Побойник

Предупреждение

Животозастрашаващи нежелани реакции

Хепатотоксичност

Общо население

Чернодробната недостатъчност, което води до жертви, е възникнала при пациенти, получаващи валпорат и неговите производни. Тези инциденти обикновено са настъпили през първите шест месеца от лечението. Сериозната или фатална хепатотоксичност може да бъде предшествана от неспецифични симптоми като слабост на слабостта на малките анорексия и повръщане. При пациенти с епилепсия може да настъпи и загуба на контрол на пристъпите. Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за появата на тези симптоми. Серумните чернодробни тестове трябва да се извършват преди терапията и на чести интервали след това, особено през първите шест месеца [вж. Предупреждение и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Децата на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези на множество антиконвулсанти, тези с вродени метаболитни разстройства, тези с тежки припадъци, придружени от умствена изостаналост, и тези с органично мозъчно заболяване. Когато Stavzor се използва в тази група пациенти, той трябва да се използва с изключително внимание и като единствено средство. Ползите от терапията трябва да се претеглят спрямо рисковете. Честотата на фаталната хепатотоксичност намалява значително в постепенно по -възрастните групи пациенти.

Пациенти с митохондриална болест

There is an increased risk of valproate-induced acute liver failure and resultant deaths in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by DNA mutations of the mitochondrial DNA Polymerase γ (POLG) gene (e.g. Alpers Huttenlocher Syndrome) STAVZOR is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations and children under two years of age who are клинично се подозира, че има митохондриално разстройство [виж Противопоказания ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease STAVZOR should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with STAVZOR for the development of acute liver injury with regular clinical assessments и serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

These incidents usually have occurred during the first 6 months of treatment. Сериозната или фатална хепатотоксичност може да бъде предшествана от неспецифични симптоми като слабост на слабостта на летаргията анорексия и повръщане. При пациенти с епилепсия може да настъпи и загуба на контрол на пристъпите. Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за появата на тези симптоми. Тестовете за чернодробна функция трябва да се извършват преди терапията и на чести интервали след това, особено през първите 6 месеца [вж. Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Риск от плода

Валпроата може да причини големи вродени малформации, особено дефекти на невралната тръба (например Spina bifida). В допълнение Valproate може да причини намалени IQ резултати след експозицията на матката. Следователно валпроата е противопоказано при бременни жени, лекувани за профилактика на мигрена [виж Противопоказания ]. Валпроат should only be used to treat pregnant women with epilepsy or Биполярно разстройство if other medications have failed to control their symptoms or are otherwise unacceptable.

Валпроат не трябва да се прилага на жена с потенциал за раждане, освен ако лекарството не е от съществено значение за управлението на нейното медицинско състояние. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт (например мигрена). Жените трябва да използват ефективна контрацепция, докато използват Valproate [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

A Ръководство за лекарства Описване на рисковете от валпроат е наличен за пациенти [виж Информация за пациента ].

Панкреатит

Съобщава се за случаи на животозастрашаващ панкреатит както при деца, така и при възрастни, които получават валпроат. Някои от случаите са описани като хеморагични с бързо прогресиране от първоначални симптоми до смърт. Случаите са докладвани малко след първоначалната употреба, както и след няколко години употреба. Пациентите и настойниците трябва да бъдат предупредени, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит, които изискват бърза медицинска оценка. Ако се диагностицира панкреатит, валпроат обикновено трябва да бъде прекратен. Алтернативното лечение на основното медицинско състояние трябва да се започне, както е посочено клинично [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Stavzor

Валпроевата киселина е карбоксилна киселина, определена като 2 -пропилпентанова киселина. Известен е още като дипропилоцетна киселина. Валпроевата киселина (PKA 4.8) има молекулно тегло 144 и се появява като безцветна течност с характерна миризма. Той е леко разтворим във вода (NULL,3 mg/ml) и много разтворима в органични разтворители. Валпроевата киселина има следната структура:

Stavzor (валпроева киселина) Капсулите за забавено освобождаване са за перорално приложение и се осигуряват като оранжеви ореолични капсули с овална форма в 3 силови страни: 125 mg 250 mg 500 mg валпроева киселина.

Неактивни съставки

Stavzor (валпроева киселина) Капсули за забавено освобождаване също съдържа амониев хидроксид желатин глицерин метакрилова киселина кополимерна триетилова цитратна вода и FD

Странични ефекти на Aricept и Namenda

Използване за Stavzor

Мания

Stavzor е показан за лечение на маниакалните епизоди, свързани с биполярно разстройство. Маниакален епизод е различен период на необичайно и постоянно повишено разширено или раздразнително настроение. Типичните симптоми на мания включват натиск на речта за хиперактивност на речта Намалена нужда от сън Полет на идеи Грандност Лоша преценка Агресивност и възможна враждебност.

Ефикасността на валпроата е установена в 3-седмични изпитвания с пациенти, отговарящи на DSM-III-R критерии за биполярно разстройство, които са хоспитализирани за остра мания [виж Клинични изследвания ].

Безопасността и ефективността на валпроата за дългосрочна употреба в мания, т.е. повече от 3 седмици не е систематично оценена при контролирани клинични изпитвания. Следователно лекарите, които избират да използват Stavzor за продължителни периоди, трябва непрекъснато да преоценяват дългосрочната полезност на лекарството за отделния пациент.

Епилепсия

Stavzor е показан като монотерапия и допълнителна терапия при лечението на възрастни пациенти и педиатрични пациенти до 10 -годишна възраст със сложни частични припадъци, които се появяват или изолирано, или във връзка с други видове припадъци. Stavzor също е показан за употреба като единствена и допълнителна терапия при лечение на прости и сложни пристъпи на отсъствие и допълнително при пациенти с множество видове припадъци, които включват припадъци от отсъствие.

Простото отсъствие се определя като много кратко замъгляване на сензориума или загуба на съзнание, придружено от определени генерализирани епилептични изхвърляния без други откриваеми клинични признаци. Сложното отсъствие е терминът, използван, когато присъстват и други признаци.

Мигрена

Stavzor е показан за профилактика на мигреносното главоболие. Няма доказателства, че Stavzor е полезен при острото лечение на мигреносно главоболие.

Важни ограничения

Поради риска от плода на намалените IQ невроразвитие на невроразвитието дефекти на невралната тръба и други основни вродени малформации, които могат да възникнат много рано при бременност, валпроатът не трябва да се използва за лечение на жени с епилепсия или биполярно разстройство, които са бременни или които планират да забременеят, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватна контрола на симптомите или да са по друг начин. Valproate не трябва да се прилага на жена с потенциал за раждане, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватен контрол на симптомите или по друг начин са неприемливи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Информация за консултирането на пациентите ].

За профилактиката на мигренозното главоболие Stavzor е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с потенциал за раждане, които не използват ефективна контрацепция [виж Противопоказания ].

Дозировка за Stavzor

Мания

Stavzor (валпроева киселина) Капсулите за забавено освобождаване се прилагат перорално и трябва да бъдат погълнати цели. Препоръчителната първоначална доза е 750 mg дневно в разделени дози. Дозата трябва да се увеличи възможно най -бързо, за да се постигне най -ниската терапевтична доза, която произвежда желания клиничен ефект или желания диапазон на плазмените концентрации. В плацебо-контролирани клинични изпитвания на пациенти с остра мания са дозирани в клиничен отговор с концентрация на плазмена в корита между 50 и 125 mcg/ml. Максималните концентрации обикновено се постигат в рамките на 14 дни. Максималната препоръчителна доза е 60 mg/kg/ден.

Няма налични доказателства от контролирани изпитвания, които да ръководят клиницист в дългосрочното управление на пациент, който се подобрява по време на лечението на Stavzor на остър маниакален епизод. Въпреки че е общоприети, че фармакологичното лечение извън острия отговор в манията е желателно както за поддържане на първоначалния отговор, така и за предотвратяване на нови маниакални епизоди, няма систематично получени данни, които да подкрепят предимствата на Stavzor при такова дългосрочно лечение. Въпреки че няма данни за ефикасността, които конкретно се занимават с дългосрочно антиманово лечение със Stavzor, ​​безопасността на Stavzor при дългосрочна употреба се поддържа от данни от рекорди, включващи приблизително 360 пациенти, лекувани с Valproate за повече от 3 месеца.

Епилепсия

Stavzor (валпроева киселина) Капсулите за забавено освобождаване се прилагат перорално и трябва да бъдат погълнати цели. Тъй като дозата на stavzor е титрирана нагоре концентрации на клоназепам диазепам етосуксимид ламотригин толутамид фенобарбитален карбамазепин и/или фенитоин може да бъде засегнат [виж Лекарствени взаимодействия ].

Сложни частични припадъци

За възрастни и деца на 10 или повече години.

Монотерапия (първоначална терапия)

Valproate не е систематично изучен като първоначална терапия. Пациентите трябва да инициират терапия при 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата трябва да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50 до 100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден.

Вероятността за тромбоцитопения се увеличава значително при общите концентрации на плазмената валпроат над 110 mcg/ml при жени и 135 mcg/ml при мъже. Ползата от подобрения контрол на пристъпите с по -високи дози трябва да се претегля спрямо възможността за по -голяма честота на нежелани реакции.

Превръщане в монотерапия

Пациентите трябва да инициират терапия при 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата трябва да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50 до 100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден.

Съпътстващото лекарство за антиепилепсия (AED) дозата може обикновено да бъде намалена с приблизително 25% на всеки 2 седмици. Това намаление може да започне при започване на терапия на Stavzor или забавено с 1 до 2 седмици, ако има опасения, че е вероятно да се появят припадъци с намаление. Скоростта и продължителността на оттегляне на съпътстващия AED може да бъде силно променлива и пациентите трябва да бъдат наблюдавани отблизо през този период за повишена честота на припадъци.

Аддунктивна терапия

Stavzor може да се добави към режима на пациента при доза от 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата може да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50 до 100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден. Ако общата дневна доза надвишава 250 mg, тя трябва да бъде дадена в 2 до 3 дози.

В проучване на допълнителна терапия за сложни частични припадъци, при които пациентите получават или карбамазепин, или фенитоин в допълнение към валпроат не е необходима корекция на дозата на карбамазепин или фенитоин [виж Клинични изследвания ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Лекарствени взаимодействия ].

Прости и сложни припадъци

Препоръчителната първоначална доза е 15 mg/kg/ден, което се увеличава на интервали от 1 седмица с 5 до 10 mg/kg/ден, докато пристъпите се контролират или страничните ефекти не изключват по-нататъшно увеличение. Максималната препоръчителна доза е 60 mg/kg/ден. Ако общата дневна доза надвишава 250 mg, тя трябва да бъде дадена в 2 до 3 дози.

Не е установена добра корелация между серумните концентрации на дневна доза и терапевтичния ефект. Въпреки това се счита, че терапевтичните валпроатни серумни концентрации за повечето пациенти с припадъци от отсъствие варират от 50 до 100 mcg/ml. Някои пациенти могат да бъдат контролирани с по -ниски или по -високи серумни концентрации [виж Клинична фармакология ].

Тъй като дозата на stavzor е титрувана възходяща кръвна концентрация на фенобарбитал и/или фенитоин може да бъде засегната [виж Лекарствени взаимодействия ].

Лекарствата за антиепилепсия не трябва да се прекратяват рязко при пациенти, при които лекарството се прилага за предотвратяване на големи пристъпи поради силната възможност за утаяване на епилептик на състоянието с придружителната хипоксия и заплахата за живота.

При епилептични пациенти, които преди това получават терапия с валпроева киселина Stavzor, ​​трябва да се инициира при същия дневен доза и график за дозиране. След като пациентът се стабилизира на Stavzor, ​​график за дозиране от 2 или 3 пъти на ден може да бъде избран при избрани пациенти.

Мигрена

Stavzor (валпроева киселина) Капсулите за забавено освобождаване се прилагат перорално и трябва да бъдат погълнати цели. Препоръчителната начална доза е 250 mg два пъти дневно. Някои пациенти могат да се възползват от дози до 1000 mg/ден. В клиничните изпитвания няма доказателства, че по -високите дози водят до по -голяма ефикасност.

Общи съвети за дозиране

Дозиране при възрастни пациенти

Поради намаляване на несвързания клирънс на валпроат и евентуално по -голяма чувствителност към сънливост при възрастни хора, началната доза трябва да бъде намалена при тези пациенти. Дозировката трябва да се увеличава по -бавно и с редовен мониторинг на сомната дехидратация на течности и хранителни продукти и други нежелани реакции. Намаляването на дозата или прекратяването на валпроата трябва да се обмисля при пациенти с намален прием на храна или течности и при пациенти с прекомерна сънливост. Крайната терапевтична доза трябва да се постигне въз основа както на поносимост, така и на клиничен отговор [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Нежелани реакции, свързани с дозата

Честотата на неблагоприятните ефекти (особено повишените чернодробни ензими и тромбоцитопенията) може да бъде свързана с дозата. Вероятността за тромбоцитопения изглежда значително се увеличава при общи концентрации на валпроат ≥ 110 mcg/ml (жени) или ≥ 135 mcg/ml (мъже) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Дразнене

Пациенти, които изпитват G.I. Дразнирането може да се възползва от прилагането на лекарството с храна или чрез бавно изграждане на дозата от първоначално ниско ниво.

Дозиране при пациенти, приемащи руфинамид

Пациентите, стабилизирани на руфинамид, преди да им бъде предписан валпроат, трябва да започне терапия с валпроат при ниска доза и да се титрира в клинично ефективна доза [виж Лекарствени взаимодействия ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

• 125-mg оранжеви цветни капсули с овална форма с NVN в черен печат
• 250-mg оранжеви цветни капсули с овална форма с NVN1 в черен печат
• 500-mg оранжеви цветни капсули с овална форма с NVN2 в черен печат

Съхранение и обработка

Stavzor (валпроева киселина) Капсулите за забавено освобождаване се доставят като:

125 mg Оранжеви овални овални капсули с NVN в черен печат: бутилки от 100 ( NDC 68968-3125-1)
250 mg Капсули с овална овална форма с NVN1 в черен печат: бутилки от 100 ( NDC 68968-3250-1)
500 mg Оранжеви овални овални капсули с NVN2 в черен печат: бутилки от 100 ( NDC 68968-3500-1)

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); екскурзии, разрешени на 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура .]

Произведено за: Bionpharma Inc. 600 Alexander Road Princeton NJ 08540. Произведено от: Banner Pharmacaps Inc. High Point NC 27265. Ревизирана: ноември 2021 г.

Странични ефекти for Побойник

Следните сериозни нежелани реакции са описани по -долу и на други места в етикетирането:

• Чернодробна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Вродени дефекти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Намален IQ след експозиция на матката [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Панкреатит [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
• Хиперамонемична енцефалопатия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Самоубийствено поведение и идея [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Кървене и други хематопоетични разстройства [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хипотермия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля)/мултиорганни реакции на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сънливост при възрастни хора [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Мания

Честотата на нежеланите реакции е установена въз основа на комбинирани данни от 2 плацебо-контролирани клинични изпитвания на валпроат при лечение на маниакални епизоди, свързани с биполярно разстройство. Нежеланите реакции обикновено са леки или умерени по интензивност, но понякога са били достатъчно сериозни, за да прекъснат лечението. В клиничните изпитвания степента на преждевременно прекратяване поради непоносимостта не е статистически различна между плацебо валпроат и литиев карбонат. Общо 4% 8% и 11% от пациентите са прекратили терапията поради непоносимост съответно в групите на плацебо валпроат и литиев карбонат.

Таблица 2 обобщава тези нежелани реакции, отчетени за пациенти в тези изпитвания, при които честотата на заболеваемост в групата, третирана с валпроат, е била по-голяма от 5% и по-голяма от честотата на плацебо или когато честотата в групата, третирана с валпроат, е статистически значително по-голяма от групата на плацебо. Повръщането беше единственото събитие, което беше отчетено от значително (p ≤ 0,05) повече пациенти, получаващи валпроат в сравнение с плацебо.

Таблица 2: Нежелани реакции, отчетени от> 5% от пациентите, лекувани с валпроат по време на плацебо-контролирани изпитвания на остра мания ^a

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани от по-големи от 1%, но не повече от 5% от 89 лекувани с валпроат пациенти при контролирани клинични изпитвания:

Тяло като цяло: Болки в гърдите втрисане и треска треска треска болка в шията на шията твърдост.

Сърдечно -съдова система: Хипертония Хипотония на сърцебиене Постурална хипотония тахикардия вазодилатация.

Храносмилателна система: Анорексия Фекална инконтиненция Муталност Гастроентерит Гласит Градонтален абсцес.

Хемическа и лимфна система: Екхимоза.

Метаболитни и хранителни разстройства: Периферно оток на оток.

Мускулно -скелетна система: Артралгия Артроза Кремс Крампи Изтръпване.

Нервна система: Ненормални сънища Ненормална походка Агитация Атаксия Кататонична реакция Объркване Депресия Диплопия Дисартрия Халюцинации Хипертония Хипокинезия Безсъние Парестезия Рефлекси Повишени тардивна дискинезия мислене аномалии вертиго.

Дихателна система: Диспнея ринит.

Кожа и придатъци: Alopecia discoid lupus erythematosus суха кожа фурункулоза макулопапуларен обрив себорея.

Специални сетива: Амблиопия конюнктивит глухота суха очи болка в ушите болка в ушите в ушите.

Урогенитална система: Дисменорея Дисурия уринарна инконтиненция.

Епилепсия

Въз основа на плацебо-контролирано изпитване на допълнителна терапия за лечение на сложни частични припадъци Валпроатът обикновено се понася добре с повечето нежелани реакции, оценени като леки до умерени по тежест. Нетолерантността е основната причина за прекратяване на пациенти, лекувани с валпроат (6%) в сравнение с 1% от пациентите, лекувани с плацебо.

Таблица 3 изброява нежеланите реакции на лечението, които са докладвани от ≥ 5% от пациентите, лекувани с валпроат, и за които честотата е била по-голяма, отколкото в плацебо групата в плацебо-контролираното изпитване на допълнителна терапия за лечение на сложни частични припадъци. Тъй като пациентите са били лекувани и с други лекарства за антиепилепсия, в повечето случаи не е възможно да се определи дали следните нежелани реакции могат да бъдат приписани само на валпроат или комбинация от валпроат и други антиепилепски лекарства.

Таблица 3: Нежелани реакции, отчетени от ≥ 5% от пациентите, лекувани с валпроат по време на плацебо-контролирано изпитване на допълнителна терапия за сложни частични припадъци

Таблица 4 изброява нежеланите реакции на лечението, които са съобщени от ≥ 5% от пациентите в групата с висока доза валпроат и за които честотата е била по-голяма, отколкото в групата с ниска доза в контролирано изпитване на монотерапия с валпроат лечение на сложни частични припадъци. Тъй като пациентите са били титрирани от друго лекарство за антиепилепсия по време на първата част от изпитването, в много случаи не е възможно да се определи дали следните нежелани реакции могат да бъдат приписани само на валпроат или комбинацията от валпроат и други антиепилепсични лекарства.

Таблица 4: Нежелани реакции, отчетени от ≥5% от пациентите в групата с висока доза в контролираното изпитване на монотерапия с валпроат за сложни частични пристъпи ^a

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани от по -големи от 1%, но по -малко от 5% от 358 пациенти, лекувани с валпроат в контролирани изпитвания на сложни частични пристъпи:

Тяло като цяло: Болки в гърба болки в гърдите неразположение.

Сърдечно -съдова система: ПАРЗАЦИЯ НА ХИПЕРТОНСИЯ НА ТАХИКАРДИЯ.

Храносмилателна система: Повишена апетитна метеологична хематемеза Ериктация Панкреатит пародонтален абсцес.

Хемическа и лимфна система: Петехия.

Метаболитни и хранителни разстройства: SGOT увеличен SGPT се увеличава.

Мускулно -скелетна система: Myalgia Twitching Arthralgia Leg Cramps Myasthenia.

Нервна система: Тревожност объркване Ненормална походка Парестезия Хипертония Некоординация Ненормални сънища личностно разстройство .

Дихателна система: Синузитната кашлица повишава пневмония епистаксис.

Кожа и придатъци: Обрив pruritus dry skin.

Специални сетива: Вкус извращение Ненормално зрение Глухота Отит.

Урогенитална система: Уринарна инконтиненция вагинит дисменорея аменорея уринарна честота.

Мигрена

Въз основа на 2 плацебо-контролирани клинични изпитвания и тяхното дългосрочно разширение валпроат обикновено се понася добре с повечето нежелани реакции, оценени като леки до умерени по тежест. От 202 пациенти, изложени на валпроат в плацебо-контролирани изпитвания, 17% са прекратени за непоносимост. Това се сравнява със скорост от 5% за 81 пациенти с плацебо. Включително дългосрочното проучване за разширение, нежеланите реакции, отчетени като основна причина за прекратяване на ≥1%от 248 пациенти, лекувани с валпроат, са алопеция (6%) гадене и/или повръщане (5%) наддаване на тегло (2%) тремор (2%) сънливост (1%) повишена SGOT и/или SGPT (1%) и депресия (1%).

Таблица 5 включва онези нежелани реакции, отчетени за пациенти в плацебо-контролирани изпитвания, при които честотата на честотата в групата, третирана с валпроат, е била по-голяма от 5% и е по-голяма от тази за пациентите с плацебо.

Таблица 5: Нежелани реакции, отчетени от> 5% от лекуваните с валпроат пациенти по време на мигренозни плацебо-контролирани изпитвания с по-голяма честота от пациентите, които се провеждат плацебо

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани от по-големи от 1%, но не повече от 5% от пациентите, лекувани с 202 валпроати при контролирани клинични изпитвания:

Тяло като цяло: Болки в гърдите втрисане са изправени пред оток на оток и неразположение.

Сърдечно -съдова система: Вазодилатация.

Храносмилателна система: Анорексия запек dry mouth flatulence gastrointestinal disorder (unspecified) и stomatitis.

Хемическа и лимфна система: Екхимоза.

Метаболитни и хранителни разстройства: Увеличаване на SGOT на периферния оток и увеличаване на SGPT.

Мускулно -скелетна система: Крампи на краката и миалгия.

Нервна система: Ненормални сънища Амнезия объркване депресия Емоционална лабилност безсъние нервност на нервността на парестезия речево разстройство мислене аномалии и световъртеж.

Дихателна система: Кашлицата повишава диспнеята ринит и синузит.

Кожа и придатъци: Сърбеж и обрив.

Специални сетива: Конюнктивит разстройство на ухото извращение и шум в ушите.

Урогенитална система: Cysticis metrorrhagia и вагинален кръвоизлив.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използването на Stavzor (Valproic Acid) или натрий на Diveralproex. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Дерматологичен: Текстурата на косата променя цвета на косата променя фоточувствителността еритема мултиформна токсична епидермална некролиза на ноктите и нарушенията на ноктите и синдрома на Стивънс-Джонсън.

Психиатрична: Емоционално разстройство психоза Агресия Психомоторна хиперактивност смущение в враждебност при разстройство на обучението на вниманието и влошаване на поведението.

Неврологичен: Паркинсонизъм на парадоксален конвулсия

Има няколко съобщения за остър или субакутен когнитивен спад и промени в поведението (апатия или раздразнителност) с мозъчна псевдоатрофия върху изображения, свързани с терапия с валпроат; Както когнитивните/поведенчески промени, така и мозъчната псевдоатрофия се обърнаха частично или напълно след прекратяване на валпроата.

Има съобщения за остра или субакутна енцефалопатия при липса на повишени нива на амоняк повишени нива на валпроат или невровизуални промени. Енцефалопатията се обърна частично или напълно след прекратяване на валпроата.

Musculeskeletal: Фрактурите намаляват костна минерална плътност остеопения остеопороза и слабост.

Хематологичен: Относителна лимфоцитоза Макроцитоза Хипофибриногенемия левкопения Еозинофилия Анемия, включително макроцитна със или без дефицит на фолат с дефицит на фолат костен мозък Паситопения апластична анемия агранулоцитоза и остра периодична порфирия.

Ендокрин: Нередовни менструации Вторична аменорея хиперандрогенизъм Хирзутизъм Повишено ниво на тестостерон ниво на уголемяване на гърда Галакторея Поликистозна яйчническа болест Подуване на паротидна жлеза Намалява концентрации на карнитин Хипонатриемия Хиперглицинемия и неподходяща ADH секреция.

Има редки съобщения за синдрома на Фанкони, срещащи се главно при деца.

Метаболизъм и хранене: Наддаване на тегло.

Репродуктивна: Aspermia azoospermia намален брой сперматозоиди намалява сперматозоидната подвижност Мъжко безплодие и анормална морфология на сперматозоидите.

Genitourinar: Enureis тубулоинтерстициален нефрит и инфекция на пикочните пътища.

Специални сетива : Загуба на слуха.

Други: Алергична реакция Анафилактика Забавяне на развитието на костна болка брадикардия и кожен васкулит.

Лекарствени взаимодействия for Побойник

Ефекти на съвместно администрирани лекарства върху клирънс на валпроат

Лекарствата, които влияят на нивото на експресия на чернодробните ензими, особено тези, които повишават нивата на глюкуронозилтрансферази (като ритонавир), могат да увеличат клирънса на валпроата. Например фенитоин карбамазепин и фенобарбитал (или примидон) могат да удвоят клирънс на валпроат. По този начин пациентите на монотерапия обикновено имат по-дълъг полуживот и по-високи концентрации от пациентите, получаващи политерапия с лекарства за антиепилепсия.

За разлика от лекарствата, които са инхибитори на цитохром P450 изозими, напр. Може да се очаква, че антидепресантите имат малък ефект върху клирънс на валпроата, тъй като цитохром P450 микросомно медиирано окисляване е сравнително незначителен вторичен метаболитен път в сравнение с глюкуронидацията и бета-окисляването.

Поради тези промени в мониторинга на клирънс на валпроат на валпроат и съпътстващи концентрации на лекарства трябва да се увеличат, когато се въвеждат или оттеглят лекарства, предизвикващи ензими.

Следващият списък предоставя информация за потенциала за влияние на няколко често предписани лекарства върху фармакокинетиката на Valproate. Списъкът не е изчерпателен, нито може да бъде, тъй като непрекъснато се отчитат нови взаимодействия.

Лекарства, за които е наблюдавано потенциално важно взаимодействие

Аспирин

Проучване, включващо съвместно администрация на аспирин при антипиретични дози (11 до 16 mg/kg) с валпроат към педиатрични пациенти (n = 6), разкрива намаляване на свързването на протеини и инхибиране на метаболизма на валпроат. Фракцията без валпроат се увеличава 4 пъти в присъствието на аспирин в сравнение само с валпроат. Пътят на β-окисляване, състоящ се от 3-е-валпроева киселина 3-охалпроева киселина и 3-кето валпроева киселина, е намален от 25% от общите метаболити, екскретирани върху валпроат само до 8,3% в присъствието на аспирин. Трябва да се наблюдава предпазливост, ако валпроат и аспирин трябва да бъдат съвместно администрирани.

Карбапенем антибиотици

Съобщава се за клинично значимо намаляване на концентрацията на серумна валпроева киселина при пациенти, получаващи карбапенем антибиотици (например Ertapem имипенем меропенем; това не е пълен списък) и може да доведе до загуба на контрол на пристъпите. Механизмът на това взаимодействие не е добре разбран. Концентрациите на серумна валпроева киселина трябва да се наблюдават често след започване на карбапенем терапия. Трябва да се обмисли алтернативна антибактериална или антиконвулсантна терапия, ако серумната концентрация на валпроева киселина падне значително или контролът на пристъпите се влошава [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хормонални контрацептиви, съдържащи естроген

Естроген -съдържащите хормонални контрацептиви могат да увеличат клирънса на валпроата, което може да доведе до намалена концентрация на валпроат и потенциално повишена честота на припадъци. Предписателите трябва да наблюдават концентрациите на серумния валпроат и клиничния отговор при добавяне или прекратяване на продуктите, съдържащи естроген.

Фелбамат

Проучване, включващо съвместно администрация на 1200 mg/ден на фелбамат с валпроат към пациенти с епилепсия (n = 10), разкрива увеличение на средната концентрация на пиковата валпроат с 35% (от 86 до 115 mcg/mL) в сравнение само с валпроат. Увеличаването на дозата на фелбамат до 2400 mg/ден увеличава средната концентрация на пиковата валпроат до 133 mcg/ml (още 16% увеличение). Намаляване на дозата на валпроат може да е необходимо, когато се започне терапия с фелбамат.

Рифампин

Проучване, включващо прилагането на единична доза валпроат (7 mg/kg) 36 часа след 5 нощи дневно дозиране с рифампин (600 mg), разкрива 40% увеличение на устния клирънс на валпроат. Регулирането на дозата на валпроата може да се наложи, когато е прилагано съвместно с рифампин.

Алкохол

Проучване in vitro, оценяващо разтварянето на валпроева киселина, показва по -ранно разтваряне в присъствието на етанол, отколкото при липса на етанол. Това не е проучено при хора. Въпреки това има потенциал за по -ранен TMAX и следователно по -висок CMAX, когато валпроевата киселина се дава с алкохол. Препоръчва се предпазливостта, ако валпроевата киселина се приема с алкохол.

Лекарства, за които или не е наблюдавано взаимодействие или вероятно клинично маловажно взаимодействие

Антиациди

Проучване, включващо съвместно приложение на Valproate 500 mg с често прилагани антиациди (Maalox Trisogel и Titralac -160 Meq дози), не разкрива ефект върху степента на усвояване на валпроат.

Хлорпромазин

Проучване, включващо приложение от 100 до 300 mg/ден хлорпромазин при пациенти с шизофрения, които вече получават валпроат (200 mg BID), разкрива 15% увеличение на нивата на плазмената нива на валпроат.

Халоперидол

Проучване, включващо приложение от 6 до 10 mg/ден халоперидол при пациенти с шизофрения, които вече получават валпроат (200 mg BID), не разкрива значителни промени в плазмените нива на валпроат.

Циметидин и ранитидин

Циметидин и ранитидин не влияят на клирънса на валпроат.

Ефекти на валпроата върху други лекарства

Валпроат has been found to be a weak inhibitor of some P450 isozymes epoxide hydrase и glucuronosyltransferases.

Следващият списък предоставя информация за потенциала за влияние на съвместното прилагане на Valproate върху фармакокинетиката или фармакодинамиката на няколко често предписани лекарства. Списъкът не е изчерпателен, тъй като непрекъснато се съобщават нови взаимодействия.

Лекарства, за които е наблюдавано потенциално важно взаимодействие с валпроат

Амитриптилин/Нортриптилин

Прилагането на единична перорална доза 50 mg амитриптилин на 15 нормални доброволци (10 мъже и 5 жени), които са получили валпроат (500 mg оферта), доведоха до намаление на 21% в плазмения клирънс на амитриптилин и 34% намаление на нетния клирънс на нортриптилин. Получени са редки доклади за постмаркетинг за едновременна употреба на валпроат и амитриптилин, което води до повишено ниво на амитриптилин. Едновременното използване на валпроат и амитриптилин рядко се свързва с токсичност. Мониторингът на нивата на амитриптилин трябва да се обмисли за пациенти, приемащи валпроат едновременно с амитриптилин. Трябва да се обмисли понижаването на дозата на амитриптилин/нортриптилин в присъствието на валпроат.

Карбамазепин/Карбамазепин-1011-епоксид

Серумните нива на карбамазепин (CBZ) намаляват 17%, докато тези на карбамазепин-1011-епоксид (CBZ-E) се увеличават с 45% при съвместно администрация на валпроат и CBZ към епилептични пациенти.

Клоназепам

Едновременната употреба на валпроева киселина и клоназепам може да предизвика статус на отсъствие при пациенти с анамнеза за припадъци от отсъствие.

Диазепам

Валпроат displaces Диазепам from its plasma albumin binding sites и inhibits its metabolism. Co-administration of valproate (1500 mg daily) increased the free fraction of Диазепам (10 mg) by 90% in healthy volunteers (n=6). Plasma clearance и volume of distribution for free Диазепам were reduced by 25% и 20% respectively in the presence of valproate. The elimination half-life of Диазепам remained unchanged upon addition of valproate.

Етосуксимид

Валпроат inhibits the metabolism of ethosuximide. Administration of a single ethosuximide dose of 500 mg with valproate (800 to 1600 mg/day) to healthy volunteers (n=6) was accompanied by a 25% increase in elimination half-life of ethosuximide и a 15% decrease in its total clearance as compared to ethosuximide alone. Patients receiving valproate и ethosuximide especially along with other anticonvulsants should be monitored for alterations in serum concentrations of both drugs.

Ламотригин

В стационарно проучване, включващо 10 здрави доброволци, елиминиращият полуживот на ламотригин се увеличава от 26 на 70 часа с валпроат съвместно администрация (увеличение с 165%). Дозата ламотригин трябва да бъде намалена при съвместно администриране с валпроат. Съобщава се за сериозни кожни реакции (като синдрома на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза) със съпътстващото прилагане на ламотригин и валпроат. Вижте LAMOTRIGINE PACKET вложка за подробности относно дозирането на ламотригин със съпътстващо приложение на валпроат.

Фенобарбитал

Валпроат was found to inhibit the metabolism of phenobarbital. Co-administration of valproate (250 mg BID for 14 days) with phenobarbital to normal subjects (n=6) resulted in a 50% increase in half-life и a 30% decrease in plasma clearance of phenobarbital (60 mg single-dose). The fraction of phenobarbital dose excreted unchanged increased by 50% in presence of valproate.

Има данни за тежка депресия на ЦНС със или без значителни повишения на барбитурат или валпроат серумни концентрации. Всички пациенти, получаващи съпътстваща барбитуратна терапия, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за неврологична токсичност. Трябва да се получат серумни барбитурни концентрации, ако е възможно, и дозата на барбитурата намалява, ако е подходящо.

Примидон, който се метаболизира до барбитурат, може да участва в подобно взаимодействие с валпроат.

Phable

Валпроат displaces phenytoin from its plasma albumin binding sites и inhibits its hepatic metabolism. Co-administration of valproate (400 mg TID) with phenytoin (250 mg) in normal volunteers (n=7) was associated with a 60% increase in the free fraction of phenytoin. Общо plasma clearance и apparent volume of distribution of phenytoin increased 30% in the presence of valproate. Both the clearance и apparent volume of distribution of free phenytoin were reduced by 25%.

При пациенти с епилепсия има съобщения за пробивни припадъци, възникнали с комбинацията от валпроат и фенитоин. Дозировката на фенитоин трябва да се коригира, както се изисква от клиничната ситуация.

Пропофол

Едновременното използване на валпроат и пропофол може да доведе до повишени нива на пропофол в кръвта. Намалете дозата пропофол при съвместно администриране с валпроат. Следете пациентите отблизо за признаци на повишена седация или сърдечно -съдова депресия.

Руфинамид

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ Руфинамидният клирънс е намален от валпроат. Концентрациите на руфинамид се увеличават чрез <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Пациентите, стабилизирани на руфинамид, преди да им бъде предписан валпроат, трябва да започне терапия с валпроат при ниска доза и да се титрира в клинично ефективна доза [виж Доза и приложение ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Толбутамид

От in vitro експерименти несвързаната фракция на толбутамид се увеличава от 20% на 50%, когато се добавя към плазмени проби, взети от пациенти, лекувани с валпроат. Клиничната значимост на това изместване е неизвестна.

Варфарин

В in vitro проучване валпроатът увеличава несвързаната фракция на варфарин с до 32,6%. Терапевтичното значение на това не е известно; Въпреки това тестовете за коагулация трябва да се наблюдават, ако терапията с валпроева киселина се въвежда при пациенти, приемащи антикоагуланти.

Зидовудин

При 6 пациенти, които са серопозитивни за ХИВ, клирънсът на Зидовудин (100 mg Q8H) е намален с 38% след прилагане на валпроат (250 или 500 mg Q8h); Полуживотът на Зидовудин не беше засегнат.

Лекарства, за които или не е наблюдавано взаимодействие или вероятно клинично маловажно взаимодействие

Ацетаминофен

Валпроат had no effect on any of the pharmacokinetic parameters of acetaminophen when it was concurrently administered to 3 epileptic patients.

Клозапин

При психотични пациенти (n = 11) не се наблюдава взаимодействие, когато валпроатът се прилага съвместно с клозапин.

Литий

Лоразепам

Съпътстващото приложение на валпроат (500 mg BID) и лоразепам (1 mg BID) при нормални мъжки доброволци (n = 9) беше придружено от 17% намаление на плазмения клирънс на Лоразепам.

Оланзапин

Не е необходимо корекция на дозата за оланзапин, когато оланзапинът се прилага едновременно с валпроат. Съвместното прилагане на валпроат (500 mg BID) и оланзапин (5 mg) на здрави възрастни (n = 10) предизвикаха 15% намаление на CMAX и 35% намаление на AUC на оланзапин.

Орални контрацептивни стероиди

Прилагането на една доза етинилоестрадиол (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) на 6 жени на терапия на Valproate (200 mg) в продължение на 2 месеца не разкрива фармакокинетично взаимодействие.

Топирамат

Съпътстващото приложение на валпроева киселина и топирамат е свързано с хиперамонемия със и без енцефалопатия [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Concomitant administration of topiramate with валпроева киселина has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Предупреждения за Stavzor

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Stavzor

Хепатотоксичност

Обща информация за хепатотоксичност

Чернодробната недостатъчност, което води до жертви, е възникнала при пациенти, получаващи валпроат. Тези инциденти обикновено са настъпили през първите шест месеца от лечението. Сериозната или фатална хепатотоксичност може да бъде предшествана от неспецифични симптоми като слабост на слабостта на малките анорексия и повръщане. При пациенти с епилепсия може да настъпи и загуба на контрол на пристъпите. Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за появата на тези симптоми. Серумните тестове за чернодробна функция трябва да се извършват преди терапията и на чести интервали след това, особено през първите шест месеца на терапията с валпроат. Въпреки това доставчиците на здравни грижи не трябва да разчитат напълно на серумната биохимия, тъй като тези тестове може да не са ненормални във всички случаи, но също така трябва да отчитат резултатите от внимателната междинна медицинска история и физически преглед.

Трябва да се наблюдава предпазливост при прилагане на валпроатни продукти на пациенти с предишна анамнеза за чернодробно заболяване. Пациентите на множество деца на антиконвулсанти, тези с вродени метаболитни разстройства, тези с тежки припадъчни разстройства, придружени от умствена изостаналост, и тези с органично мозъчно заболяване могат да бъдат изложени на особен риск. Вижте по -долу пациенти с известна или подозрителна митохондриална болест.

Опитът показва, че децата на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези с гореспоменатите условия. Когато Stavzor се използва в тази група пациенти, той трябва да се използва с изключително внимание и като единствено средство. Ползите от терапията трябва да се претеглят спрямо рисковете. В прогресивно по -възрастните групи пациенти преживяват епилепсия показват, че честотата на фаталната хепатотоксичност значително намалява.

Пациенти с известна или подозрителна митохондриална болест

Валпроат-induced acute liver failure и liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children и adolescents.

Stavzor е противопоказано при пациенти, за които се знае, че има митохондриални нарушения, причинени от мутации на POLG и деца под две години, които клинично се подозират, че имат митохондриално разстройство [виж Противопоказания ]. Валпроат-induced acute liver failure и liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children и adolescents.

POLG-related disorders should be suspected in patients with a family history or suggestive symptoms of a POLG-related disorder including but not limited to unexplained encephalopathy refractory epilepsy (focal myoclonic) status epilepticus at presentation developmental delays psychomotor regression axonal sensorimotor neuropathy myopathy cerebellar ataxia ophthalmoplegia or complicated Мигрена с тилна аура. Тестването на мутацията на POLG трябва да се извършва в съответствие с настоящата клинична практика за диагностична оценка на такива нарушения. Мутациите на A467T и W748S присъстват при приблизително 2/3 от пациенти с автозомни рецесивни разстройства, свързани с POLG.

При пациенти на възраст над две години, за които клинично се подозира, че има наследствена митохондриална болест, Stavzor трябва да се използва само след като други антиконвулсанти не се провалят. Тази по -стара група пациенти трябва да бъде внимателно наблюдавана по време на лечението със Stavzor за развитие на остро увреждане на черния дроб с редовни клинични оценки и серумен мониторинг на чернодробните тестове.

Лекарството трябва да бъде прекратено незабавно при наличие на значителна чернодробна дисфункция, заподозрена или очевидна. В някои случаи чернодробната дисфункция е прогресирала въпреки прекратяването на лекарството [виж Предупреждение за бокс и Противопоказания ].

Структурни вродени дефекти

Валпроат can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Бременност registry data show that maternal valproate use can cause neural tube defects и other structural abnormalities (e.g. craniofacial defects cardiovascular malformations hypospadias limb malformations). The rate of congenital malformations among babies born to mothers using valproate is about four times higher than the rate among babies born to epileptic mothers using other anti-Припадък monotherapies. Evidence suggests that folic acid supplementation prior to conception и during the first trimester of pregnancy decreases the risk for congenital neural tube defects in the general population [see Използване в конкретни популации ].

Намален IQ след експозиция на матката

Валпроат can cause decreased IQ scores following in utero exposure. Published epidemiological studies have indicated that children exposed to valproate in utero have lower cognitive test scores than children exposed in utero to either another antiepileptic drug or to no antiepileptic drugs. The largest of these studies ¹ Дали проспективно кохортно проучване, проведено в Съединените щати и Обединеното кралство, което установи, че децата с пренатална експозиция на валпроат (n = 62) са имали по-ниски интелигентни резултати на 6-годишна възраст (97 [95% C.I. 94-101]), отколкото деца с пренатална експозиция на други антиепилептични лекарствени лечения Карбамазепин (105 [95% C.I. 102 € 108]) и фенитоин (108 [95% C.I. 104 € 112]). Не е известно, когато по време на бременност се появяват когнитивни ефекти при деца, изложени на валпроат. Тъй като жените в това проучване са били изложени на антиепилептични лекарства през цялата бременност, независимо дали рискът от намален коефициент на интелигентност е свързан с определен период от време по време на бременност, не може да бъде оценен.

Въпреки че всички налични проучвания имат методологични ограничения, теглото на доказателствата подкрепя заключението, че излагането на валпроат в матката причинява намален коефициент на интелигентност при деца.

В проучвания на животни потомство с пренатална експозиция на валпроат е имало малформации, подобни на тези, наблюдавани при хората, и демонстрира невро -поведенчески дефицит [виж Използване в конкретни популации ].

Валпроат use is contraindicated during pregnancy in women being treated for prophylaxis of migraine главоболиеs. Women with epilepsy or Биполярно разстройство които са бременни или които планират да забременеят, не трябва да се лекуват с валпроат, освен ако други лечения не са осигурили адекватен контрол на симптомите или не са по друг начин неприемливи. При такива жени ползите от лечението с валпроат по време на бременност могат да надвишават рисковете.

Използване при жени с детероден потенциал

Поради риска от плода на намалените IQ невроразвиващи нарушения и основните вродени малформации (включително дефекти на невронната тръба), които могат да възникнат много рано в бременността, валпроат не трябва да се прилага на адекватна форма на симптомите или не са доприемливи. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт, като профилактика на мигреновото главоболие [виж Противопоказания ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Жените с потенциал за раждане трябва да се съветват редовно по отношение на относителните рискове и ползите от употребата на валпроат по време на бременност. Това е особено важно за жените, които планират бременност и за момичета в началото на пубертета; Трябва да се вземат предвид алтернативните терапевтични опции за тези пациенти [виж Предупреждение за бокс и Използване в конкретни популации ].

За да се предотврати основните припадъци, валпроатът не трябва да се прекратява рязко, тъй като това може да утаи епилептика на състоянието с произтичаща от майката и феталната хипоксия и заплахата за живота.

Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация. Не е известно дали рискът от дефекти на невронната тръба или намаления коефициент на интелигентност при потомството на жени, получаващи валпроат, се намалява чрез добавяне на фолиева киселина. Диетичната добавка на фолиева киселина както преди зачеването, така и по време на бременността трябва да се препоръчва рутинно за пациенти, получаващи валпроат.

Панкреатит

Съобщава се за случаи на животозастрашаващ панкреатит както при деца, така и при възрастни, които получават валпроат. Някои от случаите са описани като хеморагични с бързо прогресиране от първоначални симптоми до смърт. Някои случаи са настъпили малко след първоначалната употреба, както и след няколко години употреба. Коефициентът въз основа на отчетените случаи надвишава очакваните в общата популация и има случаи, в които панкреатитът се е повторно след повторно отразяване с валпроат. В клиничните изпитвания е имало 2 случая на панкреатит без алтернативна етиология при 2416 пациенти, представляващи 1044 опит на пациентите. Пациентите и настойниците трябва да бъдат предупредени, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит, които изискват бърза медицинска оценка. Ако се диагностицира панкреатит, Stavzor обикновено трябва да бъде прекратен. Алтернативното лечение на основното медицинско състояние трябва да се започне, както е посочено клинично [виж Предупреждение за бокс ].

Нарушения на цикъла на урея

Stavzor е противопоказан при пациенти с известни нарушения на цикъла на урея (UCD).

Съобщава се за хиперамонемична енцефалопатия, понякога се съобщава след започване на терапия с валпроат при пациенти с UCD група от нечести генетични аномалии, особено дефицит на орнитин транскарбамилаза. Преди започване на оценката на терапията на Stavzor за UCD трябва да се разглежда при следните пациенти: 1) тези с анамнеза за необяснима енцефалопатия или кома на енцефалопатия, свързани с протеиново натоварване, свързана с бременността или следродилна енцефалопатия, неизползвана умствена забавяне или анамнеза за повишена плазма амоняк или глутамин; 2) тези с циклично повръщане и летаргия епизодична екстремна раздразнителност Атаксия азот на урея с ниска кръв (BUN) или избягване на протеини; 3) тези с фамилна анамнеза за UCD или фамилна анамнеза за необясними детски смъртни случаи (особено мъже); 4) тези с други признаци или симптоми на UCD. Пациентите, които развиват симптоми на необяснима хиперамонемична енцефалопатия, докато получават валпроатна терапия, трябва да получават бързо лечение (включително прекратяване на терапията с валпроат) и да бъдат оценени за основен UCD [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Самоубийствено поведение и идея

Антиепилептичните лекарства (AED), включително Stavzor, ​​увеличават риска от самоубийствени мисли или поведение при пациенти, приемащи тези лекарства за всякакви индикации. Пациентите, лекувани с всеки AED за каквато и да е индикация, трябва да бъдат наблюдавани за появата или влошаването на депресионните самоубийствени мисли или поведение и/или всякакви необичайни промени в настроението или поведението.

Събраните анализи на 199 плацебо-контролирани клинични изпитвания (моно-адюнктивна терапия) на 11 различни AED показват, че пациентите, рандомизирани на един от AED, имат приблизително два пъти риска (коригиран относителен риск 1,8 95% CI: 1.2 2.7) на самоубийствено мислене или поведение в сравнение с пациентите, рандомизирани на плацебо. В тези изпитвания, които имат средна продължителност на лечението от 12 седмици, прогнозната честота на честотата на самоубийствено поведение или идеята сред 27863 пациенти, лекувани с AED, е 0,43% в сравнение с 0,24% сред 16029 пациенти, лекувани с плацебо, представляващи увеличение на приблизително един случай на самоубийствено мислене или поведение при всеки 530 пациенти, лекувани. Имаше четири самоубийства при пациенти, лекувани с лекарства при изпитванията и нито един при пациенти, лекувани с плацебо, но броят им е твърде малък, за да позволи някакъв заключение за лекарствения ефект върху самоубийството.

Повишеният риск от самоубийствени мисли или поведение с AED се наблюдава още една седмица след започване на лечение с лекарства с AED и се запазва за продължителността на оцененото лечение. Тъй като повечето изпитвания, включени в анализа, не се простират след 24 седмици, рискът от самоубийствени мисли или поведение след 24 седмици не може да бъде оценен.

Рискът от самоубийствени мисли или поведение като цяло е последователен сред лекарствата в анализираните данни. Откриването на повишен риск с AED с различни механизми на действие и в редица показания предполага, че рискът се прилага за всички AED, използвани за всякакви индикации. Рискът не варира значително до възраст (5-100 години) в анализираните клинични изпитвания. Таблица 1 показва абсолютен и относителен риск чрез индикация за всички оценени AED.

Таблица 1: Риск чрез индикация за антиепилептични лекарства при обединения анализ

Относителният риск от самоубийствени мисли или поведение е по -висок при клиничните изпитвания за епилепсия, отколкото при клиничните изпитвания за психиатрични или други състояния, но абсолютните разлики в риска са сходни за епилепсията и психиатричните показания.

Всеки, който обмисля да предпише Stavzor или друг AED, трябва да балансира риска от самоубийствени мисли или поведение с риск от нелекувани заболявания. Епилепсията и много други заболявания, за които са предписани AED, са самите свързани с заболеваемост и смъртност и повишен риск от самоубийствени мисли и поведение. Ако по време на лечението се появят самоубийствени мисли и поведение, предписвачът трябва да вземе предвид дали появата на тези симптоми при всеки даден пациент може да бъде свързано с лечението на заболяването.

Кървене и други хематопоетични разстройства

Валпроат is associated with dose-related thrombocytopenia. In a clinical trial of valproate as monotherapy in patients with epilepsy 34/126 patients (27%) receiving approximately 50 mg/kg/day on average had at least one value of platelets ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Приблизително половината от тези пациенти са преустановени лечение с връщане на броя на тромбоцитите до нормално. При останалите пациенти броят на тромбоцитите се нормализира с продължително лечение. В това проучване изглежда, че вероятността от тромбоцитопения се увеличава значително при общите концентрации на валпроат ≥ 110 mcg/ml (жени) или ≥ 135 mcg/ml (мъже). Следователно терапевтичната полза, която може да съпътства по -високите дози, трябва да бъде претеглена спрямо възможността за по -голяма честота на неблагоприятните ефекти. Употребата на валпроат също е свързана с намаляване на други клетъчни линии и миелодисплазия.

Поради съобщенията за инхибиране на цитопениите на вторичната фаза на агрегацията на тромбоцитите и анормалните параметри на коагулацията (напр. Коефициент на коагулация с нисък фибриноген придобива измерванията на пълна кръвна картина и тестове за коагулация, преди да се започне терапия и на периодични интервали. Препоръчва се пациентите да получават Stavzor да бъдат наблюдавани за кръвна картина и параметри на коагулация преди планираната операция и по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Хиперамонемия

Хиперамонемия has been reported in association with valproate therapy и may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy и повръщане or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered и an ammonia level should be measured. Хиперамонемия should also be considered in patients who present with hypothermia [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ако амонякът се увеличи терапията с валпроат трябва да бъде прекратена. Трябва да се започнат подходящи интервенции за лечение на хиперамонемия и такива пациенти трябва да се подлагат на разследване за основни нарушения на цикъла на уреята [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Асимптоматичните повишения на амоняка са по -често срещани и когато присъстват, изискват внимателно наблюдение на плазмените нива на амоняк. Ако котата продължава да прекратява терапията с валпроат.

Хиперамонемия And Encephalopathy Associated With Concomitant Топирамат Use

Съпътстващото приложение на топирамат и валпроева киселина е свързано с хиперамонемия със или без енцефалопатия при пациенти, които са толерирали или само лекарството. Клиничните симптоми на хиперамонемична енцефалопатия често включват остри промени в нивото на съзнание и/или когнитивна функция с летаргия или повръщане. Хипотермията също може да бъде проява на хиперамонемия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

В повечето случаи симптомите и признаците намаляват с прекратяване на всяко лекарство. Тази нежелана реакция не се дължи на фармакокинетично взаимодействие. Пациентите с вродени грешки в метаболизма или намалената чернодробна митохондриална активност могат да бъдат изложени на повишен риск от хиперамонемия със или без енцефалопатия. Въпреки че не е проучено взаимодействие на топирамат и валпроева киселина може да изостри съществуващите дефекти или дефицит на маски при чувствителни лица. При пациенти, които развиват необяснимо летаргично повръщане или промени в психичния статус Хиперамонемична енцефалопатия, трябва да се обмисли и трябва да се измерва нивото на амоняк [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хипотермия

Хипотермия defined as an unintentional drop in body core temperature to <35° C (95° F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with и in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Лекарствени взаимодействия ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy объркване coma и significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular и respiratory systems. Clinical management и assessment should include examination of blood ammonia levels.

Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля)/мултиорганни реакции на свръхчувствителност

Реакцията на лекарството с еозинофилия и системни симптоми (рокля) също е известна като мултиорганна свръхчувствителност при пациенти, приемащи валпроат. Роклята може да е фатална или животозастрашаваща. Роклята обикновено, въпреки че не се представя изключително с треска обрив лимфаденопатия и/или подуване на лицето във връзка с други засягане на органната система, като хепатит нефрит хематологични аномалии миокардит или миозит, понякога наподобяваща остра вирусна инфекция. Еозинофилията често присъства. Тъй като това разстройство е променливо в изразяването му, може да се включат тук, може да се включат други органи, които не са отбелязани тук. Важно е да се отбележи, че ранните прояви на свръхчувствителност като треска или лимфаденопатия могат да присъстват, въпреки че обривът не е очевиден. Ако присъстват такива признаци или симптоми, пациентът трябва да бъде оценен незабавно. Valproate трябва да бъде прекратен и да не се възобнови, ако не може да се установи алтернативна етиология за признаците или симптомите.

Взаимодействие с карбапенем антибиотици

Карбапенем антибиотици (например Ertapemem Imipenem Meropenem; това не е пълен списък) могат да намалят концентрациите на серумната валпроева киселина до субтерапевтичните нива, което води до загуба на контрол на пристъпите. Концентрациите на серумна валпроева киселина трябва да се наблюдават често след започване на карбапенем терапия. Трябва да се обмисли алтернативна антибактериална или антиконвулсантна терапия, ако серумната концентрация на валпроева киселина падне значително или контролът на пристъпите се влошава [виж Лекарствени взаимодействия ].

Сънливост In The Възрастни

В двойно сляпо многоцентрово изпитване на валпроат при пациенти в напреднала възраст с деменция (средна възраст = 83 години) дозите са увеличени с 125 mg/ден до целева доза от 20 mg/kg/ден. Значително по -висок дял на пациентите с валпроат са имали сънливост в сравнение с плацебо и въпреки че не са статистически значими, има по -голям дял пациенти с дехидратация. Discontinuations for somnolence were also significantly higher than with placebo. При някои пациенти със сънливост (приблизително половината) има свързан намален хранителен прием и загуба на тегло. Имаше тенденция пациентите, които са преживели тези събития, да имат по -ниска концентрация на албумин с по -нисък клирънс на валпроат и по -висок кок. При възрастни пациенти дозировката трябва да се увеличава по -бавно и с редовно наблюдение на сомната дехидратация на течности и хранителни продукти и други нежелани реакции. Намаляването на дозата или прекратяването на валпроата трябва да се обмисля при пациенти с намален прием на храна или течности и при пациенти с прекомерна сънливост [виж Доза и приложение ].

Мониторинг: Концентрация на плазмата на лекарството

Тъй като валпроевата киселина може да взаимодейства с едновременно прилагани лекарства, които са способни на определяне на периодична плазмена концентрация на ензима и съпътстващи лекарства по време на ранния ход на терапията [виж Лекарствени взаимодействия ].

Ефект върху тестовете за функция на кетона и щитовидната жлеза

Валпроат is partially eliminated in the urine as a keto-metabolite which may lead to a false interpretation of the urine ketone test.

Има съобщения за променени тестове за функция на щитовидната жлеза, свързани с валпроат. Клиничното значение на тях е неизвестно.

Ефект върху репликацията на ХИВ и CMV вируси

Има in vitro проучвания, които предполагат, че валпроатът стимулира репликацията на вирусите на ХИВ и CMV при определени експериментални условия. Клиничното следствие, ако има такива, не е известно. Освен това значимостта на тези in vitro находки е несигурна за пациентите, получаващи максимално потискаща антиретровирусна терапия. Независимо от това, тези данни трябва да се имат предвид при интерпретирането на резултатите от редовно наблюдение на вирусното натоварване при заразени с ХИВ пациенти, получаващи валпроат или при следване на пациенти, заразени с CMV.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Хепатотоксичност

Предупреждавайте пациентите и настойниците, че гадене повръща коремна болка анорексия диария астения и/или жълтеница може да бъде симптоми на хепатотоксичност и следователно да изисква допълнителна медицинска оценка незабавно [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Панкреатит

Предупреждавайте пациентите и настойниците, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит и следователно да изисква допълнителна медицинска оценка незабавно [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Вродени дефекти и намален коефициент на интелигентност

Информирайте бременните жени и жени за раждане на потенциал (включително момичета, които започват появата на пубертета), които употребата на валпроат по време на бременност увеличава риска от вродени дефекти намалява IQ и невроразвиващи се разстройства при деца, които са били изложени във матката. Посъветвайте жените да използват ефективна контрацепция, докато използвате Valproate. Когато е подходящо консултиране на тези пациенти за алтернативни терапевтични възможности. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт (например профилактика на мигреновото главоболие) [виж Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Регистър на бременността

Посъветвайте жените от детероден потенциал да обсъждат планирането на бременността с лекаря си и незабавно да се свържат с лекаря си, ако смятат, че са бременни.

Насърчавайте жените, които приемат Ставцор, да се запишат в регистъра на бременността в Северна Америка (NAAED), ако забременеят. Този регистър събира информация за безопасността на антиепилептичните лекарства по време на бременност. За да запишете пациенти, можете да се обадите на безплатен номер 1-888-233-2334 или да посетите уебсайта https://www.aedpregnancyregistry.org/ [виж Използване в конкретни популации ].

Самоубийствено мислене и поведение

Съветвайте пациентите, техните полагащи грижи и семейства, които AED, включително Stavzor, ​​могат да увеличат риска от самоубийствени мисли и поведение и трябва да бъдат посъветвани за необходимостта да бъдат нащрек за появата или влошаването на симптомите на депресия всякакви необичайни промени в настроението или поведението или появата на поведение или мисли за самоубийство за самоубийство. Инструктирайте пациентите, които се грижат за тях ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хиперамонемия

Информирайте пациентите за признаците и симптомите, свързани с хиперамонемична енцефалопатия, и да им бъде казано да информира предписващия дали се появи някой от тези симптоми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Депресия на ЦНС

Тъй като Valproate продуктите могат да произвеждат депресия на ЦНС, особено когато се комбинират с друг депресант на ЦНС (например алкохол), съветват пациентите да не се занимават с опасни дейности, като шофиране на автомобил или експлоатация на опасни машини, докато не се знае, че те не стават сънливи от лекарството.

Мултиорганни реакции на свръхчувствителност

Инструктирайте пациентите, че треска, свързана с други засягане на органната система (обрив лимфаденопатия и т.н.), може да бъде свързана с лекарства и трябва да бъде докладвана на лекаря незабавно [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Валпроат was administered orally to rats и mice at doses of 80 и 170 mg/kg/day (less than the maximum recommended human dose on a mg/m² basis) for 2 years. The primary findings were an increase in the incidence of subcutaneous fibrosarcomas in high-dose male rats receiving valproate и a dose-related trend for benign pulmonary adenomas in male mice receiving valproate. The significance of these findings for humans is unknown.

Мутагенеза

Валпроат was not mutagenic in an in vitro bacterial assay (Ames test) did not produce доминиращ Смъртоносни ефекти при мишки и не увеличават честотата на аберация на хромозома в in vivo цитогенетично изследване при плъхове. Съобщава се за повишени честоти на обмен на сестрински хроматиди (SCE) в проучване на епилептични деца, приемащи валпроат, но тази асоциация не е наблюдавана в друго проучване, проведено при възрастни. Има някои доказателства, че повишените честоти на SCE могат да бъдат свързани с епилепсия. Биологичната значимост на увеличаването на честотата на SCE не е известна.

Увреждане на плодовитостта

Chronic toxicity studies of valproate in juvenile and adult rats and dogs demonstrated reduced spermatogenesis and testicular atrophy at oral doses of 400 mg/kg/day or greater in rats (approximately equivalent to or greater than the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m² basis) and 150 mg/kg/day or greater in dogs (approximately 1.4 times the MRHD or greater на база mg/m²). Изследванията на плодовитостта при плъхове не показват ефект върху плодовитостта при перорални дози валпроат до 350 mg/kg/ден (приблизително равен на MRHD на база Mg/m²) в продължение на 60 дни. Ефектът на валпроата върху развитието на тестисите и върху производството и плодовитостта на сперматозоидите при хората не е известен.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на антиепилептични лекарства (AED), включително Stavzor по време на бременност. Насърчете жените, които приемат Ставзър по време на бременност, да се запишат в регистъра на бременността в Северна Америка (NAAED), като се обадите на безплатни 1-888-233-2334 или посещавате уебсайта https://www.aedpregnancygistrygry.org/. Това трябва да се направи от самата пациент.

Обобщение на риска

За използване в профилактика на мигренозното главоболие валпроатът е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с потенциал за раждане, които не използват ефективна контрацепция [виж Противопоказания ].

За употреба при епилепсия или биполярно разстройство валпроатът не трябва да се използва за лечение на жени, които са бременни или които планират да забременеят, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватен контрол на симптомите или не са приемливи [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal и fetal hypoxia и threat to life.

Употребата на валпроат на майката по време на бременност за всякакви индикации увеличава риска от вродени малформации, особено дефекти на невралната тръба, включително спина бифида, но също така и малформации, включващи други телесни системи (например краниофациални дефекти, включително орални цепнати сърдечно -съдови малформации хипоспадии крайни малформации). Този риск зависи от дозата; Въпреки това не може да се установи прагова доза, под която не съществува риск. При излагането на матката на валпроат може също да доведе до нарушаване на слуха или загуба на слуха. Политерапията на Valproate с други AED е свързана с повишена честота на вродени малформации в сравнение с AED монотерапия. Рискът от големи структурни аномалии е най -голям през първия триместър; Въпреки това могат да възникнат други сериозни ефекти в развитието при употребата на валпроат през цялата бременност. Скоростта на вродените малформации сред бебетата, родени от епилептични майки, които са използвали валпроат по време на бременност, е показано, че е около четири пъти по-висока от скоростта сред бебетата, родени от епилептични майки, които са използвали други монотерапии против пристъпи [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Данни (хора) ].

Епидемиологичните проучвания показват, че децата, изложени на валпроат в матката, имат по -ниски резултати от IQ и по -висок риск от невроразвиващи нарушения в сравнение с деца, изложени на друг AED в матката, или на без AED в матката [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Данни (хора) ].

Наблюдателно проучване предполага, че излагането на валпроатни продукти по време на бременност увеличава риска от нарушения на аутистичния спектър [виж Данни (хора) ].

Странични ефекти на Coreg 3.125 mg

При изследвания на животни прилагането на валпроат по време на бременност доведе до фетални структурни малформации, подобни на тези, наблюдавани при хора и невробихевиорален дефицит в потомството при клинично значими дози [виж Данни (животно) ].

Има съобщения за Хипогликемия При новородени и фатални случаи на чернодробна недостатъчност при кърмачета след употреба на майката на валпроат по време на бременност.

Бременните жени, приемащи валпроат, могат да развият чернодробна недостатъчност или аномалии на съсирването, включително хипофибриногенемия на тромбоцитопения и/или намаляване на други коагулационни фактори, които могат да доведат до хеморагични усложнения при новороденото, включително смъртта [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Наличните пренатални диагностични тестове за откриване на невронна тръба и други дефекти трябва да се предлагат на бременни жени, използващи валпроат.

Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация. Не е известно дали рискът от дефекти на невронната тръба или намаления коефициент на интелигентност при потомството на жени, получаващи валпроат, се намалява чрез добавяне на фолиева киселина. Диетичната добавка на фолиева киселина както преди зачеването, така и по време на бременността трябва да се препоръчва рутинно за пациенти, използващи валпроат [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

За да се предотвратят големи припадъци, жените с епилепсия не трябва да прекратяват валпроата рязко, тъй като това може да ускори епилептика на статуса с произтичаща от майката и феталната хипоксия и заплахата за живота. Дори незначителните припадъци могат да представляват някаква опасност за развиващия се ембрион или плод [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to и during pregnancy in individual cases if the Припадък disorder severity и frequency do not pose a serious threat to the patient.

Нежелани реакции на майката

Бременните жени, приемащи валпроат, могат да развият аномалии за съсирване, включително хипофибриногенемия на тромбоцитопения и/или намаляване на други коагулационни фактори, които могат да доведат до хеморагични усложнения при новороденото, включително смъртта [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Пациентите, приемащи валпроат, могат да развият чернодробна недостатъчност [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Съобщава се за хипогликемия при новородени, чиито майки са приемали валпроат по време на бременност.

Данни

Човек

Дефекти на невралната тръба и други структурни аномалии

Съществуват обширни доказателства, показващи, че излагането на валпроат в матката увеличава риска от дефекти на невралната тръба и други структурни аномалии. Въз основа на публикуваните данни от националната мрежа за превенция на раждаемостта на CDC, рискът от спина бифида в общата популация е около 0,06 до 0,07% (6 до 7 при 10000 раждания) в сравнение с риска след експозицията на валпроат на матката, изчислено на приблизително 1 до 2% (100 до 200 при 10000 раждания).

Регистърът на бременността на NAAED съобщава за основна степен на малформация от 9-11% при потомството на жени, изложени на средно 1000 mg/ден монотерапия с валпроат по време на бременност. Тези данни показват до петкратно повишен риск за всяка голяма малформация след излагане на валпроат в матката в сравнение с риска след излагане в матката на други AED, приети като монотерапия. Основните вродени малформации включват случаи на дефекти на невронната тръба сърдечно -съдови малформации краниофациални дефекти (напр. Орални цепнатини краниосиностоза) Хипоспадиални малформации на крайници (напр. Clubfoot Polydactyly) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации с различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [вж. ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ефект върху IQ и невроразвиващи се ефекти

Публикуваните епидемиологични проучвания показват, че децата, изложени на валпроат в матката, имат по -ниски резултати от IQ от децата, изложени на друг AED в матката, или на без AED в матката. Най -големият от тези изследвания ¹ Дали проспективно кохортно проучване, проведено в Съединените щати и Обединеното кралство, което установи, че децата с пренатална експозиция на валпроат (n = 62) са имали по-ниски интелигентни резултати на 6-годишна възраст (97 [95% C.I. 94-101]), отколкото деца с пренатална експозиция към други антиепилептични лекарствени лечения Карбамазепин (105 [95% C.I. 102 € 108]) и фенитоин (108 [95% C.I. 104 € 112]). Не е известно, когато по време на бременност се появяват когнитивни ефекти при деца, изложени на валпроат. Тъй ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Въпреки че наличните проучвания имат методологични ограничения, теглото на доказателствата подкрепя причинно -следствената връзка между експозицията на валпроат в матката и последващи неблагоприятни ефекти върху невроразвитието, включително увеличаване на нарушения на аутистичния спектър и дефицит на вниманието/хиперактивност (ADHD). Наблюдателно проучване предполага, че излагането на валпроатни продукти по време на бременност увеличава риска от нарушения на аутистичния спектър. В това проучване децата, родени от майки, които са използвали валпроат продукти по време на бременност, са имали 2,9 пъти по-голям от риска (95% интервал на доверие [CI]: 1.7-4.9) за развитие на нарушения в аутистичния спектър в сравнение с децата, родени на майки, които не са изложени на валпроатни продукти по време на бременност. Абсолютните рискове за нарушения на аутистичния спектър са били 4,4% (95% CI: 2,6% -7,5%) при изложени на валпроат деца и 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) при деца, които не са изложени на валпроводни продукти. Друго наблюдателно проучване установи, че децата, изложени на валпроат в матката, имат повишен риск от ADHD (коригиран HR 1,48; 95% CI 1,09-2.00) в сравнение с неекспонираните деца. Тъй като тези проучвания са били наблюдателни по природни заключения по отношение на причинно -следствената връзка между експозицията на валпроат на матката и повишен риск от разстройство на аутистичния спектър и ADHD не може да се счита за окончателен.

Други

Има публикувани доклади за случаи за фатална чернодробна недостатъчност при потомство на жени, които са използвали валпроат по време на бременност.

Животно

При проучвания за токсичност за развитие, проведени при зайци на мишки плъхове и маймуни, повишените проценти на фетални структурни аномалии вътрематочните растения забавяне и ембрио-феталната смърт са настъпили след прилагане на валпроат на бременни животни по време на органогенеза при клинично значими дози (изчислени на телесна повърхност [mg/m²]). Непродуцирани от валпроата малформации на множество органни системи, включително скелетни сърдечни и урогенитални дефекти. При мишки в допълнение към други дефекти на невронната тръба на феталната неврална тръба след прилагане на валпроат по време на критични периоди на органогенеза и тератогенната реакция, корелирана с пиковите нива на лекарството на майката. Поведенчески аномалии (включително дефицит на когнитивен локомотор и социално взаимодействие) и мозъчни хистопатологични промени също са докладвани при мишки и потомство на плъхове, изложени пренатално на клинично значими дози валпроат.

Лактация

Обобщение на риска

Валпроат is excreted in human milk. Данни in the published literature describe the presence of valproate in human milk (range: 0.4 mcg/mL to 3.9 mcg/mL) corresponding to 1% to 10% of maternal serum levels. Валпроат serum concentrations collected from breastfed infants aged 3 days postnatal to 12 weeks following delivery ranged from 0.7 mcg/mL to 4 mcg/mL which were 1% to 6% of maternal serum valproate levels. A published study in children up to six years of age did not report adverse developmental or cognitive effects following exposure to valproate via breast milk [see Данни (хора) ].

Няма данни за оценка на ефектите на Stavzor върху производството или екскрецията на млякото.

Клинични съображения

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Stavzor и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от Stavzor или от основното състояние на майката.

Следете кърменото бебе за признаци на увреждане на черния дроб, включително жълтеница и необичайни синини или кървене. Има съобщения за чернодробна недостатъчност и аномалии за съсирване при потомство на жени, които са използвали валпроат по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Данни

Човек

In a published study breast milk and maternal blood samples were obtained from 11 epilepsy patients taking valproate at doses ranging from 300 mg/day to 2400 mg/day on postnatal days 3 to 6. In 4 patients who were taking valproate only breast milk contained an average valproate concentration of 1.8 mcg/mL (range: 1.1 mcg/mL to 2.2 mcg/mL) which corresponded to 4.8% of the Концентрация на плазмата на майката (диапазон: 2,7% до 7,4%). При всички пациенти (7 от които приемат други AED едновременно) подобни резултати са получени за концентрация на кърма (NULL,8 mcg/ml обхват: 0,4 mcg/ml до 3,9 mcg/ml) и съотношение на плазмата на майката (NULL,1% диапазон: 1,3% до 9,6%).

Публикувано проучване на 6 двойки за кърмене на майчини хора измерва серумните нива на валпроат по време на лечението на майката за биполярно разстройство (750 mg/ден или 1000 mg/ден). Нито една от майките не е получавала валпроат по време на бременност и бебетата е била на възраст от 4 седмици до 19 седмици по време на оценката. Серумните нива на бебета варират от 0,7 mcg/ml до 1,5 mcg/ml. С нивата на майчински серумен валпроат в близост до или в рамките на терапевтичния диапазон на бебето е била 0,9% до 2,3% от нивата на майката. По същия начин в 2 публикувани доклади за случаи с майчини дози от 500 mg/ден или 750 mg/ден по време на кърмене на бебета на възраст 3 месеца и 1 месец експозиция на бебета е 1,5% и 6% от съответно на майката.

Проспективно наблюдателно многоцентрово проучване оцени дългосрочните невроразвиващи се ефекти на употребата на AED върху децата. Бременните жени, получаващи монотерапия за епилепсия, са били записани с оценки на децата си на възраст 3 години и 6 години. Майките продължиха AED терапията през периода на кърмене. Коригираните коефициенти на интелигентност, измерени на 3 години за кърмени и нерестествени деца, са съответно 93 (n = 11) и 90 (n = 24). На 6 години оценките за кърмени и нечестиви деца са съответно 106 (n = 11) и 94 (n = 25) (p = 0,04).

За други познавателни домейни, оценени на 6 години, не са наблюдавани неблагоприятни когнитивни ефекти от продължителното излагане на AED (включително валпроат) чрез кърма.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Контрацепция

Жените с потенциал за раждане трябва да използват ефективна контрацепция, докато приемат валпроат [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия и Използване в конкретни популации ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine главоболиеs [see Противопоказания ].

Безплодие

Има съобщения за male infertility coincident with valproate therapy [see Нежелани реакции ].

При изследвания на животни оралното приложение на валпроат при клинично значими дози доведе до неблагоприятни репродуктивни ефекти при мъжете [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Опитът показа, че педиатричните пациенти на възраст под 2 години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези с гореспоменатите условия [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. When валпроева киселина is used in this patient group it should be used with extreme caution и as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

По-малките деца, особено тези, които получават ензимно-индуциращи лекарства, ще изискват по-големи дози за поддържане, за да се постигнат целенасочени и несвързани концентрации на валпроева киселина.

Променливостта на свободната фракция ограничава клиничната полезност на наблюдението на общите концентрации на серумна валпроева киселина. Тълкуването на концентрациите на валпроева киселина при децата трябва да включва отчитане на фактори, които влияят на чернодробния метаболизъм и свързването на протеини.

Валпроат has not been established to be safe и effective for the treatment of partial Припадъкs in children under the age of 10 years.

Педиатрични клинични изпитвания

Валпроат was studied in seven pediatric clinical trials.

Двойно сляпо плацебо-контролирано проучване оцени ефикасността на валпроата за лечение на мания при 150 пациенти на възраст от 10 до 17 години 76 от които са на валпроат. Ефикасността не е установена.

A double-blind placebo-controlled trial evaluated the efficacy of valproate for the treatment of migraine in 304 patients aged 12 to 17 years 231 of whom were on valproate. Ефикасността не е установена. Въз основа на резултатите от това проучване не се очаква, че Valproate ще бъде ефективен при пациенти с мигрена под 12 -годишна възраст.

Останалите пет проучвания бяха дългосрочни проучвания за безопасност. Проведени са две шестмесечни педиатрични проучвания за оценка на дългосрочната безопасност на валпроата за индикация за мания (292 пациенти на възраст от 10 до 17 години). Проведени са две дванадесетмесечни педиатрични проучвания за оценка на дългосрочната безопасност на валпроата за индикация за мигрена (353 пациенти на възраст от 12 до 17 години). Проведено е едно дванадесетмесечно проучване за оценка на безопасността на валпроата при индикация за частични припадъци (169 пациенти на възраст от 3 до 10 години).

Показано е, че безопасността и поносимостта на валпроата при педиатрични пациенти са сравними с тези при възрастни [виж Нежелани реакции ].

Юношеска токсикология за животни

В проучвания на валпроат при незрели животни токсични ефекти, които не се наблюдават при възрастни животни, включват дисплазия на ретината при плъхове, лекувани през неонаталния период (от следродилния ден 4) и нефротоксичността при плъхове, лекувани по време на неонаталния и младия период (от следродилния ден 14). Дозата без ефект за тези открития е била по-малка от максималната препоръчителна доза на човека на база MG/m².

Гериатрична употреба

Нито един пациент на възраст над 65 години не е бил записан в двойно-сляпо проспективни клинични изпитвания на мания, свързани с биполярно заболяване. В проучване на случая на 583 пациенти 72 пациенти (12%) са на възраст над 65 години. По -висок процент от пациентите над 65 -годишна възраст съобщават за случайна инфекция на инфекцията на инфекция и тремор.

Прекратяването на валпроата от време на време се свързва с последните 2 събития. Не е ясно дали тези събития показват допълнителен риск или дали са резултат от съществуващи медицински заболявания и едновременно употреба на лекарства сред тези пациенти.

Проучване на пациенти в напреднала възраст с деменция разкрива сънливост и прекратяване на сънливостта [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The starting dose should be reduced in these patients и dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Доза и приложение ].

There is insufficient information available to discern the safety and effectiveness of valproic acid for the prophylaxis of migraines in patients over 65. The capacity of elderly patients (age range: 68 to 89 years) to eliminate valproate has been shown to be reduced compared to younger adults (age range: 22 to 26) [see Клинична фармакология ].

ЛИТЕРАТУРА

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Фетална антиепилептична експозиция на лекарства и когнитивни резултати на възраст 6 години (проучване на NEAD): Проспективно наблюдателно проучване. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Информация за предозиране за Stavzor

Предоставянето с валпроат може да доведе до сърцевина на сърдечен блок дълбока кома и хипернатриемия. Съобщава се за смъртни случаи; Въпреки това пациентите са се възстановили от нивата на валпроат до 2120 MCG/mL. В ситуации на предозиране фракцията на лекарството, което не е свързано с протеина, е висока и хемодиализата или тандемната хемодиализа плюс хемоперфузия може да доведе до значително отстраняване на лекарството. Ползата от стомашно промиване или ембис ще варира в зависимост от времето след поглъщането. Трябва да се прилагат общи мерки за поддържане на вниманието към поддържането на адекватно излагане на урина.

Съобщава се, че налоксонът отменя депресантните ефекти на ЦНС на предозиране на валпроат. Тъй като налоксонът може теоретично да обърне и антиепилептичните ефекти на валпроата, той трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с епилепсия.

Противопоказания за Stavzor

• Stavzor не трябва да се прилага на пациенти с чернодробна болест или значителна чернодробна дисфункция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Stavzor е противопоказано при пациенти, за които се знае, че имат митохондриални нарушения, причинени от мутации в митохондриална ДНК полимераза γ (POLG; напр.
• Синдром на Alpers-Huttenlocher) и деца под две години, за които се подозира, че има разстройство, свързано с Полг [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Stavzor е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към лекарството [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Stavzor е противопоказан при пациенти с известни нарушения на цикъла на урея [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• За използване в профилактика на мигреносно главоболие: Stavzor е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с потенциал за раждане, които не използват ефективна контрацепция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Клинична фармакология for Побойник

Механизъм на действие

Валпроева киселина се дисоциира към валпроатния йон в стомашно -чревния тракт. Механизмите, чрез които Valproate упражнява своите терапевтични ефекти, не са установени. Предполага се, че неговата активност при епилепсия е свързана с повишени концентрации на мозъка на гама-аминомаслена киселина (GABA).

Фармакодинамика

Връзката между плазмената концентрация и клиничния отговор не е добре документирана. Един от допринасящия фактор е нелинейната концентрация, зависима от протеина свързване на валпроат, което влияе върху клирънса на лекарството. По този начин мониторингът на общия серумен валпроат не може да осигури надежден индекс на биоактивните видове валпроат.

Например, тъй като свързването на плазмения протеин на валпроат зависи от концентрацията, свободната фракция се увеличава от приблизително 10% при 40 mcg/ml до 18,5% при 130 mcg/ml. По -високи от очакваните свободни фракции се срещат при възрастни хора при пациенти с хиперлипидемия и при пациенти с чернодробни и бъбречни заболявания.

Епилепсия

Терапевтичният диапазон при епилепсия обикновено се счита за 50 до 100 mcg/ml общ валпроат, въпреки че някои пациенти могат да бъдат контролирани с по -ниски или по -високи плазмени концентрации.

Мания

При плацебо-контролирани клинични изпитвания на пациенти с остра мания са дозирани на клиничен отговор с концентрации на плазмата между 50 и 125 mcg/ml [виж Доза и приложение ].

Фармакокинетика

Абсорбция/бионаличност

Едно доза рандомизирано кросоувър проучване сравнява Stavzor 500-mg якост на капсули с 500 mg Depakote таблетки с забавено освобождаване. Тези проучвания показват, че двата продукта имат подобни профили на време на концентрация на плазмата при условия на гладно по отношение на валпроева киселина, въпреки че средният TMAX се наблюдава по-рано със Stavzor (NULL,0 часа срещу 3,5 часа). Съвместното приложение с храната увеличава TMAX на Stavzor (NULL,0 часа без храна и приблизително 4,8 часа с храна) и доведе до 23% намаление на CMAX на валпроева киселина, въпреки че няма промяна в системната експозиция (AUC).

Въпреки че скоростта на абсорбция на валпроат йон може да варира в зависимост от условията на употреба (например гладуване или постпрандиал), тези различия трябва да имат незначително клинично значение при условията на стационарно състояние, постигнати при хронична употреба при лечението на епилепсия. Възможно е обаче разликите между различните продукти на Valproate в TMAX и CMAX да бъдат важни при започване на лечението. Например при проучвания на единична доза ефектът от храненето оказва влияние върху скоростта на абсорбция на капсулата (увеличаване на TMAX от 2,3 до 6,1 часа).

Докато скоростта на абсорбция от G.I. Трактът и колебанията в плазмените концентрации на валпроат варират в зависимост от дозирането на режим на ефикасността на валпроата като антиконвулсант при хронична употреба е малко вероятно да бъде засегнат. Опитът, използващ дозирането на режими от веднъж на ден до 4 пъти на ден, както и проучвания при модели на епилепсия на приматите, включващи инфузия на постоянна скорост, показват, че общата ежедневна системна бионаличност (степента на абсорбция) е основната детерминанта на контрола на пристъпите и че разликите в съотношенията на плазмения пик до концентрацията на нивата са несъществени от практически клинични знаци. Дали скоростта на абсорбция влияе върху ефикасността на валпроата като антиманово или антимиграрно средство не е известно. Съвместното прилагане на продуктите на орален валпроат с храна не трябва да причинява клинични проблеми при управлението на пациенти с епилепсия [виж Доза и приложение ].

Проучване in vitro, оценяващо разтварянето на валпроева киселина, показва по -ранно разтваряне в присъствието на етанол, отколкото при липса на етанол. Това не е проучено при хора. Въпреки това има потенциал за по -ранен TMAX и следователно по -висок CMAX, когато валпроевата киселина се дава с алкохол.

Всички промени в прилагането на дозата или добавянето или прекратяването на съпътстващите лекарства обикновено трябва да бъдат придружени от внимателно наблюдение на клиничния статус и плазмените концентрации на валпроат.

Разпределение

Свързване на протеин

Свързването на плазмения протеин на валпроата зависи от концентрацията и свободната фракция се увеличава от приблизително 10% при 40 mcg/ml до 18,5% при 130 mcg/ml. Свързването на протеин на валпроат се намалява при възрастни хора при пациенти с хронични чернодробни заболявания при пациенти с бъбречно увреждане и в присъствието на други лекарства (например аспирин). И обратно, валпроатът може да измести определени лекарства, свързани с протеин (например фенитоин карбамазепин варфарин и толбутамид) [виж Лекарствени взаимодействия за по -подробна информация относно фармакокинетичните взаимодействия на валпроат с други лекарства].

Разпределение на ЦНС

Валпроат concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) approximate unbound concentrations in plasma (about 10% of total concentration).

Метаболизъм

Валпроат is metabolized almost entirely by the liver. In adult patients on monotherapy 30 to 50% of an administered dose appears in urine as a glucuronide conjugate. Mitochondrial β-oxidation is the other major metabolic pathway typically accounting for over 40% of the dose. Usually less than 15 to 20% of the dose is eliminated by other oxidative mechanisms. Less than 3% of an administered dose is excreted unchanged in urine.

Връзката между дозата и общата концентрация на валпроат е нелинейна; Концентрацията не се увеличава пропорционално на дозата, а по -скоро се увеличава в по -малка степен поради наситено свързване на плазмения протеин. Кинетиката на несвързаното лекарство е линейна.

Елиминиране

Средният плазмен клирънс и обемът на разпределението за общия валпроат са съответно 0,56 L/HR/1,73 m² и 11 L/1,73 m². Средният плазмен клирънс и обемът на разпределението за свободен валпроат са 4,6 L/HR/1,73 m² и 92 L/1,73 m². Средният терминален полуживот за монотерапия с валпроат варира от 9 до 16 часа след режимите на перорална доза от 250 до 1000 mg.

Цитираните оценки се прилагат предимно за пациенти, които не приемат лекарства, които засягат чернодробните метаболизиращи ензимни системи. Например пациентите, приемащи ензимно-индуциращи антиепилептични лекарства (карбамазепин фенитоин и фенобарбитал), ще изчистят валпроаут по-бързо. Поради тези промени в мониторинга на клирънс на валпроат на антиепилептичните концентрации трябва да се засилват, когато се въвеждат или оттеглят съпътстващите антиепилептици.

Специални популации

Ефект от възрастта

• Новородени
  Децата в първите 2 месеца от живота имат значително намалена способност да елиминират валпроата в сравнение с по -големите деца и възрастни. Това е резултат от намален клирънс (може би поради забавяне на развитието на глюкуронозилтрансфераза и други ензимни системи, участващи в елиминирането на валпроата), както и увеличения обем на разпределение (отчасти поради намаленото свързване на плазмения протеин). Например в едно проучване полуживотът при деца под 10 дни варира от 10 до 67 часа в сравнение с диапазон от 7 до 13 часа при деца, по-големи от 2 месеца.
• Деца
  Педиатричните пациенти (т.е. между 3 месеца и 10 години) имат 50% по -високи клирънс, изразени по тегло (т.е. ml/min/kg), отколкото възрастните. Над 10 -годишна възраст децата имат фармакокинетични параметри, които приближават тези на възрастните.
• Възрастни
  Показано е, че капацитетът на пациенти в напреднала възраст (възрастов диапазон: 68 до 89 години) за елиминиране на валпроата е намален в сравнение с по -младите възрастни (възрастов диапазон: 22 до 26 години). Вътрешният клирънс се намалява с 39%; Свободната фракция се увеличава с 44%. Съответно първоначалната доза трябва да бъде намалена при възрастни хора [виж Доза и приложение ].

Ефект от пола

Няма разлики в приспособената повърхност на телесната повърхност, регулирана несвързан с несвързан клирънс между мъже и жени (NULL,8 ± 0,17 и 4,7 ± 0,07 L/hr на 1,73 m² съответно).

Ефект от расата

Ефектите от расата върху кинетиката на валпроата не са проучени.

Ефект от болестта

• Чернодробно заболяване
  Чернодробната болест нарушава способността за елиминиране на валпроата. В едно проучване клирънсът на свободния валпроат е намален с 50% при 7 пациенти с цироза и с 16% при 4 пациенти с остър хепатит в сравнение с 6 здрави лица. В това проучване полуживотът на валпроат е увеличен от 12 на 18 часа. Чернодробната болест също е свързана с намалени концентрации на албумин и по-големи несвързани фракции (2-до 2,6 пъти увеличение) на валпроат. Съответно мониторингът на общите концентрации може да бъде подвеждащ, тъй като свободните концентрации могат да бъдат значително повишени при пациенти с чернодробно заболяване, докато общите концентрации могат да изглеждат нормални [виж Предупреждение за бокс Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Бъбречно заболяване
  Съобщава се за леко намаление (27%) в несвързания клирънс на валпроат при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Плазмени нива и клиничен ефект

Връзката между плазмената концентрация и клиничния отговор не е добре документирана. Един от допринасящия фактор е нелинейната концентрация, зависима от протеина свързване на валпроат, което влияе върху клирънса на лекарството. По този начин мониторингът на общия серумен валпроат не може да осигури надежден индекс на биоактивните видове валпроат.

Например, тъй като свързването на плазмения протеин на валпроат зависи от концентрацията, свободната фракция се увеличава от приблизително 10% при 40 mcg/ml до 18,5% при 130 mcg/ml. По -високи от очакваните свободни фракции се срещат при възрастни хора при пациенти с хиперлипидемия и при пациенти с чернодробни и бъбречни заболявания.

Епилепсия

Терапевтичният диапазон при епилепсия обикновено се счита за 50 до 100 mcg/ml общ валпроат, въпреки че някои пациенти могат да бъдат контролирани с по -ниски или по -високи плазмени концентрации.

Мания

При плацебо-контролирани клинични изпитвания на пациенти с остра мания са дозирани на клиничен отговор с концентрации на плазмата между 50 и 125 mcg/ml [виж Доза и приложение ].

Клинични изследвания

Мания

Ефективността на валпроата за лечение на остра мания беше демонстрирана в две 3-седмични плацебо контролирани паралелни групови проучвания.

Проучване 1

Първото проучване записа възрастни пациенти, които отговарят на критериите на DSM-III-R за биполярно разстройство и които са хоспитализирани за остра мания. В допълнение, те имаха анамнеза за неспособност да реагират или да не понасят предишно лечение с литиев карбонат. Valproate е иницииран в доза от 250 mg TID и се регулира за постигане на серумни концентрации на валпроат в диапазон от 50 до 100 mcg/ml на 7 -и ден. Средните дози валпроат за завършващите в това проучване са съответно 1118 1525 и 2402 mg/ден на 7 14 и 21. Пациентите бяха оценени по скалата за оценка на младата мания (YMRS; оценката варира от 0-60) увеличена кратка психиатрична оценка (BPRS-A) и скалата за глобална оценка (GAS). Основните резултати и промяна от изходната линия през седмицата 3 крайната точка (Lastobservation-Ratered-Forward [Locf]) са както следва:

Таблица 6: Проучване 1

Валпроат was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome.

Проучване 2

Второто проучване записа възрастни пациенти, които отговарят на диагностичните критерии за маниакално разстройство и които са хоспитализирани за остра мания. Valproate е иницииран в доза от 250 mg TID и се регулира в рамките на дозата от 750 до 2500 mg/ден, за да се постигнат серумни концентрации на валпроат в диапазон от 40 до 150 mcg/ml. Средните дози Valproate за завършващи в това проучване са съответно 1116 1683 и 2006 mg/ден на 7 14 и 21. Проучване 2 включва и литиева група, за която литиевите дози за завършващите са 1312 1869 и 1984 mg/ден съответно на 7 14 и 21. Пациентите са оценени по скалата на маниакалната оценка (MRS; оценката варира от 11 до 63), а основните мерки за резултат са общата оценка на MRS и резултатите за 2 подкатезона на MRS, т.е. скалата на синдрома на маниака (MSS) и скалата на поведението и идеята (BIS). Основните резултати и промяната от изходната стойност в анализа на Endpoint (LOCF) от седмица 3 бяха както следва:

Таблица 7: Проучване 2

Валпроат was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome. An exploratory analysis for age и gender effects on outcome did not suggest any differential responsiveness on the basis of age or gender.

Сравнение на процента на пациентите, показващи ≥ 30% намаление на оценката на симптомите от изходното ниво във всяка лечебна група, разделена чрез изследване, е показано на фигура 1.

Фигура 1: Процент от пациентите, които постигат ≥30% намаление на резултата от симптомите от изходното ниво

Епилепсия

Ефикасността на валпроата при намаляване на честотата на сложни частични припадъци (CPS), които се появяват изолирано или във връзка с други видове припадъци, е установена в 2 контролирани изпитвания.

В едно мултиклинично плацебо-контролирано проучване, използващо дизайн на добавка (допълнителна терапия) 144 пациенти, които продължават да страдат от 8 или повече CPS за 8 седмици по време на 8-седмичен период на монотерапия с дози или от терапевтичния обхват, или фенитоин, за да се осигурят плазмени лекарства в терапевтичния обхват), за да получат в допълнение към оригиналните им антиепилепсисии (AED), за да получат рандовизирани или за осигуряване на оригинални лекарства. Рандомизирани пациенти трябваше да се следват общо 16 седмици. Следващата таблица представя констатациите.

Таблица 8: Средна честота на CPS на CPS на Addunctive Therapy на 8 седмици на 8 седмици

Фигура 2 представя съотношението на пациентите (x ос), чийто процентно намаление от изходното ниво на сложни частични скорости на припадък е бил поне толкова голям, колкото това, посочено на оста Y в проучването на допълнителната терапия. A positive percent reduction indicates an improvement (i.e. a decrease in seizure frequency) while a negative percent reduction indicates worsening. По този начин при показване на този тип кривата за ефективно лечение се измества вляво от кривата за плацебо. Тази фигура показва, че делът на пациентите, постигащи някакво конкретно ниво на подобрение, е постоянно по -висок за валпроата, отколкото за плацебо. Например 45% от пациентите, лекувани с валпроат, имат ≥ 50% намаление на сложната част на частичния припадък в сравнение с 23% от пациентите, лекувани с плацебо.

Фигура 2

Второто проучване оцени капацитета на валпроата да намали честотата на CPS, когато се прилага като единствен AED. Проучването сравнява честотата на СП сред пациентите, рандомизирани или с рамо с висока или ниска доза. Patients qualified for entry into the randomized comparison phase of this study only if 1) they continued to experience 2 or more CPS per 4 weeks during an 8-to 12-week long period of monotherapy with adequate doses of an AED (i.e. phenytoin carbamazepine phenobarbital or primidone) and 2) they made a successful transition over a 2-week interval to valproate. След това пациентите, влизащи в рандомизираната фаза, бяха доведени до присвоената им целева доза постепенно намаляха от съпътстващия си AED и следват за интервал до 22 седмици. По -малко от 50% от пациентите, рандомизирани обаче, завършиха проучването. При пациенти, превърнати в монотерапия с валпроат, средните общи концентрации на валпроат по време на монотерапия са съответно 71 и 123 mcg/ml в групите с ниска доза и висока доза.

Следващата таблица представя откритията за всички пациенти, рандомизирани, които имат поне една оценка след рандомизацията.

Таблица 9: Проучване на монотерапия Средната честота на CPS за 8 седмици

Фигура 3 представя съотношението на пациентите (x ос), чийто процентно намаление от изходното ниво на сложни частични скорости на припадък е бил поне толкова голям, колкото това, посочено на оста Y в изследването на монотерапевтията. Положителният процент намаление показва подобрение (т.е. намаляване на честотата на припадъци), докато отрицателният процент намаление показва влошаване. По този начин при показване на този тип кривата за по -ефективно лечение се измества вляво от кривата за по -малко ефективно лечение. Тази фигура показва, че делът на пациентите, постигащи някакво определено ниво на намаляване, е постоянно по -висок за валпроат с висока доза, отколкото за валпроат с ниска доза. Например при преминаване от карбамазепин фенитоин фенобарбитал или примидон монотерапия към монотерапия с висока доза валпроат 63% от пациентите не са имали промяна или намаляване на сложните частични проценти на припадъци в сравнение с 54% от пациентите, получаващи нискодозов валпроат.

Фигура 3

Мигрена

Резултатите от 2 многоцентрови рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани клинични изпитвания установяват ефективността на валпроата при профилактичното лечение на мигренозно главоболие.

И двете проучвания използваха по същество идентични дизайни и наеха пациенти с анамнеза за мигрена със или без аура (с продължителност поне 6 месеца), които изпитваха най -малко 2 мигренозни главоболия на месец през 3 месеца преди записване. Пациентите с клъстерно главоболие бяха изключени. Жените с потенциал за раждане бяха изключени изцяло от едно проучване, но бяха разрешени в другото, ако се счита, че практикуват ефективен метод на контрацепция.

Във всяко проучване след 4-седмично едно-слепи плацебо базови период пациентите са рандомизирани при двойни слепи състояния към валпроат или плацебо за 12-седмична фаза на лечение, състояща се от 4-седмичен период на титруване на дозата, последван от 8-седмичен период на поддържане. Резултатът от лечението се оценява въз основа на 4-седмично мигренозно главоболие по време на фазата на лечение.

В първото проучване общо 107 пациенти (24 m 83 F), вариращи на възраст от 26 до 73, са рандомизирани 2: 1 валпроат до плацебо. Деветдесет пациенти завършиха 8-седмичния период на поддръжка. Титрирането на дозата на лекарството, използващо 250 mg таблетки, беше индивидуализирано по преценка на изследователя. Корекциите се ръководят от действителните/срамни общи нива на серумния валпроат, за да се поддържа изследването сляпо. При пациенти с дози валпроат варира от 500 до 2500 mg на ден. Дози над 500 mg бяха дадени в 3 разделени дози (TID). Средната доза по време на фазата на лечение е била 1087 mg/ден, което води до средно ниво на валпроат от 72,5 mcg/ml с диапазон от 31 до 133 mcg/ml.

Средната 4-седмична мигренално главоболие по време на фазата на лечение е 5,7 в плацебо групата в сравнение с 3,5 в групата на валпроата (виж фигура 4). Тези проценти бяха значително различни.

Във второто проучване общо 176 пациенти (19 мъже и 157 жени), вариращи на възраст от 17 до 76 години, са рандомизирани еднакво до една от трите групи за дози на валпроат (500 1000 или 1500 mg/ден) или плацебо. Леченията бяха дадени в 2 разделени дози (BID). Сто тридесет и седем пациенти завършиха 8-седмичния период на поддръжка. Ефикасността трябва да се определя чрез сравнение на 4-седмичната скорост на главоболие на мигрена в комбинираната група 1000/1500 mg/ден и плацебо група.

Първоначалната доза е 250 mg дневно. Режимът е напреднал с 250 mg на всеки 4 дни (8 дни за 500 mg/дневна група), докато се постигне рандомизираната доза. Средните общи нива на валпроат по време на фазата на лечение са 39,6 62,5 и 72,5 mcg/ml в групите Valproate 500 1000 и 1500 mg/ден съответно.

Средните 4-седмични мигренозни проценти на главоболие по време на фазата на лечение, коригирани за разликите в базовите скорости, са 4,5 в плацебо групата в сравнение с 3.3 3.0 и 3.3 в групите Valproate 500 1000 и 1500 mg/ден съответно въз основа на резултатите от намерението за лечение (виж фигура 4). Степента на главоболие на мигрена в комбинираната група Valproate 1000/1500 mg е значително по -ниска, отколкото в групата на плацебо.

Фигура 4: Средна 4-седмична мигрена

Информация за пациента за Stavzor

Stavor®
(Stav-Zor)
(Валпроева киселина) Забавени капсули за освобождаване

Прочетете това ръководство за лекарства, преди да започнете да приемате Stavzor и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с вашия доставчик на здравни грижи за вашето медицинско състояние или лечение.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Stavzor?

Не спирайте да приемате Stavzor, ​​без първо да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.

Спирането на Ставзър внезапно може да създаде сериозни проблеми.

Stavzor може да причини сериозни странични ефекти, включително:

1. Сериозно увреждане на черния дроб, което може да причини смърт, особено при деца, по -млади от 2 години. Рискът от постигане на това сериозно увреждане на черния дроб е по -вероятно да се случи в рамките на първите 6 месеца от лечението.

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите някой от следните симптоми:

• гадене or повръщане that does not go away
• загуба на апетит
• Болка от дясната страна на стомаха (корема)
• Тъмна урина
• Подуване на лицето ви
• Пожълтяване на кожата или белите на очите ви

В някои случаи увреждането на черния дроб може да продължи въпреки спирането на лекарството.

2. Stavzor може да навреди на вашето неродено бебе.

• Ако приемате Stavzor по време на бременност за всяко медицинско състояние, вашето бебе е изложено на риск от сериозни вродени дефекти. Най -често срещаните вродени дефекти със Stavzor засягат мозъка и гръбначния мозък и се наричат ​​дефекти на спина бифида или неврална тръба. Тези дефекти се срещат в 1 до 2 от всеки 100 бебета, родени от майки, които използват това лекарство по време на бременност. Тези дефекти могат да започнат през първия месец, дори преди да разберете, че сте бременна. Други вродени дефекти, които засягат структурите на краката на сърдечната глава, и отвора, където урината излиза (уретра) на дъното на пениса, също могат да се случат. Може да се случи и намалена загуба на слуха или слуха.
• Породените дефекти могат да възникнат дори при деца, родени от жени, които не приемат лекарства и нямат други рискови фактори.
• Приемането на добавки с фолиева киселина преди забременяване и по време на ранна бременност може да намали шанса да има бебе с дефект на неврална тръба.
• Ако приемате Stavzor по време на бременност за всяко медицинско състояние, вашето дете е изложено на риск от по -нисък коефициент на интелигентност и може да бъде изложено на риск от развитие на аутизъм или дефицит на внимание/хиперактивност.
• Възможно е да има и други лекарства за лечение на вашето състояние, които имат по -малък шанс да причинят вродени дефекти, намалени IQ или други разстройства при вашето дете.
• Жените, които са бременни, не трябва да приемат Stavzor, ​​за да предотвратят главоболието на мигрена.
• Всички жени на детеродна възраст (включително момичета от началото на пубертета) трябва да говорят със своя доставчик на здравни грижи за използването на други възможни лечения вместо Stavzor. Ако решението е взето за използване на Stavzor, ​​трябва да използвате ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция).
• Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете, докато приемате Stavzor. Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва да решите дали ще продължите да приемате Stavzor, ​​докато сте бременна.
• Регистър на бременността: Ако забременеете, докато приемате Stavzor, ​​говорете с вашия доставчик на здравни грижи относно регистрацията в Регистъра на бременността на антиепилептичните лекарства в Северна Америка. Можете да се запишете в този регистър, като се обадите на безплатни 1-888-233-2334 или като посетите уебсайта https://www.aedpregnancyregistry.org/. Целта на този регистър е да събира информация за безопасността на антиепилептичните лекарства по време на бременност.

3. Възпаление на панкреаса ви, което може да причини смърт.

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от тези симптоми:

• силна стомашна болка, която може да почувствате и в гърба си
• гадене or повръщане that does not go away

4. Подобно на други антиепилептични лекарства Stavzor може да причини самоубийствени мисли или действия при много малък брой хора около 1 на 500.

Обадете се на доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от тези симптоми, особено ако те са нови по -лоши или се притеснявате:

• мисли за самоубийство или умиране
• Опити за самоубийство
• нова или по -лоша депресия
• Ново или по -лошо безпокойство
• Чувствате се развълнувани или неспокойни
• Панически атаки
• Проблем със съня (insomnia)
• Нова или по -лоша раздразнителност
• действащ агресивен, като е ядосан или насилствен
• действайки върху опасни импулси
• Изключително увеличаване на активността и говоренето (мания)
• Други необичайни промени в поведението или настроението

Как мога да гледам за ранни симптоми на самоубийствени мисли и действия?

• Обърнете внимание на всякакви промени, особено внезапни промени в мислите или чувствата на поведението на настроението.
• Запазете всички последващи посещения с вашия доставчик на здравни грижи по план.

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги между посещенията, ако е необходимо, особено ако се притеснявате от симптомите.

Не спирайте Stavzor, ​​без първо да говорите с доставчик на здравни грижи. Спирането на Ставзър внезапно може да създаде сериозни проблеми. Stopping a Припадък medicine suddenly in a patient who has epilepsy can cause Припадъкs that will not stop (status epilepticus).

Самоубийствените мисли или действия могат да бъдат причинени от неща, различни от лекарства. Ако имате самоубийствени мисли или действия, вашият доставчик на здравни услуги може да провери за други причини.

Какво е Stavzor?

Stavzor е използвано лекарство за рецепта:

• За лечение на маниакални епизоди, свързани с биполярно разстройство
• самостоятелно или с други лекарства за лечение:
  • сложни частични припадъци при възрастни и деца на 10 и повече години
  • Прости и сложни припадъци от отсъствие със или без други видове припадъци
• За да се предотврати главоболието на мигрена

Кой не трябва да приема Stavzor?

Norco 5-325 mg високо

Не приемайте Stavzor, ​​ако вие:

• имат чернодробни проблеми
• Имайте или смятайте, че имате генетичен проблем с черния дроб, причинен от митохондриално разстройство (например синдром на Alpers-Huttenlocher)
• са алергични към валпроева киселина Divalproex Натриев натриев валпроат или някоя от съставките в Stavzor. Вижте края на тази листовка за пълен списък със съставки в Stavzor.
• имат генетичен проблем, наречен разстройство на цикъла на урея
• приемат Stavzor за предотвратяване на главоболие на мигрена и са или бременни, или могат да забременеят, защото не използвате ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция)

Какво трябва да кажа на моя доставчик на здравни услуги, преди да взема Stavzor?

Преди да вземете Stavzor, ​​кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако:

• пийте алкохол
• са бременни или кърмещи. Stavzor може да премине в кърма. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да нахраните бебето си, ако вземете Stavzor.
• са имали или са имали проблеми с настроението на депресия или самоубийствени мисли или поведение
• имат други медицински състояния

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате including prescription and non-prescription medicines vitamins herbal supplements and medicines that you take for a short period of time. Приемането на Stavzor с определени други лекарства може да причини странични ефекти или да повлияе на това колко добре работят. Не стартирайте и не спирайте други лекарства, без да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.

Познайте лекарствата, които приемате. Поддържайте списък с тях и го покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт всеки път, когато получите ново лекарство.

Как трябва да взема Stavzor?

• Вземете Stavzor точно както ви казва вашият доставчик на здравни грижи. Вашият доставчик на здравни услуги ще ви каже колко Stavzor да вземете и кога да го вземете.
• Вашият доставчик на здравни услуги може да промени вашата доза.
• Не променяйте дозата си на Stavzor, ​​без да говорите с вашия доставчик на здравни услуги.
• Не спирайте да приемате Stavzor, ​​без първо да говорите с вашия доставчик на здравни грижи. Спирането на Ставзър внезапно може да създаде сериозни проблеми.
• Поглъщайте Stavzor Whole. Не смачкайте дъвченето или разбиването на Stavzor. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако не можете да поглъщате Stavzor Whole. Може да се нуждаете от различно лекарство.
• Ако приемате твърде много Stavzor, ​​обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или местен център за контрол на отровата.

Какво трябва да избягвам, докато приемам Stavzor?

• Stavzor може да ви направи сънливи или замаяни. Не пийте алкохол и не приемайте други лекарства, които ви правят сънливи или замаяни, докато приемате Stavzor, ​​докато не говорите с Вашия лекар. Приемането на Stavzor с алкохол или наркотици, които причиняват сънливост или замаяност, може да влоши вашата сънливост или замаяност.
• Не управлявайте работа с тежки машини или не правете други опасни дейности, докато не разберете как Stavzor ви влияе. Stavzor може да забави вашето мислене и двигателни умения.

Какви са възможните странични ефекти на Stavzor?

Вижте коя е най -важната информация, която трябва да знам за Stavzor?.

Stavzor може да причини други сериозни странични ефекти, включително:

• Проблеми с кървенето: Червени или лилави петна по кожата на кожата на синини и подуване в ставите ви поради кървене или кървене от устата или носа ви.
• Високи нива на амоняк във вашата кръв: Чувствайки се уморени повръщащи промени в психичния статус.
• Ниска телесна температура (хипотермия): Спуснете се в телесната си температура до по -малко от 95 ° F, чувствайки се уморен кома за объркване.
• Алергични (свръхчувствителност) реакции: треска Кожен обрив кошери sores in your mouth blistering и peeling of your skin swelling of your lymph nodes Подуване на лицето ви eyes lips tongue or throat trouble swallowing or breathing.
• Сънливост или сънливост при възрастни хора. Тази екстремна сънливост може да ви накара да ядете или пиете по -малко, отколкото обикновено. Кажете на Вашия лекар, ако не сте в състояние да ядете или пиете, както обикновено. Вашият лекар може да ви стартира с по -ниска доза Stavzor.

Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи веднага, ако имате изброени по -горе симптоми.

Общите странични ефекти на Stavzor включват:

• гадене
• главоболие
• сънливост
• повръщане
• слабост
• тремор
• замаяност
• Болки в стомаха
• замъглено зрение
• Двойно зрение
• диария
• увеличен апетит
• наддаване на тегло
• загуба на коса
• загуба на апетит
• Проблеми с ходене или координация

Това не са всички възможни странични ефекти на Stavzor. За повече информация попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някакъв страничен ефект, който ви притеснява или който не отшумява.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Stavzor?

• Съхранявайте Stavzor между 59 ° F до 86 ° F (15 ° C до 30 ° C)

Дръжте Stavzor и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за Stavzor

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте Stavzor за условие, за което не е предписано. Не давайте Stavzor на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Това ръководство за лекарства обобщава най -важната информация за Stavzor. Ако искате повече информация, поговорете с вашия доставчик на здравни грижи. Можете да попитате вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Stavzor, ​​който е написан за здравни специалисти .

За повече информация се обадете на 1-888-235-Bion или 1-888-235-2466

Какви са съставките в Stavzor?

Активна съставка: валпроева киселина

Неактивна съставка: Амониев хидроксид желатинов глицерин метакрилова киселина кополимерна триетил цитрат вода и FD

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.