Фексинидазол

Описание за фексинидазол

Таблетките на фексинидазол съдържат фексинидазол нитроимидазол антимикробно лекарство за орална употреба.

Химичното наименование на фексинидазол е 1-метил-2-{[4- (метилтио) фенокси] метил} -5-нитро1h-имидазол.

Молекулната му формула е c ₁₂ H ₁₃ N ₃ O ₃ S и молекулното тегло е 279,3 g/mol. Структурната формула е:

Фексинидазол е жълт прах. Той е практически неразтворим във вода пестеливо разтворим в ацетон и ацетонитрил, много леко разтворим в етанол и леко разтворим в метанол.

Фексинидазол 600 mg таблетки съдържат активната съставка Фексинидазол и следните неактивни съставки: Croscarmellose Натриева лактоза монохидрат магнезиев стеаран микрокристален целулозен павидон и натриев лаурил сулфат.

Използване за фексинидазол

Таблетките на фексинидазол са показани за лечение както на първия етап (хемолимфна), така и на втория етап (менингоенцефалитична) човешка африканска трипаносомоза (HAT) поради трипаносома Brucei Gambiense при пациенти на възраст 6-годишна възраст и тегло поне 20 kg.

Ограничения на употребата

Поради намалената ефикасност, наблюдавана при пациенти с тежка шапка в втори етап (броя на белите кръвни клетки на цереброспиналната течност (CSF-WBC)> 100 клетки/μL) поради T. brucei gambiense болест Fexinidazole таблетки трябва да се използват само при тези пациенти, ако няма други налични възможности за лечение [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Доза за фексинидазол

Важни инструкции за администрация

• Пациентите трябва да бъдат отблизо от техния доставчик на здравни грижи по време на лечение с таблетки с фексинидазол.
• Таблетките за фексинидазол трябва да се прилагат с храна [виж Доза и приложение ].
• Избягвайте консумацията на алкохолни напитки по време на лечение с таблетки с фексинидазол и поне 48 часа след завършване на терапията [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Ако се случи първо събитие на повръщане след получаване на таблетки с фексинидазол, не се дозират отново. Администрирайте следващата доза на следващия ден, като използвате препоръчителния график за лечение [виж Нежелани реакции ].
• Ако е пропусната планирана доза (не се приема в определения ден) нормалната доза трябва да се възобнови на следващия ден, докато не приключи пълният курс (10 дни) лечение. Клиничните последици от множество пропуснати дози таблетки с фексинидазол не са известни.

Препоръчителна доза

Прилагайте таблетки с фексинидазол перорално веднъж дневно за общо 10 дни (зареждане на доза плюс поддържаща доза) с храна всеки ден в приблизително по едно и също време на деня. Не разбивайте и не смачкайте таблетките на фексинидазол.

Препоръчителната доза на таблетки с фексинидазол за пациенти на 6 и повече години е според телесното тегло, както е описано в таблица 1 по -долу.

Таблица 1: Препоръчителна доза на таблетки с фексинидазол при пациенти на 6 и повече години и тегло поне 20 kg

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетки: 600 mg фексинидазол на таблетка като бледожълти кръгли биконвекс таблетки, обезсърчени с 4512 от едната страна.

Съхранение и обработка

Фексинидазол 600 mg таблетки са бледожълти кръгли биконвекс таблетки, обезсърчени с 4512 от едната страна.

Фексинидазол 600 mg Таблетките се доставят като:

NDC 0024-4512-24 ДЕТ-Устойчив блистер пакет от 24 таблетки (10-дневен пакет доза) за възрастни и педиатрични пациенти с тегло 35 кг или повече.

NDC 0024-4512-14 ДЕТ-Устойчив блистер пакет от 14 таблетки (10-дневен пакет доза) за педиатрични пациенти, по-възрастни от 6 години с тегло 20 kg до по-малко от 35 kg.

Съхранявайте под 30 ° C (86 ° F). Съхранявайте в оригиналния пакет, за да предпазите от светлина и влага.

Произведени за: Лекарства за пренебрегвани болести инициатива 15 Chemin Camille-Vidart 1202 Женева Швейцария. Разпространено от: Sanofi-Aventis U. Ревизиран: 2021 юли

Странични ефекти for Фексинидазол

Следните сериозни и по друг начин важни нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

Наддаване на тегло на кипрохептадин преди и след

• Намалена ефикасност при тежка африканска африканска трипаносомиаза, причинена от трипаносома Brucei Gambiense [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Qt интервал удължаване [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Невропсихиатрични нежелани реакции [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Неутропения [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Потенциал за хепатотоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Таблетките на фексинидазол бяха оценени за лечение на HAT поради T. brucei gambiense в три клинични проучвания, от които едното е сравнително, а две са несъответстващи. Изпитване 1 сравнява безопасността на таклетките на фексинидазол с комбинирана терапия на Nifurtimox-Eflornithine (NECT) във втория етап менингоенцефалитна шапка (n = 394). Изпитване 2 записва пациенти с HAT 1 на етап 1 и ранен стадий 2 (n = 230) и изпитване 3 оценява безопасността на фексинидазол при педиатрични пациенти на възраст 6 години или повече с всяка стадична HAT (n = 125).

Трите проучвания са проведени предимно в Демократична република Конго (ДРК), а общо 749 пациенти са получили поне една доза лекарства за изследване. Пациентите варираха от 6 до 73 години, а 11 са на възраст над 65 години. Изпитвания 1 и 3 са записали повече мъже, отколкото жени (61% и 54% са съответно мъже), докато разпределението на пола е еднакво балансирано в изпитване 2. Средната ИТМ варира от 16,1 до 19,3 кг/м² в изпитвания, което е в съответствие с хранителния статус на изследваната популация. Пациенти с AST/alt> 2 пъти горната граница на нормалната или общата билирубин> 1.5 Горната граница на нормалното е изключена от изпитванията.

Изпитване 1 включва 264 пациенти в рамото за лечение на фексинидазол и 130 пациенти в рамото за лечение на NECT. Пациентите са проследявани до 24 месеца от приключването на лечението.

Общи нежелани реакции

Най -често срещаните нежелани реакции, възникващи при> 10% от пациентите с HAT (15 -годишна възраст и по -възрастни), получаващи таблетки с фексинидазол в изпитване 1, са главоболие, повръщайки безсъние гадене астения тремор намален апетит замаяност хипокалцемия диспепсия гърба болка в горната част на корема и хиперкалемия.

Избрани нежелани реакции, възникващи при ≥2% от пациентите с HAT 15 -годишна възраст и по -възрастни, получаващи таблетки с фексинидазол в изпитване 1, са дадени в таблица 2.

Таблица 2: Избрани нежелани реакции, възникващи при ≥2% от пациентите с шапка на възраст 15 години и по -възрастни, получаващи таблетки с фексинидазол в изпитване 1

Други нежелани реакции с таксинидазол таблетки, възникващи в изпитване 1

Следните нежелани реакции са съобщени при по -малко от 2% от пациентите на възраст 15 години и повече с HAT, лекувани с таблетки с фексинидазол в изпитване 1:

Психиатрични разстройства: халюцинации Психотично разстройство Депресия Промяна на личността Суинидна идея

Лабораторни изследвания: Повишаване на чернодробните трансаминази [виж Предупреждения и предпазни мерки ] и предозиране (10)]

Профилът на безопасността на таблетките с фексинидазол в изпитвания 2 и 3, включително при педиатрични лица на възраст 6-15 години, е подобен на този на изпитване 1 [виж Използване в конкретни популации ].

Специфични нежелани реакции

Повръщане

В клиничните изпитвания честотата на повръщане в рамките на 30 минути след прилагането на таксинидазол таблетки е по -висока при педиатрични пациенти (20%), отколкото при възрастни пациенти (NULL,1%). Имаше тенденция на повишена честота на повръщане по време на фазата на зареждане. Като цяло повръщането не доведе до прекратяване на лечението.

Лекарствени взаимодействия for Фексинидазол

Фармакодинамични взаимодействия

Билкови лекарства и добавки

Съществува потенциал за фармакодинамични взаимодействия и/или токсичности между фексинидазол и билкови лекарства и добавки. Избягвайте съпътстващата употреба на билкови лекарства и добавки по време на лечение с таблетки с фексинидазол.

Лекарства, които могат да удължат QT интервала и/или да предизвикат брадикардия

Съвместно приложение на таксинидазолови таблетки с лекарства, за които се знае, че блокират калиевите канали (например антиаритмични невролептици флуорохинолони имидазол и триазолни антифунгали пентамидин) удължават QT интервала (напр. Антибактериалните лекарства от хинолон) и/или индуциране на брадикардия (като β-блокери) трябва да се избягват [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Фармакокинетични лекарствени взаимодействия

Таблица 3: Ефект на фексинидазол върху други лекарства

Таблица 4: Ефект на други лекарства върху фексинидазол

Предупреждения за фексинидазол

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за фексинидазол

Намалена ефикасност при тежка африканска африканска трипаносомоза, причинена от трипаносома brucei gambiense

Наблюдава се намалена ефикасност при пациенти, лекувани с таблетки с фексинидазол в сравнение с комбинираната терапия с нифъртимокс-ефлорнитин (NECT), третирани с рандомизирано сравнително проучване на открито-етикет в подгрупата на пациенти с тежко заболяване на втори етап, както е дефинирано от цереброспинална течност Брой на белите кръвни клетки (CSF-WBC)> 100 клетки/μL в изходното ниво [виж Клинични изследвания ]. The 18-month success rate in this subgroup of patients with severe second stage disease was 86.9% with Фексинидазол таблетки compared to 98.7% with Нект with a difference of -11.8% 95% confidence interval (CI) (-18.3% -2.1%). All-cause mortality was higher in patients with severe disease treated with Фексинидазол таблетки than in patients treated with Нект through 24 months (7/160 [4.4%] vs 0/78 [0%] treatment difference 4.4% 95% CI [-0.9% 8.9%]).

Пациентите с тежка шапка втори етап (CSF-WBC> 100 клетки/μL) поради болестта на T. brucei gambiense трябва да се лекуват само с таблетки с фексинидазол, само ако няма други налични възможности за лечение.

Qt интервал удължаване

Фексинидазол таблетки have been shown to prolong the QT interval in a concentration-dependent manner [see Клинична фармакология ]. Treatment with Фексинидазол таблетки caused an average increase of 19 msec in the QTcF interval. In clinical trials in HAT patients three ( <1%) patients in the fexinidazole group had a QTcF value of> 500 ms срещу никой в ​​групата на комбинираната терапия Nifurtimoxeflornithine (NECT).

Избягвайте използването на таблетки с фексинидазол при пациенти, които имат:

• QTCF интервал по -голям от 470 msec
• История на Torsade de Pointes вродена дълга QT синдром сърдечен аритмия некомпенсирани сърдечна недостатъчност или фамилна история на внезапна смърт
• Некоригирана хипокалиемия

Избягвайте съпътстващото приложение на таклетки с фексинидазол с други лекарства, за които е известно, че удължават QT интервала онези, които блокират сърдечните калиеви канали и/или тези, които индуцират брадикардия [виж Лекарствени взаимодействия ].

Избягвайте съпътстващото приложение на таксинидазол таблетки с лекарства, които са индуктори на чернодробен CYP450, тъй като тези лекарства могат значително да увеличат плазмените концентрации на активните метаболити на фексинидазола: фексинидазол сулфоксид (М1) и фексинидазол (М2). Плазмените концентрации на М2 са свързани с повишени рискове за удължаване на QT [виж лекарствените взаимодействия].

Ако пациентите са или трябва да бъдат лекувани с лекарства, за които се знае, че удължава интервала на QTCF или да индуцира брадикардия, или не инициират терапия с таблетки с фексинидазол, докато такива лекарства не бъдат елиминирани от тялото (позволяват период на измиване на 5 полуживота за други лекарства) или не стартират такива лекарства, докато фексинидазол не се елиминира от други лекарства).

Невропсихиатрични нежелани реакции

Възрастни пациенти, лекувани с таблетки с фексинидазол, отчитат по-висок процент от централната нервна система (ЦНС) и нежелани реакции, свързани с психиатрията, отколкото тези, лекувани с комбинирана терапия с ефлорнитин на Nifurtimox (NECT) в клинично изпитване [виж [виж Нежелани реакции ]. Increased incidence in insomnia headache и тремор was noted in the patients treated with Фексинидазол таблетки compared to Нект. In the same trial adverse reactions representing mood changes и psychiatric disorders (such as agitation anxiety abnormal behavior depression кошмари халюцинация и personality change) were more common in the patients treated with Фексинидазол таблетки compared to the Нект arm. Suicidal ideation has also been observed with Фексинидазол таблетки [see Нежелани реакции ]. Healthcare providers should inform patients и their caregivers of the risk for neuropsychiatric adverse reactions during treatment with Фексинидазол таблетки. In patients with current or a history of psychiatric disorders or should such adverse reactions occur healthcare providers should consider alternative therapy or increased monitoring of the patient including hospitalization.

Неутропения

Неутропения ( Абсолютен брой неутрофили Съобщава се за по -малко от 1000 клетки/mm³) при пациенти, получаващи таблетки с фексинидазол [виж Нежелани реакции ]. In Изпитване 1 the adverse reaction occurred in patients with a baseline Абсолютен брой неутрофили of less than 5000 cells/mm³. Avoid concomitant use of drugs which may cause neutropenia и monitor leukocyte count periodically. Carefully monitor patients with neutropenia for fever or other symptoms or signs of infection и treat promptly if such symptoms or signs occur.

Потенциал за хепатотоксичност

Повишаването на чернодробните трансаминази се наблюдава при по -малко от два процента от пациентите, получаващи таблетки с фексинидазол за лечение на HAT [виж Нежелани реакции и Предоставяне ]. Evaluate liver-related laboratory tests at the start [see Противопоказания ] и по време на третиране с таблетки с фексинидазол. Наблюдавайте пациентите, които развиват анормални лабораторни тестове, свързани с черния дроб, по време на лечение с таблетки с фексинидазол.

Риск от реакция, подобна на дисулфирам, поради съпътстващата употреба с алкохола

Nitroimidazole-class drugs may cause a disulfiram-like reaction characterized by flushing rash weakness abdominal cramps nausea vomiting and headache in patients who concurrently consume alcohol. Advise patients to avoid consumption of alcohol during treatment with Fexinidazole Tablets and for at least 48 hours after completing therapy [see Доза и приложение ].

Риск от психотични реакции поради едновременна употреба с дисулфирам

Съобщава се за психотични реакции при пациенти, които едновременно приемат лекарства за дисулфирам и нитроимидазол. Избягвайте използването на таблетки с фексинидазол при пациенти, които са приемали дисулфирам през последните две седмици.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Канцерогенност

Не е проведено проучване на канцерогенността с фексинидазол.

Канцерогенност has been observed in mice и rats treated chronically with nitroimidazole-class drugs which are structurally similar to fexinidazole. It is unclear if the findings of tumors in lifetime rodent studies indicate a risk to patients taking a 10-day treatment of Фексинидазол таблетки for HAT.

Мутагенеза

Фексинидазол и М2 метаболит са мутагенни в теста на AMES. Фексинидазол е отрицателен при in vitro теста за микронуклеус в култивирани лимфоцити на периферна кръв от човека на черния дроб на плъхове непланиран ДНК синтез (UDS) и анализ на микронуклеуса in vivo.

Увреждане на плодовитостта

При плодовитостта и изследването на ранното ембрионално развитие мъжките плъхове са лекувани в продължение на 28 дни преди началото на съвместно съжителство с лекувани жени и през целия период на съжителство до жертва. Женските плъхове са били лекувани в продължение на 14 дни преди началото на съвместното съжителство с лекувани мъже през целия период на съжителство, докато не се появи копулация и до GD 7. Фексинидазол не показва ефект върху параметрите на плодовитостта и няма данни за нарушаване на репродуктивните показатели до дозата от 600 mg/kg/ден (оценявано на приблизително 1,03 пъти по -голяма от клиническата експозиция въз основа на AUC).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Има рискове за майката и плода, свързани с нелекуваната шапка поради T. Brucei Gambiense по време на бременност (виж Клинични съображения ). Available data from clinical trials with fexinidazole use in pregnant women are insufficient to evaluate for a drug-associated risk of major вроден дефектs or miscarriage.

Няма ефекти върху пренаталното развитие при ембрио-фетални проучвания, при които бременните плъхове се прилагат перорален фексинидазол по време на органогенеза при доза, подобна на клиничната доза въз основа на AUC сравнения. Ефектите на фексинидазола върху развитието на ембрио-фетал са наблюдавани при плъховете и в заека при дози, вредни само за язовирите. Излагането на фексинидазол и неговите метаболити при тези дози на майката на токсични при плъхове и зайци са били 2 пъти и по -малко от 0,02 пъти съответно клиничната експозиция. При пренаталното и следродилното изследване на развитието на орален фексинидазол към бременни плъхове по време на органогенеза и чрез лактация води до по -ниско телесно тегло при потомство от първо поколение от язовири, лекувани при приблизително 1,03 пъти по -голямо от клиничната експозиция, базирана на сравнения на AUC.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от вроден дефект загуба или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Има неблагоприятни ефекти върху резултатите от майката и плода, свързани с нелекуваната шапка поради

T. Brucei Gambiense при бременност. Прогресията на заболяването може да възникне по време на бременност. Бременните жени трябва да се лекуват от шапка поради T. Brucei Gambiense по време на бременност, за да се предотврати вертикално предаване. За времето на лечение по време на бременност разгледайте ползите от таблетките на фексинидазол за майката и потенциалните рискове за плода.

Данни

Данни за животните

В проучванията за токсичност за ембрио-фетална токсичност бременните плъхове са били изложени от деня на гестацията (GD) 6 до GD 17. Няма ефект върху пренаталното развитие при плъховете до дневната доза от 200 mg/kg, подобна на клиничната доза на базата на AUC сравнения.

Токсичността на майката се доказва от значително намаленото повишаване на телесното тегло, наблюдавано при 800 mg/kg. Закъсняла костификация (стернебри метакарпали и каудални прешлени) и намалени тегла на плода и плацентата са наблюдавани при наличие на майчинска токсичност.

В проучването за развитие на ембриото-фетал за заек Бременните зайци са изложени от GD 6 до GD 20. Fexinidazole доведе до аборти в присъствието на майчинска токсичност (намалена консумация на храна и намалено наддаване на телесно тегло) при дози от 20 mg/kg/ден и над 0,02 пъти по-голямо от клиничните експозиции въз основа на фармакокинетиката.

В изследването на пренаталното и следродилното развитие женските плъхове са изложени от GD 6 до ден на лактация 21. Докладвани са по -ниски телесни тегла при F1 кученца от лекувани язовири (приблизително 1,03 пъти по -голямо от клиничната експозиция въз основа на AUC сравнения) през цялата лактация. Сексуалната зрялост показа минимално забавяне както за мъжете, така и за жените. След развитието на поведението и репродуктивните показатели не показва никакъв късен неблагоприятен ефект върху потомството. Â

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на фексинидазол в човешкото мляко или ефекта върху производството на мляко. Няма съобщения за неблагоприятни ефекти за кърменото дете, свързано с експозицията на фексинидазол чрез кърма въз основа на ограничен брой отчетени случаи. Фексинидазол присъства в млякото на плъхове (виж Данни ). When a drug is present in animal milk it is likely that the drug will be present in human milk.

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от таблетки с фексинидазол и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от фексинидазол или от основното състояние на майката.

Данни

При кърмещи плъхове, дадени от единична перорална доза от 800 mg/kg 14c-фексинидазол фексинидазол и/или свързани метаболити, бяха открити в млякото.

Какъв вид лекарство е модафинил

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на таблетките с фексинидазол за лечение както на първия етап (хемолимфна), така и на шапка от втори етап (менингоенцефалитична), дължаща се на Trypanosoma brucei gambiense са установени при педиатрични пациенти на възраст 6 години и повече и с тегло поне 20 кг. Използването на таблетки с фексинидазол за тази индикация се подкрепя от доказателства от адекватно и добре контролирано проучване при възрастни с допълнителна фармакокинетична и безопасна данни за ефективност при педиатрични пациенти на възраст 6 години и повече [виж Нежелани реакции Клинична фармакология Â Клинични изследвания ].

Педиатричните пациенти могат да бъдат по -чувствителни към повръщане. Профилът на безопасност за таблетки с фексинидазол при педиатрични пациенти обикновено е подобен на този на възрастни пациенти с изключение на по -често повръщане в рамките на 2 часа след прилагане на таблетки с фексинидазол. Повръщането не доведе до постоянно прекратяване на лечението [виж Нежелани реакции ].

Безопасността и ефикасността на таблетките с фексинидазол не са установени при педиатрични пациенти, по -млади от 6 години и/или по -малко от 20 кг в телесно тегло.

Гериатрична употреба

От 619 лица в трите клинични проучвания, лекувани с таблетки с фексинидазол за HAT, има 11 лица, които са били на 65 или повече години и нямат субекти на възраст над 75 години. Имаше недостатъчен брой възрастни лица, които да открият разлики в безопасността и/или ефективността между възрастни и по -млади възрастни пациенти.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо регулиране на дозата за пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане с прогнозни скорости на гломерулна филтрация (EGFR) от 30 ml/min/1,73 m² до по -малко или равни на 89 ml/min/1,73 m² [виж Клинична фармакология ]. The pharmacokinetics of fexinidazole in patients with severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m²) is unknown. Avoid the use of Фексинидазол таблетки in patients with severe renal impairment.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на фексинидазол при пациенти с чернодробно увреждане е неизвестна. Тъй като фексинидазол се метаболизира широко от таблетките на черния дроб, е противопоказано при пациенти с чернодробно увреждане [виж Противопоказания и Предупреждения и предпазни мерки ].

Информация за предозиране за фексинидазол

Проведени са рандомизирани контролирани клинични проучвания при нормални възрастни доброволци от мъжки пол, на които са прилагани единични или множество перорални дози фексинидазол до 3600 mg дневно в продължение на 14 дни (не е одобрена доза). Субектите изпитват нежелани реакции на повишени трансаминази повръщане и паническа атака [виж Нежелани реакции ].

Съобщава се, че симптомите на предозиране при пациент с педиатрична шапка след поглъщане на по -висок от препоръчителния режим на дозиране в изпитване 3 включват повръщане през първите 5 дни на лечение и повишен калий и намаляват нивата на калций от 11 -ия ден 9.

Няма специфичен антидот за таблетки с фексинидазол. Лечението трябва да бъде подкрепящо с подходящ мониторинг.

Противопоказания за фексинидазол

Фексинидазол таблетки are contraindicated in:

• Пациенти с известна свръхчувствителност към таблетки с фексинидазол и/или всякакви нитроимидазолекласни лекарства (например метронидазол тинидазол).
• Пациенти с чернодробно увреждане [виж Предупреждения и предпазни мерки Нежелани реакции и Използване в конкретни популации ].

Клинична фармакология for Фексинидазол

Механизъм на действие

Фексинидазол е антипротозоално лекарство [виж Микробиология ].

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

Наблюдава се, че удължаването на QTCF, зависимо от концентрацията, се наблюдава при прилагане на таблетки с фексинидазол. Въз основа на връзката на реакцията на експозиция средната стойност (горен 90% доверителен интервал) увеличение на QTCF се прогнозира да бъде 19,0 msec (NULL,3 msec) при препоръчителния режим на дозиране. Наблюдаваното увеличение на QTCF изглежда е свързано с M2 (сулфон) метаболит на фексинидазол [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Фармакокинетика

Фармакокинетиката (PK) на фексинидазол и двата му фармакологично активни М1 (сулфоксид) и М2 (сулфон) метаболити след прилагане на препоръчителния режим на доза за възрастни са представени в таблетки от фексинидазол при 12 здрави мъже при възрастни при условия на федерация са представени в таблица 5.

Таблица 5: Фармакокинетика на фексинидазол и неговите активни метаболити на М1 и М2 след прилагане на таблетки с фексинидазол 1800 mg веднъж дневно в продължение на 4 дни, след това 1200 mg веднъж дневно в продължение на 6 дни до здрави възрастни пациенти при федерални условия (n = 12)

Какъв вид лекарство е мелоксикам

Специфични популации

Възрастни пациенти

Не са проведени специфични фармакокинетични проучвания при пациенти на възраст над 65 години. При популационен PK анализ на пациенти с HAT за диапазон от възрасти от 6 до 71 години не е значителен ковариант, засягащ ПК на фексинидазол и М1 и М2 метаболити и не се наблюдават разлики в PK на която и да е от тези три части.

Педиатрични пациенти

Диапазоните на плазмените стойности на AUC на фексинидазол М1 и М2 при педиатрични и възрастни пациенти с шапка с телесно тегло, по -голямо или равно на 20 kg, се припокриват след прилагане на таблетки с фексинидазол при препоръчаните педиатрични и възрастни дозирани схеми, показващи сходни системни експозиции по телесното тегло от 20 кг и по -големи.

Чернодробно увреждане

Не са проведени специфични PK проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Освен това бяха налични недостатъчни данни за оценка на ефекта на чернодробното увреждане върху фексинидазол ПК от клиничните изпитвания [виж Използване в конкретни популации ].

Бъбречно увреждане

Популационен PK анализ на базата на базовата бъбречна функция е извършен с данни от 317 пациенти с шапка, записани в клинични изпитвания, които включват 212 пациенти с нормална бъбречна функция (EGFR, по -голяма или равна на 90 ml/min/1,73 m²) 89 пациенти с леко бъбречно увреждане (EGFR 60 до по -малко от 90 ml/min/1,73 m²) и 14 пациенти с умерено извличане на местността (EG/1,73 m²) и 14 пациенти с с умерени отстъпки (EG/1,73 m²) и 14 пациенти с умерено извличане на местните; ml/min/1,73 m²). Прогнозираните оценки на AUC0-24 за фексинидазол и неговите М1 и М2 метаболити са сходни при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане в сравнение с тези пациенти без бъбречно увреждане. ПК на фексинидазол при пациенти с тежко бъбречно увреждане не е проучен [виж Използване в конкретни популации ].

Раса/етническа принадлежност

Недостатъчни данни бяха налични от клиничните изпитвания за оценка на ефекта на раса или етническа принадлежност върху фексинидазол ПК.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

In vitro изследвания

Цитохром Р450 (CYP450) ензими

Фексинидазол has the potential to inhibit CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP2D6 и CYP3A4/5; М1 has the potential to inhibit CYP2C19; М2 does not inhibit any CYPs.

Фексинидазол М1 or М2 do not induce CYP3A4; fexinidazole и М1 have the potential to induce CYP1A2 и CYP2B6 [see Лекарствени взаимодействия ].

Системи за транспорт

Фексинидазол inhibits OATP1B1 OATP1B3 OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 и MATE2-K transporters. М1 inhibits OAT3 MATE1 и MATE2-K. М2 inhibits OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 и MATE2-K. Coadministration with Фексинидазол таблетки may increase the plasma concentrations of drugs that are substrates of these aforementioned transporters [see Лекарствени взаимодействия ]. Фексинидазол М1 or М2 do not inhibit P-gp or BCRP.

Клинични изследвания

A clinical drug-drug interaction study evaluated the effect of fexinidazole following administration of 1800 mg Fexinidazole Tablets for four days followed by 1200 mg on Day 5 with single dose administration of 100 mg caffeine (probe substrate of CYP1A2) and 20 mg omeprazole (probe substrate of CYP2C19) on Day 4 in healthy subjects. Средният кофеин AUC е с 2 пъти по-висок, без значително увеличение на CMAX в сравнение с когато кофеинът се прилага самостоятелно. Средната CMAX и AUC на омепразол са приблизително 2 пъти по-високи в сравнение с когато омепразол се прилага самостоятелно [виж Лекарствени взаимодействия ].

Подходи, информирани за модела

Констатациите от анализ на статичен механичен модел прогнозират, че фексинидазол може значително да увеличи системната експозиция на ПК (AUC) на чувствителни CYP3A4 субстрати и може да намали системната експозиция на PK на CYP2B6 субстрати [виж Лекарствени взаимодействия ].

Този анализ, базиран на модела, не прогнозира значително лекарствено взаимодействие на фексинидазол с лекарства, които са субстрати на CYP2C8 CYP2C9 или CYP2D6.

Микробиология

Механизъм на действие

Проучвания с Trypanosoma Brucei и other protozoans suggest that like for other nitrocontaining drugs the nitroreductase (NTR) enzyme plays an important role in the bioactivation of fexinidazole resulting in generation of reactive amines и damage to DNa и proteins. The activity of fexinidazole и its metabolites (М1 и М2) is trypanocidal и appears to be concentration и time dependent. However the precise mechanism by which fexinidazole и the two metabolites exhibit activity against T. Brucei не е известен.

Антимикробна активност

Фексинидазол и its two metabolites М1 и М2 are active against the trypanosomes of Trypanosoma brucei gambiense .

Съпротива

In vitro изследвания suggest a potential for development of resistance in T. Brucei against fexinidazole.

Механизмът на резистентност изглежда е подобен на други лекарства, съдържащи нитро, като nifurtimox и включва намаляване на регулацията на тип 1 NTR. Клиничната значимост на тези открития обаче не е известна.

Кръстосано съпротивление

Неклиничните проучвания предполагат кръстосана резистентност между фексинидазол и други лекарства, съдържащи нитро, като Nifurtimox. Изглежда, че това се дължи на регулирането на тип I NTR. Въпреки че клиничната релевантност на тези открития не е известна, потенциалът за развитие на резистентност към фексинидазол при пациенти, лекувани преди това с комбинирана терапия с нифърмокс-ефлорнитин (NECT), не може да бъде отхвърлена.

Клинични изследвания

Изпитване 1

Ефективността и безопасността на таблетките на фексинидазол бяха оценени в рандомизирано сравнително проучване с отворен етикет (изпитване 1 NCT01685827), проведено при възрастни пациенти с шапка в късен втори етап поради шапка на втори етап поради шапка на втори етап поради шапка на втори етап поради шапка на втори етап поради шапка на втори етап поради шапка на втори етап поради шапка на втори етап поради шапка на втори етап поради шапка на втори етап поради HAP на втори етап поради шапка втори етап поради шапка втори етап от втори етап поради шапка втори етап от втори етап поради шапка втори етап от втори етап поради втори етап от втория етап поради шапка в втория етап поради втори етап от втория етап поради втори етап от втория етап от втория етап от втория етап от втория етап на втория етап от късен втори етап от втори етап HAT T. Brucei Gambiense . Пациентите са имали доказателства за паразити в кръвната лимфа и/или цереброспиналната течност (CSF) при записване на изпитвания. Ако тестването за паразити в CSF е отрицателно, CSF WBC> 20 клетки/μL е необходимо да се потвърди шапката в късен втори етап. Пациентите (n = 394) са рандомизирани в съотношение 2: 1 към 10-дневен режим на лечение или на таблетки от фексинидазол (n = 264) или нифъртимокс-ефлорнитин комбинирана терапия (NECT) (n = 130). Средната възраст е била 35 години (диапазон от 15 до 71), а 61% са мъже. Групата за таблетки на фексинидазол получава 1800 mg таблетки с фексинидазол перорално веднъж дневно в дни от 1 до 4, последвано от 1200 mg перорално веднъж дневно на 5 до 10 дни с цялото дозиране в състояние на Федера. Контролната рама на NECT е получила таблетки nifurtimox 15 mg/kg/ден в три разделени дози за 10 дни, както и ефлорнитин, инжекционен разтвор 400 mg/kg/ден в две разделени дози за 7 дни. Пациентите са били хоспитализирани по време на лечението си и са били оставени да напуснат болницата от 13 -ия ден нататък, ако клиничният им статус е задоволителен. Пациентите са проследявани на 3 6 12 18 и 24 месеца след края на посещението на лечението. Симптомите на HAT, отчетени на изходно ниво при> 50% от пациентите, включват главоболие при сърдата за загуба на тегло и астения. Средният брой на CSF WBC е 157 клетки/μL.

Резултатът на 18 месеца се счита за успех, ако пациентите са класифицирани като лечение или вероятно лечение, както е дефинирано по -долу:

• Лечение: Пациентът е жив, без данни за трипанозоми във всяка телесна течност и CSF WBC ≤20 клетки/μL.
• Вероятно лечение за пациенти, които са отказали лумбална пункция (или които са имали хеморагична CSF проба) на 18 месеца: няма паразити в кръвта или лимфата и задоволително клинично състояние без клинични признаци или симптоми (или клиничен статус е малко вероятно да се дължи на HAT) CSF WBC <50 cells/μL at 6 и/or 12 months и not increasing at 12 months as long as there was no indication of a relapse up to 24 months и no definitive failure (presence of trypanosomes) had been observed before in any body fluid.

Степента на успех на 18 месеца е показана в таблица 6 за популацията на модифицираното намерение за лечение (MITT), която се състои от всички рандомизирани пациенти, които са получили поне една доза изследване, но изключват 5 рандомизирани пациенти поради геополитически вълнения. Степента на успех в рамото за пречистване на фексинидазол е по -ниска, отколкото в рамото на нектите. Освен това в рамото за лечение на фексинидазол настъпи повече смъртни случаи на 24 месеца (n = 9 3,4%) в сравнение с рамото за лечение на NECT (n = 2 1,6%). Тази намалена ефикасност и повишена смъртност се отбелязва в подгрупата на пациенти, които имат CSF-WBC> 100 клетки/μL в изходното ниво [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. The results at 24 months were consistent with the results at 18 months with 24-month success rates of 89.7% (235/262) in the fexinidazole treatment arm и 97.6% (124/127) in the Нект arm.

Таблица 6: Степента на успех на 18 месеца (население на MITT) в изпитване 1

Изпитание 2 и изпитание 3

Допълнителни подкрепящи доказателства за ефикасност при шапка в ранен стадий поради T. Brucei Gambiense и при педиатрични пациенти са получени от две проучвания за едно рамо: изпитване с една рамо при възрастни (изпитване 2 NCT02169557) и изпитване за едно рамо при пациенти с педиатрични на възраст от 6 до 15 години и тегло поне 20 кг (опит 3 NCT02184689). В изпитване 2 средната възраст на пациентите е била 34 години, а 82% от пациентите са имали данни за HAT от първия етап (доказателства за трипанозоми в кръвта или лимфа без трипанозоми в CSF и CSF WBC ≤5 клетки /μL). В изпитване 3 средната възраст на пациентите е била 11 години, а 55% от пациентите са имали данни за шапка от първия етап. Фексинидазол таблетки 1200 mg са дадени в състояние на федера <35 kg и all other patients received the adult dosing regimen. Treatment success proportions in all patients with first-or late-stage HAT were 98.7% (227/230 95% CI [96.2% 99.7%]) at 12 months in Trial 2 и 97.6% (122/125 95% CI [93.1% 99.5%]) at 12 months in Trial 3. The results at 18 months were consistent with the results at 12 months.

Информация за пациента за фексинидазол

Администрация с храна

Посъветвайте се на пациента, че таблетките с фексинидазол трябва да се приемат с храна всеки ден в приблизително по едно и също време на деня (например по време или веднага след основното хранене на деня), за да сте сигурни, че е адекватно абсорбирано [виж Доза и приложение ].

Консумация на алкохол

Посъветвайте се с пациентите да не консумират алкохолни напитки по време на лечение с таблетки с фексинидазол и поне 48 часа след завършване на терапия с таблетки за фексинидазол [виж Доза и приложение и Предупреждения и предпазни мерки ].

Повръщане

Посъветвайте се с пациента да не прилага допълнителна доза, ако повръщането се случи след прилагането на таклетки с фексинидазол, но продължете със следващата планирана доза на следващия ден. Ако се случи второ събитие на повръщане след прилагане на всяка друга доза таблетки на фексинидазол, съветва пациента относно значението на контакта с доставчика на здравни грижи незабавно [виж Доза и приложение ].

Пропуснати дози

Посъветвайте се с пациентите, че ако планираната доза е пропусната (не се приема в определения ден) нормалната доза трябва да се възобнови на следващия ден до приключване на пълния курс (10 дни) лечение. Съветвайте пациента по важността на незабавно да се свържете с лекаря на здравеопазването, ако е пропусната втора планирана доза [виж Доза и приложение ].

Невропсихиатрични нежелани реакции

Консултирайте пациентите и техните грижи за риска от невропсихиатрични нежелани реакции, като безсъние главоболие Тремор на настроение Промени психиатрични разстройства (като агитация тревожност Ненормално поведение депресия кошмари халюцинация и промяна на личността) и самоубийствена идея [виж Предупреждения и предпазни мерки и Нежелани реакции ]. If such adverse reactions occur advise the patients и their caregivers to contact their healthcare provider immediately.

Замаяност

Съветвайте пациента, че не трябва да шофират или използват машини, ако се чувстват уморени или замаяни. Съобщава се за замаяност умора астения и сънливост след лечение с таблетки с фексинидазол [виж Нежелани реакции ].

Лекарствени взаимодействия

Посъветвайте пациентите да разкрият на своя доставчик на здравни грижи всички други лекарства, включително билкови лекарства, които пациентът приема в момента, докато се лекува с таблетки с фексиназол [виж Лекарствени взаимодействия ].