномид се елиминира бавно от плазмата [виж Клинична фармакология ].

Използването на ускорена процедура за елиминиране на лекарството бързо ще намали плазмените концентрации на лефлуномид и неговия активен метаболит терифлуномид. Следователно по всяко време след прекратяването на арава трябва да се разглежда ускорена процедура за елиминиране и по-специално, когато пациентът е изпитал тежка нежелана реакция (например хепатотоксичност сериозна инфекция потискане на костен мозък Стивънс-Джонсън Токсична епидермална некролиза на периферна невропатична болест на туна. Препоръчва се всички жени с потенциал за раждане да бъдат подложени на ускорена процедура за елиминиране след спиране на лечението с арава.

Без употреба на ускорена процедура за елиминиране на лекарството може да отнеме до 2 години за достигане на плазмените концентрации на терифлуномид под 0,02 mg/L плазмената концентрация, която не е свързана с ембрио-феталната токсичност при животни.

Елиминирането може да бъде ускорено чрез следните процедури:

1. Прилагайте холестирамин 8 грама орално 3 пъти дневно в продължение на 11 дни.
2. Алтернативно прилагайте 50 грама активен въглен прах (направен в суспензия) орално на всеки 12 часа в продължение на 11 дни.

Проверете плазмените концентрации на терифлуномид под 0,02 mg/L (NULL,02 µg/ml) с два отделни теста на разстояние най -малко 14 дни. Ако плазмените концентрации на терифлуномид са по -високи от 0,02 mg/L повторно холестирамин и/или активирана обработка с дървени въглища.

Продължителността на лечението с ускорено елиминиране на лекарството може да бъде променена въз основа на клиничния статус и поносимостта на процедурата за елиминиране. Процедурата може да се повтори според нуждите въз основа на концентрациите на терифлуномид и клиничния статус.

Използването на процедурата за елиминиране на ускорените лекарства може потенциално да доведе до връщане на активността на заболяването, ако пациентът е реагирал на лечението с арава.

Имуносупресионна потискане на костния мозък и риск от сериозни инфекции

Количка is not recommended for patients with severe immunodeficiency bone marrow dysplasia or severe uncontrolled infections. If a serious infection occurs consider interrupting Количка therapy и initiating the accelerated drug elimination procedure [Вижте Процедура за ускорено елиминиране на Арава и неговия активен метаболит ]. Medications like Количка that have immunosuppression potential may cause patients to be more susceptible to infections including opportunistic infections especially Pneumocystis jirovecii Пневмония туберкулоза (включително извънкардонарна туберкулоза) и аспергилоза. Съобщава се за тежки инфекции, включително сепсис, които могат да бъдат фатални Pneumocystis jirovecii пневмония и аспергилоза. Повечето от докладите бяха объркани от съпътстващата имуносупресорна терапия и/или коморбидно заболяване, което в допълнение към ревматоидния артрит може да предразположи пациентите към инфекция.

Случаи на туберкулоза са наблюдавани при клинични проучвания с терифлуномид метаболитът на Арава. Преди започване на ARAVA всички пациенти трябва да бъдат прегледани за активна и неактивна (латентна) туберкулозна инфекция според често използваните диагностични тестове. Арава не е проучена при пациенти с положителен екран на туберкулоза и безопасността на Арава при индивиди с латентна инфекция с туберкулоза не е известна. Пациентите, тестващи положително при скрининг на туберкулоза, трябва да се лекуват чрез стандартна медицинска практика преди терапията с ARAVA и внимателно се наблюдават по време на лечението с ARAVA за евентуално реактивиране на инфекцията.

Съобщава се за пансипения агранулоцитоза и тромбоцитопения при пациенти, получаващи само Арава. Съобщава се за тези събития най -често при пациенти, които са получили съпътстващо лечение с метотрексат или други имуносупресивни средства или наскоро са прекратили тези терапии; В някои случаи пациентите са имали предишна анамнеза за значителна хематологична аномалия.

Пациентите, приемащи Арава, трябва да имат броя на тромбоцитите на бели кръвни клетки и хемоглобин или хематокрит, наблюдавани в началото и месечно в продължение на шест месеца след започване на терапия и на всеки 6 до 8 седмици след това. Ако се използва със съпътстващи метотрексат и/или други потенциални имуносупресивни средства, хроничният мониторинг трябва да бъде месечен. Ако се появят доказателства за потискане на костния мозък при пациент, приемащ арава стоп лечение с арава, и извършват ускорена процедура за елиминиране на лекарството, за да се намали плазмената концентрация на активния метаболит на арава терифлуномид [виж Процедура за ускорено елиминиране на Арава и неговия активен метаболит ].

Във всяка ситуация, при която е взето решение да се премине от арава към друг антиревматичен агент с известен потенциал за хематологично потискане, би било разумно да се наблюдава хематологичната токсичност, тъй като ще има припокриване на системното излагане и на двете съединения.

Синдром на Стивънс-Джонсън Токсична епидермална некролиза и лекарствени реакции с еозинофилия и системни симптоми

Редки случаи на синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля) са съобщени при пациенти, получаващи ARAVA. Ако пациент, който приема Арава Процедура за ускорено елиминиране на Арава и неговия активен метаболит ].

Кожни язви

Кожните язви могат да се появят при пациенти по време на терапия с лефлуномид. Ако се подозира, че свързаната с лефлуномид язва на кожата или ако кожните язви продължават, въпреки подходящата терапия лефлуномид и трябва да се обмисли процедурата за елиминиране на ускореното лекарство [виж Процедура за ускорено елиминиране на Арава и неговия активен метаболит ]. The decision to resume leflunomide following skin ulcers should be based on clinical judgment of adequate wound healing.

Злокачествено заболяване и лимфопролиферативни разстройства

Рискът от злокачествено заболяване, особено лимфопролиферативни нарушения, се увеличава с употребата на някои имуносупресивни лекарства. Има потенциал за имуносупресия с арава. Не е съобщено очевидно увеличение на честотата на злокачествените заболявания и лимфопролиферативните разстройства при клиничните изпитвания на ARAVA, но ще са необходими по-големи дози и дългосрочни проучвания, за да се определи дали има повишен риск от злокачествено заболяване или лимфопролиферативни разстройства с ARAVA.

Периферна невропатия

Съобщава се за случаи на периферна невропатия при пациенти, получаващи арава и в клинични проучвания с терифлуномид активният метаболит на лефлуномид. Повечето пациенти се възстановяват след прекратяване на лечението, но някои пациенти са имали постоянни симптоми. Възраст по -възрастна от 60 години съпътстващи невротоксични лекарства и диабет може да увеличи риска от периферна невропатия. Ако пациент, който приема Арава Процедура за ускорено елиминиране на Арава и неговия активен метаболит ].

Интерстициална белодробна болест

Съобщава се за интерстициално белодробно заболяване и влошаване на съществуващата интерстициална белодробна болест по време на лечение с ARAVA и е свързано с фатални резултати [виж Нежелани реакции ]. The risk of Количка-associated interstitial lung disease is increased in patients with a history of interstitial lung disease. Interstitial lung disease is a potentially fatal disorder that may occur acutely at any time during therapy и has a variable clinical presentation. New onset or worsening pulmonary symptoms such as кашлица и Диспнея with or without associated fever may be a reason for discontinuation of Количка therapy и for further investigation as appropriate. If discontinuation of Количка is necessary consider performing an accelerated drug elimination procedure [Вижте Процедура за ускорено елиминиране на Арава и неговия активен метаболит ].

Ваксинации

Не са налични клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите по време на лечението с ARAVA. Ваксинацията с живи ваксини обаче не се препоръчва. Дългият полуживот на активния метаболит на Арава трябва да се вземе предвид при обмисляне на прилагане на жива ваксина след спиране на Арава.

Мониторинг на кръвното налягане

При плацебо-контролирани проучвания с активния метаболит на арава терифлуномидните повишения в кръвното налягане са наблюдавани при някои лица. Кръвното налягане трябва да се проверява преди да започнете лечение с Arava и да се наблюдава периодично след това [виж Нежелани реакции ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са наблюдавани данни за канцерогенност при 2-годишен биологичен анализ при плъхове при перорални дози лефлуномид до максимално поносимата доза от 6 mg/kg (приблизително 1/40 максималната човешка терифлуномидна системна експозиция на базата на AUC). Въпреки това мъжките мишки в 2-годишен биологичен анализ показват повишена честота на лимфома при перорална доза от 15 mg/kg най-високата изследвана доза (NULL,7 пъти повече от човешката експозиция на терифлуномид на базата на AUC). Женските мишки в едно и също проучване показват свързана с дозата повишена честота на бронхоалвеоларни аденоми и карциноми, комбинирани в началото на 1,5 mg/kg (приблизително 1/10 експозицията на терифлуномид на човека на базата на AUC). Значението на откритията при мишки спрямо клиничната употреба на арава не е известно.

Лефлуномидът не е мутаген в AMES анализ на непланирания анализ на синтеза на ДНК или в мутационния анализ на HGPRT ген. В допълнение лефлуномидът не е кластогенен в напразно Тест на мишката микронуклеус или в напразно Цитогенен тест за костен мозък на китайски хамстер. Въпреки това 4-трифлуорометиланилин (TFMA) незначителен метаболит на лефлуномид е мутагенен в анализа на AMES и в анализа на мутацията на гена HGPRT и е кластогенен в The in vitro Анализ на хромозомна аберация на китайски хамстер. TFMA не е кластогенен в напразно Тест на мишката микронуклеус или в напразно Цитогенен тест за костен мозък на китайски хамстер.

Лефлуномидът не е имал ефект върху плодовитостта или репродуктивната ефективност при мъжки или женски плъхове при перорални дози до 4,0 mg/kg (приблизително 1/30 експозицията на терифлуномид на човека въз основа на AUC) [виж Използване в конкретни популации ].

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на излагане на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на Арава по време на бременност. Доставчиците на здравни грижи и пациентите се насърчават да съобщават за бременности, като се обаждат на 1-877-311-8972 или посещават https://www.pregnancystudies.org/partuctate-ine-study/.

Обобщение на риска

Количка is contraindicated for use in pregnant women because of the potential for fetal harm. In animal reproduction studies oral administration of leflunomide during organogenesis at a dose of 1/10 of и equivalent to the maximum recommended human dose (MRHD) based on AUC respectively in rats и rabbits caused teratogenicity (rats и rabbits) и embryo-lethality (rats) [Вижте Данни ]. Бременност exposure registry data are not available at this time to inform the presence or absence of drug-associated risk with the use of Количка during pregnancy.

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посочените популации е неизвестен. Основният риск в американската обща популация от големи вродени дефекти е 2% -4%, а спонтанен аборт е 15% -20% от клинично признатите бременности. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентът забременее, докато приема това лекарствено спиране на лечението с арава, организирана пациента на потенциалната опасност за плода и извършва процедурата за елиминиране на ускорените лекарства за постигане на концентрации на терифлуномид под 0,02 mg/L (NULL,02 mcg/ml) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Клинични съображения

Фетални/неонатални нежелани реакции

Понижаването на плазмената концентрация на активния метаболит терифлуномид чрез въвеждане на ускорена процедура за елиминиране на лекарството веднага след откриването на бременността може да намали риска за плода от Арава. Процедурата за елиминиране на ускорените лекарства включва проверка, че плазмената концентрация на терифлуномид е по -малка от 0,02 mg/l [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Данни

Данни за животните

В изследване на ембрио-феталното развитие бременни плъхове прилагат лефлуномид по време на органогенеза от гестационни дни от 7 до 19 години при доза приблизително 1/10 от MRHD (на базата на AUC при майчината перорална доза от 15 mg/kg) тератогенни ефекти най-забележимо анофталмия или микрофталмия и интернална хидроцефала. При тези условия на експозиция лефлуномидът също причини намаляване на телесното тегло на майката и увеличаване на ембриолеталността с намаляване на телесното тегло на плода за оцелели плода. При проучване на ембрио-фетално развитие бременни зайци прилагат лефлуномид по време на органогенеза от гестационни дни от 6 до 18 години при доза, приблизително еквивалентна на MRHD (на базата на AUC при майчина перорална доза от 10 mg/kg) тератогенна находка на слепена диспластична стернеста. Лефлуномидът не е тератогенен при плъхове и зайци при дози приблизително 1/150 и 1/10 от MRHD съответно (на база AUC при майчина перорална доза от 1 mg/kg при двете плъхове и зайци).

In a pre and postnatal development study when female rats were treated with leflunomide at a dose that was approximately 1/100 of the MRHD (on an AUC basis at a maternal dose of 1.25 mg/kg) beginning 14 days before mating and continuing until the end of lactation the offspring exhibited marked (greater than 90%) decreases in postnatal survival.

Лактация

Обобщение на риска

Не са проведени клинични проучвания за лактация, за да се оцени наличието на арава в човешкото мляко ефектите на Арава върху кърменото дете или ефектите на Арава върху производството на мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмаво бебе от Арава съветват медицинска сестра да прекрати кърменето по време на лечението с Арава.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Количка may cause fetal harm if administered during pregnancy [Вижте Бременност ].

Бременност Testing

Изключете бременността преди започване на лечение с ARAVA при жени с репродуктивен потенциал. Посъветвайте жените да уведомят незабавно своя доставчик на здравни грижи, ако настъпи бременност или е заподозрян по време на лечение [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Бременност ].

Червени дрожди оризови странични ефекти диабет

Контрацепция

Жени

Жени of reproductive potential should use effective contraception while taking Количка. If Количка is discontinued use of contraception should be continued until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL the level expected to have minimal fetal risk based on animal data).

Жени of reproductive potential who wish to become pregnant should discontinue Количка и undergo an accelerated elimination procedure. Effective contraception should be used until it is verified that plasma concentrations of teriflunomide are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Бременност ].

Мъже

Терифлуномид Активният метаболит на Арава се открива в човешката сперма. Изследвания върху животни за конкретно оценка на риска от медиирана от мъжете токсичност на плода не са проведени. За да се сведе до минимум всички възможни рискови мъже, които не желаят на баща дете и техните жени партньори, трябва да използват ефективна контрацепция. Мъжете, които желаят на баща, детето трябва да преустанови употребата на арава и или да се подлагат на ускорена процедура за елиминиране или да изчакат до проверка, че плазмената концентрация на терифлуномид е по -малка от 0,02 mg/L (NULL,02 mcg/ml) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на арава при педиатрични пациенти не са установени.

Безопасността и ефективността на ARAVA при лечението на полиартикуларен курс за младежки идиопатичен артрит (JIA) е оценена при еднократно многоцентрово двойно-сляпо активно контролирано изпитване при 94 педиатрични пациенти (1: 1 рандомизация) с полиартикуларен курс за юноши идиопатичен артрит (Jia), дефиниран от Американския колеж от Rheumatology (Acr). В тази популация е установено, че лечението с арава не е ефективно.

Безопасността на ARAVA е проучена при 74 пациенти с полиартикуларен курс JIA, варираща на възраст от 3-17 години (47 пациенти от активното контролирано проучване и 27 от открито и фармакокинетично проучване на открито). Най -често срещаните нежелани събития включват коремна болка диария гадене повръща орални язви в горните дихателни пътища инфекции с алопеция обрив и замаяност. По -рядко срещаните нежелани събития включват хипертония на анемия и загуба на тегло. Четиринадесет педиатрични пациенти са преживели височини ALT и/или AST девет между 1,2 и 3 пъти горната граница на нормалното и пет между 3 и 8 пъти горната граница на нормалното.

Гериатрична употреба

От общия брой на субектите в контролирани клинични изпитвания (изпитвания 1 2 и 3) на арава 234 лица са били 65 години и повече [виж Клинични изследвания ]. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects и younger subjects и other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly и younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dosage adjustment is needed in patients over 65.

Чернодробно увреждане

Не са проведени специализирани проучвания за ефекта на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на лефлуномид. Като се има предвид необходимостта от метаболизиране на лефлуномид в активните видове, ролята на черния дроб в елиминирането/рециклирането на лекарството и възможния риск от повишена чернодробна токсичност не се препоръчва употребата на арава при пациенти с чернодробно увреждане.

Бъбречно увреждане

Не са проведени специализирани проучвания за ефекта на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на лефлуномид. Като се има предвид, че бъбрекът играе важна роля за предпазливостта на лекарството, трябва да се използва, когато ARAVA се прилага на тези пациенти.

Информация за предозиране за Арава

Има съобщения за хронично предозиране при пациенти, приемащи арава при дневна доза до пет пъти по -голяма от препоръчителната дневна доза и съобщения за остро предозиране при възрастни и деца. Нежеланите събития са в съответствие с профила на безопасност за Арава [виж Нежелани реакции ]. The most frequent adverse events observed were диария abdominal pain leukopenia anemia и elevated liver function tests.

В случай на значителна предозиране или токсичност извършват ускорена процедура за елиминиране на лекарството за ускоряване на елиминирането [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Проучвания както с хемодиализа, така и с CAPD (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват, че терифлуномидът основният метаболит на лефлуномид не е диализируем [виж Клинична фармакология ].

Противопоказания за Арава

Количка is contraindicated in:

• Бременни жени. Арава може да причини вреда на плода. Ако една жена забременее, докато приема това лекарство, спиране на арава, организирайте пациента на потенциалната опасност за плода и започнете процедура за елиминиране на лекарството [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].
• Пациенти с тежко чернодробно увреждане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Пациенти с известна свръхчувствителност към лефлуномид или някой от другите компоненти на Арава. Известните реакции включват анафилаксия [виж Нежелани реакции ].
• Пациенти, лекувани с терифлуномид [виж Лекарствени взаимодействия ].

Клинична фармакология for Arava

Механизъм на действие

Лефлуномидът е имуномодулиращо средство за изоксазол, който инхибира дихидрооротат дехидрогеназата (митохондриален ензим, участващ в синтеза на пиримидин в дево) и има антипролиферативна активност. Няколко напразно и in vitro Експерименталните модели демонстрират противовъзпалителен ефект.

Фармакокинетика

Следвайки перорално приложение Лефлуномидът се метаболизира в активен метаболит терифлуномид, който е отговорен за по същество всички леффлуномиди напразно дейност. Плазмените концентрации на родителското лекарство лефлуномид се наблюдават от време на време при много ниски концентрации. Проучванията на фармакокинетиката на лефлуномид са изследвали предимно плазмените концентрации на активния метаболит терифлуномид.

Абсорбция

След пероралното прилагане на пиковите концентрации на терифлуномид се наблюдават между 6 до 12 часа след дозирането. Поради много дългия полуживот на терифлуномид (18-19 дни), в клиничните проучвания се използва зареждаща доза от 100 mg в продължение на 3 дни, за да се улесни бързото постигане на стационарни концентрации на терифлуномид. Без зареждане на доза се изчислява, че постигането на плазмени концентрации в стационарно състояние ще изисква около два месеца дозиране. Получените плазмени концентрации след както натоварващите дози, така и продължаващите клинични дози, показват, че плазмените концентрации на терифлуномид са пропорционални на дозата.

Ефект от храната

Съвместното приложение на лефлуномидни таблетки с високо съдържание на мазнини не оказва значително влияние върху плазмените концентрации на терифлуномид.

Разпределение

Терифлуномидът е широко свързан към плазмения протеин (> 99%) и се разпределя главно в плазмата. Обемът на разпределение е 11 L след едно интравенозно (IV) приложение.

Елиминиране

Терифлуномид Активният метаболит на лефлуномид има среден полуживот от 18 до 19 дни при здрави доброволци. Елиминирането на терифлуномид може да бъде ускорено чрез прилагане на холестирамин или активен въглен. Без употреба на ускорена процедура за елиминиране на лекарството може да отнеме до 2 години за достигане ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. After a single IV administration of the metabolite (teriflunomide) the total body clearance of teriflunomide was 30.5 mL/h.

Метаболизъм

In vitro Изследванията за инхибиране в чернодробните микрозоми на човека предполагат, че цитохром Р450 (CYP) 1A2 2C19 и 3A4 участват в метаболизма на лефлуномид. Напразно Лефлуномидът се метаболизира до един първичен (терифлуномид) и много малки метаболити. In vitro Терифлуномидът не се метаболизира от ензимите CYP450 или флавин моноамин оксидаза. Родното съединение рядко се открива в плазмата.

Екскреция

Терифлуномид Активният метаболит на лефлуномид се елиминира чрез директна жлъчна екскреция на непроменено лекарство, както и от бъбречна екскреция на метаболити. Над 21 дни 60,1%от прилаганата доза се отделя чрез изпражнения (NULL,5%) и урина (NULL,6%). След ускорена процедура за елиминиране с холестирамин се възстановява допълнителни 23,1% (най -вече в изпражненията).

Проучванията както с хемодиализа, така и с CAPD (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват, че терифлуномидът не е диализируем.

Специфични популации

Пол

Пол has not been shown to cause a consistent change in the напразно Фармакокинетика на терифлуномид.

Пушене

Популационен фармакокинетичен анализ на данните за клиничните изпитвания показва, че пушачите имат 38% увеличение на клирънса над непушачите; Въпреки това не се наблюдава разлика в клиничната ефикасност между пушачите и непушачите.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Проучванията за взаимодействие с лекарства са проведени както с Arava (лефлуномид), така и с неговия активен метаболит терифлуномид, където метаболитът се прилага директно към тестовите лица.

имплантиране на контрол на раждаемостта странични ефекти Кървене

Потенциалният ефект на други лекарства върху арава

• Мощни индуктори на CYP и транспортер:

  След едновременното приложение на една доза арава на лица, получаващи множество дози рифампинови терифлуномидни пикови концентрации, се увеличават (~ 40%) спрямо тези, наблюдавани, когато арава е дадена самостоятелно [виж Лекарствени взаимодействия ].

• An напразно Изследването на взаимодействието с арава и циметидин (неспецифичен слаб CYP инхибитор) показа липса на значително влияние върху експозицията на терифлуномид.

Потенциалният ефект на аравата върху други лекарства

Наблюдава се увеличение на средния репаглиниден CMAX и AUC (съответно 1,7 и 2,4 пъти) след многократни дози терифлуномид и една доза 0,25 mg репаглинид, което предполага, че терифлуномид е инхибитор на CYP2C8 напразно . Големината на взаимодействие може да бъде по -висока при препоръчителната доза репаглинид [виж Лекарствени взаимодействия ].

Повтаряните дози терифлуномид намаляват средната стойност на CMAX и AUC на кофеин с 18% и 55%, което предполага, че терифлуномидът може да бъде слаб индуктор на CYP1A2 напразно .

Наблюдава се увеличение на средната CEFACLOR CMAX и AUC (NULL,43 и 1,54 пъти съответно) след многократни дози терифлуномид, което предполага, че терифлуномид е инхибитор на транспортер на органичен анион 3 (OAT3) напразно [Вижте Лекарствени взаимодействия ].

Наблюдава се увеличение на средния розувастатин CMAX и AUC (NULL,65 и 2,51 пъти съответно) след многократни дози терифлуномид, което предполага, че терифлуномидът е инхибитор на BCRP транспортер и органичен анион, транспортиращ полипептид 1B1 и 1b3 (OATP1B1/1B3) [виж Лекарствени взаимодействия ].

Наблюдава се увеличение на средния етинилестрадиол CMAX и AUC0-24 (съответно 1,58 и 1,54 пъти) и Levonorgestrel CMAX и AUC0-24 (1.33 и 1,41 пъти съответно) след многократни дози терифлуномид [виж Лекарствени взаимодействия ].

• CYP2C8 субстрати
• CYP1A2 субстрати
• OAT3 субстрати
• BCRP и OATP1B1/1B3 субстрати
• Устни контрацептиви
• Терифлуномид не влияе на фармакокинетиката на Bupropion (CYP2B6 субстрат) мидазолам (субстрат CYP3A4) S-Warfarin (CYP2C9 субстрат) омепразол (субстрат CYP2C19) и метопролол (субстрат на CYP2D6).

Клинични изследвания

Ефикасността на аравата при лечението на ревматоиден артрит (RA) е демонстрирана в три контролирани проучвания, показващи намаляване на признаците и симптомите и инхибиране на структурното увреждане. В две плацебо-контролирани изпитвания е била демонстрирана ефективността на физическата функция. В тези изпитвания ефикасността се оценява от:

Намаляване на признаците и симптомите

Облекчаването на признаците и симптомите се оценява с помощта на Американския колеж по ревматология (ACR) 20 Индекс на респондентите състав на клиничната лаборатория и функционалните мерки при ревматоиден артрит. Респондентът ACR20 е пациент, който е имал ≥20% подобрение както в нежния, така и на подут съвместен брой, и в 3 от следните 5 критерия: лекаря Глобална оценка на пациента Глобална оценка Мярка за функционална способност (модифициран въпросник за оценка на здравето [MHAQ]) визуална аналогова скала на болката и еритроцитна утаяване или скорост на утаяване на еритроцитите или C-реактивен протеин. Респондентът ACR20 в Endpoint е пациент, който е завършил проучването и е респондент ACR20 при завършване на изследването.

Инхибиране на структурното увреждане

Инхибирането на структурните увреждания в сравнение с контрола се оценява с помощта на острия резултат съставен резултат от рентгенови ерозии и стесняване на ставното пространство в ръцете/китките и предния кабинет.

Подобряване на физическата функция

Подобряването на физическата функция се оценява с помощта на въпросника за оценка на здравето (HAQ) и Кратката форма на проучването на медицинските резултати (SF-36).

In all ARAVA trials participants of at least 18 years of age and in ARA functional class of I II or III received an initial loading dose of 100 mg leflunomide per day for three days followed by 20 mg per day thereafter.

Критериите за изключване включват пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към изследваното лекарство; Жени, които са били бременни или кърмещи и мъже или жени на възрастта на деца и потенциал, които не са получавали контрацептиви поне 4 седмици преди да влязат в проучването и да се поддържат през цялото проучване и поне 6 месеца след прекратяване на лечението; Пациентите с анамнеза за възпалителни заболявания нарушават бъбречната функция или чернодробното увреждане сърдечна недостатъчност вродена или придобита имунодефицитна коагулация или анамнеза за скорошно голямо травматично нараняване; и пациенти, приемащи вътрестави или системни съпътстващи лекарства, които биха могли да повлияят на безопасността и/или ефикасността на изследваните лекарства.

Изпитване 1

Изпитване 1 a 2-year study rиomized 482 patients with active RA of at least 6 months duration to leflunomide 20 mg/day (n = 182) methotrexate 7.5 mg/week increasing to 15 mg/week (n = 182) or placebo (n = 118). All patients received folate 1 mg BID. The primary analysis was at 52 weeks with blinded treatment to 104 weeks.

Като цяло 235 от 508 рандомизирани лекувани пациенти (482 при първичен анализ на данни и допълнителни 26 пациенти) продължават във втория 12 месеца двойно-сляпо лечение (98 лефлуномид 101 метотрексат 36 плацебо). Дозата на лефлуномид продължава при 20 mg/ден и дозата на метотрексат може да бъде увеличена до максимум 20 mg/седмица. Общо 190 пациенти (83 лефлуномид 80 метотрексат 27 плацебо) са завършили 2 години двойно-сляпо лечение.

Изпитване 2

Изпитване 2 rиomized 358 patients with active RA to leflunomide 20 mg/day (n = 133) sulfasalazine 2.0 g/day (n = 133) or placebo (n = 92). Treatment duration was 24 weeks. An extension of the study was an optional 6-month blinded continuation of Изпитване 2 without the placebo arm resulting in a 12-month comparison of leflunomide и sulfasalazine.

От 168 пациенти, които са завършили 12 месеца лечение 146 пациенти (87%), са влезли в 1-годишно разширение на двойно-сляпо активно лечение; (60 лефлуномид 60 сулфасалазин 26 плацебо/сулфасалазин). Пациентите продължават със същата дневна доза на лефлуномид или сулфасалазин, която са приемали след приключване на изпитване 2. Общо 121 пациенти (53 лефлуномид 47 сулфасалазин 21 плацебо/сулфасалазин) са завършили 2 години на двойно сляпо лечение.

Изпитване 3

Изпитване 3 rиomized 999 patients with active RA to leflunomide 20 mg/day (n = 501) or methotrexate at 7.5 mg/week increasing to 15 mg/week (n = 498). Folate supplementation was used in 10% of patients. Treatment duration was 52 weeks.

От 736 пациенти, които са завършили 52 седмици лечение в проучване 3 612 (83%), са влезли в двойно-сляпото проучване за разширяване на 1-годишна възраст (292 Leflunomide 320 Methotrexate). Пациентите продължават със същата дневна доза на лефлуномид или метотрексат, който са приемали след приключване на изпитване 3. Имаше 533 пациенти (256 лефлуномид 277 метотрексат), които завършиха 2 години двойно-сляпо лечение.

Резултати от клинични изпитвания

Клиничен отговор

Кларитин е добър за налягането в синусите

Респондентът ACR20 при скоростта на крайната точка е показан на фигура 1. ARAVA е статистически значително по-добър от плацебо при намаляване на признаците и симптомите на RA чрез основния анализ на ефикасността ACR20 респондент в крайната точка в проучване 1 (на първичната 12-месечна точка) и изпитване 2 (при 6-месечна крайна точка). ACR20 Респондент при скорост на крайната точка с лечение с ARAVA е постоянен в 6 и 12-месечни проучвания (41%-49%). Не са демонстрирани последователни разлики между лефлуномид и метотрексат или между лефлуномид и сулфасалазин. Ефектът на лечението на ARAVA е очевиден от 1 месец, стабилизиран с 3 до 6 месеца и продължава през целия ход на лечението, както е показано на фигура 1.

Фигура 1: Процент на ACR20 Респонденти в крайната точка при пациенти с активен RA в изпитвания 1 2 и 3

Фигура 2: ACR20 Респонденти във времето при пациенти с активен РА в изпитване 1*

*Последно наблюдение, пренесено напред.

Респондентите ACR50 и ACR70 се дефинират аналогично на респондента ACR 20, но използват подобрения съответно 50% или 70% (Таблица 3). Средната промяна за отделните компоненти на индекса на респондентите ACR са показани в таблица 4.

Таблица 3: Обобщение на степента на отговор на ACR при пациенти с активен РА в изпитвания 1 2 и 3*

Таблица 4 показва резултатите от компонентите на критериите за реакция на ACR за изпитване 1 изпитване 2 и изпитване 3. ARAVA беше значително по -добър от плацебо във всички компоненти на критериите за отговор на ACR в проучване 1 и изпитване 2. В допълнение, Арава беше значително по -добър от плацебо при подобряване на сутрешната твърдост, мярка за активността на болестта на РА, която не е включена в критериите за реакция на ACR. Не са демонстрирани последователни разлики между Арава и активните сравнители.

Таблица 4: Средна промяна в компонентите на индекса на респондентите ACR при пациенти с активен RA в изпитвания 1 2 и 3*

Поддържане на ефекта

След приключване на 12 месеца лечение на пациентите, които продължават на изследването, са оценени за допълнителни 12 месеца двойно сляпо лечение (общ период на лечение от 2 години). Степента на отговор на ACR на 12 месеца се поддържаше над 2 години при повечето пациенти, продължавайки втора година от лечението.

Подобряването от изходното ниво на отделните компоненти на критериите за респондент на ACR също се поддържа при повечето пациенти през втората година на лечение на ARAVA и в трите проучвания.

Рентгенографски отговор

Промяната от изходното ниво към крайната точка в прогресирането на структурното заболяване, измерена с рязкото рентгеново оценяване, е показана на фигура 3. ARAVA е статистически значително по-добър от плацебо при инхибиране на прогресията на болестта от рязкото оценяване. Не са демонстрирани последователни разлики между лефлуномид и метотрексат или между лефлуномид и сулфасалазин.

Фигура 3: Промяна в рязкото оценяване при пациенти с активен РА в изпитвания 1 2 и 3

L = лефлуномид; M = метотрексат; S = сулфасалазин; P = плацебо

Отговор на физическа функция

Въпросникът за здравна оценка (HAQ) оценява физическата функция на пациента и степента на увреждане. Средната промяна от изходното ниво на функционалната способност, измерена от индекса на инвалидността на HAQ (HAQ DI) в 6 и 12-месечните плацебо и активно контролирани изпитвания е показана на фигура 4. ARAVA е статистически по-добър от плацебо за подобряване на физическата функция. Превъзходството към плацебо беше демонстрирано последователно във всички осем подкатести на Haq Di (обличане, възникващо на хранене на хигиена на ходенето на хватка и дейности) в двете плацебо контролирани проучвания.

Проучването на медицинските резултати Кратка форма 36 (SF-36) Общ въпрос, свързан с здравето на живота, допълнително адресира физическата функция. В изпитване 1 на 12 месеца ARAVA предоставя статистически значими подобрения в сравнение с плацебо в оценката на физическите компоненти (PCS).

Фигура 4: Промяна във функционалната способност при пациенти с активен РА в изпитвания 1 2 и 3*

*Измерван от индекса за инвалидност на HAQ L = лефлуномид m = метотрексат p = плацебо s = сулфасалазин

Поддържане на ефекта

Подобряването на физическата функция, демонстрирано на 6 и 12 месеца, се поддържа за две години. При тези пациенти, продължаваща терапия за втора година, се поддържа подобрение на физическата функция, измерено чрез HAQ и SF-36 (PCS).

Информация за пациента за Арава

Ембрио-фетална токсичност

Съветват жените за репродуктивен потенциал:

• На потенциала за фетална вреда, ако се приема арава по време на бременност.
• Да уведомяват незабавно техния доставчик на здравни грижи, ако настъпи бременност или се подозира.
• Да се ​​използва ефективна контрацепция по време на лечение с арава и докато активната метаболит (терифлуномид) плазмена концентрация се проверява като по -малка от 0,02 mg/L [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Бременност Exposure Registry

Има регистър на излагане на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на Арава по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте жените за кърмене да преустановят кърменето по време на лечението с Арава [виж Използване в конкретни популации ].

Сериозни кожни реакции

Посъветвайте пациентите за възможността за редки сериозни кожни реакции. Инструктирайте пациентите да потърсят незабавно медицинска помощ, ако развият лезии на лигавицата на кожата на кожата или язви на кожата.

Разследвания

• Посъветвайте пациентите за потенциалните хепатотоксични ефекти на ARAVA и за необходимостта от наблюдение на чернодробните ензими. Инструктирайте пациентите да съобщят дали развиват симптоми като необичайна умора коремна болка или жълтеница.
• Посъветвайте се с пациентите, че могат да развият понижаване на кръвната си картина и трябва да имат чест хематологичен мониторинг. Това е особено важно за пациентите, които получават друга имуносупресивна терапия едновременно с Арава, които наскоро са прекратили подобна терапия, преди да започнат лечение с Арава или които са имали анамнеза за значителна хематологична аномалия. Инструктирайте пациентите незабавно да съобщават, ако забележат симптоми, съответстващи на паситопения, като лесна синини или кървящи повтарящи се инфекции треска или необичайна умора.
• Информирайте пациентите за ранните предупредителни признаци на интерстициално белодробно заболяване и ги помолете да се свържат незабавно с лекаря си, ако тези симптоми се появят или се влошат по време на терапията.