Предупреждение

Хепатотоксичност, включително чернодробна венооклузивна болест (VOD) (известна още като синдром на синусоидална обструкция и повишен риск от пост-хематопоетична трансплантация на стволови клетки (HSCT), която не е релапс, не-релапсираща смъртност

Хепатотоксичност, включително VOD

• Хепатотоксичност, включително фатален и животозастрашаващ VOD, се наблюдава при пациенти с рецидивирана или огнеупорна остра лимфобластна левкемия (всички), които са получили besponsa. Рискът от VOD е по -голям при пациенти, които са били подложени на HSCT след лечение на Besponsa; Използването на режими за кондициониране на HSCT, съдържащи 2 алкилиращи агента и последното общо ниво на билирубин ≥ горна граница на нормалното (ULN) преди HSCT, са значително свързани с повишен риск от VOD.
• Други рискови фактори за VOD при пациенти, лекувани с besponsa, включват текущо или предишно чернодробно заболяване преди HSCT увеличава възрастта по -късно спасителни линии и по -голям брой цикли на лечение на Besponsa.
• Повишаването на чернодробните тестове може да изисква намаляване на дозата за дозиране на дозата или постоянно прекратяване на бесперса. Постоянно преустановете лечението, ако възникне VOD. Ако се появи тежко вод лекува според стандартната медицинска практика [виж Доза и приложение и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Повишен риск от смъртност след HSCT нерелапс

• Имаше по-висок процент на смъртност след HSCT, който не е релепс при пациенти, получаващи besponsa, което води до по-висок ден на смъртността от 100 ден след HSCT [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Besponsa

Inotuzumab ozogamicin is a CD22-directed antibody-drug conjugate (ADC) consisting of 3 components: 1) the recombinant humanized immunoglobulin class G subtype 4 (IgG4) kappa antibody inotuzumab specific for human CD22 2) N-acetyl-gamma-calicheamicin that causes double-stranded DNA breaks and 3) an acid-cleavable linker composed of the condensation product of 4-(4’-acetylphenoxy)-butanoic acid (AcBut) and 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (known as dimethylhydrazide) that covalently attaches N-acetyl-gamma-calicheamicin to inotuzumab.

Инотузумаб озогамицин има приблизително молекулно тегло от 160 kDa. Средният брой молекули на производно на калихеамицин, конюгирани с всяка молекула на инотузумаб, е приблизително 6 с разпределение от 2-8. Инотузумаб озогамицин се произвежда чрез химическо конюгиране на антитялото и компонентите на малките молекули. Антитялото се произвежда от клетки на бозайници (китайски хамстер), а полусинтетичното производно на калихеамицин се произвежда чрез микробна ферментация, последвано от синтетична модификация.

Besponsa (inotuzumab озогамицин) за инжектиране се доставя като стерилно бяло до бяло-бяло лиофилизиран прах без консервативно за интравенозно приложение. Всеки флакон с една доза осигурява 0,9 mg инотузумаб озогамицин. Неактивните съставки са полисорбат 80 (NULL,36 mg) натриев хлорид (NULL,16 mg) захароза (180 mg) и трометамин (NULL,64 mg). След възстановяване с 4 ml стерилна вода за инжектиране на USP крайната концентрация е 0,25 mg/ml инотузумаб озогамицин с доставен обем 3,6 ml (NULL,9 mg) и рН приблизително 8,0.

Използване за Besponsa

Besponsa е показан за лечение на рецидивирана или рефрактерна CD22-позитивен В-клетъчен прекурсор остра лимфобластна левкемия (всички) при пациенти при възрастни и педиатрични пациенти с 1 година и повече.

Дозировка за Besponsa

Препоръчителна доза

• Предварителното определяне преди всяка доза [Вижте Препоръчителни предварителни лекарства и циторедукция ].
• Администрирайте само чрез интравенозна инфузия.
• За първия цикъл препоръчителната обща доза besponsa за всички пациенти е 1,8 mg/m ² на цикъл, прилаган като 3 разделени дози на 1 ден (NULL,8 mg/m ² ) Ден 8 (NULL,5 mg/m ² ) и 15 -ти ден (NULL,5 mg/m ² ). Цикъл 1 е с продължителност 3 седмици, но може да бъде удължен до 4 седмици, ако пациентът постигне пълна ремисия (CR) или пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване (CRI) и/или да се позволи възстановяване от токсичност.
• За следващите цикли:
  • При пациенти, които постигат CR или CRI, препоръчителната обща доза besponsa е 1,5 mg/m ² на цикъл, прилаган като 3 разделени дози на 1 ден (NULL,5 mg/m ² ) Ден 8 (NULL,5 mg/m ² ) и 15 -ти ден (NULL,5 mg/m ² ). Следващите цикли са с продължителност 4 седмици.

    Или

  • При пациенти, които не постигнат CR или CRI, препоръчителната обща доза besponsa е 1,8 mg/m ² на цикъл, даден като 3 разделени дози на ден 1 (NULL,8 mg/m ² ) Ден 8 (NULL,5 mg/m ² ) и 15 -ти ден (NULL,5 mg/m ² ). Следващите цикли са с продължителност 4 седмици. Patients who do not achieve a Cr или CRI within 3 cycles should discontinue treatment.
• За пациенти, пристъпващи към хематопоетична трансплантация на стволови клетки (HSCT), препоръчителната продължителност на лечението с besponsa е 2 цикъла. Може да се вземе предвид трети цикъл за тези пациенти, които не постигат CR или CRI и минимална остатъчна болест (MRD) отрицателност след 2 цикъла [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• За пациенти, които не се пристъпват към HSCT, могат да се прилагат допълнителни цикли на лечение до максимум 6 цикъла.

Таблица 1 показва препоръчителните режими на дозиране.

Таблица 1. Режим на дозиране за цикъл 1 и последващи цикли в зависимост от отговора на лечението

Препоръчителни предварителни лекарства и циторедукция

• Препоръчва се премедикация с кортикостероиден антипиретик и антихистамин преди дозирането. Пациентите трябва да се наблюдават по време и поне 1 час след края на инфузията при симптоми на реакции, свързани с инфузия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• За пациенти с циркулираща циторедукция на лимфобласти с комбинация от хидроксиуреа стероиди и/или винкристин до периферния брой на взрива се препоръчва по -малък или равен на 10000/mm3 преди първата доза.

Модификации на дозата за нежелани реакции

Променете дозата на besponsa за токсичности (виж таблици 2-4). Дозите на besponsa в рамките на цикъл на лечение (т.е. дни 8 и/или 15) не е необходимо да се прекъсват поради неутропения или тромбоцитопения, но се препоръчват дозирани прекъсвания в рамките на цикъл за нехематологични токсичности. Ако дозата е намалена поради токсичност, свързана с besponsa, дозата не трябва да бъде пренасочена.

Таблица 2. Модификации на дозата на besponsa за хематологични токсичности [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Таблица 3. Модификации на дозата на besponsa за не-хематологични токсичности

Таблица 4. Модификации на дозата на besponsa в зависимост от продължителността на дозиране на прекъсване поради токсичности за негематологична токсичност

Инструкции за разреждане и прилагане на възстановяване

Защитете разтворените и разредени разтвори на бесперса от светлина. Не замразявайте разтворения или разреден разтвор.

Максималното време от възстановяване до края на администрацията трябва да бъде по -малко или равно на 8 часа с по -малко или равно на 4 часа между възстановяване и разреждане.

Възстановяване

• Besponsa е опасно лекарство. Следвайте приложимите специални процедури за обработка и изхвърляне.1
• Изчислете дозата (mg) и броя на необходимите флакони (и) на Besponsa.
• Възстановете всеки флакон с 4 ml стерилна вода за инжектиране USP, за да се получи концентрация от 0,25 mg/ml besponsa, която осигурява 3,6 ml (NULL,9 mg).
• Нежно завъртете флакона, за да подпомогне разтварянето. Не се разклащайте.
• Проверете възстановения разтвор за частици и обезцветяване. Възстановеният разтвор трябва да бъде ясно до опалесцентния безцветен до леко жълт и по същество без видима чужда материя.
• Вижте таблица 6 за времето за съхранение и условията за възстановеното решение.

Разреждане

• Изтеглете необходимия обем на възстановения разтвор от флакона (ите), необходим за получаване на подходящата доза според телесната повърхност на пациента. Изхвърлете всяко неизползвано разтворено решение за бесперса, оставено във флакона.
• Разредете разтворения разтвор на Besponsa в инжектиране на натриев хлорид от 0,9% в съответния инфузионен контейнер за таблица 5:

Таблица 5. Информация за инфузионния контейнер

• Внимателно обърнете инфузионния контейнер, за да смесите разредения разтвор. Не се разклащайте.
• Предпазва от светлина.
• Вижте таблица 6 за времето за съхранение и условията за разредения разтвор.

Администрация

• Вижте таблица 6 за времето и условията за съхранение за преди и по време на прилагането на разредения разтвор.
• За инфузии на спринцовка трябва да се използва помпа за спринцовка и микро-отвор IV тръба.
• Филтрацията на разредения разтвор не се изисква. Въпреки това, ако разреденият разтвор е филтриран полиетерсулфон (PES)-поливинилиден флуорид (PVDF) -or Хидрофилен полисулфон (HPS), базирани на базирани филтри (HPS). Не използвайте филтри, изработени от найлонов или смесен целулозен естер (MCE).
• Влейте разредения разтвор като интравенозна инфузия за един час. Промийте интравенозната инфузионна линия с 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP, за да се гарантира, че се прилага пълната доза.

Не смесвайте besponsa или администрирайте като инфузия с други лекарствени продукти.

Таблица 6 показва времето за съхранение и условията за разреждане на възстановяване и прилагане на Besponsa.

Таблица 6. Време на съхранение и условия за разтворен и разреден разтвор на Besponsa

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

За инжектиране : 0,9 mg като бял до бял лиофилизиран прах в един дозов флакон за възстановяване и по-нататъшно разреждане.

Besponsa (inotuzumab озогамицин) за инжектиране се доставя като бял до бял лиофилизиран прах в флакон с една доза за възстановяване и по-нататъшно разреждане. Всеки флакон доставя 0,9 mg инотузумаб озогамицин. Всяка картонена опаковка ( NDC 0008-0100-01) съдържа един флакон с една доза.

Съхранение и обработка

Хладилник (2-8 ° C; 36-46 ° F) BESPONSA и съхранявайте в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина. Не замръзвайте.

Besponsa is a hazardous drug. Follow applicABle special hиling и disposal procedures. ¹

ЛИТЕРАТУРА

1. Опасни лекарства OSHA. OSHA. https://www.osha.gov/hazardous-rugs

Произведено от Wyeth Pharmaceuticals LLC, дъщерно дружество на Pfizer Inc. Philadelphia PA 19101. Ревизирана: март 2024 г.

Странични ефекти за besponsa

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикета:

• Хепатотоксичност, включително чернодробен VOD (известен също като SOS) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Повишен риск от смъртност след трансплантация без релапс [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Миелосупресия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Реакция, свързана с инфузияs [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Qt интервал удължаване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Рецидивиран или огнеупорен В-клетъчен прекурсор всички

Възрастни пациенти

Безопасността на Besponsa се оценява при възрастни пациенти с рецидивиран или рефрактерен В-клетъчен прекурсор, всички в изпитанието Ino-Vate всички. Проучването е рандомизирано клинично проучване на Besponsa (n = 164) спрямо избора на химиотерапия (флударабин цитарабин гранулоцитен колония-стимулиращ фактор [флаг] митоксантрон цитарабин [MXN/ARA-C] или висока доза цитарабин [HIDAC]) (n = 143 Клинични изследвания ].

От 164 пациенти, които са получили Besponsa, средната възраст е била 47 години (диапазон: 18-78 години) 56% са мъже, 68% са получили 1 режим на предишно лечение за всички 31% са получили 2 режима на предишно лечение за всички 68% са бели 19% са азиатски, а 2% са черни.

При пациенти, които са получили besponsa, средната продължителност на лечението е била 8,9 седмици (диапазон: 0,1-26,4 седмици) с медиана от 3 цикъла на лечение, започнала при всеки пациент. При пациенти, които са получили избора на изследовател на химиотерапия, средната продължителност на лечението е 0,9 седмици (диапазон: 0,1-15,6 седмици) с медиана от 1 цикъл на лечение, започнала при всеки пациент.

При пациенти, които са получили besponsa, най-често срещаните (≥ 20%) нежелани реакции са тромбоцитопения неутропения инфекция анемия левкопения умора кръвоизлив пирексия гадене главоболие фебрилна неутропения трансаминази повишава коремната болка гама-глютамилтрансфераза и хипербилирубинемия.

При пациенти, които са получили besponsa, най -често срещаните (≥ 2%) сериозни нежелани реакции са инфекция фебрилна неутропения кръвоизлив на корем Pyrexia voD и умора.

При пациенти, които са получили besponsa, най -често срещаните (≥ 2%) нежелани реакции, отчетени като причина за постоянно прекратяване, са инфекция (6%) тромбоцитопения (2%) хипербилирубинемия (2%) трансаминази се увеличава (2%) и кръвоизлив (2%); Най -често срещаните (≥ 5%) нежелани реакции, отчетени като причина за дозиране на прекъсване, са неутропения (17%) инфекция (10%) тромбоцитопения (10%) трансаминази се увеличават (6%) и фебрилна неутропения (5%); и най -често срещаните (≥ 1%) нежелани реакции, отчетени като причина за намаляване на дозата, са неутропения (1%) тромбоцитопения (1%) и трансаминазите се увеличават (1%).

Съобщава се за VOD при 23/164 пациенти (14%), които са получили besponsa по време или след лечение или след HSCT след приключване на лечението [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Таблица 7 показва нежеланите реакции с ≥ 10% честота, докладвани при пациенти с рецидиви или огнеупорни, всички, които са получили besponsa или избора на изследовател на химиотерапия.

Таблица 7. Нежелани реакции с ≥ 10% честота ^a При възрастни пациенти с рецидивиран или огнеупорен В-клетъчен прекурсор всички, които са получили Besponsa или избора на изследовател на химиотерапия (Flag MXN/ARA-C или HIDAC)

Additional adverse reactions (all grades) that were reported in less than 10% of patients treated with BESPONSA included: lipase increased (9%) abdominal distension (6%) amylase increased (5%) hyperuricemia (4%) ascites (4%) infusion related reaction (2%; includes the following: hypersensitivity and infusion related reaction) pancytopenia (2%; includes the following: bone marrow failure febrile bone marrow Аплазия и пасипения) синдром на лизис на тумор (2%) и електрокардиограма QT удължен (1%).

Таблица 8 показва клинично важните лабораторни аномалии, докладвани при пациенти с рецидивирани или огнеупорни всички, които са получили Besponsa или избора на изследовател на химиотерапия.

Таблица 8. Лабораторни аномалии при пациенти с рецидивиран или огнеупорен В-клетъчен прекурсор всички, които са получили Besponsa или избора на изследовател на химиотерапия (флаг MXN/ARA-C или HIDAC)

Педиатрични пациенти

Безопасността на besponsa при педиатрични пациенти на 1 година и по-възрастна с рецидивиран или огнеупорен CD22-позитивен В-клетъчен прекурсор е оценен в многоцентрово проучване с едно рамо отворено проучване (ITCC-059) [виж Клинични изследвания ]. Patients (n=53) received the recommended dosage of Besponsa [Вижте Доза и приложение ] или besponsa при първоначална доза от 1,4 mg/m ² /цикъл (приблизително 0,78 пъти по -голяма от препоръчителната първоначална доза). Пациентите са получили besponsa за медиана от 2 (диапазон: 1-4) цикъла. Средната възраст на пациентите, които са получавали besponsa, е била 9 години (диапазон: 1-17) с 68% мъжки.

Сериозни нежелани реакции са възникнали при 62% от пациентите, които са получили besponsa. Сериозните нежелани реакции при> 2%от пациентите включват инфекция (21%) фебрилна неутропения (17%) VOD (15%) кръвоизлив (4%) пирексия (6%) и мултиорганна недостатъчност (2%). Фаталните нежелани реакции са възникнали при 8% от пациентите, които са получили besponsa, включително мултиорганна недостатъчност на белодробната инфекция и енцефалопатия.

Постоянно прекратяване на бесперса поради нежелана реакция се наблюдава при 21% от пациентите. Нежеланите реакции, които доведоха до постоянно прекратяване на Besponsa при 2 или повече пациенти, включват ALT увеличен и броят на тромбоцитите намалява.

Прекъсвания на дозата на бесперса поради нежелана реакция се наблюдават при 11% от пациентите. Нежеланите реакции, които изискват прекъсване на дозата на бесперса при 6 пациенти, включват повишени трансаминази фебрилна неутропения и главоболие.

Най -често срещаните нежелани реакции (≥ 20%), включително лабораторни аномалии, са тромбоцитопения пирексия анемия, повръщаща инфекция кръвоизлив Неутропения гадене левкопения фебрилна неутропения повишава трансаминазите в корема и главоболие.

Таблица 9 обобщава нежеланите реакции в ITCC-059.

Таблица 9. Нежелани реакции (≥ 5%) при педиатрични пациенти (n = 53) с CD22-позитивен рецидив или рефрактерна в изследване WI203581 (ITCC-059)

Таблица 10 обобщава избраните лабораторни аномалии при педиатрични пациенти с CD22-позитивни рецидивирани/рефрактерни всички след получаване на монотерапия Besponsa в проучване WI203581 (ITCC-059).

Таблица 10. Изберете лабораторни аномалии при педиатрични пациенти с CD22-позитивни рецидивирани/рефрактерни всички след получаване на монотерапия на Besponsa в изследване WI203581 (ITCC-059)

Лекарствени взаимодействия за besponsa

Лекарства, които удължават интервала QT

Едновременна употреба на бепсонса с лекарства, за които се знае, че удължават QT интервала или индуцирането на торсади de pointes може да увеличи риска от клинично значим QTC интервал удължаване [виж Клинична фармакология ]. Discontinue или use alternative concomitant drugs that do not prolong QT/QTc interval while the patient is using Besponsa. When it is not feasible to avoid concomitant use of drugs known to prolong QT/QTc obtain ECGs и electrolytes priили to the start of treatment after initiation of any drug known to prolong QTc и periodically monitили as clinically indicated during treatment [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Предупреждения за Besponsa

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

За какво се използва simvastatin 10mg

Предпазни мерки за Besponsa

Хепатотоксичност, включително чернодробна венооклузивна болест (VOD) (известна също като синдром на синусоидална обструкция)

Besponsa can cause hepatotoxicity including VOD. In adult patients in the INO-VATE ALL trial hepatotoxicity including severe life-threatening и sometimes fatal hepatic VOD occurred in 23/164 patients (14%) in the Besponsa arm during или following treatment или following a HSCT after completion of treatment. VOD occurred up to 56 days after the final dose during treatment или during follow-up without an intervening HSCT. The median time from subsequent HSCT to onset of VOD was 15 days (range: 3-57 days).

В рамото на Besponsa сред 79 пациенти, които са пристъпили към последващ HSCT VOD, се наблюдават при 18/79 пациенти (23%) и сред всички 164 пациенти, лекувани VOD, са се наблюдавали при 5/164 пациенти (3%) по време на изследващата терапия или при проследяване без интервенция на HSCT.

Рискът от VOD е по -голям при пациенти, които са били подложени на HSCT след лечение на Besponsa; Използването на режими за кондициониране на HSCT, съдържащи 2 алкилиращи агенти (например Busulfan в комбинация с други алкилиращи агенти) и последното общо ниво на билирубин, по -голямо или равно на ULN преди HSCT, са значително свързани с повишен риск от VOD. Други рискови фактори за VOD при пациенти, лекувани с besponsa, включват текущо или предишно чернодробно заболяване преди HSCT увеличава възрастта по -късно спасителни линии и по -голям брой цикли на лечение на Besponsa. Пациентите, които са преживели предишен VOD или имат сериозно продължаващо чернодробно чернодробно заболяване (например цироза нодуларна регенеративна хиперплазия активен хепатит), са изложени на повишен риск от влошаване на чернодробните заболявания, включително развитие на VOD след лечение с бесперса.

В проучване WI203581 (ITCC-059) VOD се наблюдава при 8/53 (15%) от педиатрични пациенти, лекувани с единичен агент Besponsa. Сред 26 -те педиатрични пациенти, претърпели HSCT VOD, се наблюдават при 5 (19%) пациенти [виж Нежелани реакции ].

Следете отблизо за признаци и симптоми на VOD, включително повишаване на общата билирубинова хепатомегалия (която може да е болезнено) бързо наддаване на тегло и асцит. Поради риска от VOD за пациенти, пристъпващи към HSCT, препоръчителната продължителност на лечението с Besponsa е 2 цикъла; Може да се вземе предвид трети цикъл за тези пациенти, които не постигат CR или CRI и MRD негативност след 2 цикъла [виж Доза и приложение ]. Fили patients who proceed to HSCT monitили liver tests at least weekly during the first month post-HSCT then less frequently thereafter accилиding to stиard medical practice.

При възрастни пациенти в Ino-Vate се наблюдават всички увеличения на чернодробните тестове. 3 или 4 AST ALT и общите билирубинови анормални чернодробни тестове се наблюдават при 7/160 (4%) 7/161 (4%) и 8/161 пациенти (5%) съответно.

In pediatric patients in Study WI203581 (ITCC-059) liver test abnormalities occurred with Grade 3 or 4 increases in AST ALT and blood bilirubin in 11/53 (21%) 11/53 (21%) and 5/53 (9%) of patients respectively [see Нежелани реакции ].

При всички пациенти наблюдават чернодробните тестове, включително Alt AST обща билирубин и алкална фосфатаза преди и след всяка доза бесперса. Въз основа на повишенията на чернодробните тестове удържат намаляване на дозата или трайно преустановете besponsa [виж Доза и приложение ].

Повишен риск от смъртност след трансплантация, която не е релапс

При възрастни пациенти в Ino-Vate всички изпитвания по-висок процент на смъртност след HSCT не се наблюдава при пациенти, получаващи бепсонса в сравнение с избора на изследовател на химиотерапевтична рамо, което води до по-висок ден на смъртността след HSCT след смъртността.

Общо 79/164 пациенти (48%) в рамото на Besponsa и 35/162 пациенти (22%) в избора на изследовател на химиотерапевтична рама са имали последващ HSCT. Степента на смъртност след HSCT не е 31/79 (39%) и 8/35 (23%) в рамото на Besponsa в сравнение с избора на изследовател съответно на химиотерапия.

В рамото на Besponsa най-честите причини за смъртността след HSCT нерелапс включват VOD и инфекции. Пет от 18-те VOD събития, които се случиха след HSCT, бяха фатални. В рамото на Besponsa сред пациенти с продължаващ VOD по време на смъртта 6 пациенти са починали поради мултиорганна недостатъчност (MOF) или инфекция (3 пациенти са починали поради 2 пациенти, които са починали поради инфекция, а 1 пациент е починал поради МФ и инфекция).

При педиатрични пациенти при изследване WI203581 (ITCC-059) 26/53 пациенти (49%) са имали последващ HSCT. Степента на смъртност след HSCT не-релапс е 7/26 (27%).

Монитор за токсичности след HSCT, включително признаци и симптоми на инфекция и VOD [виж Хепатотоксичност, включително чернодробна венооклузивна болест (VOD) (известна още като синдром на синусоидална обструкция) миелосупресия ].

Миелосупресия

Besponsa can cause myelosuppression including thrombocytopenia и неутропения [Вижте Нежелани реакции ].

При възрастни пациенти при ино-вата цялата изпитване на тромбоцитопения и неутропения се наблюдават при 83/164 пациенти (51%) и 81/164 пациенти (49%) съответно. Тромбоцитопения от степен 3 и неутропения се наблюдават при 23/164 пациенти (14%) и 33/164 пациенти (20%) съответно. Тромбоцитопения и неутропения степен 4 степен се наблюдават при 46/164 пациенти (28%) и 45/164 пациенти (27%) съответно. Фебрилна неутропения, която може да бъде животозастрашаваща при 43/164 пациенти (26%). За пациенти, които са били в CR или CRI в края на лечението, възстановяването на броя на тромбоцитите до> 50000/mm3 е по -късно от 45 дни след крайната доза при 15/164 пациенти (9%), които са получили Besponsa и 3/162 пациенти (2%), които са получили избора на изследовател на химиотерапия.

Усложнения, свързани с миелосупресия (включително инфекции и кървене/кръвоизлив), се наблюдават при пациенти, получаващи besponsa [виж Нежелани реакции ]. Инфекции including serious инфекцияs some of which were life-threatening или fatal occurred in 79/164 patients (48%). Fatal инфекцияs including pneumonia neutropenic sepsis sepsis septic shock и pseudomonal sepsis occurred in 8/164 patients (5%). Bacterial viral и fungal инфекцияs occurred.

Кръвоизливът се наблюдава при 54/164 пациенти (33%). Кръвоизлив 3 или 4 кръвоизлив е възникнал при 8/164 пациенти (5%), включително фаталност при 1/164 пациенти (1%) (вътреабдоминална кръвоизлив). Най -често срещаният тип кръвоизлив е епистаксис, който се е случил при 24/164 пациенти (15%).

При педиатрични пациенти при изследване WI203581 (ITCC-059) 3 или 4 тромбоцитопения се наблюдава при 24/53 (45%) пациенти. 3 или 4 неутропения се наблюдава при 21/53 (40%) пациенти. Инфекциите са възникнали при 23/53 (43%) пациенти и кръвоизлив, се наблюдават при 22/53 (42%) пациенти. Най -често срещаните видове кръвоизлив са хематом при 8/53 (15%) кръвоизлив в устата при 6/53 (11%) и епистаксис при 6/53 (11%) пациенти [виж Нежелани реакции ].

Наблюдавайте пълната кръвна картина преди всяка доза бепсонса и наблюдавайте за признаци и симптоми на инфекция кървене/кръвоизлив или други ефекти на миелосупресия по време на лечение с бесперса. Като подходящо прилагайте профилактични антиинфективи и използват тестове за наблюдение по време и след лечение с бесперса. Въз основа на тежестта на миелосупресията намалява дозата временно задържане или постоянно прекратяване на besponsa [виж Доза и приложение ].

Реакции, свързани с инфузия

Besponsa can cause infusion related reactions. In adult patients in the INO-VATE ALL trial infusion related reactions occurred in patients who received Besponsa. Реакция, свързана с инфузияs (all Grade 2) occurred in 4/164 patients (2%) [Вижте Нежелани реакции ]. Реакция, свързана с инфузияs generally occurred in Cycle 1 shилиtly after the end of the Besponsa infusion и resolved spontaneously или with medical management.

При педиатрични пациенти в изследване WI203581 (ITCC-059) реакции, свързани с инфузия, се наблюдават при 4/53 (8%) пациенти [виж Нежелани реакции ].

Пресмедикира с кортикостероиден антипиретик и антихистамин преди дозиране [виж Доза и приложение ].

Следете пациентите отблизо по време и за най -малко 1 час след края на инфузията за потенциалното начало на реакции, свързани с инфузия, включително симптоми като треска в охлаждане на обрив или проблеми с дишането. Прекъсване на инфузия и институт подходящо медицинско управление, ако се появи реакция, свързана с инфузия. В зависимост от тежестта на реакцията, свързана с инфузията, помислете за прекратяване на инфузията или прилагането на стероиди и антихистамини. За тежки или животозастрашаващи инфузионни реакции постоянно преустановете besponsa [виж Доза и приложение ].

Qt интервал удължаване

Besponsa can cause QT interval prolongation. In adult patients in the INO-VATE ALL trial increases in QT interval cилиrected fили heart rate using Fridericia’s fилиmula (QTcF) of ≥ to 60 msec from baseline occurred in 4/162 patients (3%). Grade 2 QT prolongation was repилиted in 2/164 patients (1%) [Вижте Нежелани реакции и Клинична фармакология ].

При педиатрични пациенти при изследване WI203581 (ITCC-059) увеличението на QTCF от> 60 msec от изходните стойности се наблюдава при 7/49 (14%) пациенти. 3/52 (6%) от пациентите са имали QTCF стойности> 500 msec [виж Нежелани реакции ].

Администрирайте Besponsa с повишено внимание при пациенти, които имат анамнеза за или предразположение към удължаване на QTC, които приемат лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала [виж Лекарствени взаимодействия ] и при пациенти с смущения в електролит [виж Лекарствени взаимодействия ]. Obtain electrocardiograms (ECGs) и electrolytes priили to the start of treatment after initiation of any drug known to prolong QTc и periodically monitили as clinically indicated during treatment [Вижте Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ]).

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на механизма му на действие и откритията от проучвания на животни besponsa може да причини ембрио-фетална вреда, когато се прилага на бременна жена. При изследвания на животни инотузумаб озогамицинът е причинил ембрио-фетални токсичности, започващи от доза, която е приблизително 0,4 пъти по-голяма от експозицията при пациенти при максимална препоръчителна доза въз основа на зоната под кривата на концентрация-време (AUC). Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с бесперса и в продължение на 8 месеца след последната доза. Посъветвайте мъжете с женски партньори за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Besponsa и в продължение на 5 месеца след последната доза. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените да се свържат с доставчика си на здравни грижи, ако забременеят или ако се подозира бременност по време на лечение с besponsa [виж Използване в конкретни популации Клинична фармакология и Неклинична токсикология ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Официалните проучвания за карциногенност не са проведени с инотузумаб озогамицин. В проучванията за токсичност плъховете се дозират седмично в продължение на 4 или 26 седмици с инотузумаб озогамицин при дози до 4,1 mg/m ² и 0.73 mg/m ² съответно. След 26 седмици дозиращи плъхове развиват хепатоцелуларни аденоми в черния дроб при 0,73 mg/m ² (Приблизително 2 пъти по -голяма от експозицията при пациенти при максимална препоръчителна доза въз основа на AUC).

Inotouzumab озогамицин е бил класогогеник напразно В костния мозък на мъжки мишки, които получават единични дози ≥ 1,1 mg/m ² . Това е в съответствие с известната индукция на ДНК счупвания от калихеамицин. N-ацетил-гама-калихиамицин диметилхидразид (цитотоксичният агент, освободен от инотузумаб озогамицин), е мутагенно в A AN in vitro Тест на бактериалната обратна мутация (AMES).

При женска плодовитост и изследване на ранното ембрионално развитие на женските плъхове се прилагат ежедневни интравенозни дози от инотузумаб озогамицин до 0,11 mg/m ² 2 седмици преди да се чифтосате през 7 -ия ден от бременността. Увеличаване на дела на резорлите и намаляване на броя на жизнеспособните ембриони и теглото на гравитата на матката са наблюдавани при 0,11 mg/m/m ² Ниво на дозата (приблизително 2 пъти по -голямо от експозицията при пациенти при максимална препоръчителна доза на базата на AUC). Допълнителни открития в репродуктивните органи на жените се наблюдават при проучвания за токсикология с многократна доза и включват намалени тегла на яйчниците и матката и атрофия на яйчниците и матката. Констатациите в мъжките репродуктивни органи са възникнали при изследвания на токсикологията с многократна доза и включват намалено тегловно тегло на тестисите тестикуларна дегенерация хипоспермия и простатична и семенна атрофия на везикулите. Тестикуларната дегенерация и хипоспермата не са били обратими след 4-седмичен период на неиндукция. В хроничните проучвания на неблагоприятните ефекти на продължителността на 26 седмици върху репродуктивните органи възникват при ≥ 0,07 mg/m ² при мъжки плъхове и при 0,73 mg/m ² при женски маймуни [виж Използване в конкретни популации ].

как да получите най-добрите хотелски оферти

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на механизма му на действие и откритията от проучвания върху животни [виж Клинична фармакология и Неклинична токсикология ] BESPONSA може да причини ембрио-фетална вреда, когато се прилага на бременна жена. Няма налични данни за употребата на besponsa при бременни жени, за да се информират риск, свързан с наркотици. При проучвания за развитие на ембрио-фетални плъхове инотузумаб озогамицин причинява ембрио-фетална токсичност при систематични експозиции на майката, които са били ≥ 0,4 пъти по-голямо от експозицията при пациенти при максимална препоръчителна доза въз основа на AUC [виж [виж Данни ]. Advise patients of the potential risk to a fetus.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Данни за животните

При проучвания за развитие на ембрио-фетални при плъхове бременни животни получават ежедневни интравенозни дози инотузумаб озогамицин до 0,36 mg/m ² през периода на органогенеза. Ембрио-феталните токсичности, включително повишени резорби и забавяне на растежа на плода, както се вижда от намаленото тегло на живия плод и забавената скелетна осификация, се наблюдават при ≥ 0,11 mg/m/m ² (Приблизително 2 пъти по -голяма от експозицията при пациенти при максимална препоръчителна доза въз основа на AUC). Fetal growth retardation also occurred at 0.04 mg/m ² (Приблизително 0,4 пъти по -голяма от експозицията при пациенти при максимална препоръчителна доза на базата на AUC).

В проучване за развитие на ембрио-фетално при зайци бременни животни получават ежедневни интравенозни дози до 0,15 mg/m ² (приблизително 3 пъти по -голямо от експозицията при пациенти при максимална препоръчителна доза въз основа на AUC) през периода на органогенеза. При доза 0,15 mg/m ² Наблюдава се лека токсичност на майката при липса на някакви ефекти върху развитието на ембрио-феталното.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на инотузумаб озогамицин или неговите метаболити в човешкото мляко ефектите върху кърменото дете или ефектите върху производството на мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмено дете съветват жените да не кърмят по време на лечението с бесперса и в продължение на 2 месеца след последната доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Въз основа на механизма му на действие и откритията от проучвания на животни, които besponsa може да причини вреда на ембрио-фетална, когато се прилага на бременна жена [виж Бременност ].

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на бесперса.

Контрацепция

Жени

Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с besponsa и в продължение на 8 месеца след последната доза [виж Неклинична токсикология ].

Мъже

Консултирайте мъжете с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Besponsa и в продължение на 5 месеца след последната доза [виж Неклинична токсикология ].

Безплодие

Жени

Въз основа на констатациите при животни besponsa може да наруши плодовитостта при жените с репродуктивен потенциал [виж Неклинична токсикология ].

Мъже

Въз основа на откритията при животни besponsa може да наруши плодовитостта при мъжете с репродуктивен потенциал [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на бепсонса при педиатрични пациенти на 1 година и по-възрастни с рецидивиран или огнеупорен CD22-позитивен В-клетъчен прекурсор са установени. Използването на besponsa за тази индикация се подкрепя от доказателства за безопасност и ефективност в проучване WI203581 (ITCC-059) [виж Нежелани реакции и Клинични изследвания ]. The study included patients in the following age groups: 2 patients 1 year to <2 years old 10 patients 2 years to < 6 years old 20 patients 6 years to < 12 years old и 20 patients 12 years to < 17 years old. Compared to adults pediatric patients had a higher incidence of liver test ABnилиmalities; with grade 3-4 increases in AST ALT и total bilirubin in 21% 21% и 9% respectively in pediatric patients treated with Besponsa compared to 4% 4% и 5% in adults.

Генитален херпес над броячката

Безопасността и ефективността на besponsa при пациенти <1 year of age with relapsed или refractилиy CD22-positive B-cell precursили ALL have not been estABlished.

Гериатрична употреба

В Ino-Vate всички изпитвания 30/164 пациенти (18%), лекувани с besponsa, са на възраст ≥ 65 години. Не са идентифицирани разлики в отговорите между по -възрастни и по -млади пациенти.

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ при 765 пациенти не се изисква корекция на началната доза въз основа на възрастта [виж Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Въз основа на фармакокинетичен анализ на популацията клирънсът на инотузумаб озогамицин при пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин по-малко или равно на ULN и AST по-голям от Uln или общ билирубин, по-голям от 1,0-1,5 × Uln и AST всяко ниво; n = 150) е подобен на пациенти с нормална хрепатична функция (тотално билирубин/150) е подобно на пациенти с нормална хрепатична функция (общ билн или общ билирубин, по-голям от 1,0-1,5 × Uln и AST на всяко ниво; n = 611). При пациенти с умерена (общ билирубин по-голям от 1,5-3 × ULN и AST на всяко ниво; n = 3) и тежко чернодробно увреждане (общо билирубин, по-голям от 3 × ULN и AST на всяко ниво; n = 1) инотузумаб озогамицин клирънс не изглежда намален [виж клирънсът на озогамицин не изглежда намален [виж, че клирънсът на озогамицин не изглежда намален [виж, че клирънсът на озогамицин не изглежда намален [виж клирънсът на озогамицин не изглежда намален [виж, че клирънсът на озогамицин не изглежда намален [виж клирънсът на озогамицин не изглежда намален [виж, че клирънсът на озогамицин не се намалява [виж клирънсът на озогамицин в Озогамицин, не изглежда, Клинична фармакология ].

Не се изисква корекция на стартовата доза, когато се прилага Besponsa на пациенти с общ билирубин, по -малък или равен на 1,5 × ULN и AST/alt, по -малко или равна на 2,5 × ULN [виж Доза и приложение ]. There is limited safety infилиmation availABle in patients with total bilirubin greater than 1.5 × ULN и/или AST/ALT greater than 2.5 × ULN priили to dosing. Interrupt dosing until recovery of total bilirubin to less than или equal to 1.5 × ULN и AST/ALT to less than или equal to 2.5 × ULN priили to each dose unless due to Gilbert’s syndrome или hemolysis. Permanently discontinue treatment if total bilirubin does not recover to less than или equal to 1.5 × ULN или AST/ALT does not recover to less than или equal to 2.5 × ULN [Вижте Доза и приложение и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информация за предозиране за besponsa

Не е предоставена информация

Противопоказания за Besponsa

Няма.

Клинична фармакология fили Besponsa

Механизъм на действие

Инотузумаб озогамицин е лекарство, насочено към CD22 антитяло (ADC). Inotuzumab разпознава човешкия CD22. Малката молекула N-ацетил-гама-калихеамицин е цитотоксично средство, което е ковалентно прикрепено към антитялото чрез линкер. Неклиничните данни предполагат, че противораковата активност на инотузумаб озогамицин се дължи на свързването на ADC с туморните клетки, експресиращи CD22, последвано от интернализация на комплекса ADC-CD22 и вътреклетъчното освобождаване на N-ацетил-гама-калихиамицин диметилхидразид на хидролитична махала на диметилхидразид чрез хидролитична макара на линкера. Активирането на N-ацетил-гама-калихиамицин диметилхидразид индуцира счупване на ДНК с двойна верига впоследствие предизвиква спиране на клетъчния цикъл и апоптотична клетъчна смърт.

Фармакодинамика

По време на периода на лечение фармакодинамичният отговор на Besponsa се характеризира с изчерпването на CD22-позитивните левкемични взривове.

Сърдечна електрофизиология

В рандомизирано клинично проучване при пациенти с рецидиви или рефрактерно всички увеличения на QTCF от ≥ 60 msec от изходното ниво са измерени при 4/162 пациенти (3%) в рамото на Besponsa и 3/124 пациенти (2%) при избора на изследовател на химиотерапия. Увеличаване на QTCF от> 500 msec са наблюдавани при нито един от пациентите в рамото на Besponsa и 1/124 пациенти (1%) при избора на изследовател на химиотерапевтична рамо. Анализът на централната тенденция на промените в интервала на QTCF от изходното ниво показа, че най-високата средна стойност (горна граница на 2-страничната 90% CI) за QTCF е 15,3 (NULL,1) MSEC, която се наблюдава при цикъл 4/ден 1/1 час в рамото на Besponsa [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Фармакокинетика

Средният CMAX на инотузумаб озогамицин е 308 ng/ml. Средната симулирана обща AUC на цикъл е 100000 ng • h/ml. При пациенти с рецидивирани или рефрактерни всички стационарни концентрации на лекарства са постигнати чрез цикъл 4. След прилагане на множество дози 5,3 пъти натрупване на инотузумаб озогамицин се прогнозира от цикъл 4.

Разпределение

N-ацетил-гама-калихиамицин диметилхидразид е приблизително 97% обвързан с човешки плазмени протеини in vitro . При хората общият обем на разпределение на инотузумаб озогамицин е приблизително 12 L.

Елиминиране

Фармакокинетиката на инотузумаб озогамицин се характеризира добре с 2-отделен модел с линейни и зависими от времето компоненти на клирънс. При 234 пациенти с рецидивиран или огнеупорен целият клирънс на инотузумаб озогамицин в стационарно състояние е 0,0333 L/h, а терминалният полуживот (T½) е 12,3 дни. След прилагане на множество дози 5,3 пъти натрупване на инотузумаб озогамицин се прогнозира чрез цикъл 4.

Метаболизъм

In vitro n-ацетил-гама-калихиамицин диметилхидразид се метаболизира предимно чрез неензимно намаляване. При хората серумните нива на N-ацетил-гама-калихиамицин диметилхидразид обикновено са под границата на количествено определяне.

Специфични популации

Ефектът на вътрешните фактори върху фармакокинетиката на инотузумаб озогамицин се оценява с помощта на фармакокинетичен анализ на популацията, освен ако не е посочено друго. Възраст (18 до 92 години) пол и раса (азиатски срещу неазиатски [кавказки черно и неуточнено]) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на инотузумаб озогамицин. Установено е, че площта на телесната повърхност влияе значително на разположението на инотузумаб озогамицин. Besponsa се дозира въз основа на повърхността на тялото [виж Доза и приложение ].

Пациенти с бъбречно увреждане

The clearance of inotuzumab ozogamicin in patients with mild renal impairment (creatinine clearance [CLcr; based on the Cockcroft-Gault formula] 60-89 mL/min; n=237) moderate renal impairment (CLcr 30-59 mL/min; n=122) or severe renal impairment (CLcr 15-29 mL/min; n=4) was similar to patients with normal renal function (CLCR ≥ 90 ml/min; n = 402). Безопасността и ефикасността на инотузумаб озогамицин при пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий със или без хемодиализа не е известна.

Пациенти с чернодробно увреждане

Разчистването на инотузумаб озогамицин при пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ uln и AST> ULN или общ билирубин> 1,0-1,5 × ULN и AST на всяко ниво; n = 150) е подобен на пациенти с нормална чернодробна функция (общ билирубин/ас ≤ uln; n = 611). Няма достатъчно данни при пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане (Total Bilirubin> 1.5 ULN).

Педиатрични пациенти

Излагането на инотузумаб озогамицин се увеличава с намаляващ размер на тялото при препоръчителната доза. Има приблизително 30% увеличение на AUC на инотузумаб озогамицин при педиатрични пациенти с 1 година и повече в сравнение с възрастните.

Лекарствени взаимодействия

In vitro

Ефект на метаболитни пътища и транспортни системи върху Besponsa

N-ацетил-гама-калихиамицин диметилхидразид е субстрат на P-гликопротеин (P-gp).

Ефект на besponsa върху метаболитни пътища и транспортни системи

При клинично значими концентрации N-ацетил-гама-калихеамицин диметилхидразид има нисък потенциал за:

• Инхибират ензимите на цитохром Р450 (CYP 450): CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 и CYP3A4/5.
• Индуцирайте CYP450 ензими: CYP1A2 CYP2B6 и CYP3A4.
• Инхибират UGT ензимите: UGT1A1 UGT1A4 UGT1A6 UGT1A9 и UGT2B7.
• Инхибират преносителите на лекарства: P-gp протеин за резистентност на рак на гърдата (BCRP) Органичен анион транспортер (OAT) 1 и OAT3 органичен катионен транспортер (OCT) 2 и органичен анион, транспортиращ полипептид (OATP) 1B1 и OATP1B3.

При клинично значими концентрации инотузумаб озогамицин има нисък потенциал за:

• Инхибират ензимите CYP450: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 и CYP3A4/5.
• Индуцирайте CYP450 ензими: CYP1A2 CYP2B6 и CYP3A4.

Имуногенност

Наблюдаваната честота на анти-лекарствените антитела (ADA) е силно зависима от чувствителността и специфичността на анализа. Разликите в методите за анализ изключват значимите сравнения на честотата на ADA в проучванията, описани по -долу, с честотата на ADA в други проучвания, включително тези на инотузумаб озогамицин.

В клинични проучвания на Besponsa при пациенти с рецидивиран или рефрактерен цялата имуногенност на инотузумаб озогамицин е оценена с помощта на електрохимилуминесценция (ECL), базиран на имуноанализ, базиран на ADA. За пациенти, чиито серуми са тествани положително за ADA, клетъчен анализ е извършен за откриване на неутрализиращи антитела (NAB).

По време на максимум 6 цикъла на лечението на лечението в клинични проучвания на Besponsa при възрастни пациенти с рецидивирани или рефрактерни всички пациенти 7/236 (3%) тестваха положително за ADA. Няма пациенти, тествани положително за NAB. При пациенти, които са тествали положително за ADA, наличието на положителна ADA не е повлияло на клирънс след лечение с инотузумаб озогамицин. Поради ниската поява на ADA ефектът на тези антитела върху безопасността и ефикасността на инотузумаб озогамицин не е известен.

По време на максимум 4 цикъла на лечение на лечение в клинично проучване WI203581 (ITCC-059) на Besponsa при педиатрични пациенти с рецидивирани или рефрактерни всички (n = 51), които не са тествани положително за ADA срещу инотузумаб озогамцин.

Клинични изследвания

Рецидивирани или рефрактерни всички

Ino-vate всички изследвания-възрастни пациенти

Безопасността и ефикасността на Besponsa бяха оценени в Ino-Vate всички (NCT01564784) рандомизирано (1: 1) отворено международно многоцентрово проучване при пациенти с рецидивирани или рефрактерни всички. Пациентите са стратифицирани при рандомизация въз основа на продължителността на първата ремисия ( <12 months или ≥ 12 months salvage treatment (Salvage 1 или 2) и patient age at rиomization ( < 55 или ≥ 55 years). Eligible patients were ≥ 18 years of age with Philadelphia chromosome-negative или Philadelphia chromosome-positive relapsed или refractилиy B-cell precursили ALL. All patients were required to have ≥ 5% bone marrow blasts и to have received 1 или 2 previous induction chemotherapy regimens fили ALL. Patients with Philadelphia chromosome-positive B-cell precursили ALL were required to have disease that failed treatment with at least 1 tyrosine kinase inhibitили и stиard chemotherapy. TABle 1 shows the dosing regimen used to treat patients.

Сред всички 326 пациенти, които са рандомизирани да получават Besponsa (n = 164) или изборът на изследовател на химиотерапия (n = 162) 215 пациенти (66%) са получили 1 режим на предишно лечение за всички и 108 пациенти (33%) са получили 2 режима на предишно лечение за всички. Средната възраст е била 47 години (диапазон: 18-79 години) 276 пациенти (85%) са имали филаделфия хромозома, отрицателна всички 206 пациенти (63%) са имали продължителност на първата ремисия <12 months и 55 patients (17%) had undergone a HSCT priили to receiving Besponsa или Investigatили’s choice of chemotherapy. The two treatment groups were generally balanced with respect to the baseline demographics и disease characteristics.

Всички оценявани пациенти са имали В-клетъчен прекурсор всички, които експресират CD22 с ≥ 90% от оценяващите се пациенти, проявяващи ≥ 70% левкемичен взрив CD22 позитивност преди лечението, както е оценено чрез проточна цитометрия, извършена в централна лаборатория.

Ефикасността на besponsa е установена въз основа на CR продължителността на Cr и пропорцията на MRD-отрицателната CR ( <1 × 10 ^-4 на нуклеирани клетки на костния мозък чрез проточна цитометрия) при първите 218 пациенти рандомизирани. Продължителността на CR на ремисия (DOR) и MRD резултати при първоначалните 218 рандомизирани пациенти са в съответствие с тези, наблюдавани при всички 326 рандомизирани пациенти.

Сред първоначалните 218 рандомизирани пациенти 64/88 (73%) и 21/88 (24%) от реагиращите пациенти на EAC постигнаха CR/CRI в цикли 1 и 2 съответно в рамото на Besponsa и 29/32 (91%) и 1/32 (3%) от обсъжданите пациенти на EAC са постигнали CR/CRI в цикли 1 и 2 съответно в избора на CR/CRI в CRI в CRI в CRI в цикли 1 и 2 съответно при избора на CR/CRI в CRI в тел.

Таблица 11 показва резултатите от ефикасността от това проучване.

Таблица 11. Ефикасността води до пациенти с рецидивиран или рефрактерен В-клетъчен прекурсор, всички които са получили Besponsa или избора на изследовател на химиотерапия (флаг MXN/ARA-C или HIDAC)

Сред първоначалните 218 пациенти при оценка на EAC 32/109 пациенти (29%) в рамото на Besponsa постигат пълна ремисия с частично хематологично възстановяване (CRH; дефинирана като <5% blasts in the bone marrow ANC> 0,5 × 10 ⁹ /L и броя на тромбоцитите> 50 × 10 ⁹ /L but not meeting full recovery of peripheral blood counts) versus 6/109 patients (6%) in the Investigatили’s choice of chemotherapy arm и 71/109 patients (65%) in the Besponsa arm achieved Cr/Crh versus 25/109 patients (23%) in the Investigatили’s choice of chemotherapy arm.

Общо 79/164 пациенти (48%) в рамото на Besponsa и 35/162 пациенти (22%) в избора на изследовател на химиотерапевтична рама са имали последващ HSCT.

Фигура 1 показва анализа на общата преживяемост (OS). Анализът на ОС не отговаря на предварително определената граница за статистическа значимост.

Фигура 1. Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост (популация за намерение за лечение)

WI203581 (ITCC-059)-Педиатрични пациенти

Besponsa was evaluated in a multicenter single-arm open-lABel study in 53 pediatric patients ≥ 1 и <18 years of age with relapsed или refractилиy CD22-positive B-cell precursили ALL.

мога ли да приема оксикодон и тиленол

При 53 пациенти е имало две нива на дозата: първоначална доза от 1,4 mg/m ² /цикъл (приблизително 0,78 пъти по -голяма от препоръчителната първоначална доза) при 12 пациенти и 1,8 mg/m ² /Цикъл при 41 пациенти (премикации включват метилпреднизолон 1 mg/kg с максимум 50 mg антипиретик и антихистамин). Таблица 1 показва режима на дозиране, използван за лечение на пациенти. Пациентите са получили медиана от 2 цикъла на терапия (диапазон: 1 до 4 цикъла). Средната възраст е била 9 години (в диапазона: 1 до 17 години), а 55% от пациентите са имали втора или по-голяма рецидивиран В-клетъчен прекурсор всички.

Ефикасността е установена въз основа на пълната скорост на ремисия (CR) [CR е дефинирана като <5% blasts in the bone marrow и the ABsence of peripheral blood leukemic blasts full recovery of peripheral blood counts (platelets ≥ 100 × 10 ⁹ /L и ANC ≥ 1 × 10 ⁹ /L) и resolution of any extramedullary disease] duration of Cr и propилиtion of patients with MRD Отрицателният CR [MRD се определя от левкемични клетки, съдържащи <1 × 10 ^-4 ( <0.01%) of bone marrow nucleated cells by flow cytometry или by PCr]. In all patients 22/53 (42% 95% CI 28.1-55.9%) patients achieved Cr и the median duration of Cr (DOCr) was 8.2 months (95% CI: 2.6-NE). The minimal residual disease (MRD) negativity rate in patients with Cr was 21/22 [95.5% (95% CI: 77.2-99.9)] based on flow cytometry и 19/22 [86.4% (95% CI: 65.1-97.1)] based on RQ-PCr.

Информация за пациента за besponsa

Хепатотоксичност, включително чернодробна венооклузивна болест (VOD) (известна също като синдром на синусоидална обструкция)

Информирайте пациентите, че чернодробните проблеми, включително тежко животозастрашаващ или фатален VOD и увеличаване на чернодробните тестове, могат да се развият по време на лечението с Besponsa. Информирайте пациентите, че трябва да търсят незабавен медицински съвет, ако изпитват симптоми на VOD, които могат да включват повишено билирубин бързо наддаване на тегло и подуване на корема, които могат да бъдат болезнени. Информирайте пациентите, че трябва внимателно да обмислят ползата/риска от лечение на бесперса, ако имат предишна анамнеза за VOD или сериозно продължаващо чернодробно заболяване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Повишен риск от смъртност след HSCT нерелапс

Информирайте пациентите, че съществува повишен риск от смъртност след HSCT нерелапс след получаване на Besponsa, че най-честите причини за смъртността от нерелапс след HSCT включват инфекция и VOD. Съветват пациентите да съобщават признаци и симптоми на инфекция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Миелосупресия

Информирайте пациентите, които намаляват кръвната картина, която може да бъде животозастрашаваща, могат да се развият по време на лечението с бепсонса и че усложненията, свързани с намалена кръвна картина, могат да включват инфекции, които могат да бъдат животозастрашаващи или фатални и кръвоизливи/кръвоизливи. Информирайте пациентите, че знаци и симптоми на инфекция кървене/кръвоизлив или други ефекти на намалената кръвна картина трябва да се съобщават по време на лечението с besponsa [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Реакции, свързани с инфузия

Посъветвайте се с пациентите да се свържат с техния доставчик на здравни грижи, ако изпитват симптоми като треска в охлаждане на обрив или проблеми с дишането по време на инфузията на besponsa [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Qt интервал удължаване

Информирайте пациентите за симптоми, които могат да бъдат показателни за значително удължаване на QTC, включително замаяност за замаяност и синкоп. Посъветвайте пациентите да съобщават за тези симптоми и употребата на всички лекарства на техния доставчик на здравни грижи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ембрио-фетална токсичност

Консултирайте мъжете и жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението с бепсонса и в продължение на 5 и 8 месеца след последната доза [виж Използване в конкретни популации ]. Advise women to contact their healthcare provider if they become pregnant или if pregnancy is suspected during treatment with Besponsa. Infилиm the patient of the potential risk to the fetus [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Лактация

Съветвайте жените срещу кърменето, докато получавате Besponsa и в продължение на 2 месеца след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].