Ливало

Описание за Livalo

Livalo (питавастатин) е инхибитор на HMG-CoA редуктаза. Това е синтетично липидно понижаващо средство за перорално приложение.

Химическото наименование за питавастатин е () монокалций до {(3R 5S 6 E ) -7- [2-циклопропил-4- (4-флуорофенил) -3-хинолил] -35dihydroxy-6-heptenoate}. Структурната формула е:

Емпиричната формула за питавастатин е c ₅₀ H ₄₆ Каф ₂ N ₂ O ₈ а молекулното тегло е 880,98. Питавастатинът е без мирис и се среща като бял до бледожълт прах. Той се разтвори свободно в пиридинов хлороформ, разреждаща солна киселина и тетрахидрофуран разтворим в етилен гликол, пестеливо разтворим в октанол, леко разтворим в метанол, много леко разтворим във вода или етанол и практически неразтворим в ацетонитрил или диетил етер. Питавастатинът е хигроскопски и леко нестабилен на светлина.

Всяка таблетка с покритие от филма съдържа 1,045 mg 2,09 mg или 4,18 mg питавастатинов калций, който е еквивалентен на 1 mg 2 mg или 4 mg съответно от свободна основа и следните неактивни съставки: лактозен монохидрат с нисък заместени хидроксипропилицие Покритие, съдържащо следните неактивни съставки: хипромелозен титанов диоксид триетил цитрат и колоиден безводен силициев диоксид.

Използване за Livalo

Livalo е показан като допълнение към диетата за намаляване на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C) в:

• Възрастни с първична хиперлипидемия.
• Възрастни и педиатрични пациенти на възраст 8 години и повече с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HEFH).

Дозировка за Левало

Важна информация за дозата и администрацията

• Приемайте ливало перорално веднъж всеки ден със или без храна по едно и също време всеки ден.
• За пациенти, които се нуждаят от статин с висока интензивност или не са в състояние да постигнат целта си LDL-C, получаващи Livalo 4 mg дневно предписват алтернативно лечение с LDL-C.
• Оценете LDL-C, когато е клинично подходящ още 4 седмици след започване на Livalo и коригирайте дозата, ако е необходимо.

Препоръчителна доза за възрастни и педиатрични пациенти на възраст 8 години и повече

• Препоръчителният диапазон на дозата на Livalo е от 2 mg до 4 mg дневно.
• Максималната препоръчителна доза е Livalo 4 mg веднъж дневно.

Препоръчителна доза при пациенти с бъбречно увреждане

• Препоръчителната начална доза за пациенти с умерено и тежко бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация 30 € 59 ml/минута/1,73 m² и 15 £ 29 ml/минута/1,73 m²) и пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване, приемащи хемодиализия Максималната препоръчителна доза за тези пациенти е livalo 2 mg веднъж дневно [виж Използване в конкретни популации ].
• Няма препоръки за корекция на дозата за пациенти с леко бъбречно увреждане.

Модификации на дозата поради лекарствени взаимодействия

• При пациенти, приемащи еритромицин, не надвишават livalo 1 mg веднъж дневно [виж Лекарствени взаимодействия ].
• При пациенти, приемащи рифампин, не надвишават livalo 2 mg веднъж дневно [виж Лекарствени взаимодействия ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетки

• 1 mg: Кръглата бяла таблетка разруши KC от едната страна и 1 от другата страна.
• 2 mg: Кръглата бяла таблетка дебатира KC от едната страна и 2 от другата страна.
• 4 mg: Кръглата бяла таблетка разруши KC от едната страна и 4 от другата страна.

Съхранение и обработка

Ливало Таблетките се доставят по следния начин:

Съхранявайте при стайна температура между 15 ° C и 30 ° C (59 ° до 86 ° F) [виж USP ]. Protect from light.

Произведено за: Kowa Company Limited Tokyo 103-8433 Япония. Произведено от: Patheon Inc. Cincinnati OH 45237 САЩ или от Kowa Company Ltd Nagoya 462-0024 Япония, предлагана на пазара и разпространена от: Kowa Pharmaceuticals America Inc. Montgomery AL 36117 USA. Ревизиран: март 2024 г.

Странични ефекти for Livalo

Следните сериозни нежелани реакции се обсъждат в други раздели на етикетирането:

• Миопатия и рабдомиолиза [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Имунно медиирана некротизираща миопатия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Чернодробна дисфункция [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Увеличаване на нивата на HBA1C и серумните глюкоза на гладно [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Опит с клинични проучвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на едно лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Нежелани реакции при възрастни с първична хиперлипидемия

В 10 контролирани клинични проучвания и 4 последващи проучвания за разширяване на отворен етикет 3291 възрастни пациенти с първична хиперлипидемия се прилагат Livalo 1 mg до 4 mg дневно. Средната непрекъсната експозиция на питавастатин (1 mg до 4 mg) е 36,7 седмици (средна 51,1 седмици). Средната възраст на пациентите е била 60,9 години (диапазон; 18 години - 89 години), а 52% са жени. Приблизително 93% от пациентите са бели 7% са азиатски/индийски 0,2% са афроамерикански, а 0,3% са испаноядни и други.

В контролирани клинични проучвания и техните удължения с отворен етикет 3,9% (1 mg) 3,3% (2 mg) и 3,7% (4 mg) от лекувани с ливало пациенти са прекратени поради нежелани реакции. Най -често срещаните нежелани реакции, довели до прекратяване на лечението, са: повишена креатин фосфокиназа (NULL,6% на 4 mg) и миалгия (NULL,5% на 4 mg).

Нежеланите реакции, отчетени при> 2% от пациентите в контролирани клинични проучвания и със скорост, по -голяма или равна на плацебо, са показани в таблица 1. Тези проучвания имат продължителност на лечението до 12 седмици.

Таблица 1: Нежелани реакции (≥ 2% и ≥ плацебо) при възрастни с първична хиперлипидемия при проучвания до 12 седмици

Други нежелани реакции, съобщени от клинични проучвания, са грип от главоболие на Артралгия и назофарингит.

Съобщава се за реакции на свръхчувствителност, включително обрив и уртикария.

Съобщава се за следните лабораторни аномалии: повишена креатинова фосфокиназа трансаминази алкална фосфатаза билирубин и глюкоза.

Нежелани реакции In Adult HIV-Infected Patients With Dyslipidemia

При двойно-сляпо рандомизирано контролирано 52-седмично изпитване 252 ХИВ-инфектирани пациенти с дислипидемия са лекувани или с Livalo 4 mg веднъж дневно (n = 126) или друг статин (n = 126). Всички пациенти приемат антиретровирусна терапия (без дарунавир) и имат HIV-1 РНК по-малко от 200 копия/ml и CD4 броят по-голям от 200 клетки/μL за поне 3 месеца преди рандомизацията. Профилът на безопасността на Livalo като цяло съответства на този, наблюдаван в описаните по -горе клинични изпитвания. Един пациент (NULL,8%), лекуван с ливало, е имал върхова стойност на креатин фосфокиназа, надвишаваща 10 пъти по -голяма от горната граница на нормалното (ULN), която е разрешена спонтанно. Четирима пациенти (3%), лекувани с Livalo, са имали поне една стойност на ALT над 3 пъти, но по -малко от 5 пъти повече от тях, нито един от които не е довел до прекратяване на лекарството. Съобщава се за вирусологична недостатъчност за четирима пациенти (3%), лекувани с Livalo, дефинирани като потвърдено измерване на HIV-1 RNA над 200 копия/ml, което също е повече от 2-кратно увеличение от изходното ниво.

Нежелани реакции In Педиатрични пациенти Aged 8 Years And Older With HeFH

В 12-седмично двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване на Livalo 1 mg 2 mg и 4 mg веднъж дневно при 82 педиатрични пациенти от 8 години до 16 години с HEFH и 52-седмично изпитване с отворен етикет при 85 педиатрични пациенти с HEFH профилът за безопасност е подобен на този, който се наблюдава при възрастната популация.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Livalo след прилагане. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Стомашно -чревни разстройства: коремна дискомфорт коремна болка диспепсия гадене

Общи разстройства: Астения умора неразположение замаяност

Хепатобилиарни нарушения: Хепатит фатална и не-фатална чернодробна недостатъчност

Нарушения на имунната система: Ангиоедем имунно-медиирана некротизираща миопатия, свързана със употребата на статини

Метаболизъм и разстройства на храненето: Увеличаване на нивата на серумната глюкоза на гладуването на HBA1C

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: мускулни спазми миопатия рабдомиолиза

Нарушения на нервната система: Хипоестезия периферна невропатия. Има редки съобщения за ново начало или обостряне на миастения гравис, включително очна миастения, и съобщения за рецидив, когато се прилага същата или различен статин. Редки съобщения за когнитивно увреждане (напр. Забравяне на загуба на памет Амнезия объркване на паметта), свързано с употребата на статини. Когнитивното увреждане обикновено е било несериозно и обратимо при прекратяване на статини с променливи времена до появата на симптоми (1 ден до години) и разрешаване на симптомите (медиана от 3 седмици).

Психиатрични разстройства: Депресия на безсъние

Репродуктивна система и нарушения на гърдите: Еректилна дисфункция

Дихателни гръдни и медиастинални нарушения: Интерстициална белодробна болест

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Планас

Лекарствени взаимодействия for Livalo

Таблица 2 включва списък на лекарствата, които увеличават риска от миопатия и рабдомиолиза, когато се прилагат едновременно с ливало и инструкции за предотвратяване или управление на лекарствените взаимодействия [виж Предупреждения и предпазни мерки Клинична фармакология ].

Таблица 2: Взаимодействия с лекарства, които увеличават риска от миопатия и рабдомиолиза с ливало

Предупреждения за Livalo

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Livalo

Миопатия и рабдомиолиза

Ливало may cause myopathy (мускулна болка tenderness or weakness associated with elevated creatine kinase [CK]) и rhabdomyolysis. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria и rare fatalities have occurred as a result of rhabdomyolysis in patients treated with statins including Ливало.

Рискови фактори за миопатия

Рисковите фактори за миопатия включват възраст 65 години или по-голяма неконтролирана хипотиреоидизъм бъбречно увреждане, съпътстваща употреба на определени лекарства (включително други терапии за понижаване на липидите) и по-висока доза на Livalo [виж Доза и приложение Лекарствени взаимодействия и Използване в конкретни популации ]. Dosages of Ливало greater than 4 mg once daily were associated with an increased risk for severe myopathy in premarketing clinical studies. The maximum recommended dose of Ливало is 4 mg once daily.

Стъпки за предотвратяване или намаляване на риска от миопатия и рабдомиолиза

Ливало is contraindicated in patients taking Циклоспорин и not recommended in patients taking Gemfibrozil [see Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ]. There are Ливало dosage restrictions for patients taking Еритромицин or Рифампин [see Доза и приложение ]. Следните лекарства, когато се използват едновременно с ливало, също могат да увеличат риска от миопатия и рабдомиолиза: фибрати, модифициращи липиди и колхицин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Прекратяване на ливало, ако се появят значително повишени нива на CK или ако миопатията е диагностицирана или подозирана. Мускулните симптоми и повишаването на CK могат да разрешат, ако Livalo бъде прекратен. Временно преустановете ливало при пациенти, изпитващи остро или сериозно състояние при висок риск от развитие на бъбречна недостатъчност, вторична срещу рабдомиолиза (например сепсис; шок; тежка хиповолемия; основна операция; травма; тежка метаболитна ендокринни или електролитни нарушения; или неконтролирана епилепсия).

Информирайте пациентите за риска от миопатия и рабдомиолиза при стартиране или увеличаване на дозата на Livalo. Инструктирайте пациентите да съобщават незабавно всяка необяснима нежност или слабост на мускулната болка, особено ако е придружена от неразположение или треска.

Имуно-медиирана некротизираща миопатия

Има редки съобщения за имуно-медиирана некротизираща миопатия (IMNM) автоимунна миопатия, свързана с употребата на статини, включително съобщения за рецидив, когато се прилага същата или различен статин. IMNM се характеризира с проксимална мускулна слабост и повишена серумна креатин киназа, която продължава въпреки прекратяването на лечението със статини; положително анти-HMG COA редуктаза антитяло; мускулна биопсия, показваща некротизираща миопатия; и подобрение с имуносупресивни средства. Може да са необходими допълнителни невромускулни и серологични тестове. Може да се наложи лечение с имуносупресивни средства. Преустановете Livalo, ако се подозира IMNM.

Чернодробна дисфункция

Съобщава се за увеличаване на серумните трансаминази с Livalo [виж Нежелани реакции ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms и resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. There have been rare postmarketing reports of fatal и non-fatal hepatic failure in patients taking statins including Ливало.

Пациентите, които консумират значителни количества алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване, могат да бъдат изложени на повишен риск от чернодробно увреждане.

Помислете за тестване на чернодробния ензим преди започване на Livalo и когато клинично се посочва след това. Livalo е противопоказано при пациенти с остра чернодробна недостатъчност или декомпенсирана цироза [виж Противопоказания ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms и/or hyperbilirubinemia or жълтеница възниква незабавно преустановете Livalo.

Увеличаване на нивата на HbA1c и серумните глюкоза на гладно

Съобщава се за увеличаване на нивата на HBA1C и серумните глюкоза на гладно при статини, включително Livalo. Оптимизирайте мерките за начина на живот, включително редовни упражнения, поддържайки здравословно телесно тегло и вземане на здравословен избор на храна.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутаг4enesis Нарушаване на плодовитостта

В 92-седмично изследване на канцерогенността при мишки, дадени питавастатин при максимално поносима доза от 75 mg/kg/ден със системни максимални експозиции (AUC) 26 пъти по-голямо от клиничната максимална експозиция при 4 mg дневно се наблюдаваше отсъствие на тумори, свързани с лекарството.

В 92-седмично проучване на канцерогенността при плъхове, дадени от питавастатин при 1 5 25 mg/kg/ден чрез перорално гадаж, се наблюдава значително увеличаване на честотата на фоликуларните клетъчни тумори на щитовидната жлеза при 25 mg/kg/ден, което представлява 295 пъти човешки системни експозиции въз основа на AUC при 4 mg дневна максимална човешка доза.

В 26-седмично изследване на трансгенната мишка (TG RASH2), където животните са били дадени от питавастатин при 30 75 и 150 mg/kg/ден чрез перорален гаватиране не са наблюдавани клинично значими тумори.

Питавастатинът не е мутагенен в теста на AMES със Salmonella typhimurium и Escherichia coli със и без метаболитно активиране Тестът за микронуклеус след еднократно приложение при мишки и множество администрации при плъхове на непланирания тест за синтез на ДНК при плъхове и кометен анализ при мишки. В хромозомната аберационна тест кластогенност се наблюдава при най -високите тествани дози, които също предизвикват високи нива на цитотоксичност.

Питавастатинът няма неблагоприятни ефекти върху плодовитостта на мъжкия и женския плъх при перорални дози съответно 10 и 30 mg/kg/ден при системни експозиции 56- и 354 пъти клинична експозиция при 4 mg дневно на базата на AUC.

Лечението с питавастатин при зайци води до смъртност при мъже и жени, получени 1 mg/kg/ден (30-пъти клинична системна експозиция при 4 mg дневно на базата на AUC) и по-високо по време на проучване на плодовитостта. Въпреки че причината за смъртта не е определена, зайците имат груби признаци на бъбречна токсичност (бъбреци по избелвани), показващи възможна исхемия. По-ниските дози (15 пъти системна експозиция на човека) не показват значителна токсичност при възрастни мъже и жени. Въпреки това се наблюдават намалени имплантации повишават резорбциите и се наблюдават намалена жизнеспособност на плода.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Прекратяване на Ливало, когато се разпознае бременността. Алтернативно разгледайте продължаващите терапевтични нужди на отделния пациент.

Ливало decreases synthesis of холестерол и possibly other biologically active substances derived from холестерол; therefore Ливало may cause fetal harm when administered to pregnant patients based on the mechanism of action [see Клинична фармакология ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Atherosclerosis is a chronic process и the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

Наличните данни от сериите на случаите и проспективните и ретроспективни наблюдателни кохортни проучвания през десетилетия на употреба при статини при бременни жени не са идентифицирали риск от наркотици от големи вродени малформации. Публикувани данни от проспективни и ретроспективни наблюдателни кохортни проучвания със употреба на статини при бременни жени са недостатъчни, за да се определи дали има риск от лекарство, свързан с лекарство (виж Данни ).

В изследвания за възпроизвеждане на животни не са наблюдавани ембрио-фетална токсичност или вродени малформации при бременни плъхове и зайци, орално прилагани от питавастатин по време на периода на органогенеза при дози, които са съответно 22 и 4 пъти от експозицията на човека при максимално препоръчаната доза на човека (MRHD) от 4 mg въз основа на AUC [виж Данни ].

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Неблагоприятните резултати при бременност се появяват независимо от здравето на майката или употребата на лекарства. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Човешки данни

Проучване на кохортата на Medicaid на 1152 бременни жени, изложени на статини в сравнение с 886996 контроли, не открива значителен тератогенен ефект от употребата на майката на статини през първия триместър на бременността след коригиране на потенциални объркващи-включително майчината възраст Диабет захарен Затлъстяването на хипертония и алкохол и тютюн се използва методи, базирани на оценка на склонността. Относителният риск от вродени малформации между групата с употреба на статини и групата без употреба на статини през първия триместър е 1,07 (95% доверителен интервал от 0,85 до 1,37), след като контролира за конфундира, особено съществуващи захарен диабет. Също така няма статистически значими увеличения на никоя от специфичните за органа малформации, оценени след отчитане на объркващите. В по -голямата част от бременността лечението на статини е инициирано преди бременността и е прекратено в определен момент през първия триместър, когато е идентифицирана бременността. Ограниченията на проучването включват разчитане на кодирането на лекаря, за да се определи наличието на малформация липса на контрол за определени объркващи, като например индекс на телесна маса, използване на разпределение на рецепта като проверка за използване на статин и липса на информация за ражданията без листи.

Данни за животните

Ембрио-феталните изследвания за развитие са проведени при бременни плъхове, прилагани 3 10 30 mg/kg/ден питавастатин чрез перорално измерване по време на органогенеза (бременни дни 7-17). Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти при 3 mg/kg/дневни системни експозиции 22 пъти по -голяма от човешката експозиция при 4 mg/ден въз основа на AUC.

Ембрио-феталните изследвания за развитие са проведени при бременни зайци, прилагани 0,1 0,3 1 mg/kg/ден питавастатин чрез перорално гаваж през периода на феталната органогенеза (дни на бременност 6-18). Токсичността на майката, състояща се от намалено телесно тегло и аборт, се наблюдава при всички тествани дози (4 пъти човешки системна експозиция при 4 mg/ден въз основа на AUC).

В перинатални/следродилни проучвания при бременни плъхове, дадени дози на перорално измерване на питавастатин при 0,1 0,3 1 3 10 30 mg/kg/ден от органогенеза чрез отбиване (бременност 17 до лактация ден 21) Токсичност на майката, състояща се от смъртност при ≥0,3 mg/kg/ден и нарушена лактация при всички Doses, допринасяща за всички, които се прилагат на всички, състоящи се от отбиване при всички приноси до ден на лактация) дозовите групи (NULL,1 mg/kg/ден представляват приблизително 1 време, системно от човешка експозиция при доза 4 mg/ден въз основа на AUC).

Проучванията за репродуктивна токсичност показват, че питавастатинът пресича плацентата при плъхове и се намира в фетални тъкани при ≤36% от концентрациите на плазмата на майката след единична доза от 1 mg/kg/ден по време на гестацията (в края на органогенезата).

Лактация

Обобщение на риска

There is no available information about the prescence of pitavastatin in human or animal milk the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. However it has been shown that another drug in this class passes into human milk. Statins including LIVALO decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol and may cause harm to the breastfed infant.

Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмене на кърмене въз основа на механизма на действие съветва пациентите, че кърменето не се препоръчва по време на лечението с Livalo. [Вижте Използване в конкретни популации Клинична фармакология ]

Педиатрична употреба

Създадена е безопасността и ефективността на Livalo като допълнителна терапия за диета за намаляване на повишения LDL-C при педиатрични пациенти на възраст 8 години с HEFH. Използването на Livalo за тази индикация се подкрепя от 12-седмично двойно-сляпо плацебо контролирано изпитване при 82 педиатрични пациенти от 8 до 16 години с HEFH [виж Клинични изследвания ] и 52-седмично изпитване с отворен етикет при 85 педиатрични пациенти с HEFH.

Безопасността и ефективността на Livalo не са установени при педиатрични пациенти, на по -млади от 8 години с HEFH или при педиатрични пациенти с други видове хиперлипидемия (различни от HEFH).

Гериатрична употреба

При контролирани клинични проучвания 1209 (43%) пациенти са били на 65 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези пациенти и по -млади пациенти.

Разширената възраст (≥65 години) е рисков фактор за миопатия, асоциирана с ливалация и рабдомиолиза. Изборът на доза за гериатричен пациент трябва да бъде предпазлив повторно по -голямата честота на намалената чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстващо заболяване или друга лекарствена терапия и по -високия риск от миопатия. Наблюдавайте гериатрични пациенти, получаващи Livalo за повишен риск от миопатия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Бъбречно увреждане

Бъбречното увреждане е рисков фактор за миопатия и рабдомиолиза. Следете всички пациенти с бъбречно увреждане за развитие на миопатия. Поради риска от миопатия, се препоръчва модификация на дозата на ливало за пациенти с умерено и тежко бъбречно увреждане (прогнозна скорост на гломерулна филтрация 30 € 59 ml/min/1,73 m² и 15 Â € 29 ml/min/1,73 m²), както и на крайния стадий, съответно за получаване на реколни заболявания. [Вижте Доза и приложение Предупреждения и предпазни мерки Клинични Фармакология ].

Чернодробно увреждане

Ливало is contraindicated in patients with active liver failure or decompensated cirrhosis [see Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки ].

Информация за предозиране за livalo

Не е известно специфично лечение за предозиране с ливало. Свържете се с контрола на отровата (1-800-222-1222) за най-новите препоръки. Хемодиализата е малко вероятно да бъде от полза поради високото съотношение на свързване на протеини на Livalo.

Противопоказания за Livalo

Ливало is contraindicated in the following conditions:

• Съпътстващо използване на циклоспорин [виж Лекарствени взаимодействия ].
• Остра чернодробна недостатъчност или декомпенсирана цироза [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Свръхчувствителност към питавастатин или всякакви привърженици в Ливало. Съобщават се за реакции на свръхчувствителност, включително и ангиоедем обрив и уртикария, са съобщени с Livalo [виж Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Livalo

Механизъм на действие

Питавастатинът е инхибитор на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-COA) редуктаза на ензима, който катализира превръщането на HMG-COA в мевалонатен етап, ограничаващ етап в биосинтетичния път за холестерол. В резултат на това експресията на LDL-рецептори, последвано от усвояването на LDL от кръв към черния дроб, се ускорява и след това плазменият ТС намалява. Устойчивото инхибиране на синтеза на холестерол в черния дроб също намалява нивата на липопротеини с много ниска плътност.

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

В рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано 4-посочено паралелно изследване на активното събрание с моксифлоксацин при 174 здрави участници Livalo не е свързано с клинично значимо удължаване на QTC интервала или сърдечната честота в дневни дози до 16 mg (4 пъти повече от препоръчителната максимална доза от 4 mg дневно).

Фармакокинетика

Абсорбция

Плазмените концентрации на питавастатин се постигат около 1 час след перорално приложение. Както CMAX, така и AUC0-INF се увеличават по приблизително дозо-пропорционален начин за единични дози Livalo от 1 mg до 24 mg веднъж дневно. Абсолютната бионаличност на пероралния разтвор на питавастатин е 51%. CMAX и AUC на питавастатин не се различават през вечерта или сутрешната администрация за лекарства. При здрави доброволци, получаващи 4 mg питавастатин, процентната промяна от изходното ниво на LDL-C след дозирането на вечерта беше малко по-голяма от тази сутрин дозиране. Питавастатинът се абсорбира в тънките черва, но много малко в дебелото черво.

Ефект от храната

Прилагането на Livalo с високо съдържание на мазнини (50% съдържание на мазнини) намалява питавастатин CMAX с 43%, но не намалява значително Pitavastatin AUC.

Разпределение

Питавастатинът е повече от 99% протеин, свързан в човешката плазма, главно с албумин и алфа 1-киселина гликопротеин, а средният обем на разпределение е приблизително 148 L.

Елиминиране

Метаболизъм

Основният път на метаболизма на питавастатин е глюкуронидацията чрез чернодробна уридин 5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза (UGT) с последващо образуване на питавастатин лактон. Има само минимален метаболизъм от системата Cytochrome P450. Питавастатинът се метаболизира незначително от CYP2C9 и в по -малка степен от CYP2C8. Основният метаболит в човешката плазма е лактонът, който се образува чрез конюгат на естер от питавастатин глюкуронид чрез UGT (UGT1A3 и UGT2B7).

Екскреция

Средно от 15% от радиоактивността на орално прилаганата единична 32 mg 14c доза питавастатин се отделя в урина, докато средно 79% от дозата се отделя в изпражненията в рамките на 7 дни. Средният полуживот на елиминиране на плазмата е приблизително 12 часа.

Специфични популации

Гериатрични пациенти

Във фармакокинетично проучване, което сравнява здравите млади и гериатрични (≥65 години) доброволци Pitavastatin CMAX и AUC са съответно 10 и 30% по -високи при пациентите с гериатрията [виж Използване в конкретни популации ]

Педиатрични пациенти

12-седмично проучване при педиатрични пациенти на възраст от 8 до 16 години, лекувано с питавастатин 1 mg 2 mg и 4 mg, прилагано веднъж дневно, показва дозозависимо увеличение на концентрациите на питавастатин на плазмените концентрации при корито (за 2 mg и 4 mg дози) и 1 час след дозата. Наблюдава се дозозависимо увеличение на плазмените концентрации на лактон на питавастатин при корито и 1 час след дозата.

Мъжки и жени пациенти

В фармакокинетично проучване, което сравнява здравите мъже и жени доброволци Pitavastatin CMAX и AUC, са съответно с 60 и 54% при жените.

Расови или етнически групи

Във фармакокинетичните изследвания Pitavastatin CMAX и AUC са били с 21 и 5% по -ниски съответно при здрави доброволци в черно или афроамериканци в сравнение с тези на белите здрави доброволци. При фармакокинетичното сравнение между белите доброволци и японските доброволци няма значителни разлики в CMAX и AUC.

Пациенти с бъбречно увреждане

In patients with moderate renal impairment (estimated glomerular filtration rate of 30 †59 mL/min/1.73 m²) and end stage renal disease receiving hemodialysis pitavastatin AUC0-inf is 102% and 86% higher than those of healthy volunteers respectively while pitavastatin Cmax is 60% and 40% higher than those of healthy volunteers respectively. Пациентите са получавали хемодиализа непосредствено преди дозирането на питавастатин и не са претърпели хемодиализа по време на фармакокинетичното проучване. Пациентите с хемодиализа имат 33% и 36% увеличение на средната несвързана част от питавастатин в сравнение със здрави доброволци и пациенти с умерено бъбречно увреждане съответно [виж Използване в конкретни популации ].

В друго фармакокинетично проучване пациенти с тежко бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация 15 Â 29 ml/min/1,73 m²), които не получават хемодиализа, се прилагат една доза Livao 4 mg. AUC0-INF и CMAX са 36% и 18% по-високи съответно в сравнение с тези на здрави доброволци. И за двамата пациенти с тежко бъбречно увреждане и здрави доброволци средният процент на протеиново-ненадминат питавастатин е приблизително 0,6% [виж Използване в конкретни популации ].

Ефектът от леко бъбречно увреждане върху излагането на питавастатин не е проучен.

Пациенти с чернодробно увреждане

Разполагането на питавастатин е сравнено при здрави доброволци и пациенти с различни степени на чернодробно увреждане. Â Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки ].

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Варфарин

Стационарното фармакодинамика (международно нормализирано съотношение [INR] и протромбиново време [PT]) и фармакокинетиката на варфарин при здрави доброволци не бяха засегнати от съвместното приложение на Livalo 4 mg дневно.

Таблица 3 представя ефекта на съвместните лекарства върху системната експозиция на питавастатин:

Таблица 3: Ефект на съвместни лекарства върху системната експозиция на питавастатин

Таблица 4: Ефект на съвместната приспособяване на питавастатин върху системното излагане на други лекарства

Клинични изследвания

Първична хиперлипидемия при възрастни

Проучване с аторвастатин (проучване 301)

Какъв вид лекарство е модафинил

Ливало was compared with atorvastatin calcium tablets (referred to as atorvastatin) in a rиomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 817 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period и then were rиomized to a 12-week treatment with either Ливало or atorvastatin (Table 5). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of atorvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Резултатите от липидите са показани в таблица 5. За процентната промяна от изходното ниво в крайната точка в LDL-C Livalo е не-инфроорна спрямо аторвастатин за двете двойни сравнения: Livalo 2 mg срещу Atorvastatin 10 mg и Livalo 4 mg спрямо аторвастатин 20 mg. Средните разлики в лечението (95% CI) са съответно 0% (-3% 3%) и 1% (-2% 4%).

Таблица 5: Липиден отговор чрез доза Ливало и аторвастатин при възрастни пациенти с първична хиперлипидемия или смесена дислипидемия при проучване 301 (средна % промяна от изходното ниво на 12 -та седмица)

Проучване със симвастатин (проучване 302)

Ливало was compared with simvastatin tablets (referred to as simvastatin) in a rиomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 843 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period и then were rиomized to a 12 week treatment with either Ливало or simvastatin (Table 6). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of simvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Резултатите от липидите са показани в таблица 6. За процентната промяна от изходното ниво в крайната точка в LDL-C Livalo е не-инферирана спрямо Simvastatin за двете двойни сравнения: Livalo 2 mg срещу Simvastatin 20 mg и Livao 4 mg срещу Simvastatin 40 mg. Средните разлики в лечението (95% CI) са съответно 4% (1% 7%) и 1% (-2% 4%).

Таблица 6: Липиден отговор по доза Ливало и Симвастатин при възрастни пациенти с първична хиперлипидемия или смесена дислипидемия в проучване 302 (средно % промяна от изходното ниво на 12 -та седмица)

Проучване с правастатин при гериатрични пациенти (проучване 306)

Ливало was compared with pravastatin sodium tablets (referred to as pravastatin) in a rиomized multicenter double-blind double-dummy parallel group active-controlled non-inferiority study of 942 geriatric patients (≥65 years) with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period и then were rиomized to a once daily dose of Ливало or pravastatin for 12 weeks (Table 7). Non-inferiority of Ливало to a given dose of pravastatin was assumed if the lower bound of the 95% CI for the treatment difference was greater than -6% for the me n percent change in LDL-C.

Резултатите от липидите са показани в таблица 7. Livalo значително намалява LDL-C в сравнение с Pravastatin, както е показано от следните сравнения на дозата на двойки: Livalo 1 Mg срещу Pravastatin 10 mg Livalo 2 mg срещу Pravastatin 20 mg и Livalo 4 mg срещу pravastatin 40 mg. Средните разлики в лечението (95% CI) са съответно 9% (6% 12%) 10% (7% 13%) и 10% (7% 13%).

Таблица 7: Липиден отговор чрез доза Ливало и Правастатин при гериатрични пациенти с първична хиперлипидемия или смесена дислипидемия при проучване 306 (средна % промяна от изходното ниво на 12 седмица)

Проучване със симвастатин при пациенти с ≥2 рискови фактори за коронарна болест на сърцето (проучване 304)

Ливало was compared with simvastatin tablets (referred to as simvastatin) in a rиomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 351 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia with ≥2 risk factors for coronary heart disease. After a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period patients were rиomized to a 12-week treatment with either Ливало or simvastatin (Table 8). Non-inferiority of Ливало to simvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Резултатите от липидите са показани в таблица 8. Livalo 4 mg не е по-вътрешен на Simvastatin 40 mg за процентна промяна от изходната линия към крайната точка в LDL-C. Средната разлика в лечението (95% CI) е 0% (-2% 3%).

Таблица 8: Липиден отговор чрез доза Ливало и Симвастатин при възрастни пациенти с първична хиперлипидемия или смесена дислипидемия с ≥2 рискови фактори за коронарна болест на сърцето в проучване 304 (средна % промяна от изходното ниво на 12 -та седмица)

Изследване с аторвастатин при пациенти със захарен диабет тип 2 (проучване 305)

Ливало was compared with atorvastatin calcium tablets (referred to as atorvastatin) in a rиomized multicenter double-blind double-dummy parallel group active-controlled non-inferiority study of 410 adult patients with type 2 diabetes mellitus и mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week washout/dietary lead-in period и were rиomized to a once daily dose of Ливало or atorvastatin for 12 weeks. Non-inferiority of Ливало was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Резултатите от липидите са показани в таблица 9. Разликата в лечението (95% CI) за LDL-C процентна промяна от изходното ниво е -2% (-6,2% 1,5%). Двете лечебни групи не са статистически различни на LDL-C. Въпреки това долната граница на CI е била -6,2% леко надвишаваща границата на -6%, която не е по -ниска. Проучването не успя да докаже, че Livalo не е значително по-различен от аторвастатин при понижаване на LDL-C при пациенти със захарен диабет тип 2 и смесена дислипидемия.

Таблица 9: Липиден отговор по доза Ливало и аторвастатин при възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 и смесена дислипидемия при проучване 305 (средна % промяна от изходното ниво на 12 седмица)

Разликите в лечението в ефикасността в LDL-C се променят от изходното ниво между ливало и активните контроли (т.е. аторвастатин симвастатин или правастатин) в активните контролирани проучвания, описани по-горе, са обобщени на фигура 1.

Фигура 1: Разлика в лечението в коригираната средна промяна на процента в LDL-C между Livalo и сравнителния (Atorvastatin Simvastatin или Pravastatin)

Nl = ограничение за не-инферичност.

HEFH при педиатрични пациенти

При двойно-сляп плацебо-контролиран 12-седмичен опит 82 педиатрични пациенти (36 момчета и 46 момичета) на възраст от 8 до 16 години с генетично потвърден HEFH гладно липопротеин с ниска плътност холестерол (LDL-C) ≥190 mg/dl или LDL-C ≥160 mg/dl с допълнителен фактор Hdl ( <45 mg/dL) or high TG (> 150 mg/dL) Наличие на висок липопротеин (А) (> 75 nmol/L) Наличие на захарен диабет тип 2 или присъствие на хипертония) бяха рандомизирани на Livalo 1 mg 2 mg и 4 mg. Средната LDL-C в изходната линия е 235 mg/dl (диапазон 160,5 mg/dl до 441 mg/dl). Â

Ливало significantly reduced plasma LDL-C non-hdl-c Tc и Apo-B compared to placebo. The reductions in LDL-C Apo-B Tc и non-hdl-c were dose dependent. There was no statistically significant improvement in HDL-C or Tg at any Ливало dose. See the lipid results in Table 10.

Таблица 10: Липиден отговор при педиатрични пациенти с HEFH (средна % промяна от изходното ниво на 12 -та седмица)

Информация за пациента за Livalo

Миопатия и рабдомиолиза

Посъветвайте пациентите, че ливало могат да причинят миопатия и рабдомиолиза. Информирайте пациентите, че рискът се увеличава при приемане на определени видове лекарства и те трябва да обсъдят всички лекарства както за рецепта, така и на гише със своя доставчик на здравни грижи. Инструктирайте пациентите да съобщават незабавно всяка необяснима мускулна болка нежност или слабост, особено ако е придружена от неразположение или треска [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Чернодробна дисфункция

Информирайте пациентите, че Livalo може да причини повишаване на чернодробния ензим и евентуално чернодробна недостатъчност. Посъветвайте пациентите да съобщават незабавно умора анорексия в дясната горна част на корема Дискомфорт тъмна урина или жълтеница [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Увеличаване на нивата на HbA1c и серумните глюкоза на гладно

Информирайте пациентите, които увеличават нивата на HBA1C и серумните глюкоза на гладно, могат да възникнат при Livalo. Насърчавайте пациентите да оптимизират мерките за начин на живот, включително редовни упражнения, поддържащи здравословно телесно тегло и вземане на здравословен избор на храна [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Бременност

Посъветвайте се бременни пациенти и пациенти, които забременяват от потенциалния риск за плода. Посъветвайте пациентите да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност, за да обсъдят дали Livalo трябва да бъде прекратен [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Съветват пациентите, че кърменето не се препоръчва по време на лечението с Livalo [виж Използване в конкретни популации ].