Ukoniq

Описание за Ukoniq

Umbralisib е киназен инхибитор. Активната фармацевтична съставка е umbralisib tosylate с молекулната формула С ₃₈ H ₃₂ F ₃ N ₅ O ₆ S и молекулно тегло от 743,75 g/mol. Химическото наименование за umbralisib tosylate е (S) -2- (1- (4-амино-3- (3-флуоро-4-изопропоксифенил) -1 H -pyrazolo [3 4-D] пиримидин-1-ил) -етил) -6-флуоро-3- (3-флуорофенил) -4 H -Chromen-4-One 4- метилбензенсулфонат и има следната структура:

Umbralisib tosylate е бял до светлокафяв прах, който е свободно разтворим в диметил сулфоксид, разтворим в метанол и практически неразтворим във вода. Константата на йонизация (PKA) на тозилат от umbralisib е 2,71.

Таблетките на Ukoniq са за орално приложение. Всяка таблетка съдържа 200 mg база без umbralisib, еквивалентна на 260,2 mg umbralisib tosylate. Таблетките съдържат и неактивни съставки: Croscarmellose натриев хидроксипропил betadex хидроксипропил целулозен магнезиев стеарат и микрокристална целулоза.

Филмът за таблетки се състои от FD

Използване за Ukoniq

Лимфом на пределна зона

Ukoniq е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиран или огнеупорен лимфом на маргинална зона (MZL), които са получили поне един предишен режим на базата на Anti-CD20.

Тази индикация е одобрена при ускорено одобрение въз основа на общата степен на отговор [виж Клинични изследвания ]. Продължаващото одобрение за тази индикация може да зависи от проверката и описанието на клиничната полза в потвърдително изпитване (и).

Фоликуларен лимфом

Ukoniq е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиран или рефрактерен фоликуларен лимфом (FL), които са получили поне три предишни линии на системна терапия.

Тази индикация е одобрена при ускорено одобрение въз основа на общата степен на отговор [виж Клинични изследвания ]. Продължаващото одобрение за тази индикация може да зависи от проверката и описанието на клиничната полза в потвърдително изпитване (и).

Дозировка за Ukoniq

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза на Ukoniq е 800 mg, приемана устно веднъж дневно с храна [виж Клинична фармакология ] до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Съветвайте пациентите от следното:

• Лястови таблетки цели. Не смачкайте счупването или дъвчете таблетки.
• Вземете Ukoniq по едно и също време всеки ден.
• Ако възникне повръщане, не приемайте допълнителна доза; Продължете със следващата планирана доза.
• Ако се пропусне доза, направете пропусната доза, освен ако не е по -малка от 12 часа до следващата планирана доза.

Препоръчителна профилактика

Осигурете профилактика за Pneumocystis jirovecii пневмония (PJP) по време на лечение с Ukoniq [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Помислете за профилактични антивируси по време на лечение с Ukoniq за предотвратяване на инфекция с цитомегаловирус (CMV), включително реактивиране на CMV [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Модификации на дозата за нежелани реакции

Препоръчителните модификации на дозата на Ukoniq за нежелани реакции са представени в таблица 1, а препоръчителните намаления на дозата на Ukoniq за нежелани реакции са представени в таблица 2.

Таблица 1: Препоръчителни модификации на дозата на Ukoniq за нежелани реакции

Таблица 2: Препоръчителни намаления на дозата на Ukoniq за нежелани реакции

Колко се доставя

Доза Forms And Strength

Таблетки

200 mg зелено филмово покритие с овална форма с L474 от едната страна и обикновена от другата страна.

UKONIQ Таблетките се доставят по следния начин:

Съхранение и обработка

Съхранявайте таблетки при 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C). Екскурзии, разрешени между 59 ° F и 86 ° F (15 ° C и 30 ° C) [виж стайна температура на USP].

Разпространено от: TG Therapeutics Inc. Edison NJ 08837. Ревизирана: февруари 2021 г.

Странични ефекти за Ukoniq

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

Как да използвате таблетки Sildenafil Citrate

• Инфекции [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Неутропения [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ]
• Диария и неинфекциозен колит [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Хепатотоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Тежки кожни реакции [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани при общата популация на пациентите.

The pooled safety population described in WARNINGS AND PRECAUTIONS reflects exposure to UKONIQ as monotherapy at a dosage of 800 mg orally once daily in 335 adults with hematologic malignancies in studies TGR-1202-101 TGR-1202-202 UTX-TGR-205 and UTXTGR- 501. Among these 335 patients who received UKONIQ 52% were exposed for 6 months or longer and 30% were exposed за по -голяма от една година.

Рецидивиран или рефрактерен фоликуларен лимфом и лимфом на пределна зона

Безопасността на Ukoniq беше оценена при обединена популация за безопасност, която включва 221 възрастни с лимфом на маргинална зона (37%) и фоликуларен лимфом (63%), записан в три изпитания за отворен лейбъл Singlearm (проучване TGR-1202-101 TGR-1202-202 и UTX-TGR-205) и едно открито лабритно изпитание (изследване на UTX-TGR-201) и едно открит лайбъл (изследване на UTX-TGR-TGR-201) и едно открит лайбъл (изследване на UTX-TGR-201) и едно открито-лайбло Клинични изследвания ]. These trials required hepatic transaminases ≤ 2.5 times upper limit of normal (ULN) total bilirubin ≤ 1.5 times ULN and creatinine clearance ≥ 30 mL/min. No patients had prior exposure to a PI3K inhibitor. Patients received UKONIQ 800 mg orally once daily. Among these 221 patients who received UKONIQ 60% were exposed for 6 months or longer and 34% were exposed for greater than one year.

Средната възраст е 66 години (диапазон: 29 до 88 години) 43% са жени, а 97% са имали източна кооперативна онкологична група (ECOG) от 0 до 1. Съобщава за раса при 92% от пациентите; От тези пациенти 89% са бели 6% са черни, а 3% са азиатски. Пациентите са имали медиана от 2 предишни терапии (диапазон 1 до 10).

Сериозни нежелани реакции са настъпили при 18% от пациентите, които са получили Ukoniq. Сериозни нежелани реакции, които се появяват при ≥2%от пациентите, са диария-то-топит (4%) пневмония (3%) сепсис (2%) и инфекция на пикочните пътища (2%). Фатални нежелани реакции се наблюдават в <1% of patients who received UKONIQ including exfoliative dermatitis.

Постоянно прекратяване на Уконик поради нежелана реакция се наблюдава при 14% от пациентите. Нежеланите реакции, които доведоха до постоянно прекратяване на Уконийк при ≥5%от пациентите, включват диария-то-ток (6%) и повишаване на трансаминазата (5%).

Намаляването на дозата на Укония поради нежелана реакция се наблюдава при 11% от пациентите. Нежеланите реакции, които изискват намаляване на дозата при ≥4% от пациентите, включват диария-ток (4%).

Доза interruptions of UKONIQ due to an adverse reaction occurred in 43% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥5% of patients included диарияcolitis (18%) Повишаване на трансаминаза (7%) неутропения (5%) повръщане (5%) и Инфекция на горните дихателни пътища (5%).

Най-често срещаните (≥15%) нежелани реакции, включително лабораторни аномалии, са повишени креатинин диария-то-то-о-умна гадене неутропения трансаминаза повишаване на мускулно-скелетната болка анемия тромбоцитопения горен дихателен тракт инфекция Връщайки коремната болка намалява апетита и облицовката.

Таблица 3 осигурява нежеланите реакции в обединената популация на безопасността на 221 пациенти с лимфом на маргинална зона и фоликуларен лимфом, които са получили препоръчителната доза.

Таблица 3: Отчетени нежелани реакции (≥10%) при пациенти с лимфом на маргинална зона и фоликуларен лимфом, които са получили Ukoniq при обединена популация на безопасност

Клинично значими нежелани реакции в <10% of patients who received UKONIQ included urinary tract infection (9%) dyspnea (7%) pneumonia (6%) sepsis (3%) colitis (2%) pneumonitis ( <1%) и exfoliative dermatitis ( <1%).

Таблица 4 предоставя лабораторните аномалии в обединената популация на безопасността на 221 пациенти с лимфом на маргинална зона и фоликуларен лимфом, които са получили препоръчителната доза.

Таблица 4: Изберете лабораторни аномалии (≥20%), които се влошават от изходните стойности при пациенти с лимфом на маргинална зона и фоликуларен лимфом, които са получили Ukoniq при обединена популация за безопасност

Лекарствени взаимодействия за Ukoniq

Не е предоставена информация

Предупреждения за Ukoniq

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Ukoniq

Инфекции

Сериозно, включително фатални инфекции, се наблюдава при пациенти, лекувани с Уконийк. 3 или по -високи инфекции се наблюдават при 10% от 335 пациенти с фатални инфекции, възникващи в <1%. The most frequent Grade ≥3 infections included pneumonia sepsis and urinary tract infection. The median time to onset of Grade ≥3 infection was 2.4 months (range: 1 day to 21 months) [Вижте Нежелани реакции ].

Монитор за всякакви нови или влошаващи се признаци и симптоми на инфекция. За инфекция 3 или 4 клас задържат Ukoniq, докато инфекцията не се разреши. Възобновете ukoniq в същата или намалена доза [виж Доза и приложение ].

Осигурете профилактика за Pneumocystis jirovecii пневмония (PJP) по време на лечение с Ukoniq [виж Доза и приложение ]. Withhold UKONIQ in patients with suspected PJP of any grade and permanently discontinue in patients with confirmed PJP [Вижте Доза и приложение ].

Монитор за цитомегаловирус (CMV) инфекция по време на лечение с Ukoniq при пациенти с анамнеза за CMV инфекция. Помислете за профилактични антивируси по време на лечение с Ukoniq, за да предотвратите CMV инфекция, включително реактивиране на CMV [виж Доза и приложение ]. For clinical CMV инфекция или виремия withhold UKONIQ until infection or viremia resolves. If UKONIQ is resumed administer the same or reduced dose and monitor patients for CMV reactivation by PCR or antigen test at least monthly [Вижте Доза и приложение ].

Неутропения

Сериозна неутропения е възникнала при пациенти, лекувани с Ukoniq. Неутропения от степен 3, развита при 9% от 335 пациенти и неутропения от степен 4, развита в 9% [виж Нежелани реакции ]. The median time to onset of 3 или 4 степен неутропения was 45 days.

Наблюдавайте броя на неутрофилите поне на всеки 2 седмици за първите 2 месеца на Ukoniq и поне седмично при пациенти с броя на неутрофилите <1 ×10 ⁹ /L (Grade 3-4). Consider supportive care as appropriate. Withhold reduce dose or discontinue UKONIQ depending on the severity and persistence of неутропения [Вижте Доза и приложение ].

Диария Or Non-Infectious Colitis

Сериозна диария или неинфекциозен колит се наблюдава при пациенти, лекувани с Уконийк. Всяка степен на диария или колит на клас е възникнала при 53% от 335 пациенти и 3 степен са се наблюдавали при 9% [виж Нежелани реакции ]. The median time to onset for any grade диария or colitis was 1 month (range: 1 day to 23 months) with 75% of cases occurring by 2.9 months.

За пациенти с тежка диария (3 степен, т.е.> 6 изпражнения на ден през изходното ниво) или коремната столче за болка с слуз или промяна на кръвта в навиците на червата или перитонеални признаци задържат Уконий, докато не бъдат разрешени и осигуряват поддържащи грижи с антидиарни или стероиди на ентерично действие, както е подходящо. При резолюция възобновете ukoniq при намалена доза. За повтаряща се диария от степен 3 или повтарящ се колит от всяка степен преустановяване на клас Ukoniq. Прекратяване на Уконийк за диария или колит на живота [виж Доза и приложение ].

Хепатотоксичност

Сериозна хепатотоксичност е възникнала при пациенти, лекувани с Ukoniq. Повишаването на степен 3 и 4 трансаминаза (ALT и/или AST) се наблюдава в 8% и <1% respectively in 335 patients [Вижте Нежелани реакции ]. The median time to onset for Grade 3 or higher Повишаване на трансаминазаs was 2.2 months (range: 15 days to 4.7 months).

Наблюдавайте чернодробната функция в началото и по време на лечение с Ukoniq. За Alt/AST по -голям от 5 до по -малко от 20 пъти Uln задържа Ukoniq, докато се върне в по -малко от 3 пъти ULN, след това възобновете при намалена доза. За повишаване на Alt/AST по -голямо от 20 пъти Uln прекъсва Ukoniq [виж Доза и приложение ].

Тежко Cutaneous Reactions

Тежко cutaneous reactions including a fatal case of exfoliative dermatitis occurred in patients treated with UKONIQ. Grade 3 cutaneous reactions occurred in 2% of 335 patients and included exfoliative dermatitis erythema and обрив (primarily maculo-papular) [Вижте Нежелани реакции ]. The median time to onset of Grade 3 or higher cutaneous reaction was 15 days (range: 9 days to 6.4 months).

Наблюдавайте пациентите за нови или влошаващи се кожни реакции. Прегледайте всички съпътстващи лекарства и прекратете всички потенциално допринасящи лекарства. Задържайте Ukoniq за тежки (степен 3) кожни реакции до разделителна способност. Наблюдавайте поне седмично, докато не се разреши. При резолюция възобновете ukoniq при намалена доза. Прекратяване на Ukoniq, ако тежка кожна реакция не се подобрява влошава или се повтаря. Преустановете Ukoniq за животозастрашаващи кожни реакции или SJS десет или рокля от всяка степен [виж Доза и приложение ]. Provide supportive care as appropriate.

Алергични реакции поради неактивна съставка FD

UKONIQ contains FD&C Yellow No. 5 (tartrazine) which may cause allergic-type reactions (including bronchial asthma) in certain susceptible persons. Although the overall incidence of FD&C Yellow No. 5 (tartrazine) sensitivity in the general population is low it is frequently seen in patients who also have aspirin hypersensitivity.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на констатациите при животните и неговия механизъм на действие Ukoniq може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. В изследванията за възпроизвеждане на животни приложението на Umbralisib към бременни мишки през периода на органогенеза причинява неблагоприятни резултати от развитието, включително ембрио-фетална смъртност и фетални малформации при излагане на майката, сравними с тези при пациенти при препоръчителната доза от 800 mg. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Консултирайте жените с репродуктивен потенциал и мъжете с женски партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за един месец след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте пациентите да четат одобреното от FDA етикетиране на пациента (Ръководство за лекарства).

Инфекции

Посъветвайте пациентите, че Ukoniq може да причини сериозни инфекции, които могат да бъдат фатални. Посъветвайте пациентите незабавно да съобщават за всякакви признаци или симптоми на инфекция (напр. Треска на втрисане слабост) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Неутропения

Посъветвайте пациентите за необходимостта от периодично наблюдение на кръвната картина и незабавно да уведомявате своя доставчик на здравни грижи, ако развият треска или някакви признаци на инфекция [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Диария Or Non-Infectious Colitis

Посъветвайте се с пациентите, че могат да изпитат свободни изпражнения или диария и трябва да се свържат с доставчика на здравни грижи с всяка постоянна или влошаваща се диария. Съветват пациентите да поддържат адекватна хидратация [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Съветват пациентите за възможността за колит и да уведомят техния доставчик на здравни грижи за всяка коремна болка/дистрес [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хепатотоксичност

Посъветвайте пациентите, че Ukoniq могат да причинят значително повишаване на чернодробните ензими и необходимостта от периодично наблюдение на чернодробните тестове. Съветват пациентите да съобщават симптоми на чернодробна дисфункция, включително жълтеница (жълти очи или жълта кожа) Корална болка натъртва или кърви [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Тежко Cutaneous Reactions

Посъветвайте пациентите, че Ukoniq може да причини тежък кожен обрив и незабавно да уведомява своя доставчик на здравни грижи, ако развият нов или влошаващ се кожен обрив [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Ембрио-фетална токсичност

Посъветвайте бременните жени и жените с репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода. Съветват жените за репродуктивен потенциал да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност [виж Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации ].

Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективен контрацептив по време на лечението с Ukoniq и за един месец след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Съветвайте мъжете с женски партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективен контрацептив по време на лечението с Ukoniq и за един месец след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Съветвайте жените да не кърмят по време на лечението с Ukoniq и за един месец след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Безплодие

Съветват мъжете за репродуктивен потенциал, че Ukoniq може да наруши плодовитостта [виж Използване в конкретни популации ].

Алергични реакции поради неактивна съставка FD

Съветват пациентите, че Ukoniq съдържа FD Предупреждения и предпазни мерки ].

Администрация

Информирайте пациентите да приемат Ukoniq устно веднъж дневно приблизително по едно и също време всеки ден с храна и как да съставите пропусната или повръщана доза. Посъветвайте пациентите да поглъщат таблетки цели. Съветват пациентите да не смазват счупването или дъвченето на таблетки [виж Доза и приложение ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучванията за канцерогенност не са проведени с umbralisib.

Umbralisib не е мутагенно в бактериална мутагенност (AMES) анализ. Umbralisib не е кластогенен в in vitro Микронуклеус анализ, използвайки човешки (TK6) лимфобластни клетки или в AN напразно Микронуклеус анализ при мишки при дози до 1000 mg/kg.

В изследване на токсикологията с многократна доза при неблагоприятни находки в кучетата в репродуктивни органи са наблюдавани при мъжете и включват находки в тестиса (намалено тегло тръбна дегенерация тръбна атрофия) и епидидимис (намалено тегло луминални отломки) при дози ≥100 mg/kg, което е приблизително 0,1 пъти повече от експозицията на човека (AEC) при препоръчителната доза на 800 MG. В комбинирано изследване на плодовитостта на мъжете и жените при мишки umbralisib се прилага перорално при дози от 50 150 или 300 mg/kg/ден, започвайки 28 дни преди сдвояване и чрез чифтосване при мъже и започва 14 дни преди сдвояване през гестационния ден 7 при жените. Неблагоприятните находки са наблюдавани при дози от 150 и 300 mg/kg/ден и включват намалени тегла на тестисите и епидидимиса намаляват подвижността на сперматозоидите и се отчитат, увеличава загубата след имплантация и повишената резорбция. Дозата от 150 mg/kg води до експозиция приблизително 1,3 пъти по -голяма от човешката експозиция (AUC) при препоръчителната доза от 800 mg.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите от проучвания върху животни и механизма на действие [виж Клинична фармакология ] Ukoniq може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Няма налични данни за употребата на Ukoniq при бременни жени, за да се оцени рискът, свързан с наркотиците. В изследванията за репродукция на животни Прилагането на umbralisib към бременни мишки по време на органогенезата доведе до неблагоприятни резултати от развитието, включително промени в растежната ембрио-фетална смъртност и структурни аномалии при излагане на майката (AUC), сравними с тези при пациенти при препоръчителната доза от 800 mg (виж (виж (виж See Данни ). Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Данни за животните

В проучване за развитие на ембрио-фетално при мишки, бременни животни, се прилагат перорални дози umbralisib при 100 200 и 400 mg/kg/ден през периода на органогенезата. Малформациите се наблюдават при дози 200 mg/kg/ден (цепнато небце) и 400 mg/kg/ден (цепнато небце и назофарингеална фистула). Допълнителни находки са настъпили, започвайки от дозата от 100 mg/kg/ден и са включени сгънати Ретина Забавената осификация на стернебри и прешлени увеличава резорлите и увеличава загубата след имплантация. Експозицията (AUC) в доза от 100 mg/kg/ден при мишки е приблизително еквивалентна на човешката експозиция при препоръчителната доза от 800 mg.

В проучване за развитие на ембрио-фетално при зайци, бременни животни, се прилагат перорални дози umbralisib при 30 100 и 300 mg/kg/ден през периода на органогенезата. Прилагането при 300 mg/kg/ден доведе до токсичност на майката (намалена консумация на храна и телесно тегло) и намаляване на теглото на плода. Експозицията (AUC) при 300 mg/kg/ден при зайци е приблизително 0,03 пъти по -голяма от експозицията при пациенти при хора при препоръчителната доза от 800 mg.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на umbralisib в човешкото мляко или ефектите върху кърменото дете или производството на мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции от umbralisib в кърменото дете съветват жените да не кърмят по време на лечението с Ukoniq и за един месец след последната доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

UKONIQ may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [Вижте Бременност ].

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността при жените с репродуктивен потенциал преди започване на Ukoniq.

Контрацепция

Жени

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Ukoniq и за един месец след последната доза.

Мъже

Консултирайте мъжете с жени партньори за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Ukoniq и за един месец след последната доза.

Безплодие

Мъже

Въз основа на откритията от мишки и кучета ukoniq може да наруши плодовитостта на мъжете [виж Неклинична токсикология ]. Trend for reversibility was noted in dogs 30 days after the last dose.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Ukoniq не са установени при педиатрични пациенти.

Гериатрична употреба

От 221 пациенти с MZL или FL, които са получили Ukoniq в клинични проучвания 56% от пациентите са на 65 години и повече, докато 19% са на 75 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в ефективността или фармакокинетиката между тези пациенти и по -млади пациенти. При пациенти на 65 години и по -възрастни 23% са имали сериозни нежелани реакции в сравнение с 12% при пациенти на възраст под 65 години. Имаше по -голяма честота на инфекциозни сериозни нежелани реакции при пациенти на 65 години или повече (13%) в сравнение с пациенти, на възраст под 65 години (4%).

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва регулиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (креатинин клирънс [CLCR] 30 до 89 ml/min, изчислено чрез уравнение на коккрофт-гал) [виж Клинична фармакология ]. UKONIQ has not been studied in patients with severe renal impairment ([CLcr] <30 mL/min).

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва регулиране на дозата за пациенти с леко чернодробно увреждане (обща билирубин ≤ горната граница на нормалната [uln] и AST> uln или общ билирубин> 1 до 1,5 × uln и всеки AST) [виж Клинична фармакология ]. Ukoniq не е проучен при пациенти с умерен (общ билирубин> 1,5 до 3 × ULN и всякакви AST) или тежко чернодробно увреждане (общ билирубин> 3 × ULN и всяка AST).

Лекарствени взаимодействия за Ukoniq

Не е предоставена информация

Противопоказания за Ukoniq

Няма.

Клинична фармакология for Ukoniq

Механизъм на действие

Umbralisib инхибира множество кинази. В биохимичен и клетъчни анализи umbralisib инхибират pi3kδ и казеин киназа ck1ε. PI3Kδ се експресира в нормални и злокачествени В-клетки; CK1ε е замесен в патогенезата на раковите клетки, включително лимфоидни злокачествени заболявания. Umbralisib също инхибира мутирана форма на ABL1 в биохимични анализи. Umbralisib инхибира клетъчната пролиферация CXCL12-медиирана клетъчна адхезия и CCL19-медиирана клетъчна миграция в лимфомни клетъчни линии в проучвания, проведени in vitro .

Фармакодинамика

Излагане

Връзки за отговор

Връзката между експозицията между umbralisib и общата степен на отговор се наблюдава при пациенти с FL. Времевият ход на фармакодинамичния отговор е неизвестен.

Наблюдава се връзка между по -високия улбрализиб стабилно състояние и по -високата честота на нежеланите реакции, включително диария (всяка степен) и повишена AST/ALT (всяка степен и степен ≥ 3).

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на Ukoniq върху QT интервала не е напълно характеризиран.

Фармакокинетика

Експозициите на Umbralisib се увеличават пропорционално в диапазон на дозата от 200 mg до 1000 mg веднъж дневно (NULL,25 до 1,25 пъти повече от препоръчителната доза). 6,4- и 3,8 пъти натрупване на AUC и CMAX на Umbralisib съответно се наблюдават при препоръчителната доза.

Средните (CV%) стационарни AUC и CMAX са 141 μg*h/ml (46%) и 7,3 µg/ml (39%) съответно при препоръчителната доза.

Абсорбция

Средното време за достигане на пикова плазмена концентрация (TMAX) е приблизително 4 часа.

Ефект от храната

Администрация of a single dose of UKONIQ with a high-fat high calorie meal (approximately 917 calories with 171 calories from protein 232 calories from carbohydrate and 502 calories from fat) in healthy subjects increased AUC and Cmax of umbralisib by 61% and 115% respectively relative to fasting conditions.

Разпределение

Средният (CV%) очевиден централен обем на разпределение на umbralisib е 312 (185%) L.

Свързването на плазмения протеин е ≥99,7% и е независимо от концентрацията между 2 и 5 µM. Средното съотношение между кръв и плазма е 0,6.

Елиминиране

Средният (CV%) очевиден клирънс на Umbralisib е 15,5 (52%) L/H с ефективен полуживот от 91 (42%) часа.

Метаболизъм

Umbralisib се метаболизира от CYP2C9 CYP3A4 и CYP1A2 in vitro .

Екскреция

Приблизително 81% от дозата се възстановява при изпражнения (17% непроменени) и 3% в урина (NULL,02% непроменена) след единична радиомаркирана доза umbralisib 800 mg до здрави индивиди.

Специфични популации

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of umbralisib were observed based on age (18 to 87 years old) sex race (White and Black) body weight (44 to 165 kg) mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ ULN and AST > ULN or total bilirubin > 1 to 1.5 × ULN and any AST) or mild and moderate renal impairment (CLcr 30 to 89 ml/min, изчислен от уравнението на Cockcroft-Gault). Ефектът от други расови/етнически тежки бъбречни увреждания (CLCR 15 до 29 ml/min) и диализа или умерено до тежко чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ uln и AST> uln или тотален билирубин> uln и всеки AST) върху улбрализиб фармакокинетиката.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на Umbralisib, когато се използват едновременно с инхибитор на протонната помпа на Омепразол.

Съвместното приложение на Ukoniq със силни CYP3A4 инхибитори и индуктори или умерени CYP2C9 инхибитори и индуктори не са изследвани.

Коадминацията на Ukoniq с чувствителни субстрати на CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 и CYP2C19 или P-gp субстрати не са напълно характеризирани.

In vitro изследвания

Цитохром Р450 (CYP) ензими

Umbralisib е субстрат на CYP1A2 CYP2C9 и CYP3A4, но не е субстрат на CYP2B6 CYP2C8 CYP2C19 CYP2D6 и UGT1A1.

Umbralisib инхибира CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 и CYP3A4, но не инхибира CYP1A2 CYP2B6 и CYP2D6. Umbralisib индуцира cyp3a4.

Системи за транспорт

Umbralisib не е субстрат на P-GP BCRP OAT1 OAT3 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 MATE1 и MATE2-K.

Umbralisib инхибира p-gp.

Клинични изследвания

Лимфом на пределна зона

Ефикасността на Ukoniq е оценена в еднократна кохорта на изследване UTX-TGR-205 (NCT02793583), многоцентрово изпитване с многоцентрови екрана. Пациентите с MZL са били необходими да са получили най-малко една предишна терапия, включително режим Anti-CD20, съдържащ режим. Изпитването изключва пациенти с предварително излагане на PI3K инхибитор. Пациентите са получавали Ukoniq 800 mg устно веднъж дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

В тази кохорта бяха включени общо 69 пациенти с MZL [екстранодален (n = 38) възлови (n = 20) и далака (n = 11)]. Средната възраст е 67 години (в диапазона: 34 до 88 години) 52% са жени, 83% са бели 7% са черни 3% са азиатски 7% са други, а 97% са имали базов статус на ефективност на ECOG от 0 или 1. Пациентите са били среден брой предходни линии на терапия от 2 (диапазон: 1 до 6), като 26% са рефракторни до последната си терапия.

Ефикасността се основава на общия процент на отговор, оценен от независим комитет за преглед (IRC), използвайки критерии, приети от международните критерии за работна група за злокачествен лимфом. Средното време за проследяване е 20,3 месеца (диапазон: 15,0 до 28,7 месеца). Резултатите от ефикасността са показани в таблица 5.

Таблица 5: Резултати от ефикасността при пациенти с MZL (проучване 205)

Средното време за реакция е 2,8 месеца (диапазон: 1,8 до 21,2 месеца). Общият процент на отговор е 44,7% 60,0% и 45,5% за 3-те MZL подтипа (съответно екстранодален възел и слак).

Фоликуларен лимфом

Ефикасността на Ukoniq е оценена в еднократна група от изследване UTX-TGR-205 Многоцентрово изпитване с многоцентрово изпитване с отворен етикет (NCT02793583). Пациентите с рецидивиран или огнеупорен FL са били необходими да са получили най-малко две предишни системни терапии, включително моноклонално антитяло Anti-CD20 и алкилиращо средство. Изпитването изключва пациенти с 3B FL голяма клетъчна трансформация преди алогенната анамнеза за алогенна трансплантация на лимфома на ЦНС и предварително излагане на PI3K инхибитор. Пациентите са получавали Ukoniq 800 mg устно веднъж дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

В тази кохорта са записани общо 117 пациенти с FL. Средната възраст е 65 години (диапазон: 29 до 87 години) 38% са били 80% са бели 4% са черни 73%, имащи стадий IIIIV 38% са имали обемна болест, а 97% са имали базов статус на ефективност от 0 до 1. Пациентите са имали медиана от 3 предишни линии на терапия (диапазон: 1 до 10) с 36% рефракторна до последната си терапия.

Ефикасността се основава на общия процент на отговор, оценен от независим комитет за преглед (IRC), използвайки критерии, приети от международните критерии за работна група за злокачествен лимфом. Средното време за проследяване е 20,1 месеца (диапазон: 13,5 до 29,6 месеца). Резултатите от ефикасността са показани в таблица 6.

Таблица 6: Резултати от ефикасността при пациенти с рецидивиран или рефрактерен FL (проучване 205)

Средното време за реакция е 4,4 месеца (диапазон: 2,2 до 15,5 месеца).

Информация за пациента за Ukoniq

UKONIQ™
(Вие-kon-i)
(umbralisib) таблетки

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Ukoniq?

UKONIQ can cause serious side effects including:

• Инфекции. UKONIQ can cause serious infections that may lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have треска chills weakness flu-like symptoms or any other signs of infection during treatment with UKONIQ.
• Нисък брой на белите кръвни клетки (неутропения). Неутропения is common with UKONIQ treatment and can sometimes be serious. Your healthcare provider will check your blood counts regularly during treatment with UKONIQ. Tell your healthcare provider right away if you have a треска or any signs of infection during treatment with UKONIQ.
• Диария or inflammation of your intestine (colitis). Диария is common during UKONIQ treatment and can sometimes be serious. Tell your healthcare provider right away if you have диария that does not go away or worsening диария stool with mucus or blood or if you have severe stomach area (abdominal) pain during treatment with UKONIQ. Drink plenty of fluids during treatment with UKONIQ to help prevent dehydration from диария.
• Проблеми с черния дроб. Резултатите от кръвта на чернодробната функция на черния дроб са често срещани и понякога могат да бъдат сериозни. Вашият доставчик на здравни грижи ще прави кръвни тестове преди и по време на вашето лечение с Ukoniq, за да провери за чернодробни проблеми.

  Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от следните симптоми на чернодробни проблеми:

  • Пожълтяване на кожата или бялата част на очите ви (жълтеница)
  • Тъмно или кафяво (чай цвят) урина
  • Болка в горната дясна страна на стомашната зона (корем)
  • кървене или натъртване по -лесно от нормалното
• Тежко skin reactions. Обривes and other skin reactions are common with UKONIQ treatment and can sometimes be severe and may lead to death. Tell your healthcare provider right away if you get a new or worsening skin обрив or other signs of a severe skin reaction during treatment with UKONIQ including:
  • болезнени рани или язви върху кожата ви или в устата
  • обрив with blisters or peeling skin
  • обрив with itching
  • обрив with треска

Ако имате някое от горните сериозни странични ефекти по време на лечението с Ukoniq, вашият лекар може напълно да спре лечението ви, спрете лечението си за период от време или да промени дозата си на Ukoniq.

Виж Какви са възможните странични ефекти на Ukoniq? За повече информация относно страничните ефекти.

Какво е Ukoniq?

UKONIQ is a prescription medicine used to treat adults with:

• Лимфом на маргинална зона (MZL) Когато заболяването се е върнало или не е реагирало на лечение и които са получили поне един определен тип предишно лечение.
• Фоликуларен лимфом (FL), когато заболяването се е върнало или не е реагирало на лечение и които са получили поне три предишни лечения.

Не е известно дали Ukoniq е безопасен и ефективен при децата.

Преди да вземете Ukoniq, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат инфекция
• имат коремни или чревни проблеми
• имат чернодробни проблеми
• са алергични към FD алергия до аспирин.
• са бременни или планират да забременеят. Ukoniq може да навреди на вашето неродено бебе. Ако сте в състояние да забременеете, вашият доставчик на здравни грижи ще направи тест за бременност, преди да започне лечение с Ukoniq.
  • Жени които са в състояние да забременеят, трябва да използват ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението с Уконийк и в продължение на 1 месец след последната доза на Уконик. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за методите за контрол на раждаемостта, които може да са подходящи за вас. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете или смятате, че сте бременна по време на лечение с Ukoniq.
  • Мъже С женските партньори, които са в състояние да забременеят, трябва да използват ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението с Ukoniq и в продължение на 1 месец след последната доза на Ukoniq.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Ukoniq преминава в кърмата ви. Не кърмете по време на лечение с Ukoniq и в продължение на 1 месец след последната доза на Ukoniq.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки.

Как трябва да приемам Ukoniq?

• Вземете Ukoniq точно както ви казва вашият доставчик на здравни услуги.
• Вашият доставчик на здравни услуги може да ви каже да намалите дозата си временно спрете или да спрете напълно да приемате Ukoniq, ако развиете странични ефекти. Не променяйте дозата си или не спирайте да приемате Ukoniq, без първо да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.
• Вземете таблетки Ukoniq 1 път всеки ден с храна приблизително по едно и също време всеки ден.
• Преглъщайте таблетки Ukoniq Whole. Не смачкайте счупването или дъвчете таблетките.
• Ако повръщате след приемане на доза Ukoniq, не приемайте друга доза в този ден. Вземете следващата си доза в обичайното си време.
• Ако пропуснете доза Ukoniq, вземете го веднага щом си спомняте в същия ден. Ако е било повече от 12 часа, пропуснете пропусната доза и вземете следващата си доза на следващия ден в обичайното си време.

Какви са възможните странични ефекти на Ukoniq?

UKONIQ can cause serious side effects. Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Ukoniq?

Най -често срещаните странични ефекти на Ukoniq включват:

• Промени в определени кръвни тестове за бъбречна функция
• умора
• гадене
• мускулна или костна болка
• нисък брой на червените кръвни клетки (анемия)
• нисък брой на тромбоцитите
• Инфекция на горните дихателни пътища
• повръщане
• коремна болка
• Намален апетит

Това не са всички възможни странични ефекти на Ukoniq.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам ukoniq?

Признаци и симптоми на токсичност на дилантин

• Съхранявайте таблетки Ukoniq при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Дръжте Ukoniq и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Ukoniq.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте Ukoniq за условие, за което не е предписано. Не давайте Ukoniq на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Ukoniq, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Ukoniq?

Активна съставка: umbralisib tosylate

Неактивни съставки: Croscarmellose натриев хидроксипропил Betadex хидроксипропил целулозен магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. Филмът за таблетки се състои от FD

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.