Tectrian

Описание за Tecfidera

Tecfidera съдържа диметил фумарат, който също е известен със своето химическо наименование диметил (E) бутендиоат (c ₆ H ₈ O ₄ ). Той има следната структура:

Диметил фумарат е бял до бял прах, който е силно разтворим във вода с молекулна маса 144.13.

TECFIDERA is provided as hard gelatin delayed-release capsules for oral administration containing 120 mg or 240 mg of dimethyl fumarate consisting of the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose silicified microcrystalline cellulose croscarmellose sodium talc silica colloidal silicon dioxide magnesium stearate triethyl citrate methacrylic acid Кополимер - Тип метакрилова киселина Кополимерна дисперсия Симетикон (30% емулсия) Натриев лаурил сулфат и полисорбат 80. Капсулната обвивка, отпечатана с черно мастило, съдържа следните неактивни съставки: желатин титан диоксид FD

Използване за Tecfidera

Tecfidera е показан за лечение на рецидивиращи форми на множествена склероза (MS), за да включва клинично изолиран синдром рецидивиращо-ремитиращо заболяване и активно вторично прогресиращо заболяване при възрастни.

Дозировка за Tecfidera

Дозиране на информация

Стартовата доза за Tecfidera е 120 mg два пъти на ден перорално. След 7 дни дозата трябва да се увеличава до поддържащата доза от 240 mg два пъти на ден перорално. Временните намаления на дозата до 120 mg два пъти на ден могат да се считат за индивиди, които не понасят дозата за поддържане. В рамките на 4 седмици препоръчителната доза от 240 mg два пъти на ден трябва да се възобнови. Прекратяването на Tecfidera трябва да се счита за пациенти, които не могат да понасят връщането към дозата за поддържане. Честотата на промиването може да бъде намалена чрез прилагане на Tecfidera с храна. Алтернативно прилагане на аспирин, който не е втечително покритие (до доза от 325 mg) 30 минути преди дозирането на Tecfidera, може да намали честотата или тежестта на промиването [виж Клинична фармакология ].

Tecfidera трябва да бъде погълната цяла и непокътната. Tecfidera не трябва да се смазва или дъвче и съдържанието на капсулата не трябва да се поръсва върху храната. Tecfidera може да се приема със или без храна.

Кръвни тестове преди започване на терапия

Получете пълен брой кръвни клетки (CBC), включително броя на лимфоцитите преди започване на терапия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Получавайте серумна аминотрансфераза алкална фосфатаза и общи нива на билирубин преди лечение с Tecfidera [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Tectrian се предлага като твърди желатин от забавено освобождаване капсули, съдържащи 120 mg или 240 mg диметил фумарат. 120 mg капсулите имат зелена капачка и бяло тяло, отпечатани с BG12 120 mg с черно мастило върху тялото. 240 mg капсулите имат зелена капачка и зелено тяло, отпечатано с BG-12 240 mg с черно мастило върху тялото.

Съхранение и обработка

Tectrian се предлага като твърди желатин от забавено освобождаване капсули в две силни страни, съдържащи 120 mg или 240 mg диметил фумарат. Зелените и белите 120 mg капсули са отпечатани с BG-12 120 mg с черно мастило. Зелените 240 mg капсули се отпечатват с BG-12 240 mg с черно мастило. Tecfidera се предлага по следния начин:

30-дневен стартов пакет ( NDC 64406-007-03):

7-дневна бутилка 120 mg капсули количество 14
23-дневна бутилка 240 mg Капсули Количество 46

120 mg капсули:

7-дневна бутилка от 14 капсули ( NDC 64406-005-01)

240 mg капсули:

30-дневна бутилка от 60 капсули ( NDC 64406-006-02)

Съхранявайте при 15 ° C до 30 ° C (59 до 86 ° F). Защитете капсулите от светлина. Съхранявайте в оригинален контейнер.

Произведено за: Biogen Inc. Cambridge MA 02142. Ревизиран: март 2024 г.

Странични ефекти за Tecfidera

Следните важни нежелани реакции са описани другаде при етикетирането:

• Анафилаксия и ангиоедем [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Херпес зостер и други сериозни опортюнистични инфекции [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Лимфопения [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Навреждане на черния дроб [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Промиване [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Сериозни стомашно -чревни реакции [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клинични изпитвания на лекарство, не могат да бъдат сравнени директно със скоростите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

В плацебо-контролирани и неконтролирани клинични проучвания общо 2513 пациенти са получили Tecfidera и са били проследявани за периоди до 13 години с обща експозиция от 11318 години. Приблизително 1169 пациенти са получили повече от 5 години лечение с Tecfidera и 426 пациенти са получили поне 10 години лечение с Tecfidera.

Нежелани реакции в плацебо-контролирани изпитвания

В двете добре контролирани проучвания, демонстриращи ефективност 1529 пациенти са получили Tecfidera с обща експозиция от 2244-годишни години [виж Клинични изследвания ].

Нежеланите реакции, представени в таблицата по-долу, се основават на информация за безопасност от 769 пациенти, лекувани с Tecfidera 240 mg два пъти на ден и 771 пациенти, лекувани с плацебо.

Най -често срещаните нежелани реакции (честота ≥10% и ≥2% повече от плацебо) за Tecfidera са промиване на диария на корема и гадене.

Таблица 1: Нежелани реакции в проучване 1 и 2, докладвани за Tecfidera 240 mg BID при ≥ 2% по -висока честота от плацебо

Стомашно -чревен

Tectrian caused GI events (e.g. гадене повръщане диария коремна болка и dyspepsia). The incidence of GI events was higher early in the course of treatment (primarily in month 1) и usually decreased over time in patients treated with Tectrian compared with placebo. Four percent (4%) of patients treated with Tectrian и less than 1% of placebo patients discontinued due to gastrointestinal events. The incidence of serious GI events was 1% in clinical trial patients treated with Tectrian; these events none of which were fatal included повръщане (0.3%) и коремна болка (0.3%).

Чернодробни трансаминази

Повишената честота на повишаване на чернодробните трансаминази при пациенти, лекувани с Tecfidera, се наблюдава предимно през първите шест месеца на лечение и повечето пациенти с повишаване имат нива <3 times the upper limit of normal (ULN) during controlled trials. Elevations of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase to ≥ 3 times the ULN occurred in a small number of patients treated with both TECFIDERA and placebo and were balanced between groups. There were no elevations in transaminases ≥ 3 times the ULN with concomitant elevations in total bilirubin> 2 пъти Uln. Прекъсванията поради повишените чернодробни трансаминази бяха <1% и were similar in patients treated with Tectrian or placebo.

Еозинофилия

През първите 2 месеца на терапията се наблюдава преходно увеличение на средния брой на еозинофилите.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Tecfidera след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Стомашно -чревен Disorders: Остър панкреатит; Стомашно -чревна перфорационна запушване и кръвоизлив [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Хепатобилиарни нарушения: Аномалии на чернодробната функция (повишаване на трансаминазите ≥ 3 пъти ULN със съпътстващи повишения в общия билирубин> 2 пъти ULN) [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Инфекции и зарази: Херпес зостерна инфекция и други сериозни опортюнистични инфекции [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Дихателни гръдни и медиастинални нарушения: Ринорея

Кожа и подкожна: Алопеция

Лекарствени взаимодействия за Tecfidera

Не е предоставена информация

Предупреждения за Tecfidera

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Tecfidera

Анафилаксия и ангиоедем

Tectrian can cause anaphylaxis и angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs и symptoms have included затруднено дишане urticaria и swelling of the гърло и tongue. Patients should be instructed to discontinue Tectrian и seek immediate medical care should they experience signs и symptoms of anaphylaxis or angioedema.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) е възникнала при пациенти с МС, лекувани с Tecfidera. PML е опортюнистична вирусна инфекция на мозъка, причинена от JC вируса (JCV), която обикновено се среща само при пациенти, които са имунокомпрометирани и обикновено води до смърт или тежка увреждане. Фатален случай на PML се е случил при пациент, който е получил Tecfidera в продължение на 4 години, докато е записан в клинично изпитване. По време на клиничното изпитване пациентът е изпитал продължителна лимфопения (броя на лимфоцитите <0.5x10 ⁹ /L за 3,5 години), докато приемате Tecfidera [виж Лимфопения ]. The patient had no other identified systemic medical conditions resulting in compromised immune system function и had not previously been treated with natalizumab which has a known association with PML. The patient was also not taking any immunosuppressive or immunomodulatory medications concomitantly.

PML се е появил и в обстановката за пощенски пазари в присъствието на лимфопения ( <0.9x10 ⁹ /L). Докато ролята на лимфопенията в тези случаи е несигурна, случаите на PML са възникнали предимно при пациенти с броя на лимфоцитите <0.8x10 ⁹ /L продължава повече от 6 месеца.

При първия знак или симптом, подсказващ за PML, задържат Tecfidera и извършват подходяща диагностична оценка. Типичните симптоми, свързани с PML, са разнообразен напредък в продължение на дни до седмици и включват прогресивна слабост от едната страна на тялото или тромавостта на нарушаването на зрението и промените в мислещата памет и ориентация, водещи до объркване и промени в личността.

Находките на ЯМР могат да бъдат очевидни преди клинични признаци или симптоми. Случаи на PML диагностицирани въз основа на MRI находки и откриване на JCV ДНК в цереброспиналната течност при липса на клинични признаци или симптоми, специфични за PML, са съобщени при пациенти, лекувани с други лекарства на МС, свързани с PML. Много от тези пациенти впоследствие станаха симптоматични с PML. Следователно мониторингът с ЯМР за признаци, които могат да съответстват на PML, може да бъде полезен и всякакви подозрителни открития трябва да доведат до по -нататъшно изследване, за да се даде възможност за ранна диагностика на PML, ако има. Съобщава се за по-ниска смъртност и заболеваемост, свързана с PML, след прекратяване на друго лекарство за МС, свързано с PML при пациенти с PML, които първоначално са били безсимптомни в сравнение с пациенти с PML, които имат характерни клинични признаци и симптоми при диагностициране. Не е известно дали тези различия се дължат на ранно откриване и прекратяване на лечението на МС или поради разликите в заболяването при тези пациенти.

Херпес зостер и други сериозни опортюнистични инфекции

Сериозни случаи на херпес зостер са възникнали с Tecfidera, включително дисеминиран херпес зостер херпес зостер офталмик херпес зостер менингоенцефалит и херпес зостер менигомиелит. Тези събития могат да се появят по всяко време по време на лечението. Наблюдавайте пациентите на Tecfidera за признаци и симптоми на херпес зостер. Ако херпес зостер се появи подходящо лечение на херпес зостер трябва да се прилага.

Други сериозни опортюнистични инфекции са възникнали с Tecfidera, включително случаи на сериозен вирусен (херпес симплекс вирус западен вирус на вируса на Нил Цитомегаловирус) гъбичен (Candida и Aspergillus) и бактериални (Nocardia listeria monocytogenes mycobacterium tuberculosis). Съобщава се за тези инфекции при пациенти с намален абсолютен брой лимфоцити (ALC), както и при пациенти с нормален ALC. Тези инфекции са повлияли на мозъка, менинг на гръбначния мозък Стомашно -чревния тракт на белите дробове и ухото на кожата и ухото. Пациентите със симптоми и признаци, съответстващи на която и да е от тези инфекции, трябва да претърпят бърза диагностична оценка и да получат подходящо лечение.

Помислете за отказ от лечение на Tecfidera при пациенти с херпес зостер или други сериозни инфекции, докато инфекцията не бъде разрешена [виж Нежелани реакции ].

Лимфопения

Tectrian may decrease lymphocyte counts. In the MS placebo-controlled trials mean lymphocyte counts decreased by approximately 30% during the first year of treatment with Tectrian и then remained stable. Four weeks after stopping Tectrian mean lymphocyte counts increased but did not return to baseline. Six percent (6%) of Tectrian patients и <1% of placebo patients experienced lymphocyte counts <0.5 x 10 ⁹ /L (долна граница на нормални 0,91 x 10 ⁹ /L). Честотата на инфекции (60% срещу 58%) и сериозни инфекции (2% срещу 2%) е сходна при пациенти, лекувани съответно с Tecfidera или плацебо. Няма повишена честота на сериозни инфекции, наблюдавани при пациенти с броя на лимфоцитите <0.8 x 10 ⁹ /L или ≤0.5 x 10 ⁹ /L в контролирани проучвания, въпреки че един пациент в разширение е развил PML при определяне на продължителна лимфопения (броя на лимфоцитите предимно <0.5 x 10 ⁹ /L за 3,5 години) [виж Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия ].

В контролирани и неконтролирани клинични изпитвания 2% от пациентите са имали продължителна тежка лимфопения (дефинирани като броя на лимфоцитите <0.5 x 10 ⁹ /L за поне шест месеца); При тази група пациенти по -голямата част от броя на лимфоцитите остават <0.5 x 10 ⁹ /L с продължителна терапия. При тези пациенти с продължителна тежка лимфопения средното време за броя на лимфоцитите да се върне към нормалното след прекратяване на Tecfidera е 96,0 седмици.

В тези контролирани и неконтролирани клинични проучвания сред пациенти, които не изпитват продължителна тежка лимфопения по време на лечението, средните времена на броя на лимфоцитите да се върнат в нормално нормално след прекратяване на Tecfidera са следните:

• 4.3 седмици при пациенти с лека лимфопения (брой на лимфоцитите ≥0.8x10 ⁹ /L) при прекратяване
• 10,0 седмици при пациенти с умерена лимфопения (брой на лимфоцитите 0,5 до <0.8x10 ⁹ /L) при прекратяване и
• 16,7 седмици при пациенти с тежка лимфопения (брой на лимфоцитите <0.5x10 ⁹ /L) при прекратяване.

Tectrian has not been studied in patients with pre-existing low lymphocyte counts.

Получете CBC, включително броя на лимфоцитите, преди да започнете лечение с Tecfidera 6 месеца след започване на лечение и след това на всеки 6 до 12 месеца след това и както е посочено клинично. Помислете за прекъсване на Tecfidera при пациенти с броя на лимфоцитите по -малко от 0,5 x 10 ⁹ /L продължава повече от шест месеца. Като се има предвид потенциалът за забавено възстановяване на броя на лимфоцитите, продължава да получава броя на лимфоцитите, докато възстановяването им, ако Tecfidera бъде прекратено или прекъснато поради лимфопения. Помислете за задържане на лечение от пациенти със сериозни инфекции до разрешаване. Решенията за това дали да се рестартира Tecfidera или не трябва да бъдат индивидуализирани въз основа на клиничните обстоятелства.

Увреждане на черния дроб

Клинично значими случаи на увреждане на черния дроб са съобщени при пациенти, лекувани с Tecfidera в обстановката на постмаркета. Началото варира от няколко дни до няколко месеца след започване на лечение с Tecfidera. Наблюдавани са признаци и симптоми на увреждане на черния дроб, включително повишаване на серумните аминотрансферази до по-голяма от 5 пъти горната граница на нормалното и повишаване на общия билирубин до по-голяма от 2 пъти горната граница на нормалното. Тези аномалии се разрешават при прекратяване на лечението. Някои случаи изискват хоспитализация. Нито един от съобщените случаи не е довел до чернодробна недостатъчност на чернодробната трансплантация или смърт. Въпреки това, комбинацията от нови серумни повишения на аминотрансферазата с повишени нива на билирубин, причинени от индуцирано от лекарства хепатоцелуларно увреждане, е важен предсказател за сериозно увреждане на черния дроб, което може да доведе до остра чернодробна недостатъчност на чернодробната трансплантация или смърт при някои пациенти.

Повишенията на чернодробните трансаминази (повечето не по -големи от 3 пъти по -голяма от горната граница на нормалното) са наблюдавани по време на контролирани изпитвания [виж Нежелани реакции ].

Получаване на серумна аминотрансфераза алкална фосфатаза (ALP) и общи нива на билирубин преди лечение с Tecfidera и по време на лечението, както е клинично показано. Прекратяване на Tecfidera, ако се подозира клинично значимо увреждане на черния дроб, предизвикано от Tecfidera.

Промиване

Tectrian may cause промиване (e.g. warmth redness сърбеж и/or burning sensation). In clinical trials 40% of Tectrian treated patients experienced промиване. Промиване symptoms generally began soon after initiating Tectrian и usually improved or resolved over time. In the majority of patients who experienced промиване it was mild or moderate in severity. Three percent (3%) of patients discontinued Tectrian for промиване и <1% had serious промиване symptoms that were not life-threatening but led to hospitalization. Administration of Tectrian with food may reduce the incidence of промиване. Alternatively administration of non-enteric coated aspirin (up to a dose of 325 mg) 30 minutes prior to Tectrian dosing may reduce the incidence or severity of промиване [see Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Сериозни стомашно -чревни реакции

Съобщават се за сериозни стомашно -чревни реакции, включително перфорационна язва кръвоизлив и запушване, някои с фатални резултати са съобщени в обстановката за постмаркетинг с използването на естери на фумаровата киселина, включително Tecfidera със или без съпътстваща употреба на аспирин. По -голямата част от тези събития са настъпили в рамките на 6 месеца след започване на лечение на естер на фумаровата киселина. При контролирани клинични изпитвания честотата на сериозни стомашно -чревни нежелани събития е 1% при пациенти, лекувани с Tecfidera; Тези събития никое от които не са фатални, не включва повръщане (NULL,3%) и коремна болка (NULL,3%) [виж Нежелани реакции ].

Наблюдавайте пациентите незабавно оценка и прекратяване на Tecfidera за нови или влошаващи се тежки стомашно -чревни признаци и симптоми.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

каква е добра доза xanax

Доза

Информирайте пациентите, че ще им бъдат предоставени две силни страни на Tecfidera при започване на лечение: 120 mg капсули за 7-дневната стартова доза и 240 mg капсули за поддържащата доза и двете да се приемат два пъти дневно. Информирайте пациентите да поглъщат капсули Tecfidera цели и непокътнати. Информирайте пациентите да не смазват дъвченето или поръчките на капсулата върху храната. Информирайте пациентите, че Tecfidera може да се приема с или без храна [виж Доза и приложение ].

Анафилаксия и ангиоедем

Посъветвайте пациентите да преустановят Tecfidera и да потърсят медицинска помощ, ако развият признаци и симптоми на анафилаксия или ангиоедем [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Информирайте пациентите, че при пациенти, които са получили Tecfidera. Информирайте пациента, че PML се характеризира с прогресиране на дефицита и обикновено води до смърт или тежка увреждане в продължение на седмици или месеци. Инструктирайте пациента за важността на контакта с техния лекар, ако те развият симптоми, подсказващи за PML. Информирайте пациента, че типичните симптоми, свързани с PML, са разнообразен напредък в продължение на дни до седмици и включват прогресивна слабост от едната страна на тялото или тромавостта на нарушаването на визията и промените в мислещата памет и ориентацията, водещи до объркване и промени в личността [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Херпес зостер и други сериозни опортюнистични инфекции

Информирайте пациентите, че херпес зостер и други сериозни опортюнистични инфекции са възникнали при пациенти, които са получили Tecfidera. Инструктирайте пациента за важността на контакта с лекаря си, ако те развият признаци или симптоми, свързани с херпес зостер или други сериозни опортюнистични инфекции [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Броя на лимфоцитите

Информирайте пациентите, че Tecfidera може да намали броя на лимфоцитите. Трябва да се получи кръвен тест, преди да започнат терапия. Кръвните тестове също се препоръчват след 6 месеца лечение на всеки 6 до 12 месеца след това и както е посочено клинично [виж Предупреждения и предпазни мерки и Нежелани реакции ].

Увреждане на черния дроб

Информирайте пациентите, че Tecfidera може да причини увреждане на черния дроб. Инструктирайте пациентите, лекувани с Tecfidera, да съобщават незабавно всякакви симптоми, които могат да показват увреждане на черния дроб, включително умора анорексия дясна горна част на корема дискомфорт тъмна урина или жълтеница. Трябва да се получи кръвен тест, преди пациентите да започнат терапия и по време на лечението, както е клинично посочено [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Промиване

Информирайте пациентите, че промиването е една от най -често срещаните реакции, особено при започване на терапията и може да намалее с течение на времето. Посъветвайте се с пациентите да се свържат с доставчика на здравни услуги, ако изпитват постоянно и/или тежко промиване. Посъветвайте пациентите, които изпитват зачервяване, че приемането на Tecfidera с храна или приемането на аспирин с не-предявка преди приемането на Tecfidera [вижте виж Нежелани реакции ].

Стомашно -чревен (GI) Events

Информирайте пациентите, че събитията на GI (диария на корема на корема и гадене) са едни от най -често срещаните нежелани реакции, особено при започване на терапията и могат да намалят с течение на времето. Някои пациенти могат да изпитат по -тежки GI събития. Посъветвайте се с пациентите незабавно да се свържат с доставчика на здравни услуги и да прекратят Tecfidera, ако изпитват стомашно -чревно кървене (напр. Кървава диадемаза на ректално кървене) или други сериозни стомашно -чревни нежелани събития (напр. Тежка коремна болка в тежка повръщане и/или диария) [виж тежка болка на корема и/или диарийа Предупреждения и предпазни мерки ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Карценогенните изследвания на диметил фумарат (DMF) са проведени при мишки и плъхове. При мишки перорално приложение на DMF (25 75 200 и 400 mg/kg/ден) за до две години доведе до увеличаване на стомаха на негландула (лесоактика) и бъбречни тумори: плоскоклетъчни карциноми и папиломи на лесомата при мъже и жени при 200 и 400 mg/kg/ден; лейомиосаркоми на лесомата при 400 mg/kg/ден при мъже и жени; бъбречни тръбни аденоми и карциноми при 200 и 400 mg/kg/ден при мъже; и бъбречни тубули аденоми при 400 mg/kg/ден при жени. Плазмената експозиция на MMF (AUC) в най -високата доза, която не е свързана с тумори при мишки (75 mg/kg/ден), е подобна на тази при хората при препоръчителната човешка доза (RHD) от 480 mg/ден.

При плъхове перорално приложение на DMF (25 50 100 и 150 mg/kg/ден) в продължение на до две години доведе до увеличаване на плоскоклетъчните клетъчни карциноми и папиломи на лесоамата при всички дози, тествани при мъже и жени и в тестикуларен интерстициал (лейдиг) клетъчен аденоми при 100 и 150 mg/kg/kg/kg/kg/ден. Плазменият MMF AUC при най -ниската тествана доза е по -нисък от този при хората при RHD.

Мутагенеза

Диметил фумарат (DMF) и монометил фумарат (MMF) не са мутагенни в The in vitro Тест на бактериалната обратна мутация (AMES). DMF и MMF бяха кластогенни в in vitro Хромозомният анализ на аберацията в лимфоцитите на периферната кръв при хора при липса на метаболитна активация. DMF не е кластогенен в напразно Микронуклеус анализ при плъховете.

Увреждане на плодовитостта

При мъжки плъхове орално приложение на DMF (75 250 и 375 mg/kg/ден) преди и през целия период на чифтосване не оказва влияние върху плодовитостта; Въпреки това се наблюдават увеличаване на немотилните сперматозоиди в средата и високите дози. Дозата без ефект за неблагоприятни ефекти върху спермата е подобна на препоръчителната човешка доза (RHD) от 480 mg/ден върху телесна повърхност (mg/m ² ) Основа.

При женски плъхове перорално приложение на DMF (20 100 и 250 mg/kg/ден) преди и по време на чифтосване и продължаване на гестационния ден 7 причини разрушаване на естройния цикъл и увеличаване на ембриолеталността при най -високата тествана доза. Най -високата доза, която не е свързана с неблагоприятни ефекти (100 mg/kg/ден), е два пъти RHD върху mg/m ² Основа.

Тестикуларната токсичност (зародишна епителна дегенерация атрофия хипоспермия и/или хиперплазия) се наблюдава при клинично значими дози при мишки плъхове и кучета при субхронични и хронични проучвания за орална токсичност на DMF и в хронично проучване на токсичността на устната токсичност, оценяващи комбинация от четири фумарични киселини (включително DMF).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Наличните данни от проучванията за наблюдение на бременността на Tecfidera и фармакологичната бдителност с употребата на диметил фумарат при бременни жени не са посочили повишен риск от основни вродени дефекти с аборт или други неблагоприятни резултати от майката или плода. Повечето от отчетените експозиции на диметил фумарат се наблюдават през първия триместър на бременността (виж Данни ). In animals adverse effects on offspring survival growth sexual maturation и neurobehavioral function were observed when Диметил фумарат (DMF) was administered during pregnancy и lactation at clinically relevant doses (see Данни ).

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Човешки данни

В проспективен наблюдателен регистър на бременността на Tecfidera (2013-2022) процентът на основните вродени дефекти сред 362 живи раждания и мъртвородени от жени, които са били изложени на диметил фумарат по време на бременност, е 3,6% (95% CI: 1,9-6,1). Не е идентифициран специфичен модел на основни вродени дефекти. Важните потенциални ограничения на изследването включват неправилна класификация на експозицията Без корекция за объркващите и липсата на вътрешна сравнителна кохорта.

Данни за животните

При плъхове, прилагани DMF, перорално (25 100 250 mg/kg/ден) в целия органогенеза ембриофетална токсичност (намалено телесно тегло на плода и забавена осификация) се наблюдават при най -високата тествана доза. Тази доза също даде доказателства за майчината токсичност (намалено телесно тегло). Плазмената експозиция (AUC) за монометил фумарат (MMF) Основният циркулиращ метаболит в дозата без ефект е приблизително три пъти по-голямо от това при хората при препоръчителната човешка доза (RHD) от 480 mg/ден. При зайци, прилагани DMF, перорално (25 75 и 150 mg/kg/ден) през ембриолеталността на органогенезата и намаленото телесно тегло на майката се наблюдават при най -високата тествана доза. Плазменият AUC за MMF в дозата без ефект е приблизително 5 пъти по-голям от този при хората при RHD.

Устното прилагане на DMF (25 100 и 250 mg/kg/ден) на плъхове по време на органогенеза и лактация доведе до повишена леталност персистиращо намаляване на телесното тегло, забавено сексуално съзряване (мъжки и женски кученца) и намалено тегло на тестисите при най -високата тествана доза. Наблюдава се невробихевиорално увреждане при всички дози. Не е идентифицирана доза без ефект за токсичност за развитие. Най -ниската тествана доза е свързана с плазмен AUC за MMF по -нисък от този при хората при RHD.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на DMF или MMF в човешкото мляко. Ефектите върху кърменото бебе и върху производството на мляко са неизвестни.

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Tecfidera и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от лекарството или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Tecfidera не включват достатъчен брой пациенти на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти.

Информация за предозиране за Tecfidera

Съобщава се за случаи на предозиране с Tecfidera. Симптомите, описани в тези случаи, са в съответствие с известния профил на нежелани събития на Tecfidera.

Няма известни терапевтични интервенции за подобряване на елиминирането на Tecfidera, нито има известен антидот. В случай на предозиране инициира симптоматично поддържащо лечение, както е клинично показано.

Противопоказания за Tecfidera

Tectrian is contraindicated in patients with known hypersensitivity to Диметил фумарат or to any of the excipients of Tectrian. Reactions have included anaphylaxis и angioedema [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Tecfidera

Механизъм на действие

Механизмът, чрез който диметил фумарат (DMF) упражнява своя терапевтичен ефект при множествена склероза, е неизвестен. Показано е, че DMF и метаболитен монометил фумарат (MMF) активират пътя на ядрения фактор (еритроиден 2)-подобен 2 (NRF2) път in vitro и напразно при животни и хора. Пътят на NRF2 участва в клетъчния отговор на оксидативния стрес. MMF е идентифициран като агонист на рецептора на никотинова киселина in vitro .

Фармакодинамика

Потенциал за удължаване на QT интервала

В плацебо контролирано задълбочено QT проучване, извършено при здрави индивиди, няма доказателства, че диметил фумарат причинява удължаване на QT интервал на клинична значимост (т.е. горната граница на 90% доверителен интервал за най-големия плацебо-коригиран базов координиран QTC е под 10 ms).

Фармакокинетика

След перорално приложение на Tecfidera диметил фумарат претърпява бърза пресистемна хидролиза от естерази и се превръща в неговия активен метаболит монометил фумарат (MMF). Диметил фумарат не може да се измери в плазмата след перорално приложение на Tecfidera. Следователно всички фармакокинетични анализи, свързани с Tecfidera, се извършват с плазмени MMF концентрации. Фармакокинетичните данни са получени при лица с множествена склероза и здрави доброволци.

Абсорбция

Средната TMAX на MMF е 2-2,5 часа. Пиковата плазмена концентрация (CMAX) и общата експозиция (AUC) се увеличават приблизително дозата пропорционално в изследвания диапазон на дозата (120 mg до 360 mg). След прилагане на Tecfidera 240 mg два пъти на ден с храна средната CMAX на MMF е 1,87 mg/L, а AUC е 8,21 mg.hr/l при пациенти с МС.

Висококалоричното хранене с високо съдържание на мазнини не повлия на AUC на MMF, но намали CMAX с 40%. TMAX се забави от 2,0 часа до 5,5 часа. В това проучване честотата на промиването е намалена с приблизително 25% в държавата на Фед.

Разпределение

Очевидният обем на разпределение на MMF варира между 53 и 73 L при здрави индивиди. Свързването на човешкия плазмен протеин на MMF е 27-45% и независимо от концентрацията.

Метаболизъм

При хората диметил фумарат се метаболизира широко от естерази, които са повсеместни в кръвта и тъканите на стомашно -чревния тракт, преди да достигне системната циркулация. По -нататъшен метаболизъм на MMF възниква през цикъла на трикарбоксилната киселина (TCA) без участие на цитохромната р450 (CYP) системата. MMF фумаричната и лимонената киселина и глюкозата са основните метаболити в плазмата.

Елиминиране

Издишане на co ₂ е основният път на елиминация, представляващ приблизително 60% от дозата Tecfidera. Бъбречната и фекалната елиминация са незначителни маршрути на елиминация, представляващи съответно 16% и 1% от дозата. В урината присъстваха следи от непроменен MMF.

Терминалният полуживот на MMF е приблизително 1 час и няма циркулиращ MMF на 24 часа в по-голямата част от индивидите. Натрупването на MMF не се среща с множество дози Tecfidera.

Специфични популации

Полът и възрастта на телесното тегло не изискват корекция на дозата.

Не са проведени проучвания при лица с чернодробно или бъбречно увреждане. Не се очаква обаче нито едно условие да повлияе на експозицията на MMF и следователно не е необходимо корекция на дозата.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Не са идентифицирани потенциални лекарствени взаимодействия с диметил фумарат или MMF in vitro CYP инхибиране и индукционни изследвания или при изследвания на P-гликопротеин. Единичните дози интерферон бета-1А или Glatiramer ацетат не променят фармакокинетиката на MMF. Аспирин, когато се прилага приблизително 30 минути, преди Tecfidera да не промени фармакокинетиката на MMF.

Устни контрацептиви

Съвместното приложение на диметил фумарат с комбиниран перорален контрацептив (норелгестромин и етинил естрадиол) не предизвиква никакви съответни ефекти при експозицията на перорални контрацептиви. Не са проведени проучвания за взаимодействие с орални контрацептиви, съдържащи други прогестогени.

Ваксини

Рандомизирано проучване с отворен етикет изследва едновременната употреба на Tecfidera и няколко ваксини безживи при възрастни на възраст 27-55 години с рецидивиращи форми на МС (38 лица, подложени на лечение с Tecfidera по време на ваксинация и 33 лица, подложени на лечение с непегилиран интерферон по време на ваксинация). Едновременното излагане на Tecfidera не засилва реакциите на антителата на ваксина, съдържаща токсоид, съдържаща токсоид, пневмококова полизахарид и менингококова ваксини спрямо реакциите на антителата при пациенти, третирани с интерферон. Въздействието на тези открития върху ефективността на ваксината при тази популация на пациентите е неизвестно. Безопасността и ефективността на живи или атуирани на живо ваксини, прилагани едновременно с Tecfidera, не са оценени.

Токсикология на животните и/или фармакология

Токсичността на бъбреците се наблюдава след многократно перорално приложение на диметил фумарат (DMF) при кучета и маймуни на мишки. При всички видове се наблюдава регенерация на епител на бъбречна тубула, предполагаща, предполагаща увреждане на епителните тръби. Бъбречната тръбна хиперплазия се наблюдава при плъхове с дозиране до две години. Кортикална атрофия и интерстициална фиброза са наблюдавани при кучета и маймуни при дози над 5 mg/kg/ден. При маймуни най -високата тествана доза (75 mg/kg/ден) се свързва с единична клетъчна некроза и мултифокална и дифузна интерстициална фиброза, показваща необратима загуба на бъбречна тъкан и функция. При кучета и маймуни 5 mg/kg/дневна доза се свързва с плазмени експозиции на MMF, по -малко или подобни на тази при хората при препоръчителната човешка доза (RHD).

Наблюдава се свързано с дозата увеличаване на честотата и тежестта на дегенерацията на ретината при мишки след перорално приложение на DMF в продължение на до две години при дози над 75 mg/kg/ден А доза, свързана с плазмената експозиция на MMF (AUC), подобна на тази при хора при RHD.

Клинични изследвания

Ефикасността и безопасността на Tecfidera са демонстрирани в две проучвания (проучвания 1 и 2), които оценяват Tecfidera, взета два пъти или три пъти на ден при пациенти с рецидивираща ремонтна множествена склероза (RRMS). Началната доза за Tecfidera е 120 mg два пъти или три пъти на ден за първите 7 дни, последвано от увеличение до 240 mg два или три пъти на ден. И двете проучвания включват пациенти, които са преживели поне 1 рецидив през годината, предхождащ изпитването или са имали сканиране на мозъчен магнитен резонанс (ЯМР), демонстриращо поне една лезия за усилване на гадолиний (GD) в рамките на 6 седмици след рандомизацията. Скалата за разширено състоянието на инвалидност (EDSS) също беше оценена и пациентите могат да имат резултати, вариращи от 0 до 5. Неврологичните оценки се извършват в началото на всеки 3 месеца и в момента на заподозрян рецидив. Оценките на ЯМР се извършват на изходния месец 6 и 1 и 2 години в подгрупа пациенти (44% в проучване 1 и 48% в проучване 2).

Проучване 1: плацебо-контролирано изпитване в RRMS

Проучване 1 е двугодишно рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване при 1234 пациенти с RRMS. Основната крайна точка беше делът на пациентите, рецидивирани на 2 години. Допълнителните крайни точки на 2 години включват броя на новите или нововедиращите се Т2 хиперинтензивни лезии Брой на новия хипоинтензивни лезии на T1 Брой на GD лезиите Годишен процент на рецидив (ARR) и време за потвърдено прогресиране на уврежданията. Потвърдената прогресиране на инвалидността се определя като най -малко увеличение от 1 точка от изходните EDSs (увеличение на 1,5 точки за пациенти с изходни EDSs от 0), поддържани в продължение на 12 седмици.

Пациентите бяха рандомизирани да получават Tecfidera 240 mg два пъти на ден (n = 410) Tecfidera 240 mg три пъти на ден (n = 416) или плацебо (n = 408) за до 2 години. Средната възраст е 39 години средно време, тъй като диагнозата е била 4 години, а средният резултат на EDSS в началото е 2. Средното време за изследване на лекарството за всички лечебни оръжия е 96 седмици. Процентът на пациентите, които са завършили 96 седмици на изследване на лекарство за лечение, е 69% за пациенти, назначени на Tecfidera 240 mg два пъти на ден 69% за пациенти, назначени на Tecfidera 240 mg три пъти на ден и 65% за пациенти, назначени на плацебо групи.

Tectrian had a statistically significant effect on all of the endpoints described above и the 240 mg three times daily dose showed no additional benefit over the Tectrian 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 2 и Figure 1.

Таблица 2: Клинични и ЯМР резултати от проучване 1

Фигура 1: Време до 12-седмично потвърдено прогресиране на уврежданията (проучване 1)

Проучване 2: плацебо-контролирано изпитване в RRMS

Проучване 2 беше двугодишно многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, което също включва рамо с сравнение с отворен етикет при пациенти с RRMS. Основната крайна точка беше годишният процент на рецидиви на 2 години. Допълнителни крайни точки на 2 години включват броя на новите или нововедиращите се Т2 хиперинтензивни лезии Брой на хипоинтензивните лезии на Т1 Брой на GD лезиите Пропорция на рецидивите на пациентите и времето за потвърждаване на прогресията на уврежданията, както е дефинирано в проучване 1.

Пациентите бяха рандомизирани да получават Tecfidera 240 mg два пъти на ден (n = 359) Tecfidera 240 mg три пъти на ден (n = 345) сравнител с отворен етикет (n = 350) или плацебо (n = 363) в продължение на до 2 години. Средната възраст е 37 години средно време, тъй като диагнозата е 3 години, а средната оценка на EDSS в началото е 2,5. Средното време за изследване на лекарството за всички оръжия за лечение е 96 седмици. Процентът на пациентите, които са завършили 96 седмици на изследване на лекарство за лечение на групата, са 70% за пациенти, назначени на Tecfidera 240 mg два пъти на ден 72% за пациенти, назначени на Tecfidera 240 mg три пъти на ден и 64% за пациенти, назначени на плацебо групи.

Tectrian had a statistically significant effect on the relapse и MRI endpoints described above. There was no statistically significant effect on disability progression. The Tectrian 240 mg three times daily dose resulted in no additional benefit over the Tectrian 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 3.

Таблица 3: Клинични и ЯМР резултати от проучване 2

Информация за пациента за Tecfidera

Tectrian ^®
(Tek 'fi de' rah)
(диметил фумарат) капсули със забавено освобождаване

Какво е Tecfidera?

• Tectrian is a prescription medicine used to treat relapsing forms of Множествена склероза (MS) да включва клинично изолиран синдром рецидивиращо-ремитинг заболяване и активно вторично прогресиращо заболяване при възрастни.
• Не е известно дали Tecfidera е безопасна и ефективна при деца под 18 години

Кой не трябва да приема Tecfidera?

• Не използвайте Tecfidera, ако сте имали алергична реакция (като кошерите на кошерите, подуване на устните на лицето на устните или трудния дишане) на Tecfidera или някоя от неговите съставки. Вижте по -долу за пълен списък на съставките.

Преди да вземете и докато вземете Tecfidera, кажете на вашия лекар, ако сте имали или сте имали:

• нисък брой бели кръвни клетки или инфекция
• всякакви други медицински състояния

Кажете на Вашия лекар, ако сте:

• бременна или планирайте да забременеете. Не е известно дали Tecfidera ще навреди на вашето неродено бебе. Вие и Вашият лекар ще трябва да решите дали трябва да вземете Tecfidera, докато сте бременна или ако планирате да забременеете.
• кърмене или планиране на кърмене. Не е известно дали Tecfidera преминава в кърмата ви. Вие и Вашият лекар трябва да решите дали ще вземете Tecfidera или кърмите.
• Приемане на лекарства с рецепта или лекарства без рецепта или билкови добавки

Как трябва да взема Tecfidera?

• Вземете Tecfidera точно както вашият лекар ви казва да го вземете
• Препоръчителната начална доза е една 120 mg капсула, взета през устата 2 пъти на ден в продължение на 7 дни
• Препоръчителната доза след 7 дни е една капсула с 240 mg, взета през устата 2 пъти на ден
• Tectrian can be taken with or without food
• Поглъщане Tecfidera Whole. Не смачкайте дъвка или поръсете съдържанието на капсула върху храната.
• Защитете Tecfidera от светлина. Можете да направите това, като съхранявате капсулите в оригиналния им контейнер.
• Ако вземете твърде много Tecfidera, обадете се на вашия лекар или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.

Какви са възможните странични ефекти на Tecfidera?

Tectrian may cause serious side effects including:

• алергична реакция (като кошерите на кошерите на кошерите на лицето на устните на лицето или езика или затрудненията в дишането)
• PML Рядка мозъчна инфекция, която обикновено води до смърт или тежко увреждане
• намалява в броя на вашите бели кръвни клетки Вашият лекар трябва да направи кръвен тест, преди да започнете лечение с Tecfidera и докато сте на терапия.
• Проблеми с черния дроб. Вашият лекар трябва да прави кръвни тестове, за да провери чернодробната ви функция, преди да започнете да приемате Tecfidera и по време на лечението, ако е необходимо. Кажете на Вашия лекар веднага, ако получите някой от тези симптоми на чернодробен проблем по време на лечението.
  • силна умора
  • загуба на апетит
  • Болка от дясната страна на стомаха ви. имат тъмна или кафява (чай цвят) урина
  • Пожълтяване на кожата или бялата част на очите ви
• Херпес зостерни инфекции (херпес зостер) включително инфекции на централната нервна система
• други сериозни инфекции
• сериозни стомашно -чревни проблеми включително блокиране на язви и сълзи (перфорация) на стомаха или червата. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от тези симптоми по време на лечението:
  • Болка в стомашната зона, която не отшумява
  • Яркочервени или черни табуретки (които приличат на катран)
  • Тежко повръщане
  • Тежка диария
  • Кашлица на кръв или кръвни съсиреци
  • Повръщане blood or your vomit looks like coffee grounds

Най -често срещаните странични ефекти на Tecfidera включват:

• промиване redness сърбеж or обрив
• гадене повръщане диария stomach pain or лошо храносмилане. These events can be serious in some patients (see Tectrian may cause serious side effects including above).
• Промиване и stomach problems are the most common reactions especially at the start of therapy и may decrease over time. Taking Tectrian with food may help reduce промиване. Call your doctor if you have any of these symptoms и they bother you or do not go away. Ask your doctor if taking aspirin before taking Tectrian may reduce промиване.

Това не са всички възможни странични ефекти на Tecfidera. Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088. За повече информация отидете на dailymed.nlm.nih.gov.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Tecfidera

• Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в тази информация за пациента. Не използвайте Tecfidera за условие, за което не е предписано. Не давайте Tecfidera на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.
• Ако искате повече информация, поговорете с Вашия лекар или фармацевт. Можете да попитате Вашия лекар или фармацевт за информация за Tecfidera, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в Tecfidera?

Активна съставка: Диметил фумарат

Неактивни съставки: microcrystalline cellulose silicified microcrystalline cellulose croscarmellose sodium talc silica colloidal silicon dioxide magnesium stearate triethyl citrate methacrylic acid copolymer -Type A methacrylic acid copolymer dispersion simethicone (30% emulsion) sodium lauryl sulphate and polysorbate 80. Капсулна черупка: желатин титанов диоксид FD

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.