Неговата марка

Описание за Брукинса

Brukinsa (Zanubrutinib) е инхибитор на тирозин киназа на Брутон (BTK). Емпиричната формула на zanubrutinib е c ₂₇ H ₂₉ N ₅ O ₃ и химическото наименование е (S) -7- (1-акрилоилпиперидин-4-ил) -2- (4феноксифенил) -4567-тетрахидропиразоло [15- a ] Пиримидин-3-карбоксамид. Zanubrutinib е бял до бял прах с рН 7,8 в наситен разтвор. Водната разтворимост на Zanubrutinib зависи от много леко разтворими до практически неразтворими.

Молекулното тегло на zanubrutinib е 471.55 далтони.

Zanubrutinib има следната структура:

Всяка капсула Brukinsa за перорално приложение съдържа 80 mg zanubrutinib и следните неактивни съставки: колоиден силициев диоксид Croscarmellose Натриев магнезиев стеарен микрокристален целулоза и натриев лаурил сулфат. Капсулната обвивка съдържа ядливо черно мастило желатин и титанов диоксид.

Използване за Брукинса

Лимфом на мантията

Brukinsa е показан за лечение на възрастни пациенти с лимфома на мантията (MCL), които са получили поне една предишна терапия.

Тази индикация е одобрена при ускорено одобрение въз основа на общата степен на отговор [виж Клинични изследвания ]. Продължаващото одобрение за тази индикация може да зависи от проверката и описанието на клиничната полза в потвърдително изпитване.

Waldenstrom - макроглобулинемия

Brukinsa е показан за лечение на възрастни пациенти с макроглобулинемия на Waldenström (WM) [виж Клинични изследвания ].

Лимфом на пределна зона

Brukinsa е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиран или огнеупорен лимфом на маргинална зона (MZL), които са получили поне един режим на базата на CD20, базиран на CD20.

Тази индикация е одобрена при ускорено одобрение въз основа на общата степен на отговор [виж Клинични изследвания ]. Продължаващото одобрение за тази индикация може да зависи от проверката и описанието на клиничната полза в потвърдително изпитване.

Хронична лимфоцитна левкемия или малък лимфоцитен лимфом

Brukinsa е показан за лечение на възрастни пациенти с хронична лимфоцитна левкемия (CLL) или малък лимфоцитен лимфом (SLL) [виж Клинични изследвания ].

Фоликуларен лимфом

Brukinsa е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиран или огнеупорен фоликуларен лимфом (FL) в комбинация с обинутузумаб след две или повече линии на системна терапия.

Тази индикация е одобрена при ускорено одобрение въз основа на степента на отговор и издръжливостта на отговора [виж Клинични изследвания ]. Продължаващото одобрение за тази индикация може да зависи от проверката и описанието на клиничната полза в потвърдително изпитване.

Дозировка за Брукинса

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза Brukinsa за монотерапия или в комбинация с obinutuzumab е 160 mg, приемана перорално два пъти дневно или 320 mg, приемана орално веднъж дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Брукинса може да се приема със или без храна. Посъветвайте пациентите да поглъщат капсули с вода. Посъветвайте се с пациентите да не отварят почивка или дъвчене на капсулите. Ако се пропусне доза Брукинса, тя трябва да се вземе възможно най -скоро в същия ден с връщане към нормалния график на следващия ден.

Доза Modification For Use In Чернодробно увреждане

Препоръчителната доза на Брукина за пациенти с тежко чернодробно увреждане е 80 mg перорално два пъти дневно [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Доза Modifications For Лекарствени взаимодействия

Препоръчителни модификации на дозата на Brukinsa за лекарствени взаимодействия са дадени в таблица 1 [виж Лекарствени взаимодействия ].

Таблица 1: Модификации на дозата за използване с CYP3A инхибитори или индуктори

След прекратяване на CYP3A инхибитор или умерен CYP3A индуктор възобновяване предишна доза на брукина [виж Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].

Доза Modifications For Нежелана реакцияs

Препоръчителни модификации на дозата на Brukinsa за степен 3 или по -високи нежелани реакции са дадени в таблица 2.

Таблица 2: Препоръчителни модификации на дозата за нежелана реакция

Асимптоматичната лимфоцитоза в CLL и MCL не трябва да се разглежда като нежелана реакция и тези пациенти трябва да продължат да приемат брукина.

Вижте Obinutuzumab, предписваща информация за управление на токсичностите на Obinutuzumab.

Какво е генеричното за серокел

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Капсули : Всяка 80 mg капсула е с размер 0 бяла до бяла непрозрачна капсула, маркирана с Zanu 80 с черно мастило.

Съхранение и обработка

Съхранение

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); екскурзии, разрешени между 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Произведено за: Beigene USA Inc. 1840 Gateway Dr. FL 3 San Matthew CA 94404. Ревизиран: Jun

Странични ефекти for Brukinsa

Следните клинично значими нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Кръвоизлив [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Инфекции [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Цитопении [виж Предупреждения и предпазни мерки
• Второ Primary Malignancies [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ]
• Сърдечни аритмии [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Хепатотоксичност, включително DILI [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Данните в предупрежденията и предпазните мерки отразяват излагането на Brukinsa в девет монотерапия и 2 комбинирани клинични изпитвания, прилагани при 160 mg два пъти дневно при 1608 пациенти и при 320 mg веднъж дневно при 121 пациенти. Сред тези 1729 пациенти средната продължителност на експозицията е била 27,6 месеца 78% от пациентите са били изложени за поне 12 месеца, а 60% от пациентите са били изложени поне 24 месеца.

В тази обединена популация за безопасност най -честите нежелани реакции (≥30%), включително лабораторни аномалии, са броя на неутрофилите намален (51%) броят на тромбоцитите намалява (41%) инфекция на горните дихателни пътища (38%) кръвоизлив (32%) и мускулно -скелетната болка (31%).

Лимфом на мантията (MCL)

Безопасността на Brukinsa е оценена при 118 пациенти с MCL, които са получили поне една предишна терапия в две клинични изпитвания с едно рамо BGB-3111-206 [NCT03206970] и BGB-3111AU-003 [NCT02343120] [виж Клинични изследвания ]. The median age of patients who received Неговата марка in studies BGB-3111-206 и BGB-3111-AU-003 was 62 years (range: 34 to 86) 75% were male 75% were Asian 21% were White и 94% had an ECOG performance status of 0 to 1. Patients had a median of 2 prior lines of therapy (range: 1 to 4). The BGB-3111-206 trial required a Брой на тромбоцитите ≥75 x 10 ⁹ /L и абсолютен брой неутрофили ≥1 x 10 ⁹ /L Независимо от фактор на растеж, поддържащи чернодробни ензими ≤2.5 x Горна граница на нормалния общ билирубин ≤1,5 ​​x Uln. Изпитването BGB-3111-AU-003 изисква броя на тромбоцитите ≥50 x 10 ⁹ /L и абсолютен брой неутрофили ≥1 x 10 ⁹ /L Независимо от фактор на растеж, поддържащи чернодробни ензими ≤3 x Горна граница на нормалния общ билирубин ≤1,5 ​​x Uln. И двете проучвания изискват креатинин клирънс (CLCR) ≥30 ml/min. И двете проучвания изключват пациенти с предварително алогенна хематопоетична експозиция на трансплантация на стволови клетки на BTK инхибитор известна инфекция с ХИВ и серологични доказателства за активен хепатит В или инфекция с хепатит С и пациенти, изискващи силни инхибитори на CYP3A или силни индуктори на CYP3A. Пациентите получават Brukinsa 160 mg два пъти дневно или 320 mg веднъж дневно. Сред пациентите, получаващи Brukinsa 79%, са били изложени в продължение на 6 месеца или повече, а 68% са били изложени за по -голяма от една година.

Фатални нежелани реакции в рамките на 30 дни от последната доза брукина се наблюдава при 8 (7%) от 118 пациенти с MCL. Фаталните случаи включват пневмония при 2 пациенти и мозъчен кръвоизлив при един пациент.

Съобщават се за сериозни нежелани реакции при 36 пациенти (31%). Най -честите сериозни нежелани реакции, които се срещат, са пневмония (11%) и кръвоизлив (5%).

От 118 пациенти с MCL, лекувани с пациенти с Brukinsa 8 (7%), преустановяват лечението поради нежелани реакции в изпитванията. Най -честата нежелана реакция, водеща до прекратяване на лечението, е пневмония (NULL,4%). Един (NULL,8%) пациент е имал нежелана реакция, водеща до намаляване на дозата (хепатит В).

Таблица 3 обобщава нежеланите реакции в BGB-3111-206 и BGB-3111-AU-003.

Таблица 3: Нежелани реакции (≥10%) при пациенти, получаващи Brukinsa в BGB-3111-206 и BGB-3111-AU-003 изпитвания

Други клинично значими нежелани реакции, които се появяват в <10% of patients with mantle cell лимфом include major hemorrhage (defined as ≥ Grade 3 hemorrhage or CNS hemorrhage of any grade) (5%) и headиhe (4.2%).

Таблица 4: Избрани лабораторни аномалии ^a (> 20%) при пациенти с MCL в проучвания BGB-3111-206 и BGB-3111-AU-003

Макроглобулинемия на Waldenström (WM)

Безопасността на Брукинса е изследвана в две кохорти на изследване BGB-3111-302 (Aspen). Кохорта 1 включва 199 пациенти с мутация на MyD88 (MyD88MUT) WM, рандомизирани и лекувани или с Brukinsa (101 пациенти), или с Ibrutinib (98 пациенти). Изпитването включваше и не рандомизирана група ARM 2 с 26 пациенти с див тип MYD88 (MYD88WT) и 2 пациенти със статус на неизвестен MyD88 [виж Клинични изследвания ].

Сред пациентите, които са получили брукина 93%, са били изложени за 6 месеца или повече, а 89% са били изложени за по -голяма от 1 година.

В кохорта 1 от популацията за безопасност на изследването на ASPEN (n = 101) средната възраст на пациентите, които са получили Брукинса, е била на 70 години (на възраст 45-87 години); 67% са мъже, 86% са бели 4% са азиатски, а 10% не са отчетени (неизвестна раса). В кохорта 2 от популацията за безопасност на изследването на ASPEN (n = 28) средната възраст на пациентите, които са получили Брукинса, е била на 72 (39-87 години); 50% са мъже 96% са бели, а 4% не са отчетени (неизвестна раса).

В кохорта 1 сериозни нежелани реакции са възникнали при 44% от пациентите, които са получили Брукинса. Сериозните нежелани реакции при> 2%от пациентите включват грипна (3%) пневмония (4%) неутропения и брой на неутрофилите намаляват (3%) кръвоизлив (4%) пирексия (3%) и фебрилна неутропения (3%). В кохорта 2 сериозни нежелани реакции са се появили при 39% от пациентите. Сериозните нежелани реакции при> 2 пациенти включват пневмония (14%).

Постоянното прекратяване на Брукинса поради нежелана реакция се наблюдава при 2% от пациентите в кохорта 1 и включва кръвоизлив (1 пациент) неутропения и броя на неутрофилите намалява (1 пациент); В кохорта 2 постоянното прекратяване на Брукинса поради нежелана реакция се наблюдава при 7% от пациентите и включва субдурален кръвоизлив (1 пациент) и диария (1 пациент).

Прекъсвания на дозата на брукина поради нежелана реакция се наблюдават при 32% от пациентите в кохорта 1 и при 29% в кохорта 2. Нежелани реакции, които изискват прекъсване на дозата при> 2% от пациентите, включват неутропения повръщане на кръвопровод тромбитопения и пневмония в кохорта 1. пневмония и пирексия.

Намаляването на дозата на Брукина поради нежелана реакция се наблюдава при 11% от пациентите в кохорта 1 и в 7% в кохорта 2. Нежелани реакции, които изискват намаляване на дозата при> 2% от пациентите включват неутропения в кохорта 1. Нежелана реакция, което води до намаляване на дозата при 2 пациенти в кохорта 2 (всеки с едно събитие: диария и пневмония).

Таблица 5 обобщава нежеланите реакции в кохорта 1 в Аспен.

Таблица 5: Нежелани реакции (≥10%), възникващи при пациенти с WM, които са получили брукина в кохорта 1

Клинично значими нежелани реакции в <10% of patients who received Неговата марка included localized infection atrial fibrillation or atrial flutter и hematuria.

Таблица 6 обобщава лабораторните аномалии в Аспен.

Таблица 6: Изберете лабораторни аномалии ^a (≥20%), които се влошават от изходното ниво при пациенти с WM, които са получили Брукинса в кохорта 1

Лимфом на пределна зона

Безопасността на Brukinsa е оценена при 88 пациенти с преди това лекувани MZL в две клинични проучвания с едно рамо BGB-3111-214 и BGB-3111-AU-003 [виж Клинични изследвания ]. The trials required an ABsolute neutrophil count ≥1 x 10 ⁹ /L броя на тромбоцитите ≥50 или ≥75 x 10 ⁹ /L и адекватна чернодробна функция и изключени пациенти, изискващи силен CYP3A инхибитор или индуктор. Пациентите получават Brukinsa 160 mg два пъти дневно (97%) или 320 mg веднъж дневно (3%). Средната възраст и в двете проучвания в комбинация е 70 години (диапазон: 37 до 95) 52% са мъже 64% са бели, а 19% са азиатски. Повечето пациенти (92%) са имали състояние на ефективност на ECOG от 0 до 1. Осемдесет процента са получили брюкина за 6 месеца или повече, а 67% са получили лечение за повече от една година.

Две фатални нежелани реакции (NULL,3%) са се появили в рамките на 30 дни от последната доза брукина, включително инфаркт на миокарда и смърт, свързана с Covid-19.

Сериозни нежелани реакции са възникнали при 40% от пациентите. Най -честите сериозни нежелани реакции са пирексия (8%) и пневмония (7%).

Нежеланите реакции водят до прекратяване на лечението при 6% от намаляването на дозата на пациентите в 2,3% и прекъсването на дозата при 34%. Водещата причина за модификация на дозата е инфекции на дихателните пътища (13%).

Таблица 7 обобщава избраните нежелани реакции в BGB-3111-214 и BGB-3111-AU-003.

Таблица 7: Нежелани реакции, възникващи при ≥10% пациенти с MZL, които са получили брукина

Клинично значими нежелани реакции в <10% of patients who received Неговата марка included peripheral neuropathy second primary malignancies замаяност edema headиhe Petechiae purpura и atrial fibrillation or flutter.

Таблица 8 обобщава избраните лабораторни аномалии.

Таблица 8: Изберете лабораторни аномалии (≥20%), които се влошават от изходните стойности при пациенти с MZL

Хронична лимфоцитна левкемия или малък лимфоцитен лимфом

Данните за безопасност, описани по -долу, отразяват излагането на Brukinsa (160 mg два пъти дневно) при 675 пациенти с CLL от две рандомизирани контролирани клинични изпитвания [виж Клинични изследвания ]. The trials required patients to be unsuitABle for fludarABine cyclophosphamide и rituximAB (FCr) therapy defined as age ≥65 years or age 18 to <65 years with either a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)> 6 CLCR 30 до 69 ml/min или история на сериозни или чести инфекции. Изпитването изключва пациенти с AST или ALT ≥2 пъти повече от горната граница на нормален (ULN) или билирубин ≥3 пъти (ULN) и пациенти, изискващи силен инхибитор на CYP3A или индуктор.

Секвоя

Безопасността на монотерапията на Brukinsa при пациенти с нелекувано по-рано CLL/SLL е оценена в рандомизирано многоцентрово активно контролирано проучване с отворен етикет [виж [виж Клинични изследвания ]. Patients without deletion of chromosome 17p13.1 (17p deletion) (Cohort 1) received either Неговата марка 160 mg twice dтоly until disease progression or unиceptABle toxicity (n=240) or bendamustine plus rituximAB (Br) for 6 cycles (n=227). Bendamustine was dosed at 90 mg/m²/day intravenously on the first 2 days of eиh cycle и rituximAB was dosed at 375 mg/m² on day 1 of Cycle 1 и 500 mg/m² on day 1 of Cycles 2 to 6.

Освен това същият режим на Brukinsa е оценен при 111 пациенти с нелекуван по-рано CLL/SLL със 17p делеция в не-рандомизирана единична ARM (кохорта 2).

Рандомизирана кохорта: Нелекувано преди това CLL/SLL без изтриване на 17p

При пациенти с нелекувани по -рано CLL/SLL без делеция от 17p средната възраст е 70 62% от мъжки 89% са бели 2% са азиатски, а 2% са черни. Повечето пациенти (93%) са имали състояние на ефективност на ECOG от 0 до 1.

Средната продължителност на експозицията на Брукинса е била 26 месеца, като 71% са изложени за повече от 2 години.

Сериозни нежелани реакции са възникнали при 36% от пациентите, които са получили Брукинса. Сериозни нежелани реакции, които се появяват при ≥5% от пациентите, са пневмония на Covid-19 и второто първично злокачествено заболяване (5% всеки). Фаталните нежелани реакции са възникнали при 11 (NULL,6%) пациенти, като водещата причина за смъртта е Covid-19 (NULL,1%).

Нежеланите реакции доведоха до постоянно прекратяване на Брукинса при 8% от намаляването на дозата на пациентите в 8% и прекъсването на дозата при 46%. Най-често срещаните нежелани реакции, водещи до постоянно прекратяване, са второто първично злокачествено заболяване и Covid-19. Водещите причини за модификация на дозата (≥5% от всички пациенти) са респираторни инфекции (Covid-19 пневмония) и кръвоизлив.

Таблица 9 обобщава избраните нежелани реакции в тази рандомизирана кохорта.

Таблица 9: Нежелани реакции при ≥10% пациенти с нелекуван по -рано CLL/SLL без изтриване на 17p в секоя

Други клинично значими нежелани реакции, възникващи през <10% of Неговата марка recipients in this cohort included COVID 19 (9%) edema (8%) ABdominal pтоn (8%) urinary trиt infection (7%) и atrial fibrillation or flutter (3.3%).

Таблица 10 обобщава избраните лабораторни аномалии в тази кохорта.

Таблица 10: Изберете лабораторни аномалии (≥20%), които се влошават от изходните стойности при пациенти с нелекувано по -рано CLL/SLL без изтриване на 17p в секоя

Кохорта с една рамо: преди това нелекувани CLL/SLL и 17p изтриване

При 111 пациенти с нелекувано по -рано 17p del CLL/SLL средната възраст е 70 71% са мъже 95% са бели, а 1% са азиатски. Повечето пациенти (87%) са имали състояние на ефективност на ECOG от 0 до 1. Средната продължителност на експозицията на Brukinsa е 30 месеца.

Фаталните нежелани реакции се появяват при 3 (NULL,7%) пациенти, включително пневмония бъбречна недостатъчност и аортна дисекция (по 1 пациент).

Сериозни нежелани реакции са възникнали при 41% от пациентите, лекувани с Брукинса. Сериозни нежелани реакции, отчетени при ≥5%от пациентите, са пневмония (8%) и второто първично злокачествено заболяване (7%).

Нежеланите реакции доведоха до прекратяване на лечението при 5% от намаляването на дозата на дозата на 5% и прекъсването на дозата при 51%. Водещите причини за модификация на дозата (≥5% от всички пациенти) са пневмония неутропения Второ първично злокачествено заболяване и диария.

Таблица 11 обобщава избраните нежелани реакции в тази кохорта.

Таблица 11: Нежелани реакции при ≥10% от пациентите с предварително нелекуван CLL/SLL и 17p делеция при секоя

Клинично значими нежелани реакции, възникващи в <10% of Неговата марка recipients in this cohort included urinary trиt infection (8%) edema (7%) atrial fibrillation or flutter (4.5%) и COVID 19 (3.6%).

Таблица 12 обобщава избраните лабораторни аномалии в тази кохорта.

Таблица 12: Изберете лабораторни аномалии (≥20%), които се влошават от изходните стойности при пациенти с нелекувано по -рано CLL/SLL и 17p делеция в секоя

Алпийски

Безопасността на монотерапията на Brukinsa беше оценена при пациенти с преди това лекувани CLL/SLL в рандомизирано многоцентрово активно контролирано проучване на отворен етикет [виж [виж Клинични изследвания ]. In Алпийски 324 patients received Неговата марка monotherapy 160 mg orally twice dтоly и 324 patients received ibrutinib monotherapy 420 mg orally dтоly until disease progression or unиceptABle toxicity.

В алпийски език средната продължителност на експозицията е била 24 месеца за Брукинса. Нежеланите реакции, водещи до смърт в рамото на Брукинса, се наблюдават при 24 (7%) пациенти. Нежеланите реакции, водещи до смърт, настъпила при> 1%от пациентите, са пневмония (NULL,8%) и инфекция с Covid-19 (NULL,9%).

Сто и четирима пациенти в рамото на Брукинса (32%) съобщават ≥1 сериозна нежелана реакция. Сериозни нежелани реакции, възникващи при ≥5%от пациентите, са пневмония (10%) Covid-19 (7%) и вторите първични злокачествени заболявания (5%).

Нежеланите реакции доведоха до прекратяване на лечението при 13% от намаляването на дозата на дозата в 11% и прекъсването на дозата при 42%. Водещата причина за прекратяване на лечението е пневмония. Водещите причини за модификация на дозата (≥5% от всички пациенти) са респираторни инфекции (Covid-19 пневмония) и неутропения.

Таблица 13 обобщава избраните нежелани реакции в алпийски.

Таблица 13: Нежелани реакции при ≥10% от пациентите с рецидивиран или огнеупорен CLL/SLL, които са получили Brukinsa в алпийски

Клинично значими нежелани реакции в <10% of patients who received Неговата марка included urinary trиt infection (9%) supraventricular arrhythmias (9%) including atrial fibrillation or flutter (4.6%) ABdominal pтоn (8%) headиhe (8%) pruritus (6.2%) constipation (5.9%) и edema (4.6%).

Таблица 14 обобщава избраните лабораторни аномалии в алпийски.

Таблица 14: Изберете лабораторни аномалии (≥20%), които се влошават от изходните стойности при пациенти, които са получили брукина в алпийски

Можете ли да предозиране на BC Powder

Фоликуларен лимфом

Безопасността на брукинса в комбинация с обинтузумаб е оценена при 143 възрастни пациенти с рецидивиран или рефрактерен фоликуларен лимфом (FL) в изследване BGB-3111-212 (Rosewood) Рандомизирано многоцентрово изпитване на отворен етикет [виж Клинични изследвания ]. The trial required an ABsolute neutrophil count ≥1 x 10 ⁹ /L броя на тромбоцитите ≥50 x 10 ⁹ /L и CLCR ≥30 ml/min и изключени пациенти, изискващи силен CYP3A инхибитор или индуктор.

Пациентите са рандомизирани да получават или Brukinsa 160 mg два пъти дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност плюс обинтузумаб (n = 143) или монотерапия с обинтузумаб (n = 71). Обинузумаб се дозира при 1000 mg интравенозно на 1 8 и 15 от цикъл 1; На 1 ден от цикли 2 до 6; и след това на всеки 8 седмици за до 20 дози. По преценка на изследователя Обинутузумаб се прилага интравенозно на ден 1 (100 mg) и на 2 -ия ден (900 mg) цикъл 1 вместо 1000 mg на ден 1 от цикъл 1.

При пациенти, които са получили брукина в комбинация с обинутузумаб, средната възраст е 63 49% от 63% са бели, а 21% са азиатски. Повечето пациенти (97%) са имали статус на ефективност на ECOG от 0 до 1. Средната продължителност на лечението на Брукинса е 12 месеца с 24% от пациентите, лекувани поне 2 години.

Сериозни нежелани реакции са възникнали при 35% от пациентите, които са получили брукина в комбинация с обинтузумаб. Сериозните нежелани реакции при ≥5%от пациентите включват пневмония (11%) и Covid-19 (10%). Фаталните нежелани реакции са възникнали при 4,2% от пациентите, като водещата причина за смъртта е Covid-19 (NULL,1%).

Нежеланите реакции доведоха до постоянно прекратяване на Брукинса при 17% от намаляването на дозата на пациентите в 9% и прекъсването на дозата при 40%. Нежеланите реакции, водещи до постоянно прекратяване при ≥2% от пациентите, са пневмония Covid-19 и второто първично злокачествено заболяване. Водещите причини за модификация на дозата на Брукинса (42% от всички пациенти) са тромбоцитопения и неутропения.

Таблица 15 обобщава нежеланите реакции в BGB-3111-212.

Таблица 15: Нежелани реакции при ≥10% от пациентите с рецидивиран или рефрактерен FL, които са получили Brukinsa в изследване BGB-3111-212

Клинично значими нежелани реакции в <10% of patients who received Неговата марка in combination with obinutuzumAB included bruising edema pruritus Petechiae повръщане headиhe arthralgia hypertension sepsis cardiи arrhythmias renal insufficiency febrile неутропения transaminase elevation и pneumonitis.

Таблица 16: Изберете лабораторни аномалии (≥20%), които се влошават от изходните стойности при пациенти, които са получили Brukinsa в изследване BGB-3111-212

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на брукина след придружител. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

• Хепатобилиар

Лекарствени взаимодействия for Brukinsa

Ефект на други лекарства върху Брукинса

Таблица 17: Взаимодействия с лекарства, които засягат zanubrutinib

Предупреждения за Брукинса

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Брукинса

Кръвоизлив

Фаталният и сериозен кръвоизлив е възникнал при пациенти с хематологични злокачествени заболявания, лекувани с Брукинса. 3 или по -висок кръвоизлив, включително интракраниален и стомашно -чревен кръвоизлив хематурия и хемоторакс, са съобщени при 3,8% от пациентите, лекувани с брукина в клинични изпитвания със смъртни случаи, възникващи при 0,2% от пациентите. Кървене от всяка степен, с изключение на пурпура и Petechiae се среща при 32% от пациентите.

Кървенето е настъпило при пациенти със и без съпътстваща антитромбоцитна или антикоагулационна терапия. Съвместното приложение на Брукинса с антитромбоцити или антикоагулантни лекарства може допълнително да увеличи риска от кръвоизлив.

Монитор за признаци и симптоми на кървене. Прекратяване на Брукинса, ако се появи вътречерепно кръвоизлив от всяка степен. Помислете за риска от полза от задържането на Брукинса в продължение на 3-7 дни преди и след операцията в зависимост от вида на операцията и риска от кървене.

Инфекции

Фатални и сериозни инфекции (включително бактериални вирусни или гъбични инфекции) и опортюнистични инфекции са възникнали при пациенти с хематологични злокачествени заболявания, лекувани с брукина. 3 или по -високи инфекции се наблюдават при 26% от пациентите най -често пневмония (NULL,9%) с фатални инфекции, възникнали при 3,2% от пациентите. Настъпиха инфекции поради реактивирането на вируса на хепатит В (HBV).

Помислете за профилактика за херпес симплекс вирус pneumocystis jirovecii pneumonia и други инфекции според стандарта на грижа при пациенти, които са изложени на повишен риск от инфекции. Наблюдавайте и оценявайте пациентите за треска или други признаци и симптоми на инфекция и лекувайте по подходящ начин.

Цитопении

3 или 4 цитопении, включително неутропения (21%) тромбоцитопения (8%) и анемия (8%) въз основа на лабораторни измервания, разработени при пациенти, лекувани с брукина [виж Нежелани реакции ]. Grade 4 неутропения occurred in 10% of patients и Grade 4 thrombocytopenia occurred in 2.5% of patients.

Следете редовно пълната кръвна картина по време на лечението и прекъснете лечението Намажете дозата или прекратяването на лечението като оправдано [виж Доза и приложение ]. Treat using growth fиtor or transfusions as needed.

Второ Primary Malignancies

Второ primary malignancies including non-skin carcinoma have occurred in 14% of patients treated with Неговата марка. The most frequent second primary malignancy was non- melanoma skin cancers (8%) followed by other solid tumors in 7% of the patients (including melanoma in 1% of patients) и hematologic malignancies (0.7%). Advise patients to use sun protection и monitor patients for the development of second primary malignancies.

Сърдечни аритмии

Сериозни сърдечни аритмии са настъпили при пациенти, лекувани с брукина. Съобщава се за предсърдно мъждене и предсърдно трептене при 4,4% от пациентите, лекувани с брукина, включително 3 или по -високи случаи при 1,9% от пациентите. Пациентите със сърдечни рискови фактори Хипертонията и острите инфекции могат да бъдат изложени на повишен риск. 3 -годишна или по -висока вентрикуларна аритмия са съобщени при 0,3% от пациентите.

Монитор за признаци и симптоми на сърдечна аритмии (напр. Палпитации замаяност Синкоп диспнея Дискомфорт на гърдите) Управлявай по подходящ начин [виж Доза и приложение ] и помислете за рисковете и ползите от продължителното лечение на Брукинса.

Хепатотоксичност, включително чернодробно увреждане, причинено от лекарства

Хепатотоксичност, включваща тежко животозастрашаваща и потенциално фатални случаи на индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб (DILI), е възникнала при пациенти, лекувани с инхибитори на брутон тирозин киназа, включително Брукина.

Оценете билирубин и трансаминази в началото и през цялото лечение с Брукинса. За пациенти, които развиват анормални чернодробни тестове след Brukinsa следи по -често за аномалии на чернодробни тестове и клинични признаци и симптоми на чернодробна токсичност. Ако Дили се подозира, удържайте Брукинса. След потвърждаване на Дили прекратява Брукинса.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на откритията при животни, които Брукинса може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Прилагането на Zanubrutinib на бременни плъхове по време на периода на органогенеза причинява ембрио-фетална токсичност, включително малформации при експозиции, които са 5 пъти по-високи от тези, съобщени при пациенти при препоръчителната доза от 160 mg два пъти дневно. Посъветвайте жените да избягват да забременяват, докато приемат Брукинса и в продължение на 1 седмица след последната доза. Посъветвайте се с мъжете да избягват бащините по време на лечението и в продължение на 1 седмица след последната доза. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентът забременее по време на приемане на това лекарство, пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода [виж Използване в конкретни популации ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте пациентите да прочетат одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Кръвоизлив

Информирайте пациентите да съобщават признаци или симптоми на тежко кървене. Информирайте пациентите, че може да се наложи Брукинса да бъдат прекъснати за големи операции или процедури [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Инфекции

Информирайте пациентите да съобщават за признаци или симптоми, подсказващи за инфекция [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Цитопении

Информирайте пациентите, че ще се нуждаят от периодични кръвни тестове, за да проверят кръвната картина по време на лечението с Брукинса [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Второ Primary Malignancies

Информирайте пациентите, че са съобщени други злокачествени заболявания при пациенти, които са били лекувани с Brukinsa, включително рак на кожата и други солидни тумори. Посъветвайте пациентите да използват защита от слънце и да имат мониторинг за развитие на други ракови заболявания [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Сърдечни аритмии

Съветвайте пациентите да съобщават за всякакви признаци на сърцебиене, замаяност за замаяност припадък задух и Дискомфорт на гърдите [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ].

Хепатотоксичност, включително чернодробно увреждане, причинено от лекарства

Информирайте пациентите, че чернодробните проблеми, включително индуцираното от лекарства увреждане на черния дроб и аномалии при чернодробни тестове, могат да се развият по време на лечението на Брукинса. Съветват пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, ако изпитват коремна дискомфорт тъмна урина или жълтеница [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ].

Ембрио-фетална токсичност

Посъветвайте бременните жени и жени с репродуктивен потенциал на потенциалната опасност за плода и използването на ефективна контрацепция по време на лечение и в продължение на 1 седмица след последната доза Брукина [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Advise males with female sexual partners of reproductive potential to use effective contrиeption during Неговата марка treatment и for 1 week наter the last dose of Неговата марка [Вижте Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте жените да не кърмят по време на лечението с Брукинса и в продължение на 2 седмици след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Инструкции за администриране

Неговата марка may be taken with or without food. Advise patients that Неговата марка capsules should be swallowed whole with a glass of water without being opened broken or chewed [Вижте Доза и приложение ].

Пропуснато доза

Съветвайте пациентите, че ако пропуснат доза Брукинса, те все още могат да го приемат възможно най -скоро в същия ден с връщане към нормалния график на следващия ден [виж Доза и приложение ].

Лекарствени взаимодействия

Посъветвайте пациентите да информират своите доставчици на здравни услуги за всички съпътстващи лекарства, включително лекарства без рецепта витамини и билкови продукти [виж Лекарствени взаимодействия ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучванията за канцерогенност не са проведени със Zanubrutinib.

Zanubrutinib не е мутагенно в бактериална мутагенност (AMES) не е кластогенен в анализ на аберация на хромозома в клетки на бозайници (CHO), нито е кластогенен в in vivo костен мозък микронуклеус при плъхове.

Комбинирано проучване на плодовитостта на мъжете и жените и ранното ембрионално развитие е проведено при плъхове при перорални дози Zanubrutinib от 30 до 300 mg/kg/ден. Мъжките плъхове са дозирани 4 седмици преди чифтосването и чрез чифтосване и женски плъхове са дозирани 2 седмици преди чифтосването и до 7 -ия ден на бременността. Не е отбелязан ефект върху плодовитостта на мъжете или жените при по -ниски дози, но при най -високата доза тествана морфологични аномалии в сперматозоидите и повишена загуба на постмаплантация. Високата доза от 300 mg/kg/ден е приблизително 10 пъти по -голяма от препоръчителната доза на човека въз основа на повърхността на тялото.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на откритията при животни, които Брукинса може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременни жени. Няма налични данни за употребата на Брукинса при бременни жени, които да оценят за свързан с наркотици риск от големи вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода. В проучвания за репродукция на животни Оралното приложение на Занубрутиниб на бременни плъхове през периода на органогенезата е свързано с фетална сърдечна малформация при приблизително 5-кратно човешки експозиции (виж Данни ). Women should be advised to avoid pregnancy while taking Неговата марка. If Неговата марка is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking Неговата марка the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от вроден дефект загуба или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Данни за животните

Проучванията за токсичност за развитие на ембрио-фетални са проведени както при плъхове, така и при зайци. Занубрутиниб се прилага перорално на бременни плъхове по време на периода на органогенеза при дози от 30 75 и 150 mg/kg/ден. Малформациите в сърцето (2 или 3-камерни сърца) бяха отбелязани при всички нива на дозата при липса на токсичност на майката. Дозата от 30 mg/kg/ден е приблизително 5 пъти по -голяма от експозицията (AUC) при пациенти, получаващи препоръчителната доза от 160 mg два пъти дневно.

Прилагането на Zanubrutinib на бременни зайци през периода на органогенеза при 30 70 и 150 mg/kg/ден доведе до загуба на постмплантация при най -висока доза. Дозата от 150 mg/kg е приблизително 32 пъти по -голяма от експозицията (AUC) при пациенти при препоръчителната доза и е свързана с токсичност на майката.

В изследване на токсичността преди и следродилна развитие Zanubrutinib се прилага перорално на плъхове при дози от 30 75 и 150 mg/kg/ден от имплантацията чрез отбиване. Потомството от групите със средна и висока доза е намалило телесното тегло предварително и всички дозови групи имат неблагоприятни очни находки (например стърчащо око на катаракта). Дозата от 30 mg/kg/ден е приблизително 5 пъти по -голяма от AUC при пациенти, получаващи препоръчителната доза.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на Zanubrutinib или неговите метаболити в човешкото мляко ефектите върху кърменото дете или ефектите върху производството на мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции от Брукинса при кърмено дете съветват кърменето на жените да не кърмят по време на лечението с Брукинса и в продължение на две седмици след последната доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Неговата марка can cause embryo-fetal harm when administered to pregnant women [Вижте Използване в конкретни популации ].

Бременност Testing

Бременност testing is recommended for females of reproductive potential prior to initiating Неговата марка therapy.

Контрацепция

Жени

Консултирайте женските пациенти с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Брукинса и в продължение на 1 седмица след последната доза Брукинса. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентът забременее, докато приема това лекарство, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалната опасност за плода.

Мъже

Посъветвайте се с мъжете да избягват бащините на дете, докато получават Брукинса и в продължение на 1 седмица след последната доза Брукинса.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на брукинса при педиатрични пациенти не са установени.

Еритромицин локален гел USP 2 отзиви

Гериатрична употреба

От 1729 пациенти с MCL MZL WM CLL/SLL и FL в клинични проучвания с Brukinsa 59% са на възраст ≥65 години, а 21% са на възраст ≥ 75 години. Пациентите на възраст ≥65 години са имали числено по -високи проценти на степен 3 или по -високи нежелани реакции и сериозни нежелани реакции (съответно 57% и 38%), отколкото пациентите <65 years of age (51% и 29% respectively). No overall differences in effectiveness were observed between younger и older patients.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва модификация на дозата при пациенти с леко умерено или тежко бъбречно увреждане (CLCR ≥15 ml/min, изчислено от Cockcroft-Gault). Монитор за нежеланите реакции на Брукинса при пациенти на диализа [виж Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Доза modification of Неговата марка is recommended in patients with severe hepatic impтоrment [Вижте Доза и приложение ]. The sнаety of Неговата марка has not been evaluated in patients with severe hepatic impтоrment. No dosage modification is recommended in patients with mild to moderate hepatic impтоrment. Monitor for Неговата марка adverse reиtions in patients with hepatic impтоrment [Вижте Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Брукинса

Не е предоставена информация

Противопоказания за Брукинса

Няма.

Клинична фармакология for Brukinsa

Механизъм на действие

Zanubrutinib е инхибитор на малки молекули на тирозин киназата на Брутон (BTK). Zanubrutinib образува ковалентна връзка с цистеинов остатък в активния сайт на BTK, водещ до инхибиране на BTK активността. BTK е сигнална молекула на В-клетъчния антиген рецептор (BCR) и пътищата на цитокиновия рецептор. В B-клетките BTK сигнализацията води до активиране на пътища, необходими за химиотаксиса и адхезия на B-клетъчната пролиферация. В неклиничните проучвания Zanubrutinib инхибира злокачествената В-клетъчна пролиферация и намалява растежа на тумора.

Фармакодинамика

Заетост на BTK в PBMC и лимфни възли

Средната заетост в стационарно състояние BTK в мононуклеарните клетки на периферната кръв се поддържа на 100% за 24 часа при обща дневна доза от 320 mg при пациенти с В-клетъчни злокачествени заболявания. Средната заетост в стационарно състояние на BTK в лимфните възли е била 94% до 100% след одобрената препоръчителна доза.

Сърдечна електрофизиология

При одобрените препоръчителни дози (160 mg два пъти дневно или 320 mg веднъж дневно) няма клинично значими ефекти върху интервала на QTC. Ефектът на Brukinsa върху QTC интервала над терапевтичната експозиция не е оценен.

Фармакокинетика

Zanubrutinib максимална плазмена концентрация (CMAX) и площ под плазмената концентрация на лекарството във времето крива (AUC) се увеличават пропорционално в диапазон на дозата от 40 mg до 320 mg (NULL,13 до 1 време препоръчителната обща дневна доза). След многократно приложение се наблюдава ограничено системно натрупване на занубрутиниб.

Геометричната средна (%CV) Zanubrutinib стационарно състояние AUC е 2099 (42%) ngâ · h/ml след 160 mg два пъти дневно и 1917 (59%) ngâ · h/ml след 320 mg веднъж дневно. Геометричната средна (%CV) Zanubrutinib стационарно състояние CMAX е 295 (55%) Ng/ml след 160 mg два пъти дневно и 537 (55%) Ng/mL след 320 mg веднъж дневно.

Абсорбция

Средният Tmax на zanubrutinib е 2 часа.

Ефект от храната

Не са наблюдавани клинично значими разлики в Zanubrutinib AUC или CMAX след прилагане на хранене с високо съдържание на мазнини (приблизително 1000 калории с 50% от общото съдържание на калории от мазнини) при здрави индивиди.

Разпределение

Геометричната средна стойност (%CV) очевиден обем на разпределение (VZ/F) на Zanubrutinib е 537 (73%) L. Свързването на плазмения протеин на занубрутиниб е приблизително 94%, а съотношението между кръвта към плазмата е 0,7 до 0,8.

Елиминиране

Средният полуживот (t½) на zanubrutinib е приблизително 2 до 4 часа след единична перорална доза Zanubrutinib от 160 mg или 320 mg. Геометричната средна (%CV) очевидна перорален клирънс (Cl/F) на Zanubrutinib е 128 (58%) L/h.

Метаболизъм

Zanubrutinib се метаболизира предимно от цитохром Р450 (CYP) 3A.

Екскреция

След единична радиомаркирана доза Zanubrutinib от 320 mg на здрави индивиди приблизително 87% от дозата се възстановява при изпражнения (38% непроменени) и 8% в урина (по -малко от 1% непроменени).

Специфични популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на zanubrutinib въз основа на възрастта (19 до 90 години) сексуална раса (азиатска бяла и друга) телесно тегло (36 до 144 kg) или леко умерено или тежко бъбречно увреждане (CLCR ≥15 ml/min, както се изчислява от коккрофт-гама). Ефектът на диализата върху фармакокинетиката на Zanubrutinib е неизвестен.

Чернодробно увреждане

The total AUC of zanubrutinib increased by 11% in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) by 21% in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) and by 60% in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) relative to subjects with normal liver function. The unbound AUC of zanubrutinib increased by 23% in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) by 43% in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) and by 194% in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) relative to subjects with normal liver function.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания And Model-Informed Approиhes

CYP3A инхибитори

Съвместното приложение на множество дози инхибитори на CYP3A увеличава Zanubrutinib CMAX и AUC (Таблица 18).

Таблица 18: Наблюдавано или прогнозирано увеличаване на експозицията на Zanubrutinib след съвместно приложение на CYP3A инхибитори

CYP3A индуктори

Коадминацията на множество дози рифампин (силен CYP3A индуктор) намалява Zanubrutinib CMAX с 92% и AUC с 93%. Коадминацията на множество дози рифабутин (умерен индуктор на CYP3A) намалява Zanubrutinib CMAX с 48% и AUC с 44%.

Предполага се, че съвместното приложение на множество дози Efavirenz (умерен CYP3A индуктор) ще намали Zanubrutinib CMAX с 58% и AUC с 60%.

CYP3A субстрати

Коадминацията на множество дози Zanubrutinib намалява CMAX с мидазолам (CYP3A) с 30% и AUC с 47%.

CYP2C19 субстрати

Коадминацията на множество дози zanubrutinib намалява омепразол (CYP2C19 субстрат) CMAX с 20% и AUC с 36%.

Странични ефекти на Xanax при възрастни хора

Други субстрати на CYP

Не са наблюдавани клинично значими разлики при фармакокинетиката на варфарин (CYP2C9), когато се съвместно с Zanubrutinib.

Системи за транспорт

Коадминацията на множество дози Zanubrutinib повишава CMAX с дигоксин (P-gp субстрат) с 34% и AUC с 11%. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на розувастатин (BCRP субстрат), когато се съвпадат със занубрутиниб.

Редуциращи стомашни киселини средства

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на Zanubrutinib, когато се съчетават с редуциращи стомашна киселина агенти (инхибитори на протонната помпа H2-рецепторни антагонисти).

In vitro изследвания

CYP ензими

Zanubrutinib е индуктор на CYP2B6 и CYP2C8.

Системи за транспорт

Zanubrutinib вероятно е субстрат на P-gp. Zanubrutinib не е субстрат или инхибитор на OAT1 OAT3 OCT2 OATP1B1 или OATP1B3.

Клинични изследвания

Лимфом на мантията

Ефикасността на Brukinsa се оценява в BGB-3111-206 [NCT03206970] фаза 2 с многоцентрово изпитване с еднократна рамо на 86 пациенти с MCL, които са получили поне една предишна терапия. Брукинса се дава перорално при доза 160 mg два пъти дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Средната възраст на пациентите е 60,5 години (диапазон: 34 до 75), а по -голямата част са мъже (78%).

Средното време след диагностицирането на влизането е 30 месеца (диапазон: 3 до 102), а средният брой на предишните терапии е 2 (диапазон: 1 до 4). Най-често срещаните предишни режими са на базата на CHOP (91%), последвани от базирана на ритуксимаб (74%). По -голямата част от пациентите са имали екстранодално засягане (71%) и огнеупорно заболяване (52%). Вариант на бластоид на MCL присъства при 14% от пациентите. Резултатът от MIPI е нисък при 58% междинен при 29% и висок риск при 13%.

Ефикасността на Brukinsa също беше оценена в BGB-3111-AU-003 [NCT02343120] фаза ½ доза-ескалация на дозата с отворена доза, глобално многоцентрово изпитване с едно рамо на B-клетъчни злокачествени заболявания, включително 32 пациенти, лекувани преди това, лекувани с Brukinsa. Брукинса се дава перорално в дози от 160 mg два пъти дневно или 320 mg дневно. Средната възраст на пациентите с преди това лекувани MCL е била 70 години (диапазон: 42 до 86) и 38% от пациентите са на възраст ≥ 75 години. Повечето пациенти са били мъже (69%) и бели (78%). Резултатът от MIPI е нисък при 28% междинен при 41% и висок риск при 31%.

Отговорът на тумора е според класификацията на Lugano за 2014 г. както за проучвания, така и за основната крайна точка на ефикасността е общата степен на отговор, както е оценена от независима комисия за преглед (IRC).

Таблица 19: Резултати от ефикасността на IRC при пациенти с MCL

Waldenströmâ € ™ е макроглобулинемия

Ефикасността на Brukinsa е оценена в Aspen [NCT03053440] рандомизирано активно контролно проучване с отворен етикет, сравняващо Brukinsa и Ibrutinib при пациенти с MYD88 L265P мутация (MyD88MUT) WM. Пациентите в кохорта 1 (n = 201) са рандомизирани 1: 1 да получават Brukinsa 160 mg два пъти дневно или Ibrutinib 420 mg веднъж дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Рандомизацията беше стратифицирана по брой предишни терапии (0 срещу 1-3 срещу> 3) и CXCR4 статус (наличие или отсъствие на мутация, подобна на прищявка, измерена чрез анализ на Sanger).

Основният резултат от ефикасността беше процентът на отговор, определен като PR или по-добър, както се оценява от IRC въз основа на стандартните критерии за отговор на консенсус от Международния семинар по критериите на Waldenströmâ € ™ (IWWM) -6. Допълнителна мярка за резултат на ефикасност беше продължителността на отговора (DOR).

Средната възраст е била 70 години (диапазон: 38 до 90), а 68% са мъже. От записаните 2% са азиатски 91% са бели, а 7% са с неизвестна раса. Състоянието на ефективността на ECOG от 0 или 1 присъства при 93% пациенти в началото, а 7% са имали изходно състояние на ефективност на ECOG от 2. Общо 82% са имали рецидивирани/огнеупорни заболявания, като 85% са получавали предишни алкилиращи агенти и 91% предишна анти-CD20 терапия. Средният брой на предишните терапии при тези с рецидивирано/огнеупорно заболяване е 1 (диапазон: 1 до 8). Общо 91 (45%) пациенти са имали международна система за оценка на прогностично оценяване (IPSS) Висока WM.

Проучването не отговаря на статистическата значимост за предварително определения резултат от ефикасността на превъзходния CR VGPR, както е оценено от IRC, тестван първо при пациенти с R/R заболяване в Аспен.

Таблица 20 показва процента на отговор в Aspen въз основа на оценката на IRC.

Таблица 20: Степента на отговор и продължителността на отговора въз основа на оценката на IRC в Aspen

Аспен кохорта 2

Кохорта 2 записва пациенти с MYD88 Wildtype (MYD88WT) или MYD88 мутация неизвестна WM (n = 26 и 2 съответно) и получава Brukinsa 160 mg два пъти дневно. Средната възраст е била 72 години (диапазон: 39 до 87) с 43%> 75 години 50% са мъже 96% са бели, а 4% не са отчетени (неизвестна раса). Осемдесет и шест процента от пациентите са имали основен статус на ефективност на ECOG 0 или 1 и 14% са имали статус на изходно ниво от 2. Двадесет и три от 28-те пациенти в кохорта 2 са имали рецидивирани или рефрактерни заболявания.

В кохортата 2 отговор (CR VGPR PR), оценен от IRC, използвайки IWWM-6 или модифициран IWWM-6, се наблюдава при 50% (13 от 26 оценки на отговора; 95% CI: 29.9 70.1).

Лимфом на пределна зона

Ефикасността на Brukinsa се оценява в проучване BGB-3111-214 [NCT03846427] многоцентрово изпитване с еднократна рамо, което оценява 66 пациенти с MZL, които са получили поне една предишна терапия на базата на CD20 на базата на CD20. Брукинса се дава перорално при доза 160 mg два пъти дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Средната възраст е била 70 години (диапазон: 37 до 85); 55% са мъже; 38% са имали екстранодален MZL 38% възел 18% слак, а 6% са имали неизвестен подтип. Средният брой на предишните системни терапии е 2 (диапазон: 1 до 6), като 27% имат 3 или повече линии на системна терапия; 88% са имали предишна химиотерапия на базата на ритуксимаб; 32% са имали огнеупорно заболяване при влизане в проучването.

Ефикасността на Brukinsa също беше оценена в BGB-3111-AU-003 [NCT02343120] многоцентрово изпитване с еднократна ръка, което включва 20 пациенти с преди това лекуван MZL (45% с екстранодален MZL 25% възел 30% спренак). Брукинса се дава перорално в дози от 160 mg два пъти дневно или 320 mg веднъж дневно. Средната възраст е била 70 години (диапазон: 52 до 85); 50% са били мъже. Средният брой на предишните системни терапии е 2 (диапазон: 1 до 5) с 20% с 3 или повече линии на системна терапия; 95% са имали предишна химиотерапия на базата на ритуксимаб.

Ефективността се основава на общата степен на отговор (ORR) и продължителността на отговора, оценена от независим комитет за преглед (IRC), използвайки критериите Lugano от 2014 г. (Таблица 21).

Таблица 21: Резултати от ефикасността на IRC при пациенти с MZL

В проучване BGB-3111-214 ORR приоритизиране на PET-CT, когато е наличен (55 пациенти с остатък, оценен чрез КТ сканиране) е 67% (95% CI: 54 78) със скорост на CR от 26%.

Хронична лимфоцитна левкемия или малък лимфоцитен лимфом

Ефикасността на брукинса при пациенти с CLL/SLL е оценена в две рандомизирани контролирани проучвания.

Секвоя

Ефикасността на Brukinsa при пациенти с нелекувани по-рано CLL/SLL е оценена в многоцентрово изпитване с отворен етикет (Sequoia; NCT03336333). Изпитването изисква пациентите да бъдат неподходящи за FCR терапия, дефинирана като възраст ≥65 години или на възраст до 18 до <65 with a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)> 6 Креатен клирънс 30 до 69 ml/min или история на сериозна или повтаряща се инфекция. Пациентите без делеция от 17p (17p del) бяха рандомизирани да получават или Brukinsa 160 mg два пъти дневно, докато прогресирането на заболяването или неприемлива токсичност (n = 241) или Bendamustine плюс ритуксимаб (BR) за 6 цикъла (n = 238). Бендамустинът се дозира при 90 mg/m²/ден интравенозно през първите 2 дни от всеки цикъл и ритуксимаб е дозиран при 375 mg/m² на 1 ден от цикъл 1 и 500 mg/m² в ден 1 на цикли 2 до 6 с дължина на цикъла 28 дни. Рандомизацията е стратифицирана по възрастов двуметен стадий имуноглобулин променлив регион Тежка верига (IGHV) мутационен статус и географски регион.

Освен това същият режим на Brukinsa е оценен при 110 пациенти с нелекувано по-рано 17p del CLL/SLL в не рандомизирана кохорта.

Ефикасността е обобщена според кохортата.

Рандомизирана кохорта: Нелекувано преди това CLL/SLL без изтриване на 17p

В рандомизираната кохорта от пациенти с нелекуван по -рано CLL/SLL без 17p делеция средната възраст е 70 години; 62% са мъже, 89% са бели 3% са азиатски, а 1% са черни. Петдесет и три процента от пациентите са имали неметиран IGHV ген, а 29% са имали болест на BINET етап С. Основните характеристики обикновено са сходни между оръжията за лечение.

Ефикасността в тази кохорта се основава на преживяемост без прогресия, както е оценено от IRC. Резултатите от ефикасността са представени в таблица 22 и фигура 1.

Таблица 22: Резултати от ефикасността на IRC при пациенти с нелекуван по -рано CLL/SLL без изтриване на 17p в секоя (рандомизирана кохорта)

Фигура 1: График на Kaplan-Meier на оцеляването без прогресия IRC при пациенти с нелекувано по-рано CLL/SLL без делеция от 17p в секоя

По време на анализа общите данни за оцеляване са били незрели. С приблизително средно последващо последване от 25,7 месеца средна обща преживяемост не е постигнато в нито една от ръка с по -малко от 7% от пациентите, които изпитват събитие.

Кохорта с една рамо: преди това нелекувани CLL/SLL със 17p изтриване

При тази кохорта 110 пациенти с нелекувани по -рано CLL/SLL и централно потвърждават, че 17p делецията получават Brukinsa 160 mg два пъти дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Средната възраст е 70 71% е мъже 95% са бели, а 1% са азиатски. Шестдесет процента от пациентите са имали неметиран IGHV ген, а 35% са имали болест на BINET стадий С.

Ефикасността се основава на общата степен на отговор и продължителността на отговора, оценявана от IRC. Резултатите от ефикасността са представени в таблица 23.

Таблица 23: Резултати от ефикасността на IRC при пациенти с нелекуван по -рано CLL/SLL и 17p делеция при секвоя

Алпийски

Ефикасността на брукинса при пациенти с рецидивиран или рефрактерен CLL/SLL е оценен в алпийски рандомизиран многоцентров активно контролирано проучване (NCT03734016). Изпитването записа 652 пациенти с рецидивиран или огнеупорен CLL/SLL след поне 1 системна терапия. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1: 1, за да получат или Brukinsa 160 mg перорално два пъти дневно (n = 327) или Ibrutinib 420 mg перорално веднъж дневно (n = 325), всеки прилаган до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Рандомизацията беше стратифицирана по рефракторност на географската област на възрастовата географска област до последната терапия и 17p делеция/TP53 мутация.

Основните характеристики бяха сходни между лечебните оръжия. Като цяло средната възраст е 67 години 68% са мъже, 81% са бели 14% са азиатски, а 1% са черни. Четиридесет и три процента са имали напреднала стадийна болест 73% са имали неметиран IGHV ген, а 23% са имали 17p делеция или TP53 мутация. Пациентите са имали медиана от една предишна линия на терапия (диапазон: 1-8) 18% от пациентите са имали ≥3 предходни линии на терапия 78% са имали предишна химиоимунотерапия, а 2,3% са имали предишен BCL2 инхибитор.

Ефикасността се основава на общата степен на отговор и продължителността на отговора, определена от IRC. За преживяемост без прогресия на IRC окончателният анализ е настъпил при средно проследяване от 31 месеца. Резултатите от ефикасността са показани в таблица 24 и фигура 2.

Таблица 24: Резултати от ефикасността на IRC при пациенти с рецидивиран или огнеупорен CLL/SLL в алпийски

Средното време за реакция е 5,5 месеца за Брукинса и 5,6 месеца за ибрутиниб.

Фигура 2: График на Каплан-Майер за оцеляване без прогресия от IRC в алпийски

Към момента на окончателния анализ средната обща преживяемост не е постигната в нито една от рамото. Имаше общо 108 смъртни случая: 48 (NULL,7%) в рамото Zanubrutinib и 60 (NULL,5%) в рамото на Ibrutinib.

Фоликуларен лимфом

Ефикасността на брукинса в комбинация с обинтузумаб е оценена в проучване BGBâ3111-212 (Rosewood; NCT03332017) Мултицентрово рандомизирано проучване с отворен етикет след 2 предишни системни лечения. Проучването изисква предварително получаване на антитяло Anti-CD20 и комбинирана терапия на базата на алкилатор и изключва пациенти с FL степен 3B трансформиран лимфом и предварително излагане на BTK инхибитор.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 2: 1, за да получат или Brukinsa 160 mg перорално два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност плюс обикнутузумаб или обинутузумаб самостоятелно. Obinutuzumab се прилага 1000 mg интравенозно на 1 8 и 15 от цикъл 1 1000 mg на 1 ден от цикли 2 до 6; и след това 1000 mg на всеки 8 седмици за до 20 дози. По преценка на изследователя Обинутузумаб може да се прилага като 100 mg на ден 1 и 900 mg на 2 -ия ден от цикъл 1.

Рандомизацията беше стратифицирана от броя на предходните линии на терапия (2 до 3 срещу> 3) Rituximabâрефракторния статус (да срещу не) и географски регион.

От 217 пациенти, рандомизирани (145 на Брукинса плюс обинтузумаб 72 до монотерапия с обинтузумаб), средната възраст е 64 години (диапазон: 31 до 88) 50% са мъже 64% са бели, а 22% са азиатски. Общо 83% са имали стадий 3 или 4 болест и 57% са изпълнени групите на групата на Groupe dâ € ™ Etude des Lymphomes Folliculeares (Gelf) при записване. Пациентите са имали медиана от 3 предишни линии на терапия (диапазон: 2-11), като 27% от пациентите имат повече от 3 предишни линии на терапия.

В Brukinsa в комбинация с рамо на obinutuzumab 5% са получили леналидомид плюс ритуксимаб 21% са получили трансплантация на стволови клетки 53% са имали рефрактерно заболяване на ритуксимаб, а 37% са имали прогресия на заболяването в рамките на 24 месеца след първата системна терапия.

Ефикасността се основава на общата степен на отговор и продължителността на отговора, определена от IRC. Резултатите от ефикасността са показани в таблица 25. Средното време за реакция в комбинираната рама на Брукинса е 2,8 месеца (диапазон 2 до 23 месеца).

Таблица 25: Резултати от ефикасността на IRC при пациенти с рецидивиран или рефрактерен фоликуларен лимфом

Прогнозната честота на DOR на 18 месеца е била 69% (95% CI: 58 78) в комбинираната рама на Брукинса и 42% (95% CI: 23 60) в монотерапевтичната рама на Obinutuzumab.

Информация за пациента за Брукинса

Неговата марка®
(Broo-Kin-Tah)
(zanubrutinib) капсули

Какво е Brukinsa?

Бяло хапче M 4 Стойност на улицата

Неговата марка is a prescription medicine used to treat adults with:

• Мантий клетъчен лимфом (MCL), които са получили поне едно предишно лечение на своя рак.
• Waldenströmâ € ™ е макроглобулинемия (WM).
• Лимфом на маргинална зона (MZL) Когато заболяването се е върнало или не е реагирало на лечение и които са получили поне един определен вид лечение.
• Хронична лимфоцитна левкемия (CLL) или малък лимфоцитен лимфом (SLL).
• Фоликуларен лимфом (FL) в комбинация с лекарството obinutuzumab, когато заболяването се е върнало или не е реагирало на лечение и които са получили поне две предишни лечения.

Не е известно дали Брукинса е безопасен и ефективен при децата.

Преди да вземете Brukinsa, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат проблеми с кървенето.
• са имали скорошна операция или планират да направят операция. Вашият доставчик на здравни услуги може да спре Брукинса за всяка планирана медицинска хирургическа или стоматологична процедура.
• имат инфекция.
• Имали или са имали проблеми със сърдечния ритъм.
• имат високо кръвно налягане.
• Имайте чернодробни проблеми, включително анамнеза за инфекция с вируса на хепатит В (HBV).
• са бременни или планират да забременеят. Brukinsa може да навреди на вашето неродено бебе. Ако сте в състояние да забременеете, вашият доставчик на здравни грижи може да направи тест за бременност, преди да започне лечение с Brukinsa.
  • Жени трябва да избягва забременяването по време на лечението и в продължение на 1 седмица след последната доза Брукинса. Трябва да използвате ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението и в продължение на 1 седмица след последната доза Брукинса.
  • Мъже трябва да избягва да забременее женските партньори по време на лечението и в продължение на 1 седмица след последната доза Брукинса. Трябва да използвате ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция) по време на лечението и в продължение на 1 седмица след последната доза Брукинса.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Брукинса преминава в кърмата ви. Не кърмете по време на лечение с Брукинса и в продължение на 2 седмици след последната доза Брукинса.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Приемането на Брукинса с определени други лекарства може да повлияе на това как работи Брукинса и може да причини странични ефекти.

Как да взема Брукинса?

• Вземете Brukinsa точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете.
• Не променяйте дозата си или не спирайте да приемате Брукинса, освен ако вашият доставчик на здравни грижи не ви каже.
• Вашият доставчик на здравни услуги може да ви каже да намалите дозата си временно спрете или да спрете напълно да приемате Brukinsa, ако развиете определени странични ефекти.
• Вземете Брукинса със или без храна.
• Поглъщайте капсули Brukinsa Whole с чаша вода. Не отваряйте почивка и не дъвчете капсулите.
• Ако пропуснете доза Брукинса, вземете го веднага щом си спомняте в същия ден. Върнете се към нормалния си график на следващия ден.

Какви са възможните странични ефекти на Brukinsa?

Неговата марка may cause serious side effects including:

• Проблеми с кървенето (кръвоизлив). Bleeding problems are common with BRUKINSA and can be serious and may lead to death. Рискът ви от кървене може да се увеличи, ако приемате и лекарство за по -тънки кръв. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате признаци или симптоми на кървене, включително:
  • Кръв във вашите изпражнения или черни изпражнения (изглежда като катран)
  • Повишени синини
  • розова или кафява урина
  • замаяност
  • неочаквано кървене или кървене, което е тежко или не можете да контролирате
  • слабост
  • объркване
  • повръща кръв или повръщане, което прилича на кафе
  • промяна в речта
  • кашлица up blood or blood clots
  • Главоболие, което трае дълго време
• Инфекции Това може да бъде сериозно и може да доведе до смърт. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате треска или грипоподобни симптоми.
• Намаляване на броя на кръвните клетки (Тромбоцити на бели кръвни клетки и червени кръвни клетки). Вашият доставчик на здравни грижи трябва да прави кръвни изследвания по време на лечението с Брукинса, за да провери кръвната ви картина.
• Второ primary cancers. Нови ракови заболявания са се случили при хора по време на лечение с Брукинса, включително рак на кожата или други органи. Вашият доставчик на здравни услуги ще ви провери за други ракови заболявания по време на лечението с Brukinsa. Използвайте защита от слънце, когато сте навън на слънчева светлина.
• Проблеми с сърдечния ритъм (предсърдно фибрилационно предсърдно трептене и камерна аритмия), които могат да бъдат сериозни и могат да доведат до смърт. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някой от следните признаци или симптоми:
  • Вашето сърце е бързо или нередовно
  • задух
  • Чувствайте се лекоглави или замаяни
  • Дискомфорт на гърдите
  • Предайте (слаб)
• Проблеми с черния дроб. Чернодробните проблеми, които могат да бъдат тежки или животозастрашаващи или да доведат до смърт, могат да се случат при хора, лекувани с Брукинса. Вашият доставчик на здравни грижи ще прави кръвни тестове, за да провери черния си дроб преди и по време на лечението с Брукинса. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи или получете медицинска помощ веднага, ако имате някакви признаци на чернодробни проблеми, включително стомашна болка или дискомфорт урина с тъмен цвят или жълта кожа и очи.

Най -често срещаните странични ефекти на Brukinsa включват:

• намалено Брой на белите кръвни клетки
• кървене
• намалено Брой на тромбоцитите
• мускулна кост или болка в ставите
• Инфекция на горните дихателни пътища

Това не са всички възможни странични ефекти на Брукинса.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Brukinsa?

• Съхранявайте капсули Brukinsa при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Неговата марка comes in a bottle with a child-resistant cap.

Дръжте Брукинса и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Брукинса.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Brukinsa за условие, за което не е предписано. Не давайте на Брукинса на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да попитате вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за повече информация за Brukinsa, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в Брукинса?

Активна съставка: zanubrutinib

Неактивни съставки: Колоидален силициев диоксид Croscarmellose Натриев магнезиев стеарат микрокристална целулоза и натриев лаурил сулфат.

Капсулната обвивка съдържа ядливо черно мастило желатин и титанов диоксид.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата