Janumet Xr

Предупреждение

Млечна ацидоза

Случаите на постмаркетинг на метформин-асоциирана млечна ацидоза са довели до хипотерия на смъртта и резистентни брадиархитмии. Настъпването на свързана с метформин млечна ацидоза често е фино придружена само от неспецифични симптоми като недобросъвестно миалгии респираторен дистрес на сънливостта и коремната болка. Асоциираната с метформин млечна ацидоза се характеризира с повишени нива на лактат в кръвта (> 5 mmol/литър) ацидоза на ацидоза (без данни за кетонурия или кетонемия) повишено съотношение на лактат/пируват и метформинови плазмени нива обикновено> 5 mcg/ml [виж нива Използване в конкретни популации ].

Рисковите фактори за свързана с метформин млечна ацидоза включват бъбречно увреждане, съпътстваща употреба на определени лекарства (например инхибитори на въглеродни анхидрази като топирамат) на възраст 65 години или по-голямо, което има рентгенологично изследване с контрастна хирургия и други процедури хипоксични състояния (напр. Остра изкожнена сърдечна недостатъчност) прекомерно приемане на алкохол и чернодробно нарушение.

Стъпки за намаляване на риска от и управление на свързана с метформин млечна ацидоза в тези групи с висок риск са предоставени в пълната информация за предписване [виж Доза и приложение Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия и Използване в конкретни популации ].

Ако се подозира, че свързаната с метформин млечна ацидоза незабавно прекрати Janumet XR и институтирайте общи мерки за поддържане в болнична обстановка. Препоръчва се бърза хемодиализа [виж Използване в конкретни популации ].

Описание за Janumet XR

Таблетките Janumet XR съдържат две перорални антидиабетни лекарства, използвани при лечението на диабет тип 2: Sitagliptin и метформин хидрохлорид с удължено освобождаване.

Sitagliptin

Sitagliptin is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme. Sitagliptin phosphate monohydrate drug substance is used to manufacture Janumet Xr. Sitagliptin phosphate monohydrate is described chemically as 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(245-trifluorophenyl)butyl]-567813 tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-124-triazolo[43-α]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate with an empirical formula of C ₁₆ H ₁₅ F ₆ N ₅ O • H. ₃ По ₄ • З. ₂ O и молекулно тегло 523.32. Структурната формула е:

Sitagliptin phosphate monohydrate is a white to off-white crystalline non-hygroscopic powder. It is soluble in water и NN-dimethyl formamide; slightly soluble in methanol; very slightly soluble in ethanol acetone и acetonitrile; и insoluble in isopropanol и isopropyl acetate.

Метформин хидрохлорид

Метформин хидрохлорид (NN-диметилимидодикарбонимиден диамиден хидрохлорид) е бяло до бяло кристално съединение с молекулна формула на С ₄ H ₁₁ N ₅ • З.Cl и a molecular weight of 165.63. Метформин hydrochloride is freely soluble in water и is practically insoluble in acetone ether и chloroform. The pK _a на метформин е 12.4. РН на 1% воден разтвор на метформинов хидрохлорид е 6.68. Структурната формула е както е показано:

Janumet Xr

Janumet Xr consists of an extended-release metformin core tablet coated with an immediate-release layer of sitagliptin. The sitagliptin layer is coated with a soluble polymeric film. Janumet Xr is available for oral administration as tablets containing 64.25 mg sitagliptin phosphate monohydrate (equivalent to 50 mg sitagliptin as free base) и either 500 mg metformin hydrochloride extended-release (50 mg/500 mg) or 1000 mg metformin hydrochloride extended-release (50 mg/1000 mg). Additionally Janumet Xr is available for oral administration as tablets containing 128.5 mg sitagliptin phosphate monohydrate (equivalent to 100 mg sitagliptin as free base) и 1000 mg metformin hydrochloride extended-release (100 mg/1000 mg).

Всички дози Janumet XR съдържат следните неактивни съставки: Povidone Hypromellose Colloidal Silicon Dioxide Натриев стеарил фумарат пропил галат полиетилен гликол и каолин. Таблетът Janumet XR 50 mg/500 mg съдържа допълнителната неактивна съставка микрокристална целулоза. В допълнение филмовото покритие за всички дози съдържа следните неактивни съставки: хипромелозен хидроксипропил целулозен титанов диоксид FD

Използва за Janumet XR

Janumet® XR е посочен като допълнение към диетата и упражненията за подобряване на гликемичния контрол при възрастни със захарен диабет тип 2.

Ограничения на употребата

Janumet Xr should not be used in patients with type 1 Диабет захарен.

Janumet Xr has not been studied in patients with a history of pancreatitis. It is unknown whether patients with a history of pancreatitis are at increased risk for the development of pancreatitis while using Janumet Xr. [See ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Доза за Janumet XR

Препоръчително дозиране

• Вземете Janumet XR перорално веднъж дневно с хранене. Пациентите, приемащи две таблетки Janumet XR, трябва да приемат двете таблетки веднъж дневно.
• Индивидуализирайте дозата на Janumet XR въз основа на текущата ефективност и поносимост на пациента.
• Максималната препоръчителна дневна доза е 100 mg ситаглиптин и 2000 mg метформин хидрохлорид (HCl) с удължено освобождаване.
• Препоръчителната начална доза при пациенти, които понастоящем не са лекувани с метформин, е 100 mg sitagliptin и 1000 mg метформин HCl удължено освобождаване веднъж дневно с постепенна ескалация на дозата, препоръчана за намаляване на стомашно-чревните странични ефекти, свързани с метформин.
• Началната доза при пациенти, които вече са лекувани с метформин, трябва да осигури 100 mg ситаглиптин и предписаната по -рано доза метформин.
• За пациенти, приемащи метформин HCl с незабавно освобождаване 850 mg два пъти дневно или 1000 mg два пъти дневно, препоръчителната начална доза на Janumet XR е две 50 mg sitagliptin и 1000 mg метформин HCl таблетки с удължено освобождаване, взети заедно веднъж дневно.
• Поддържайте една и съща обща дневна доза ситаглиптин и метформин, когато се променяте между Janumet (Sitagliptin и Metformin HCL незабавно освобождаване) и Janumet XR.
• Не разделяйте Crush и не дъвчете Janumet XR таблетки.

Препоръки за използване при бъбречно увреждане

• Оценка на бъбречната функция преди започване на Janumet XR и периодично след това.
• Janumet Xr is contraindicated in patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30 mL/min/1.73 m². Discontinue Janumet Xr if the patient’s eGFR later falls below 30 mL/min/1.73 m² [see Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Не се препоръчва започване на Janumet XR при пациенти с EGFR между 30 и 45 ml/min/1,73 m².
• При пациенти, приемащи Janumet XR, чийто EGFR по -късно пада под 45 ml/min/1,73 m², оценява риска от полза от продължаване на терапията и ограничава дозата на компонента на Sitagliptin до 50 mg веднъж дневно.

Прекратяване на йодирани контрастни процедури за изобразяване на изображения

Прекратяване на Janumet XR по време на или преди йодирана процедура за контрастно изображение при пациенти с EGFR между 30 и 60 ml/min/1,73 m²; При пациенти с анамнеза за чернодробно заболяване алкохолизъм или сърдечна недостатъчност; или при пациенти, на които ще се прилага вътреартериален йодиран контраст. Преоценете EGFR 48 часа след процедурата за изобразяване; Рестартирайте Janumet XR, ако бъбречната функция е стабилна [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетки

• Sitagliptin 100 mg и метформин HCl 1000 mg таблетки с удължено освобождаване са сини двуконктни таблетки с покритие от овален филм с 81 обезмаслени от едната страна.
• Sitagliptin 50 mg и метформин HCl 500 mg таблетки с удължено освобождаване са светлосини двуконвексни таблетки с овален филм със 78 дебасирани от едната страна.
• Sitagliptin 50 mg и метформин HCl 1000 mg таблетки с удължено освобождаване са светло зелени би-копчета таблетки с овален филм с овален филм с 80 обезмаслени от едната страна.

Съхранение и обработка

Таблетки supplied as follows:

Съхранявайте при 20-25 ° C (68-77 ° F) екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F). [Вижте USP контролирана стайна температура .] Съхранявайте на сухо място с капачка, плътно затворена. Когато контейнерът е подразделен на разстояние в USP плътно затворен контейнер, устойчив на влага.

Разпространено от: Merck Sharp

Странични ефекти for Янумет XR

Следните нежелани реакции се обсъждат и другаде в етикетирането:

• Млечна ацидоза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Панкреатит [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сърдечна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Остра бъбречна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Дефицит на витамин В12 [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хипогликемия със съпътстваща употреба с инсулин или инсулин секретагоги [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Тежка и деактивираща артралгия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Булозен пемфигоид [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Sitagliptin And Метформин Immediate-Release Coadministration In Пациенти With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Таблица 1 обобщава най-често срещаните (≥5% от пациентите) нежелани реакции, отчетени (независимо от оценката на изследователите на причинно-следствената връзка) в 24-седмично плацебо-контролирано факторно проучване, при което ситаглиптин и метформин незабавно освобождаване са били съвместно с пациенти с диабет тип 2, а неадекватно контролирани върху диетата и упражненията.

Таблица 1: Ситаглиптин и метформин с незабавно освобождаване, съвместно с пациенти с диабет тип 2, неадекватно контролирани от диета и упражнения: докладвани нежелани реакции (независимо от оценката на изследователката на причинно-следствената връзка) при ≥5% от пациентите, получаващи комбинирана терапия (и по-голяма, отколкото при пациенти, получаващи плацебо) * * * * * *

Sitagliptin Add-On Therapy In Пациенти With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Метформин Immediate-Release Alone

В 24-седмично плацебо-контролирано изпитване на Sitagliptin 100 mg, прилагано веднъж дневно, добавя се към два пъти дневно режим на незабавно освобождаване на метформин, не се съобщава нежелани реакции, независимо от оценката на изследователката на причинно-следствената връзка при ≥5% от пациентите и по-често, отколкото при пациенти, дадени плацебо. Прекратяването на терапията поради клиничните нежелани реакции е подобна на групата за лечение на плацебо (Sitagliptin и Metformin незабавно освобождаване 1,9%; плацебо и метформин незабавно освобождаване 2,5%).

Стомашно -чревни нежелани реакции

Случанията на предварително избрани стомашно-чревни неблагоприятни преживявания при пациенти, лекувани със ситаглиптин и метформин незабавно освобождаване, са подобни на тези, докладвани за пациенти, лекувани с метформин, самостоятелно освобождаване. Вижте таблица 2.

Таблица 2: Предварително подбрани стомашно-чревни нежелани реакции (независимо от оценката на изследователката на причинно-следствената връзка), съобщавани при пациенти с диабет тип 2, получаващи ситаглиптин и метформин незабавно освобождаване

Sitagliptin In Combination With Метформин Immediate-Release And Glimepiride

In a 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin immediate-release and glimepiride (sitagliptin N=116; placebo N=113) the adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with placebo бяха: хипогликемия (таблица 3) и главоболие (NULL,9% 2,7%).

Sitagliptin In Combination With Метформин Immediate-Release And Rosiglitazone

In a placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin immediate-release and rosiglitazone (sitagliptin N=181; placebo N=97) the adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality through Week 18 in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with Плацебо са: инфекция на горните дихателни пътища (ситаглиптин 5,5%; плацебо 5,2%) и назофарингит (NULL,1%4,1%).

Sitagliptin In Combination With Метформин Immediate-Release And Insulin

In a 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin immediate-release and insulin (sitagliptin N=229; placebo N=233) the only adverse reaction reported regardless of investigator assessment of causality in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with placebo was Хипогликемия (Таблица 3).

Хипогликемия

В горните проучвания (n = 5) нежеланите реакции на хипогликемия се основават на всички съобщения за симптоматична хипогликемия; Не се изисква едновременно измерване на глюкозата, въпреки че повечето (77%) съобщения за хипогликемия са придружени от измерване на кръвната глюкоза ≤70 mg/dl. Когато комбинацията от ситаглиптин и метформин незабавно освобождаване е събрана със сулфонилурея или с инсулин, процентът на пациентите, отчитащи поне една нежелана реакция на хипогликемия, е по-висока от тази, наблюдавана при плацебо и метформин, след като се освободи с разстояние от сулфонилурея или с инсулин (таблица 3).

Таблица 3: Честота и скорост на хипогликемия* (независимо от оценката на изследователите на причинно-следствената връзка) в плацебо-контролирани клинични проучвания на ситаглиптин в комбинация с метформин, който е незабавно освободен, съвместен с глимепирид или инсулин

Общата честота на съобщаваните нежелани реакции на хипогликемия при пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирана при диета и упражнения, е 0,6% при пациенти, дадени плацебо 0,6% при пациенти, дадени самостоятелно 0,8% при пациенти, дадени само с метформин, и 1,6% при пациенти, дадени на ситаглиптин в комбинация с метформин незабавно освобождаване. При пациенти с диабет тип 2 неадекватно контролирани само на метформин незабавно освобождаване общата честота на нежеланите реакции на хипогликемия е 1,3% при пациенти, които са получавали добавка на ситаглиптин и 2,1% при пациенти, получаващи добавки към плацебо.

В проучването на ситаглиптин и комбинирана терапия с добавки с метформин незабавно освобождаване и розиглитазон общата честота на хипогликемия е била 2,2% при пациенти, получаващи добавки за ситаглиптин и 0,0% при пациенти, дадени на плацебо, през 18-та седмица. През седмица 54 общата честота на хипогликемия е била 3,9% при пациенти, като се получава добавяне на добавка.

В допълнително 30-седмично плацебо-контролирано проучване на пациенти с диабет тип 2 неадекватно контролиран с метформин, сравнявайки поддържането на Sitagliptin 100 mg спрямо оттеглянето на ситаглиптин при започване на базална инсулинова терапия, скоростта на събитието и честотата на документирана симптоматична хипогликемия (измерване на кръвта глюкоза ≤70 mg) не се различава.

Жизненоважни признаци и електрокардиограми

С комбинацията от ситаглиптин и метформин незабавно освобождаване няма клинично значими промени в жизнените признаци или в параметрите на електрокардиограма (включително интервала на QTC).

Панкреатит

In a pooled analysis of 19 double-blind clinical trials that included data from 10246 patients randomized to receive sitagliptin 100 mg/day (N=5429) or corresponding (active or placebo) control (N=4817) the incidence of acute pancreatitis was 0.1 per 100 patient-years in each group (4 patients with an event in 4708 patient-years for sitagliptin and 4 patients with an event in 3942 години на пациент за контрол).

Sitagliptin

Най -често срещаният неблагоприятен опит в монотерапията с ситаглиптин съобщава независимо от оценката на изследователите на причинно -следствената връзка при ≥5% от пациентите и по -често, отколкото при пациенти, дадени плацебо, е назофарингит.

Метформин удължено освобождаване

В 24-седмично клинично изпитване, в което метформин или плацебо с удължено освобождаване се добавя към терапия с глибурид, най-често срещаните (> 5% и по-големи от плацебо) нежеланите реакции в групата на комбинираното лечение са хипогликемия (NULL,7% срещу 4,9%) диария (NULL,5% срещу 5,6%) и наея (NULL,7% VS. 4.2%).

Лабораторни тестове

Sitagliptin

Честотата на лабораторните нежелани реакции е сходна при пациенти, лекувани със ситаглиптин и метформин незабавно освобождаване (NULL,6%) в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо и метформин (NULL,7%). В повечето, но не всички проучвания, малко увеличение на броя на белите кръвни клетки (приблизително 200 клетки/микрол разлика в WBC срещу плацебо; средна базова линия WBC приблизително 6600 клетки/микрол) се наблюдава поради малко увеличение на неутрофилите. Тази промяна в лабораторните параметри не се счита за клинично значима.

Метформин

При контролирани клинични изпитвания на метформин с продължителност 29 седмици намаление до поднормални нива на предишно нормални серумни нива на витамин В12 без клинични прояви се наблюдава при приблизително 7% от пациентите. Подобно намаляване, което вероятно се дължи на смущения при абсорбция на В12 от комплекса на В12-интринния фактор, обаче е много рядко свързано с анемията и изглежда бързо обратимо с прекратяване на добавката на метформин или витамин В12.

Опит за постмаркетиране

По време на използването на ситаглиптин са идентифицирани допълнителни нежелани реакции с метформин sitagliptin или метформин. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, обикновено не е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия ангиоедем обрив уртикария Кожен васкулит и ексфолиативна кожа, включително синдром на Стивънс-Джонсън; Инфекция на горните дихателни пътища; Повишаване на чернодробния ензим; остър панкреатит, включително фатален и не-фатален хеморагичен и некротизиращ панкреатит [виж Показания и употреба ]; влошаване на бъбречната функция, включително остра бъбречна недостатъчност (понякога изисква диализа) и тубулоинтерстициален нефрит; Тежка и деактивираща артралгия; Булозен пемфигоид; запек; повръщане; главоболие; миалгия; болка в крайността; болки в гърба; сърбеж; улцерация на устата; стоматит; холестатично хепатоцелуларно и смесено хепатоцелуларно чернодробно увреждане; рабдомиолиза.

Лекарствени взаимодействия for Янумет XR

Таблица 4 представя клинично значими лекарствени взаимодействия с Janumet XR:

Таблица 4: Клинично значими лекарствени взаимодействия с Janumet XR

Предупреждения за Janumet XR

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Janumet XR

Млечна ацидоза

Има случаи на поста на Metformin, свързана с метформин млечна ацидоза, включително фатални случаи. Тези случаи са имали фино начало и са били придружени от неспецифични симптоми като недобросъвестно миалгии коремни болки Респираторен дистрес или повишена сънливост; Въпреки това хипотермията хипотония и резистентните брадиаритмии са настъпили с тежка ацидоза. Асоциираната с метформин млечна ацидоза се характеризира с повишени концентрации на лактат в кръвта (> 5 mmol/ литър) ацидоза на ацидоза (без данни за кетонурия или кетонемия) и повишено съотношение на лактат/ пируват; Плазмените нива на метформин обикновено са> 5 mcg/ml. Метформинът намалява усвояването на черния дроб на лактат, повишаващ нивата на лактатната кръв, което може да увеличи риска от млечна ацидоза, особено при рискови пациенти.

Ако се подозира, че свързаната с метформин млечна ацидоза трябва да се въвежда незабавно в болнична обстановка, заедно с незабавно прекратяване на Janumet XR. При пациенти с рентгениране на Janumet с диагноза или силно подозрение за млечна ацидоза се препоръчва бързо хемодиализа за коригиране на ацидозата и отстраняване на натрупания метформин (метформинът е диализируем с клирънс до 170 ml/min при добри хемодинамични състояния). Хемодиализата често води до обръщане на симптомите и възстановяването.

Обучете пациентите и техните семейства относно симптомите на млечна ацидоза и ако се появят тези симптоми, инструктирайте ги да преустановят Janumet XR и да съобщават за тези симптоми на техния доставчик на здравни грижи.

какъв вид хапче е m366

За всеки от известните и възможни рискови фактори за препоръки, свързани с метформин млечна ацидоза, за да се намали рискът и да се управлява свързаната с метформин млечна ацидоза, са предоставени по-долу:

Бъбречно увреждане

Пощенският пазар, свързани с метформин, свързани с млечна ацидоза, се наблюдават предимно при пациенти със значително бъбречно увреждане. Рискът от натрупване на метформин и свързана с метформин млечна ацидоза се увеличава с тежестта на бъбречното увреждане, тъй като метформинът е значително екскретен от бъбрека. Клиничните препоръки въз основа на бъбречната функция на пациента включват [виж Доза и приложение Клинична фармакология ::

• Преди започване на Janumet XR получи приблизителна скорост на гломерулна филтрация (EGFR).
• Janumet Xr is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min/1.73 m². Discontinue Janumet Xr if the patient’s eGFR later falls below 30 mL/min/1.73 m² [see Противопоказания ].
• Инициирането на Janumet XR не се препоръчва при пациенти с EGFR между 30 и 45 ml/min/1,73 m².
• При пациенти, приемащи Janumet XR, чийто EGFR по -късно пада под 45 ml/min/1,73 m² оценяват ползата и риска от продължаване на терапията.
• Получавайте EGFR поне годишно при всички пациенти, приемащи Janumet XR. При пациенти с повишен риск от развитие на бъбречно увреждане (напр. Възрастните) бъбречна функция трябва да се оценява по -често.

Лекарствени взаимодействия

Едновременната употреба на Janumet XR със специфични лекарства може да увеличи риска от свързана с метформин млечна ацидоза: тези, които нарушават бъбречната функция, водят до значителна хемодинамична промяна, пречат на баланса на киселината или увеличаването на натрупването на метформин [виж Лекарствени взаимодействия ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Възраст 65 или повече

Рискът от свързана с метформин млечна ацидоза се увеличава с възрастта на пациента, тъй като пациентите в напреднала възраст имат по-голяма вероятност да имат чернодробно бъбречно или сърдечно увреждане от по-младите пациенти. Оценявайте бъбречната функция по -често при възрастни пациенти [виж Използване в конкретни популации ].

Радиологични изследвания с контраст

Прилагането на интраваскуларни йодирани контрастни агенти при пациенти, лекувани с метформин, доведе до остро намаляване на бъбречната функция и появата на млечна ацидоза. Спрете Janumet XR по време на или преди йодирана процедура за контрастно изображение при пациенти с EGFR между 30 и 60 ml/min/1,73 m²; При пациенти с анамнеза за чернодробно увреждане алкохолизъм или сърдечна недостатъчност; или при пациенти, на които ще се прилага вътреартериален йодиран контраст. Преоценете EGFR 48 часа след процедурата за изобразяване и рестартирайте Janumet XR, ако бъбречната функция е стабилна.

Операция и други процедури

Удържането на храни и течности по време на хирургически или други процедури може да увеличи риска от хипотония на изчерпване на обема и бъбречно увреждане. Janumet XR трябва да бъде прекратен временно, докато пациентите са ограничили приема на храна и течности.

Хипоксични състояния

Няколко от пощенските случаи на свързана с метформин млечна ацидоза са възникнали при настройката на остра застойна сърдечна недостатъчност (особено когато е придружен от хипоперфузия и хипоксемия). Сърдечно -съдов срив (шок) Острият сепсис на миокарден инфаркт и други състояния, свързани с хипоксемия, са свързани с млечна ацидоза и могат също да причинят преренална азотемия. Когато се появят такива събития, прекратяват Janumet XR.

Прекомерен прием на алкохол

Алкохол potentiates the effect of metformin on lactate metabolism и this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Janumet Xr.

Чернодробно увреждане

Пациентите с чернодробно увреждане са се развили при случаи на свързана с метформин млечна ацидоза. Това може да се дължи на нарушен лактатен клирънс, което води до по -високи нива на кръвта на лактат. Следователно избягвайте употребата на Janumet XR при пациенти с клинични или лабораторни данни за чернодробно заболяване.

Панкреатит

Има съобщения за постмаркетинг за остър панкреатит, включително фатален и не-фатален хеморагичен или некротизиращ панкреатит при пациенти, приемащи ситаглиптин със или без метформин. След започване на пациентите с Janumet XR трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на панкреатит. Ако се подозира панкреатит, Janumet XR трябва незабавно да бъде прекратен и трябва да се започне подходящо управление. Не е известно дали пациентите с анамнеза за панкреатит са изложени на повишен риск от развитието на панкреатит, докато използват Janumet XR.

Сърдечна недостатъчност

An association between dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 Диабет захарен и atherosclerotic cardiovascular disease.

Помислете за рисковете и ползите от Janumet XR преди започване на лечение при пациенти с риск от сърдечна недостатъчност, като тези с предишна анамнеза за сърдечна недостатъчност и анамнеза за бъбречно увреждане и наблюдайте тези пациенти за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност по време на терапията. Посъветвайте пациентите за характерните симптоми на сърдечна недостатъчност и незабавно да съобщават такива симптоми. Ако сърдечната недостатъчност се развива оценка и управление според настоящите стандарти за грижа и помислете за прекратяване на Janumet XR.

Остра бъбречна недостатъчност

Има съобщения за поставяне на съобщения за влошаване на бъбречната функция при пациенти, приемащи ситаглиптин със или без метформин, включително остра бъбречна недостатъчност Понякога изисква диализа. Преди започване на терапия с Janumet XR и поне годишно след това трябва да се оценява бъбречната функция. При пациенти, при които се очаква развитието на бъбречна дисфункция, особено при пациенти в напреднала възраст, бъбречната функция трябва да се оценява по -често и Janumet XR да бъде прекратена, ако има доказателства за бъбречно увреждане. Janumet XR е противопоказано при пациенти с тежко бъбречно увреждане [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Дефицит на витамин В12

При контролирани клинични изпитвания на метформин с продължителност 29 седмици намаление до поднормални нива на предишно нормални серумни нива на витамин В12 при приблизително 7% от пациентите. Подобно намаляване, което вероятно се дължи на смущения при абсорбция на В12 от комплекса на В12-интринния фактор, може да бъде свързано с анемия, но изглежда бързо обратимо с прекратяване на добавката на метформин или витамин В12. Някои индивиди (тези с неадекватна витамин В12 или прием на калций или абсорбция) изглежда са предразположени към развиване на нива на субнормални витамин В12. Измервайте хематологичните параметри годишно и измерванията на витамин В12 на интервали от 2 до 3 години при пациенти на Janumet XR и управлявайте всички аномалии [виж Нежелани реакции ].

Хипогликемия With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Janumet Xr may increase the risk of Хипогликемия В комбинация с инсулин и/или инсулинова секретагога (например сулфонилурея) [виж Нежелани реакции ]. A lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of Хипогликемия when used in combination with Janumet Xr [see Лекарствени взаимодействия ].

Реакции на свръхчувствителност

Има съобщения за постмаркетинг за сериозни реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани със sitagliptin един от компонентите на Janumet XR. Тези реакции включват анафилаксия ангиоедем и ексфолиативни кожни състояния, включително синдром на Стивънс-Джонсън. Появата на тези реакции се наблюдава в рамките на първите 3 месеца след започване на лечение със ситаглиптин с някои съобщения, възникнали след първата доза. Ако се подозира, че реакцията на свръхчувствителност преустанови Janumet XR оценка за други потенциални причини за събитието и институтивно алтернативно лечение на диабет. [Вижте Нежелани реакции ]

Внимавайте при пациент с анамнеза за ангиоедем към друг инхибитор на DPP-4, тъй като не е известно дали такива пациенти ще бъдат предразположени към ангиоедем с Janumet XR.

Тежка и деактивираща артралгия

Има съобщения за постмаркетинг за тежка и деактивираща артралгия при пациенти, приемащи DPP-4 инхибитори. Времето за появата на симптоми след започване на лекарствена терапия варира от един ден до години. Пациентите изпитват облекчаване на симптомите при прекратяване на лекарствата. Подмножество от пациенти преживяват рецидив на симптомите при рестартиране на едно и също лекарство или различен инхибитор на DPP-4. Разгледайте DPP-4 инхибиторите като възможна причина за силна болка в ставите и преустановете лекарството, ако е подходящо.

Булозен пемфигоид

Съобщава се за случаи на постмаркетиращи случаи на булозен пемфигоид, изискващ хоспитализация при употребата на инхибиторите на DPP-4. В съобщаващи случаи пациентите обикновено се възстановяват с локално или системно имуносупресивно лечение и прекратяване на инхибитора на DPP-4. Кажете на пациентите да съобщават за развитие на мехури или ерозии, докато получават Janumet XR. Ако се подозира, че булозният пемфигоид трябва да бъде преустановен и трябва да се обмисли дерматолог за диагностициране и подходящо лечение.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Млечна ацидоза

Обяснете рисковете от млечна ацидоза неговите симптоми и състояния, които предразполагат към неговото развитие. Посъветвайте пациентите незабавно да прекратят Janumet XR и незабавно да уведомяват своя доставчик на здравеопазване, ако се появяват необясними хипервентилационни миалгии неразположение необичайна сънливост или други неспецифични симптоми. Съветвайте пациентите срещу прекомерния прием на алкохол и информирайте пациентите за значението на редовното тестване на бъбречната функция, докато получават Janumet XR. Инструктирайте пациентите да информират своя лекар, че приемат Janumet XR преди всяка хирургическа или рентгенологична процедура, тъй като може да се наложи временно прекратяване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Панкреатит

Информирайте пациентите, че е съобщено за остър панкреатит по време на постмаркетинг употребата на Janumet XR. Информирайте пациентите, че постоянната силна коремна болка, която понякога се излъчва отзад, която може или не може да бъде придружена от повръщане, е отличителният симптом на остър панкреатит. Инструктирайте пациентите да преустановят незабавно Janumet XR и да се свържат с техния лекар, ако се появи постоянна тежка коремна болка [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Сърдечна недостатъчност

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на сърдечна недостатъчност. Преди да започнете Janumet XR попитайте пациентите за анамнеза за сърдечна недостатъчност или други рискови фактори за сърдечна недостатъчност, включително умерено до тежко бъбречно увреждане. Инструктирайте пациентите да се свържат с техния доставчик на здравни грижи възможно най -скоро, ако изпитват симптоми на сърдечна недостатъчност, включително увеличаване на задухата бързо увеличаване на теглото или подуване на краката [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Дефицит на витамин В12

Информирайте пациентите за значението на редовното наблюдение на хематологичните параметри, докато получавате Janumet XR [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хипогликемия

Информирайте пациентите, че честотата на хипогликемията се увеличава, когато Sitagliptin със или без метформин се добави към инсулин секретагога (например сулфонилурея) или инсулинова терапия. Обяснете на пациентите, получаващи Janumet XR в комбинация с тези лекарства, рисковете от хипогликемия неговите симптоми и лечение и състояния, които предразполагат към нейното развитие [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Реакции на свръхчувствителност

Информирайте пациентите, че са били съобщени алергични реакции по време на постмаркетинговата употреба на sitagliptin един от компонентите на Janumet XR. Ако симптомите на алергични реакции (включително обриви и подуване на езика на лицето и гърлото на лицето, които могат да причинят затруднения при дишането или преглъщането), възникват пациентите трябва да спрат да приемат Janumet XR и да търсят медицински съвет незабавно.

Тежка и деактивираща артралгия

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Булозен пемфигоид

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Инструкции за администриране

Информирайте пациентите, че таблетките трябва да бъдат погълнати цели и никога не се разделят натрошени или дъвчени.

Непълно разтворени таблетки в изпражненията

Информирайте пациентите, които непълно са разтворени таблетки Janumet XR, могат да бъдат елиминирани в изпражненията. Кажете на пациентите, че ако многократно виждат таблети в изпражненията, те трябва да съобщят тази констатация на своя доставчик на здравни грижи. Оценете адекватността на гликемичния контрол, ако пациентът съобщава многократно на таблетки в изпражненията.

Женски от репродуктивна възраст

Информирайте жените, че лечението с Janumet XR може да доведе до овулация при някои предменопаузални ановулаторни жени, което може да доведе до непредвидена бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Janumet Xr

Не са проведени проучвания за животни с комбинираните продукти в Janumet XR за оценка на мутагенезата на карциногенезата или увреждане на плодовитостта. Следните данни се основават на резултатите от проучвания със ситаглиптин и метформин поотделно.

Sitagliptin

Проведено е двугодишно проучване на карциногенността при мъжки и женски плъхове, дадени перорални дози ситаглиптин от 50 150 и 500 mg/kg/ден. Има повишена честота на комбиниран чернодробен аденом/карцином при мъже и жени и на чернодробен карцином при жени при 500 mg/kg. Тази доза води до експозиции приблизително 60 пъти повече от човешката експозиция при максимално препоръчителна дневна доза при възрастни хора (MRHD) от 100 mg/ден въз основа на AUC сравнения. Чернодробните тумори не се наблюдават при 150 mg/kg приблизително 20 пъти по -голяма от човешката експозиция при MRHD. Двугодишно канцерогенност е проведено при мъжки и женски мишки, дадени перорални дози ситаглиптин от 50 125 250 и 500 mg/kg/ден. Не е имало увеличаване на честотата на туморите във всеки орган до 500 mg/kg приблизително 70 пъти излагане на човека при MRHD. Ситаглиптинът не е мутагенна или кластогенен със или без метаболитна активация в бактериалната мутагенна мутагенна бактериална мутагенност на китайския яйчник на хамстер (Cho) хромозома Аберация анализ in vitro цитогенетика анализ в in vitro плъх хепатоцит ДНК алкален елуиране на елуиране и in vivo micronuus assa.

In rat fertility studies with oral gavage doses of 125 250 and 1000 mg/kg males were treated for 4 weeks prior to mating during mating up to scheduled termination (approximately 8 weeks total) and females were treated 2 weeks prior to mating through gestation day 7. No adverse effect on fertility was observed at 125 mg/kg (approximately 12 times human exposure at the MRHD of 100 mg/day based при AUC сравнения). При по-високи дози са наблюдавани свързани с недоза повишени резорби при жени (приблизително 25 и 100 пъти по-голяма от човешката експозиция при MRHD въз основа на сравнение на AUC).

Метформин

Дългосрочните проучвания за канцерогенност са проведени при плъхове Sprague Dawley при дози от 150 300 и 450 mg/kg/ден при мъже и 150 450 900 и 1200 mg/kg/ден при жени. Тези дози са приблизително 2 4 и 8 пъти при мъже и 3 7 12 и 16 пъти при жените от максимално препоръчаната човешка дневна доза от 2000 mg въз основа на сравненията на повърхността на тялото. Не са открити доказателства за канцерогенност с метформин нито при мъжки, нито при женски плъхове. Проведено е и канцерогенност на Tg.ac трансгенни мишки при дози до 2000 mg, приложени дермално. Не са наблюдавани доказателства за канцерогенност при мъжки или женски мишки.

Оценките на генотоксичността в теста за генна мутация на AMES (клетки на миши лимфоми) Хромозомни аберации (човешки лимфоцити) и in vivo тестовете за микронуклеус на мишката са отрицателни. Плодовитостта на мъжките или женските плъхове не е повлияна от метформин, когато се прилага при дози до 600 mg/kg/ден, което е приблизително 3 пъти по -голямо от максималната препоръчителна дневна доза на човека въз основа на сравненията на телесната повърхност.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Ограничените налични данни с Janumet XR при бременни жени не са достатъчни, за да информират лекарството, свързано с лекарства за големи вродени дефекти и спонтанен аборт. Публикувани проучвания с употреба на метформин по време на бременност не съобщават за ясна връзка с метформин и основен вроден дефект или риск от спонтанен аборт [виж Данни ]. There are risks to the mother и fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Клинични съображения ]. No adverse developmental effects were observed when sitagliptin was administered to pregnant rats и rabbits during organogenesis at oral doses up to 30-times и 20-times respectively the 100 mg clinical dose based on AUC. No adverse developmental effects were observed when metformin was administered to pregnant Sprague Dawley rats и rabbits during organogenesis at doses up to 2- и 6-times respectively a 2000 mg clinical dose based on body surface area [see Данни ].

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти е 6-10% при жени с пред-гестационен диабет с a Хемоглобин A1C> 7% и се съобщава, че е 20-25% при жени с хемоглобин A1c> 10%. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Лошо контролиран диабет при бременност увеличава риска от майката на диабетна кетоацидоза прееклампсия спонтанно аборти с преждевременно доставка и усложнения за доставяне. Лошо контролираният диабет увеличава риска от плода при големи вродени дефекти, все още раждаща и макросомията, свързана с заболеваемостта.

Данни

Човешки данни

Публикувани данни от проучвания след маркетинг не съобщават за ясна връзка с метформин и основни вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода, когато метформинът се използва по време на бременност. Тези проучвания обаче определено не могат да установят липсата на риск поради методологически ограничения, включително малък размер на извадката и непоследователни групи за сравнение.

Данни за животните

Sitagliptin And Метформин

Не са проведени проучвания за възпроизвеждане на животни с съвместно приложение на Sitagliptin и метформин.

Sitagliptin

In embryo-fetal development studies sitagliptin administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis (gestation day 6 to 20) did not adversely affect developmental outcomes at oral doses up to 250 mg/kg (30-times the 100 mg clinical dose) and 125 mg/kg (20-times the 100 mg clinical dose) respectively based on AUC. По-високите дози при плъхове, свързани с майчината токсичност, увеличават честотата на ребрата на малформациите при потомство при 1000 mg/kg или приблизително 100 пъти клиничната доза на базата на AUC. Плацентарният трансфер на ситаглиптин се наблюдава при бременни плъхове и зайци.

Sitagliptin administered to female rats from gestation day 6 to lactation day 21 caused no functional or behavioral toxicity in offspring of rats at doses up to 1000 mg/kg.

Метформин

Метформин did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats и rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2- и 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m²) for rats и rabbits respectively.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на Janumet XR в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Ограничени публикувани проучвания докладът, че метформин присъства в човешкото мляко [виж Данни ]. There are no reports of adverse effects on breastfed infants exposed to metformin. There is no information on the effects of metformin on milk production. Sitagliptin is present in rat milk и therefore possibly present in human milk [see Данни ]. The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Janumet Xr и any potential adverse effects on the breastfed infant from Janumet Xr or from the underlying maternal condition.

Данни

Sitagliptin

Sitagliptin is secreted in the milk of lactating rats at a milk to plasma ratio of 4:1.

Метформин

Публикуваните клинични проучвания за лактация съобщават, че метформинът присъства в човешкото мляко, което е довело до дози за бебета приблизително 0,11% до 1% от дозата, коригирана на теглото на майката, и съотношение на мляко/плазма, вариращо между 0,13 и 1. Въпреки това проучванията не са били предназначени да установят риска от употреба на метформин по време на лактация, тъй като с малък размер на извадката и ограничени неблагоприятни събития, събрани в кранги по време на лактация, тъй като проучванията обаче не са предназначени за установяване на риска от употреба на метформин по време на лактация поради малък размер на извадката и ограничени неблагоприятни събития, събрани в кранги по време на лактация, тъй като проучванията не са предназначени да установят, че определено установяват риска от употреба на метформин по време на лактация, поради малки размери на извадката и ограничени неблагоприятни събития, събрани в кранги по време на лактация.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Обсъдете потенциала за непредвидена бременност с жени в преминопауза, тъй като терапията с метформин може да доведе до овулация при някои ановулаторни жени.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Janumet XR не са установени при педиатрични пациенти.

Three 20-week double-blind placebo-controlled studies each with 34-week extensions were conducted to evaluate the efficacy and safety of sitagliptin in 410 pediatric patients aged 10 to 17 years with inadequately controlled type 2 diabetes with or without insulin therapy (HbA1c 6.5-10% for patients not on insulin HbA1c 7-10% for patients on insulin). При участието на изследване пациентите в проучване 1 не са лекувани с орални антихипергликемични средства; Пациентите в проучвания 2 и 3 са на максимално поносима терапия с метформин. Основната крайна точка на ефикасността беше промяната от изходното ниво в HBA1c след 20 седмици терапия. Предварително определените анализи на първичната ефикасност включват данни от проучване 1 и обединени данни от проучвания 2 и 3, независимо от гликемичното спасяване или прекратяването на лечението.

И в двата анализа на ефикасността ефектът от лечението със ситаглиптин не се различава значително от плацебо. В проучване 1 средната базова линия HbA1c е 7,5%, а 12% от пациентите са били на терапия с инсулин. На 20 седмица промяната от изходното ниво на HbA1c при пациенти, лекувани със ситаглиптин (n = 95), е 0,06% в сравнение с 0,23% при пациенти, лекувани с плацебо (n = 95), разлика от -0,17% (95% CI: -0,62 0,28). В проучвания 2 и 3 средната базова линия HbA1c е 8,0% 15% от пациентите са на инсулин, а 72% са били върху метформин HCl дози над 1500 mg дневно. На 20 седмица промяната от изходното ниво на HbA1c при пациенти, лекувани със ситаглиптин (n = 107) е била -0,23% в сравнение с 0,09% при пациенти, лекувани с плацебо (n = 113) разлика от -0,33% (95% CI: -0,70 0,05).

Гериатрична употреба

Janumet Xr

Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив, който обикновено започва от ниския край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и съпътстваща болест или друга лекарствена терапия и по -висок риск от млечна ацидоза. Бъбречната функция трябва да се оценява по -често при пациенти в напреднала възраст. [Вижте Противопоказания ; ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ; Клинична фармакология ]

Sitagliptin

От общия брой на пациентите (n = 3884) в клинични проучвания на пациенти със 725 пациенти са 65 години и повече, докато 61 пациенти са били на 75 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между субектите 65 години и повече и по -млади и по -млади. Въпреки че този и други съобщени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, не може да се изключи по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди.

Метформин

Контролираните клинични проучвания на метформин не включват достатъчен брой пациенти в напреднала възраст, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти, въпреки че други съобщавани клиничен опит не са идентифицирали различия в отговорите между възрастни и млади пациенти.

Бъбречно увреждане

Janumet Xr

Дозата на компонента на ситаглиптин трябва да бъде ограничена до 50 mg веднъж дневно, ако EGFR падне под 45 ml/min/1,73 m². Janumet XR е противопоказано при тежки пациенти с бъбречно увреждане с EGFR под 30 ml/min/1,73 m². [Вижте Доза и приложение Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ]

Sitagliptin

Sitagliptin is excreted by the kidney и sitagliptin exposure is increased in patients with renal impairment. [See Клинична фармакология ]

Метформин

Метформин is substantially excreted by the kidney и the risk of metformin accumulation и lactic acidosis increases with the degree of renal impairment.

Чернодробно увреждане

Използването на метформин при пациенти с чернодробно увреждане е свързано с някои случаи на млечна ацидоза. Janumet XR не се препоръчва при пациенти с чернодробно увреждане. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Информация за предозиране за Janumet XR

В случай на предозиране с Janumet XR се свържете с центъра за контрол на отровата.

В случай на предозиране е разумно да се използват поддържащи мерки, напр. Отстранете небсорбиран материал от стомашно -чревния тракт използвайте клиничен мониторинг (включително получаване на електрокардиограма) и поддържаща терапия, както е посочено от клиничния статус на пациента.

Sitagliptin is modestly dialyzable. In clinical studies approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour hemodialysis session. Prolonged hemodialysis may be considered if clinically appropriate. It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.

Настъпи предозиране на метформин, включително поглъщане на количества, по -големи от 50 грама. Съобщава се за хипогликемия в приблизително 10% от случаите, но не е установена причинно -следствена връзка с метформин. Съобщава се за млечна ацидоза при приблизително 32% от случаите на предозиране с метформин [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Метформин is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Противопоказания за Janumet XR

Janumet Xr is contraindicated in patients with:

• Тежко бъбречно увреждане (EGFR под 30 ml/min/1,73 m²) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Остра или хронична метаболитна ацидоза, включително диабетна кетоацидоза.
• История на сериозна реакция на свръхчувствителност към Janumet XR sitagliptin или метформин като анафилаксия или ангиоедем. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ; Нежелани реакции ]

Клинична фармакология for Янумет XR

Механизъм на действие

Janumet Xr

Janumet Xr tablets combine two antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in adults with type 2 Диабет захарен: sitagliptin a dipeptidyl peptidase- 4 (DPP-4) inhibitor и metformin extended-release a member of the biguanide class.

Sitagliptin

Sitagliptin is a DPP-4 inhibitor which exerts its actions in patients with type 2 diabetes by slowing the inactivation of incretin hormones. Concentrations of the active intact hormones are increased by sitagliptin thereby increasing и prolonging the action of these hormones. Incretin hormones including glucagonlike peptide-1 (GLP-1) и glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) are released by the intestine throughout the day и levels are increased in response to a meal. These hormones are rapidly inactivated by the enzyme DPP-4. The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis. When blood glucose concentrations are normal or elevated GLP-1 и GIP increase insulin synthesis и release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP. GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells leading to reduced hepatic glucose production. By increasing и prolonging active incretin levels sitagliptin increases insulin release и decreases glucagon levels in the circulation in a glucose-dependent manner. Sitagliptin demonstrates selectivity for DPP-4 и does not inhibit DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating those from therapeutic doses.

Метформин

Метформин is a biguanide that improves glycemic control in patients with type 2 Диабет захарен lowering both basal и postprиial plasma glucose. Метформин decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose и improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake и utilization. With metformin therapy insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels и day-long plasma insulin response may decrease.

Фармакодинамика

Sitagliptin

При пациенти с прилагането на захарен диабет тип 2 на Sitagliptin доведе до инхибиране на DPP-4 ензимна активност за 24-часов период. След перорално натоварване на глюкоза или хранене, това инхибиране на DPP-4 доведе до повишаване на 2- до 3-кратното повишаване на циркулиращите нива на активен GLP-1 и GIP намаляват концентрациите на глюкагони и повишават отзивчивостта на освобождаването на инсулин към глюкоза, което води до по-високи концентрации на С-пептид и инсулин. Повишаването на инсулин с намаляването на глюкагона се свързва с по -ниски концентрации на глюкоза на гладно и намалява глюкозната екскурзия след орално натоварване на глюкоза или хранене. В проучвания със здрави пациенти ситаглиптинът не е понижил глюкозата в кръвта или причинява хипогликемия.

Sitagliptin And Метформин Coadministration

В двудневно проучване само по здрави субекти Sitagliptin повишава активните концентрации на GLP-1, докато метформин само увеличава активните и общите концентрации на GLP-1 до сходни разширения. Коадминацията на ситаглиптин и метформин има адитивен ефект върху активните концентрации на GLP-1. Ситаглиптин, но не метформин, повишава активните концентрации на GIP. Не е ясно какво означават тези открития за промените в гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет тип 2.

Сърдечна електрофизиология

В рандомизирано плацебо-контролирано кросоувър изследване 79 здрави лица се прилагат единична перорална доза ситаглиптин 100 mg ситаглиптин 800 mg (8 пъти по-голяма от препоръчителната доза) и плацебо. При препоръчителната доза от 100 mg няма ефект върху QTC интервала, получен при пиковата плазмена концентрация или по всяко друго време по време на изследването. След дозата от 800 mg максималното увеличение на средната промяна в плацебо, коригирана в QTC от изходното ниво на 3 часа след дозата е 8,0 msec. Това увеличение не се счита за клинично значимо. При 800 mg доза пикови плазмени концентрации на ситаглиптин са приблизително 11 пъти по-високи от пиковите концентрации след 100-mg доза.

При пациенти със захарен диабет тип 2, прилаган на sitagliptin 100 mg (n = 81) или sitagliptin 200 mg (n = 63) дневно, няма смислени промени в QTC интервала въз основа на данните на ЕКГ, получени в момента на очакваната пикова плазмена концентрация.

Фармакокинетика

Janumet Xr

След прилагане на две таблетки Janumet XR 50 mg/1000 mg веднъж дневно с вечерното хранене в продължение на 7 дни при здрави възрастни субекти, стабилно за ситаглиптин и метформин, се достига съответно до 4 и 5 ден.

Sitagliptin

Фармакокинетиката на ситаглиптин се характеризира широко при здрави индивиди и пациенти със захарен диабет тип 2. След единична перорална доза 100 mg до здрави доброволци средното плазмен AUC на ситаглиптин е 8,52 µm • HR CMAX е 950 nm, а очевидният терминалния полуживот (T½) е 12,4 часа. Плазменият AUC на ситаглиптин се увеличава по дозо-пропорционален начин и се увеличава приблизително 14% след 100 mg дози в стационарно състояние в сравнение с първата доза. Вътре-субектните и между-субектните коефициенти на вариация за Sitagliptin AUC са малки (NULL,8% и 15,1%). Фармакокинетиката на ситаглиптин обикновено е сходна при здрави индивиди и при пациенти със захарен диабет тип 2.

Абсорбция

Janumet Xr

След прилагане на таблетки Janumet XR веднъж дневно средната стойност на TMAX за Sitagliptin и метформин в стабилно състояние е приблизително 3 и 8 часа след дозата съответно. Средната стойност на TMAX за Sitagliptin и метформин след прилагане на един таблет от Janumet е съответно 3 и 3,5 часа.

Ефект от храната

След прилагане на таблетки Janumet XR с закуска с високо съдържание на мазнини AUC за Sitagliptin не е променен. Средната CMAX е намалена със 17%, въпреки че средният TMAX е непроменен спрямо състоянието на гладно. След прилагането на Janumet XR с закуска с високо съдържание на мазнини AUC за метформин се увеличи с 62%, CMAX за метформин намалява с 9%, а средният TMAX за метформин се наблюдава 2 часа по-късно спрямо състояние на гладно.

Sitagliptin

След перорално приложение на 100 mg доза на здрави пациенти ситаглиптинът бързо се абсорбира с пикови плазмени концентрации (средна TMAX), възникващи от 1 до 4 часа след дозата. Абсолютната бионаличност на ситаглиптин е приблизително 87%.

Ефект от храната

Съдебната диплома на хранене с високо съдържание на мазнини със sitagliptin не оказва влияние върху фармакокинетиката на Sitagliptin.

Метформин

Абсолютната бионаличност на таблета Metformin HCl 500 mg, дадена при условия на гладуване, е приблизително 50-60%. Проучвания, използващи единични перорални дози метформин HCl таблетки от 500 mg до 1500 mg и 850 mg до 2550 mg (приблизително 1,3 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза) показват, че липсва променливост на дозата с увеличаване на дозите, което се дължи на намаляване на абсорбцията, а не промяна в елиминацията.

Ефект от храната

Food decreases the extent of and slightly delays the absorption of metformin as shown by approximately a 40% lower mean peak plasma concentration (Cmax) a 25% lower area under the plasma concentration versus time curve (AUC) and a 35-minute prolongation of time to peak plasma concentration (Tmax) following administration of a single 850-mg tablet of metformin HCl with food compared to the same tablet strength administered гладуване. Клиничната значимост на тези намаления е неизвестна.

Разпределение

Sitagliptin

Средният обем на разпределение в стабилно състояние след единична 100-mg интравенозна доза ситаглиптин към здрави индивиди е приблизително 198 литра. Фракцията от ситаглиптин, обвързано с плазмените протеини, е ниска (38%).

Метформин

Разпределение studies with extended-release metformin have not been conducted; however the apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654 ± 358 L. Метформин is negligibly bound to plasma proteins. Метформин partitions into erythrocytes most likely as a function of time. At usual clinical doses и dosing schedules of metformin tablets steady-state plasma concentrations of metformin are reached within 24-48 hours и are generally <1 mcg/mL.

Елиминиране

Sitagliptin

Приблизително 79% от ситаглиптина се отделя непроменено в урината, като метаболизмът е незначителен път на елиминиране. Очевидният терминал T½ след 100 mg перорална доза ситаглиптин е приблизително 12,4 часа, а бъбречният клирънс е приблизително 350 ml/min.

Метформин

След пероралното приложение приблизително 90% от абсорбираното лекарство се елиминира по бъбречния път в рамките на първите 24 часа с полуживот на плазмен елиминиране от приблизително 6,2 часа. В кръвта елиминацията полуживот е приблизително 17,6 часа, което предполага, че масата на еритроцитите може да бъде отделение за разпределение.

Метаболизъм

Sitagliptin

След А [ ¹⁴ C] Sitagliptin Oral Dose приблизително 16% от радиоактивността се отделя като метаболити на Sitagliptin. Шест метаболита са открити при нива на следи и не се очаква да допринесат за плазмената инхибиторна активност на Sitagliptin. Изследванията in vitro показват, че първичният ензим, отговорен за ограничения метаболизъм на ситаглиптин, е CYP3A4 с принос от CYP2C8.

Метформин

Интравенозните проучвания с една доза при нормални лица показват, че метформинът е екскретен непроменен в урината и не претърпява чернодробен метаболизъм (при хората не са идентифицирани метаболити. Изследванията на метаболизма с таблетки с метформин с удължено освобождаване не са проведени.

Екскреция

Sitagliptin

След прилагане на устна устна [ ¹⁴ C] дозата на ситаглиптин към здрави лица приблизително 100%от прилаганата радиоактивност се елиминира в изпражнения (13%) или урина (87%) в рамките на една седмица след дозирането.

Елиминиране of sitagliptin occurs primarily via renal excretion и involves active tubular secretion. Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3) which may be involved in the renal elimination of sitagliptin. The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established. Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein (P-gp) which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin. However cyclosporine a P-gp inhibitor did not reduce the renal clearance of sitagliptin.

Метформин

Елиминиране of metformin occurs primarily via renal excretion. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination.

Специфични популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Janumet Xr

Проучвания, характеризиращи фармакокинетиката на ситаглиптин и метформин след прилагане на Janumet XR при пациенти с бъбречно увреждане, не са извършени [виж Доза и приложение ].

Sitagliptin

Наблюдава се приблизително 2-кратно увеличение на плазмения AUC на ситаглиптин при пациенти с умерено бъбречно увреждане с EGFR от 30 до по-малко от 45 ml/min/1,73 m² и приблизително 4-кратно увеличение се наблюдава при пациенти с тежка бъбречна увреждане, включително пациенти с крайно бъбречно заболяване (ESRD) на хемодиазата, в сравнение с нормалните контролни индивиди. [Вижте Доза и приложение ]

Метформин

При пациенти с намалена бъбречна функция плазмата и полуживотът на кръвта на метформин се удължава и бъбречният клирънс е намален [виж Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Janumet Xr

Не са извършени проучвания, характеризиращи фармакокинетиката на ситаглиптин и метформин след прилагане на Janumet XR при пациенти с чернодробно увреждане.

Sitagliptin

При пациенти с умерено чернодробно увреждане (оценка на деца от 7 до 9) означават AUC и CMAX на ситаглиптин, се увеличават приблизително 21% и 13% съответно в сравнение със здрави съвпадащи контроли след прилагане на единична 100-mg доза ситаглиптин. Тези различия не се считат за клинично значими. Няма клиничен опит при пациенти с тежко чернодробно увреждане (оценка на детето> 9) [виж Използване в конкретни популации ].

Метформин

Не са проведени фармакокинетични изследвания на метформин при пациенти с чернодробно увреждане.

Ефекти от възрастовата телесна маса индекс (ИТМ) Пол и раса

Sitagliptin

Въз основа на фармакокинетичен анализ на популацията или композитен анализ на наличните фармакокинетични данни за ИТМ на фармакокинетични данни и раса няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин. Когато ефектите на възрастта върху бъбречната функция се вземат предвид само възрастта не са имали клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на ситаглиптина въз основа на фармакокинетичен анализ на популацията. Възрастните лица (65 до 80 години) са имали приблизително 19% по -високи плазмени концентрации на ситаглиптин в сравнение с по -младите лица.

Метформин

Ограничените данни от контролирани фармакокинетични проучвания на метформин при здрави възрастни субекти предполагат, че общият плазмен клирънс на метформин е намален. От тези данни изглежда, че промяната в метформиновата фармакокинетика със стареене се отчита предимно чрез промяна в бъбречната функция.

Метформин pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects и patients with type 2 Диабет захарен when analyzed according to gender. Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 Диабет захарен the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males и females.

Не са извършени проучвания на метформинови фармакокинетични параметри според расата. При контролирани клинични проучвания на метформин при пациенти със захарен диабет тип 2 антихипергликемичният ефект е съпоставим при белите (n = 249) чернокожи (n = 51) и испаноядците (n = 24).

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Janumet Xr

Съвместното приложение на множество дози ситаглиптин (50 mg) и метформин HCl (1000 mg), придава се два пъти дневно, не променя смислено фармакокинетиката или на ситаглиптин, или на метформин при пациенти с диабет тип 2.

Не са извършени фармакокинетични изследвания за взаимодействие с лекарства с Janumet XR; Въпреки това са проведени такива проучвания с отделните компоненти на Janumet XR (Sitagliptin и метформин удължено освобождаване).

Sitagliptin

In vitro оценка на лекарствените взаимодействия

Sitagliptin is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4 2C8 2C9 2D6 1A2 2C19 or 2B6 и is not an inducer of CYP3A4. Sitagliptin is a P-gp substrate but does not inhibit P-gp mediated transport of digoxin. Based on these results sitagliptin is considered unlikely to cause interactions with other drugs that utilize these pathways.

Sitagliptin is not extensively bound to plasma proteins. Therefore the propensity of sitagliptin to be involved in clinically meaningful drug-drug interactions mediated by plasma protein binding displacement is very low.

In vivo оценка на лекарствените взаимодействия

мога ли да приемам робитусин с бензонатат

Ефекти на sitagliptin върху други лекарства

In clinical studies sitagliptin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of metformin glyburide simvastatin rosiglitazone digoxin warfarin or an oral contraception (ethinyl estradiol and norethindrone) (Table 5) providing in vivo evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 P-gp and organic катионен транспортер (октомври).

Таблица 5: Ефект на ситаглиптин върху системното излагане на съвместни лекарства

Ефекти на други лекарства върху ситаглиптин

Клиничните данни, описани по -долу, предполагат, че ситаглиптинът не е податлив на клинично значими взаимодействия от съвместни лекарства (Таблица 6).

Таблица 6: Ефект на съвместни лекарства върху системното излагане на ситаглиптин

Метформин

Таблица 7: Ефект на метформин върху системното излагане на съвместни лекарства

Таблица 8: Ефект на съвместни лекарства върху системната експозиция на метформин

Клинични изследвания

Съвместното приложение на ситаглиптин и метформин незабавно освобождаване е проучено при пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролиран от диета и упражнения и в комбинация с други антидиабетни лекарства.

Не е проведено клинична ефикасност или проучвания за безопасност с Janumet XR, които да характеризират неговия ефект върху намаляването на хемоглобин А1С (А1С). Биоеквивалентност на таблетки Janumet XR с съвместно оформен sitagliptin и таблетки с удължено освобождаване е демонстрирана за всички ярки на таблетите [виж Клинична фармакология ].

Метформин удължено освобождаване Compared To Метформин Immediate-Release In Пациенти With Type 2 Diabetes

In a multicenter randomized double-blind active-controlled dose-ranging parallel group trial extended-release metformin HCl 1500 mg once daily extended-release metformin HCl 1500 mg per day in divided doses (500 mg in the morning and 1000 mg in the evening) and extended-release metformin HCl 2000 mg once daily were compared to immediate-release metformin HCl 1500 mg per day in разделени дози (500 mg сутрин и 1000 mg вечер). This trial enrolled patients (n = 338) who were newly diagnosed with diabetes patients treated only with diet and exercise patients treated with a single antidiabetic medication (sulfonylureas alpha-glucosidase inhibitors thiazolidinediones or meglitinides) and patients (n = 368) receiving metformin HCl up to 1500 mg/day plus a sulfonylurea at a dose equal to or less than половината от максималната доза. Пациентите, които са били записани на монотерапия или комбинирана антидиабетна терапия, са претърпели 6-седмично измиване. Пациентите, рандомизирани на метформин HCl с удължено освобождаване, започнаха титруване от 1000 mg/ден до присвоената си доза лечение за 3 седмици. Пациентите, рандомизирани на метформин HCL с незабавно освобождаване, инициираха 500 mg два пъти дневно в продължение на 1 седмица, последвано от 500 mg със закуска и 1000 mg с вечеря за втора седмица. 3-седмичният период на лечение е последван от допълнителен период от 21 седмици при рандомизираната доза. За HbA1c и плазмената глюкоза на гладно всеки от схемата на метформин ExtendedRelease беше поне толкова ефективен, колкото метформин с незабавно освобождаване. Освен това веднъж дневното дозиране на метформин с удължено освобождаване е толкова ефективно, колкото два пъти дневно дозиране на формулирането на метформин с незабавно освобождаване.

Sitagliptin And Метформин Immediate-Release Coadministration In Пациенти With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Общо 1091 пациенти с диабет тип 2 и неадекватен гликемичен контрол върху диетата и упражненията участваха в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано факторно изследване, предназначено да оцени ефикасността на коадминацията за незабавно освобождаване на Sitagliptin и метформин. Пациентите на антихипергликемичен агент (n = 541) са претърпели диетично упражнение и период на измиване на лекарства до 12 седмици продължителност. След периода на измиване пациентите с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%) бяха рандомизирани след завършване на двуседмичен период на едно сляпо плацебо. Пациентите, които не са на антихипергликемични агенти при влизане в проучването (n = 550) с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%), незабавно влязоха в двуседмичния едно сляп плацебо период и след това бяха рандомизирани. Приблизително равен брой пациенти бяха рандомизирани да получават плацебо 100 mg ситаглиптин веднъж дневно 500 mg или 1000 mg метформин HCl незабавно освобождаване два пъти дневно или 50 mg ситаглиптин два пъти дневно в комбинация с 500 mg или 1000 mg метформин HCl непосредствен пулс два пъти всеки ден. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на изследването, са били лекувани със спасяване на глибурид (Glibenclamide).

Sitagliptin и metformin immediate-release coadministration provided significant improvements in A1C Fpg и 2-часов ppg compared to placebo to metformin immediate-release alone и to sitagliptin alone (Table 9 Figure 1). For patients not on an antihyperglycemic agent at study entry mean reductions from baseline in A1C were: sitagliptin 100 mg веднъж дневно -1.1%; metformin HCl immediate-release 500 mg bid -1.1%; metformin HCl immediate-release 1000 mg bid -1.2%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl immediate-release 500 mg bid -1.6%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl immediate-release 1000 mg bid -1.9%; и for patients receiving placebo -0.2%. Lipid effects were generally neutral. The decrease in body weight in the groups given sitagliptin in combination with metformin immediate-release was similar to that in the groups given metformin alone or placebo.

Таблица 9: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) за Sitagliptin и метформин самостоятелно освобождаване самостоятелно и в комбинация при пациенти с диабет тип 2, неадекватно контролирани при диета и упражнения*

Фигура 1: Средна промяна от изходното ниво за A1C (%) за 24 седмици със ситаглиптин и метформин незабавно освобождаване и в комбинация при пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани с диета и упражнения*

* Популацията на завършващите: Най -малко квадрати означава, коригирани за предишна антихипергликемична терапия и базова стойност.

Първоначалната комбинирана терапия или поддържане на комбинирана терапия трябва да бъде индивидуализирана и да бъде оставена на преценка на доставчика на здравни грижи.

Sitagliptin Add-On Therapy In Пациенти With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Метформин Immediate-Release Alone

Общо 701 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебоконтролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на ситаглиптина в комбинация с метформин незабавно освобождаване. Пациентите, които вече са на метформин HCl, незабавно освобождаване (n = 431) в доза от най-малко 1500 mg на ден, бяха рандомизирани след завършване на двуседмичен период на едно сляпо плацебо. Пациентите на метформин незабавно освобождаване и друго антихипергликемично средство (n = 229) и пациенти, които не са на антихипергликемични агенти (извън терапията за поне 8 седмици n = 41), бяха рандомизирани след период от приблизително 10 седмици на метформин HCL незабавна лума (в доза от най-малко 1500 mg на ден) в монотера. Пациентите бяха рандомизирани до добавянето на 100 mg ситаглиптин или плацебо, прилагани веднъж дневно. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на проучванията, са били лекувани със спасяване на пиоглитазон.

В комбинация с метформин непосредствено освобождаване Sitagliptin осигурява значителни подобрения в A1C FPG и 2-часов PPG в сравнение с плацебо с метформин незабавно освобождаване (Таблица 10). Спасителната гликемична терапия се използва при 5% от пациентите, лекувани със ситаглиптин 100 mg и 14% от пациентите, лекувани с плацебо. Подобно намаляване на телесното тегло се наблюдава и за двете групи за лечение.

Таблица 10: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) на Sitagliptin като комбинирана терапия с добавка с метформин незабавно освобождаване*

Sitagliptin Add-On Therapy In Пациенти With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Метформин Immediate-Release And Glimepiride

Общо 441 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебоконтролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на ситаглиптин в комбинация с глимепирид с или без метформин незабавно освобождаване. Пациентите са влезли в период на лечение на глимепирид (≥4 mg на ден) или глимепирид в комбинация с незабавно освобождаване на метформин HCl (≥1500 mg на ден). След доза-титтрация и дозов стабилен период на изпълнение до 16 седмици и 2-седмично пациенти с плацебо от период с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 10,5%) бяха рандомизирани при добавянето на 100 mg ситаглиптин или плацебо, прилагани веднъж дневно. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на проучванията, са били лекувани със спасяване на пиоглитазон.

Пациенти receiving sitagliptin with metformin immediate-release и glimepiride had significant improvements in A1C и Fpg compared to patients receiving placebo with metformin immediate-release и glimepiride (Table 11) with mean reductions from baseline relative to placebo in A1C of -0.9% и in Fpg of -21 mg/dL. Rescue therapy was used in 8% of patients treated with add-on sitagliptin 100 mg и 29% of patients treated with add-on placebo. The patients treated with add-on sitagliptin had a mean increase in body weight of 1.1 kg vs. add-on placebo (+0.4 kg vs. -0.7 kg). In addition add-on sitagliptin resulted in an increased rate of Хипогликемия compared to add-on placebo. [See ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ; Нежелани реакции ]

Таблица 11: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) за sitagliptin в комбинация с метформин незабавно освобождаване и глимепирид*

Sitagliptin Add-On Therapy In Пациенти With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Метформин Immediate-Release And Rosiglitazone

Общо 278 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 54-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на ситаглиптин в комбинация с метформин незабавно освобождаване и розиглитазон. Пациентите на двойна терапия с метформин HCl незабавно освобождаване ≥1500 mg/ден и розиглитазон ≥4 mg/ден или с метформин HCl незабавно освобождаване ≥1500 mg/ден и пиоглитазон ≥30 mg/ден (превключен на розиглитазон ≥4 mg/ден) влизат в стабилен доза, който се изпълнява. Пациентите на друга двойна терапия са преминали към метформин HCl незабавно освобождаване ≥1500 mg/ден и розиглитазон ≥4 mg/ден в доза титруване/стабилизиращ период до 20 седмици продължителност. След периода на изпълнение пациентите с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%) са рандомизирани 2: 1 към добавянето на 100 mg ситаглиптин или плацебо, прилагани веднъж дневно. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на проучванията, са били лекувани с спасяване на блясък (или други сулфонилуреа). Основният момент за оценка на гликемичните параметри беше 18 -та седмица.

In combination with metformin immediate-release and rosiglitazone sitagliptin provided significant improvements in A1C FPG and 2-hour PPG compared to placebo with metformin immediate-release and rosiglitazone (Table 12) at Week 18. At Week 54 mean reduction in A1C was -1.0% for patients treated with sitagliptin and -0.3% for patients treated with placebo in an analysis based on the Намерено население за лечение. Спасителната терапия се използва при 18% от пациентите, лекувани със ситаглиптин 100 mg и 40% от пациентите, лекувани с плацебо. Няма значима разлика между ситаглиптин и плацебо при промяна на телесното тегло.

Таблица 12: Гликемични параметри на 18-та седмица за Sitagliptin в добавка комбинирана терапия с метформин незабавно освобождаване и rosiglitazone*

Sitagliptin Add-On Therapy In Пациенти With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Метформин Immediate-Release And Insulin

Общо 641 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на ситаглиптина като добавка към инсулинова терапия. Приблизително 75% от пациентите също приемат метформин незабавно освобождаване. Пациентите влязоха в двуседмичен период на лечение с едно-сляпо лечение на предварително смесен дългодействащ или междиннодействащ инсулин със или без метформин HCl незабавно освобождаване (≥1500 mg на ден). Пациентите, използващи инсулини с кратко действие, бяха изключени, освен ако инсулинът с кратко действие не се прилага като част от предварително смесен инсулин. След периода на изпълнение пациентите с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%) са рандомизирани до добавянето на 100 mg ситаглиптин (n = 229) или плацебо (n = 233), прилагани веднъж дневно. Пациентите са били в стабилна доза инсулин преди записване, без промени в дозата на инсулин, разрешени през периода на изпълнение. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на периода на двойно сляпо лечение, трябваше да имат приспособяване на фоновата доза инсулин като спасителна терапия.

Сред пациентите, които също получават метформин незабавно освобождаване, средната дневна инсулин (предварително смесена междинна или дълго действие) доза в началото е 40 единици при пациенти, лекувани със ситаглиптин, и 42 единици при пациенти, лекувани с плацебо. Средната промяна от изходното ниво в дневната доза инсулин беше нула и за двете групи в края на изследването. Пациентите, получаващи sitagliptin с метформин незабавно освобождаване и инсулин, имат значителни подобрения в A1C FPG и 2-часов PPG в сравнение с пациенти, получаващи плацебо с метформин незабавно освобождаване и инсулин (Таблица 13). Регулираната средна промяна от изходното ниво на телесно тегло е -0,3 kg при пациенти, получаващи sitagliptin с метформин незабавно освобождаване и инсулин и -0,2 kg при пациенти, получаващи плацебо с метформин незабавно освобождаване и инсулин. Има повишен процент на хипогликемия при пациенти, лекувани със ситаглиптин. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ; Нежелани реакции ]

Таблица 13: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) за sitagliptin като комбинирана терапия с добавка с метформин незабавно освобождаване и инсулин*

Поддържане на ситаглиптин по време на започване и титруване на инсулин гларгин

Общо 746 пациенти с диабет тип 2 (средна базова линия HBA1C 8,8% продължителност на заболяването 10,8 години) участват в 30-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на продължаващия ситаглиптин по време на инициирането и изправянето на инсулиновия блясък. Пациентите, които са били в стабилна доза метформин НС1 (≥1500 mg/ден) в комбинация с DPP-4 инхибитор и/или сулфонилурея, но с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%) са били включени в проучването. Тези на метформин и ситаглиптин (100 mg/ден) директно влязоха в периода на двойно сляпо лечение; Тези на друг DPP-4 инхибитор и/или на сулфонилурея влязоха в период от 4-8 седмици, в който се поддържат на метформин и преминаха към ситаглиптин (100 mg); Други DPP-4 инхибитори и сулфонилуреи бяха прекратени. Пациентите на рандомизация са рандомизирани или да продължат ситаглиптин, или да прекратят Sitagliptin и да преминат към съвпадащ плацебо. В деня на рандомизацията инсулинът е иницииран в доза от 10 единици, подкожно вечер. Пациентите са инструктирани да придружават дозата си инсулин вечер въз основа на измервания на кръвната глюкоза на гладно, за да се постигне цел от 72-100 mg/dL.

На 30 седмици средното намаляване на A1C е по -голямо в групата на Sitagliptin, отколкото в плацебо групата (Таблица 14). В края на изпитването 27,3% от пациентите в групата на Ситаглиптин и 27,3% в плацебо групата са имали плазмена глюкоза на гладно (FPG) в целевия диапазон; Няма значима разлика в дозата на инсулин между оръжията.

Таблица 14: Промяна от изходното ниво в A1C и FPG на 30 седмица в поддържането на ситаглиптин по време на започване и титруване на инсулиново гларгиново изследване

Sitagliptin Add-On Therapy vs. Glipizide Add-On Therapy In Пациенти With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Метформин Immediate-Release

Ефикасността на ситаглиптина се оценява в 52-седмично двойно-сляпо контролирано неинферирално изпитване с главни слепи при пациенти с диабет тип 2. Пациентите, които не са на лечение или на други антихипергликемични средства, са влезли в период на лечение до 12 седмици с монотерапия с незабавно освобождаване на метформин HCl (доза ≥1500 mg на ден), които включват измиване на лекарства, различни от metformin незабавно отклонение, ако е приложимо. След периода на изпълнение тези с неадекватна гликемична контрола (A1C 6,5% до 10%) са рандомизирани 1: 1 към добавянето на Sitagliptin 100 mg веднъж дневно или Glipizide в продължение на 52 седмици. Пациентите, получаващи блясък, получават първоначална доза от 5 mg/ден и след това избори са титрирани през следващите 18 седмици до максимална доза от 20 mg/ден, колкото е необходимо за оптимизиране на гликемичния контрол. След това дозата на блестящите трябва да се поддържа постоянна, с изключение на титтрацията, за да се предотврати хипогликемия. Средната доза на блясък след периода на титруване е 10 mg.

След 52 седмици Sitagliptin и Glipizide имат сходни средни намаления от изходното ниво в A1C при анализа на намерението (Таблица 15). Тези резултати съответстват на анализа на протокол (Фигура 2). Заключение в полза на неинферираността на ситаглиптин до блясък може да бъде ограничено до пациенти с изходна линия А1С, сравнима с тези, включени в проучването (над 70% от пациентите са имали изходна линия А1С А1С <8% и over 90% had A1C <9%).

Таблица 15: Гликемични параметри в 52-седмично проучване, сравняващо Sitagliptin с Glipizide като добавка на терапия при пациенти, недостатъчно контролирани при метформин незабавно освобождаване (намерение за лечение) *

Фигура 2: Средна промяна от изходното ниво за A1C (%) над 52 седмици в проучване, сравняващо Sitagliptin с Glipizide като добавка на терапия при пациенти, недостатъчно контролирани при метформин незабавно освобождаване (за популация на протокол)*

* Популацията на протокол (средна базова линия А1С от 7,5%) включва пациенти без големи нарушения на протокола, които са имали наблюдения в началото и на 52 -та седмица.

Честотата на хипогликемията в групата Sitagliptin (NULL,9%) е значително (P <0.001) lower than that in the glipizide group (32.0%). Пациенти treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (-1.5 kg vs. +1.1 kg).

Информация за пациента за Janumet XR

Не е предоставена информация. Моля, вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.