OFEV

Описание за OFEV

OFEV капсулите съдържат nintedanib инхибитор на киназа [виж Механизъм на действие ]. Nintedanib is presented as the ethanesulfonate salt (esylate) with the chemical name 1H-Indole-6-carboxylic acid 23- dihydro-3-[[[4-[methyl[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene]-2-oxo-methyl ester (3Z)- ethanesulfonate (1: 1). Структурната му формула е:

Nintedanib esylate е ярко жълт прах с емпирична формула на С ₃₁ H ₃₃ N ₅ O ₄ · C ₂ H ₆ O ₃ S и молекулно тегло от 649,76 g/mol.

OFEV капсули за перорално приложение се предлагат в 2 силни дози, съдържащи 100 mg или 150 mg nintedanib (еквивалентно на 120,40 mg или 180,60 mg nintedanib etanesulfonate съответно). Неактивните съставки на OFEV са следните: Попълнете материал: Триглицериди с твърда мазнина лецитин. Капсулна черупка: Желатин глицерол титаниев диоксид Червен железен оксид Жълто железен оксид Черно мастило.

Използване за OFEV

Идиопатична белодробна фиброза

OFEV е показан за лечение на възрастни с идиопатична белодробна фиброза (IPF).

Хронични фиброзиращи интерстициални белодробни заболявания с прогресивен фенотип

OFEV е показан за лечение на възрастни с хронични фиброзиращи интерстициални белодробни заболявания (ILD) с прогресивен фенотип [виж Клинични изследвания ].

Системна склероза, свързана с склероза, интерстициална белодробна болест

OFEV е показано, че забавя скоростта на спад на белодробната функция при възрастни пациенти със системно склерозасо, свързано с интерстициална белодробна болест (SSC-ILD).

Дозировка за OFEV

Тестване преди администрацията на OFEV

Провеждане на тестове за чернодробна функция при всички пациенти и тест за бременност при жени с репродуктивен потенциал преди започване на лечение с OFEV [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Препоръчителна доза Препоръчителната доза на OFEV е 150 mg, взета перорално два пъти дневно, администрирана около 12 часа един от друг.

Информация за администрацията

OFEV капсулите трябва да се приемат с храна [виж Клинична фармакология ] и погълнат цяло с течност. OFEV капсулите не трябва да се дъвчат поради горчив вкус.

OFEV капсулите не трябва да се отварят или смазват. Ако контактът със съдържанието на капсулата се появи измийте ръцете веднага и старателно. Ефектът от дъвчене или смачкване на капсулата върху фармакокинетиката на Nintedanib не е известен.

Информация за пропусната доза

Ако се пропусне доза OFEV, следващата доза трябва да се вземе в следващия планиран момент. Посъветвайте се на пациента да не компенсира пропусната доза. Не надвишавайте препоръчителната максимална дневна доза от 300 mg.

Препоръчителна доза за пациенти с чернодробно увреждане

Леко чернодробно увреждане

При пациенти с леко чернодробно увреждане (Child Pugh A) Препоръчителната доза на OFEV е 100 mg перорално два пъти дневно приблизително на 12 часа, взета с храна [виж Използване в конкретни популации ].

Умерено или тежко чернодробно увреждане

Лечението с OFEV не се препоръчва [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

Модификация на дозата поради нежелани реакции

В допълнение към симптоматичното лечение, ако е приложимо, управлението на нежеланите реакции на OFEV може да изисква намаляване на дозата или временно прекъсване, докато специфичната нежелана реакция не се разреши на нива, които позволяват продължаване на терапията. OFEV лечението може да бъде възобновено при пълната доза (150 mg два пъти дневно) или при намалената доза (100 mg два пъти дневно), което впоследствие може да бъде увеличено до пълната доза. Ако пациентът не толерира 100 mg два пъти дневно, прекратя лечението с OFEV [виж Предупреждения и предпазни мерки и Нежелани реакции ].

Повишени чернодробни ензими

Модификациите на дозата или прекъсванията могат да са необходими за повишаване на чернодробния ензим. Провеждайте тестове за чернодробна функция (аспартат аминотрансфераза (AST) аланин аминотрансфераза (ALT) и билирубин) преди започване на лечение с OFEV на редовни интервали през първите три месеца на лечение и периодично след това или като клинично показани. Измерете бързо чернодробните тестове при пациенти, които съобщават за симптоми, които могат да показват увреждане на черния дроб, включително умора анорексия в дясната горна част на корема дискомфорт тъмна урина или жълтеница. Прекратяване на OFEV при пациенти с AST или ALT по -голямо от 3 пъти по -голяма от горната граница на нормалното (ULN) със признаци или симптоми на увреждане на черния дроб и за повишаване на ALT или ALT, по -голямо от 5 пъти по -голяма от горната граница на нормалното. За AST или ALT по -големи от 3 пъти до по -малко от 5 пъти по -голяма от ULN без признаци на лечение на чернодробна увреждане или намаляване на OFEV до 100 mg два пъти дневно. След като чернодробните ензими се върнат към изходните стойности, лечението с OFEV може да бъде въведено отново при намалена доза (100 mg два пъти дневно), което впоследствие може да бъде увеличено до пълната доза (150 mg два пъти дневно) [виж Предупреждения и предпазни мерки и Нежелани реакции ].

При пациенти с леко чернодробно увреждане (дете Pugh A) помислете за прекъсване на лечението или прекратяване на управлението на нежеланите реакции.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Капсули:

• 150 mg Кафяви непрозрачни продълговати меки капсули, отпечатани в черно със символа Boehringer Ingelheim Company и „150“.
• 100 mg Праскови непрозрачни продълговати меки капсули, отпечатани в черно със символа на компанията Boehringer Ingelheim и „100“.

Съхранение и обработка

150 mg : кафяви непрозрачни продълговати меки капсули, отпечатани в черно със символа Boehringer Ingelheim Company и „150“. Те са опаковани в HDPE бутилки с устойчиво на деца затваряне, както следва:

Бутилки от 60 - NDC : 0597-0145-60

100 mg : Peach непрозрачни продълговати меки капсули, отпечатани в черно със символа Boehringer Ingelheim Company и „100“. Те са опаковани в HDPE бутилки с устойчиво на деца затваряне, както следва:

Бутилки от 60 - NDC : 0597-0143-60

Съхранение

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж стайна температура на USP]. Предпазвайте от излагане на висока влажност и избягвайте прекомерната топлина. Ако преопакова, използвайте USP тесен контейнер.

Разпространено от: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Ridgefield CT 06877 USA. Ревизиран: октомври 2024 г.

Странични ефекти for Ofev

Следните клинично значими нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

над броячките, съдържащи урея

• Повишени чернодробни ензими и Drug-Вduced Liver Вjury [see Предупреждения и предпазни мерки ]
• Стомашно -чревни разстройства [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Ембрио-фетална токсичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Артериални тромбоемболични събития [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Риск от кървене [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Стомашно -чревна перфорация [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Нефротичен обхват протеинурия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Безопасността на OFEV е оценена при над 1000 пациенти с IPF 332 пациенти с хронични фиброзиращи ILD с прогресиращ фенотип и над 280 пациенти с SSC-ILD. Над 200 пациенти с IPF бяха изложени на OFEV за повече от 2 години в клинични изпитвания.

Идиопатична белодробна фиброза

OFEV е проучен в три рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани 52-седмични проучвания. Във фаза 2 (проучване 1) и фаза 3 (проучване 2 и проучване 3) изпитвания 723 пациенти с IPF, получени OFEV 150 mg два пъти дневно, а 508 пациенти получават плацебо. Средната продължителност на експозицията е 10 месеца за пациенти, лекувани с OFEV, и 11 месеца за пациенти, лекувани с плацебо. Субектите варират на възраст от 42 до 89 години (средна възраст от 67 години). Повечето пациенти са били мъже (79%) и кавказки (60%).

Най -честите сериозни нежелани реакции, отчетени при пациенти, лекувани с OFEV повече от плацебо, са бронхит (NULL,2% срещу 0,8%) и миокарден инфаркт (NULL,5% срещу 0,4%). Най -често срещаните нежелани събития, водещи до смърт при пациенти, лекувани с OFEV повече от плацебо, са пневмония (NULL,7% срещу 0,6%) белодробна неоплазма злокачествена (NULL,3% срещу 0%) и миокарден инфаркт (NULL,3% срещу 0,2%). В предварително дефинираната категория на основните неблагоприятни сърдечно-съдови събития (MACE), включително MI фатални събития, са съобщени при 0,6% от пациентите с OFEVREATED и 1,8% от пациентите, лекувани с плацебо.

Нежеланите реакции, водещи до постоянно намаляване на дозата, са съобщени при 16% от пациентите, лекувани с OFEV, и 1% от пациентите, лекувани с плацебо. Най -честата нежелана реакция, която доведе до постоянно намаляване на дозата на пациентите, лекувани с OFEV, е диария (11%).

Нежеланите реакции, водещи до прекратяване, са съобщени при 21% от пациентите, лекувани с OFEV, и 15% от пациентите, лекувани с плацебо. Най-честите нежелани реакции, довели до прекратяване на пациенти, лекувани с OFEV, са диария (5%) гадене (2%) и намален апетит (2%).

Най -често срещаните нежелани реакции с честота, по -голяма или равна на 5% и по -чести в OFEV, отколкото групата на лечение на плацебо, са изброени в таблица 1.

Таблица 1 нежелани реакции, възникващи при ≥5% от пациентите, лекувани с OFEV, с идиопатична белодробна фиброза и по-често от плацебо в проучване 1 проучване 2 и проучване 3

В допълнение се съобщава за хипотиреоидизъм при пациенти, лекувани с OFEV повече от плацебо (NULL,1% срещу 0,6%). Съобщава се и за алопеция при повече пациенти, лекувани с OFEV, отколкото плацебо (NULL,8% срещу 0,4%).

Комбинация с пирфенидон

Съпътстващото лечение с Nintedanib и Pirfenidone е изследвано в проучвателно рандомизирано с отворен етикет (1: 1) изпитване на Nintedanib 150 mg два пъти дневно с добавка на пирфенидон (титриран до 801 mg три пъти на ден) в сравнение с Nintedanib 150 mg два пъти дневно при 105 рандомизирани пациенти в продължение на 12 седмици. Основната крайна точка е процентът на пациентите със стомашно -чревни нежелани събития от изходното ниво до 12 -та седмица. Стомашно -чревните нежелани събития са в съответствие с установения профил на безопасност на всеки компонент и са били преживяни при 37 (70%) пациенти, лекувани с пирфенидон, добавени към Nintedanib срещу 27 (53%) пациенти, лекувани само с Nintedanib.

Diarrhea nausea vomiting and abdominal pain (includes upper abdominal pain abdominal discomfort and abdominal pain) were the most frequent adverse events reported in 20 (38%) versus 16 (31%) in 22 (42%) versus 6 (12%) in 15 (28%) versus 6 (12%) and in 15 (28%) versus 7 (14%) patients treated with pirfenidone added to nintedanib versus Nintedanib съответно. Повече лица съобщават за повишаване на AST или ALT (по -големи или равни на 3 пъти по -голяма от горната граница на нормалното), когато се използват пирфенидон в комбинация с Nintedanib (n = 3 (6%)) в сравнение само с Nintedanib (n = 0) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хронични фиброзиращи интерстициални белодробни заболявания с прогресивен фенотип

OFEV е изследван във фаза 3 двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване (проучване 5), при което 663 пациенти с хронично фиброзиращи ILD с прогресивен фенотип са рандомизирани да получават OFEV 150 mg два пъти дневно (n = 332) или плацебо (n = 331) в продължение на поне 52 седмици. На 52 седмици средната продължителност на експозицията е била 12 месеца за пациентите и в двете лечебни оръжия. Субектите варират на възраст от 27 до 87 години (средна възраст от 67 години). По -голямата част от пациентите са били кавказки (74%) или азиатски (25%). Повечето пациенти са мъже (54%).

Най -честото сериозно нежелано събитие, съобщено при пациенти, лекувани с OFEV повече от плацебо, е пневмония (4% срещу 3%). Нежелани събития, водещи до смърт, са съобщени при 3% от пациентите, лекувани с OFEV, и при 5% от пациентите, лекувани с плацебо. Не е идентифициран модел в нежеланите събития, водещи до смърт.

Съобщава се за нежелани реакции, водещи до постоянни намаления на дозата при 33% от пациентите, лекувани с OFEV, и 4% от лекуваните с плацебо пациенти. Най -честата нежелана реакция, която доведе до постоянно намаляване на дозата при пациентите, лекувани с OFEV, е диария (16%).

Нежеланите реакции, водещи до прекратяване, са съобщени при 20% от пациентите, лекувани с OFEV, и 10% от пациентите, лекувани с плацебо. Най-честата нежелана реакция, довела до прекратяване на пациенти, лекувани с OFEV, е диария (6%).

Профилът на безопасността при пациенти с хронични фиброзиращи ILD с прогресиращ фенотип, лекуван с OFEV, е в съответствие с този, наблюдаван при пациенти с IPF. В допълнение, следните нежелани събития са съобщени при OFEV повече от плацебо при хронично прогресивно фиброзиращо ILD: назофарингит (13% срещу 12%) инфекция на горните дихателни пътища (7% срещу 6%) инфекция на пикочните пътища (6% срещу 4%) умора (10% срещу 6%) и болки в гърба (6% срещу 5%).

Системна склероза, свързана с склероза, интерстициална белодробна болест

OFEV е изследван във фаза 3 рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване (проучване 4), при което 576 пациенти с SSC-ILD получават OFEV 150 mg два пъти дневно (n = 288) или плацебо (n = 288). Пациентите трябваше да се лекуват поне 52 седмици; Отделни пациенти са лекувани до 100 седмици. Средната продължителност на експозицията е 15 месеца за пациенти, лекувани с OFEV, и 16 месеца за пациенти, лекувани с плацебо. Субектите варират на възраст от 20 до 79 години (средна възраст от 55 години). Повечето пациенти са жени (75%). Пациентите са били предимно кавказки (67%) азиатски (25%) или черни (6%). При изходната линия 49% от пациентите са били на стабилна терапия с микофенолат.

Най -честите сериозни нежелани събития, съобщени при пациенти, лекувани с OFEV повече от плацебо, са интерстициално белодробно заболяване (NULL,4% Nintedanib срещу 1,7% плацебо) и пневмония (NULL,8% Nintedanib срещу 0,3% плацебо). В рамките на 52 седмици 5 пациенти, лекувани с OFEV (NULL,7%) и 4 пациенти, лекувани с плацебо (NULL,4%), са починали. Нямаше модел сред нежеланите събития, водещи до смърт в нито една от рамото на лечението.

Нежеланите реакции, водещи до постоянно намаляване на дозата, са съобщени при 34% от пациентите, лекувани с OFEV, и 4% от пациентите, лекувани с плацебо. Най -честата нежелана реакция, довела до постоянно намаляване на дозата при пациентите, лекувани с OFEV, е диария (22%).

Нежеланите реакции, водещи до прекратяване, са съобщени при 16% от пациентите, лекувани с OFEV, и 9% от пациентите, лекувани с плацебо. Най-честите нежелани реакции, довели до прекратяване на пациенти, лекувани с OFEV, са диария (7%) гадене (2%) повръщане (1%) коремна болка (1%) и интерстициална белодробна болест (1%).

Профилът на безопасността при пациенти, лекувани с OFEV с или без микофенолат в началото, е съпоставим.

Най-често срещаните нежелани реакции с честота, по-голяма или равна на 5% при пациенти, лекувани с OFEV и по-често, отколкото в плацебо, са изброени в таблица 2.

Таблица 2 Нежелани реакции, възникващи при ≥5% от пациентите, лекувани с OFEV, със системно склерозис, свързана с интерстициална белодробна болест и по-често от плацебо в проучване 4

В допълнение се съобщава за алопеция при пациенти, лекувани с OFEV повече от плацебо (NULL,4% срещу 1,0%).

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на OFEV след прилагане. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Нарушения на кръвта и лимфната система: Тромбоцитопения

Стомашно -чревни разстройства : Панкреатит

Хепатобилиарни нарушения: Индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб

Нарушения на нервната система: Задна обратима енцефалопатия синдром

Бъбречни и уринарни разстройства: Протеинурия

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Рамен обрив

Съдови нарушения : Несериозни и сериозни кървящи събития, някои от които бяха фатални

Лекарствени взаимодействия for Ofev

P-гликопротеин (P-gp) и CYP3A4 инхибитори и индуктори

Nintedanib е субстрат на P-gp и в малка степен CYP3A4 [виж Клинична фармакология ]. Coadministration with oral doses of a P-gp и CYP3A4 inhibitor Кетоконазол increased exposure to Ninten by 60%. Concomitant use of P-gp и CYP3A4 inhibitors (e.g. erythromycin) with OFEV may increase exposure to Ninten [see Клинична фармакология ]. В such cases patients should be monitored closely for tolerability of OFEV. Management of adverse reactions may require interruption dose reduction or discontinuation of therapy with OFEV [see Доза и приложение ].

Коадминацията с перорални дози на P-gp и CYP3A4 индуктор рифампицин намалява експозицията на Nintedanib с 50%. Едновременната употреба на индуктори на P-gp и CYP3A4 (например карбамазепин фенитоин и кантарион на Свети Йоан) с OFEV трябва да се избягват, тъй като тези лекарства могат да намалят излагането на Nintedanib [виж Клинична фармакология ].

Антикоагуланти

Nintedanib е VEGFR инхибитор и може да увеличи риска от кървене. Следете пациентите на пълна антикоагулационна терапия отблизо за кървене и коригирайте лечението с антикоагулация, ако е необходимо [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Cetirizine 10mg таблетки, използвани за възрастни

Пирфенидон

В проучване с многократна доза, проведено за оценка на фармакокинетичните ефекти на съпътстващото лечение с Nintedanib и пирфенидон, съвместното приложение на Nintedanib с пирфенидон не променя излагането на нито един агент [виж [виж Клинична фармакология ]. Therefore no dose adjustment is necessary during concomitant administration of Ninten with pirfenidone.

Босентан

Коадминацията на Nintedanib с Bosentan не промени фармакокинетиката на Nintedanib [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за OFEV

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за OFEV

Чернодробно увреждане

Лечението с OFEV не се препоръчва при пациенти с умерено (дете Pugh B) или тежко (дете Pugh C) Чернодробно увреждане [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ]. Patients with mild hepatic impairment (Child Pugh A) can be treated with a reduced dose of OFEV [see Доза и приложение ].

Повишени чернодробни ензими And Drug-Вduced Liver Вjury

Наблюдавани са случаи на индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб (DILI) при лечение на OFEV. В клиничните изпитвания и периода на постмаркетинг не се съобщават за несериозни и сериозни случаи на DILI. Съобщава се за случаи на тежко увреждане на черния дроб с фатален резултат в периода на постмаркетинг. По -голямата част от чернодробните събития се появяват в рамките на първите три месеца от лечението. В клиничните изпитвания приложението на OFEV е свързано с повишаване на чернодробните ензими (Alt AST ALKP GGT) и билирубин. Повишаването на чернодробния ензим и билирубинът е обратим с модификация или прекъсване на дозата в по -голямата част от случаите. В проучвания на IPF (проучване 1 проучване 2 и проучване 3) по -голямата част (94%) от пациентите с ALT и/или AST повишаване са имали повишения, по -малко от 5 пъти ULN, а по -голямата част (95%) от пациентите с билирубинова повишаване са имали повишения по -малко от 2 пъти ULN. При хроничните фиброзиращи ILD с прогресивно проучване на фенотип (проучване 5) по -голямата част (95%) от пациентите с ALT и/или AST повишаване има повишаване по -малко от 5 пъти ULN, а по -голямата част (94%) от пациентите с билирубин повишаване са имали повишаване по -малко от 2 пъти ULN. В SSC-ILD проучване (проучване 4) максимален ALT и/или AST по-голям или равен на 3 пъти ULN се наблюдава за 4,9% от пациентите в OFEV групата и за 0,7% от пациентите в плацебо групата [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Пациентите с ниско телесно тегло (по -малко от 65 kg) азиатски и жени пациенти могат да имат по -висок риск от повишаване на чернодробните ензими. Експозицията на nintedanib се увеличава с възрастта на пациента, което също може да доведе до по -висок риск от повишени чернодробни ензими [виж Клинична фармакология ].

Провеждайте тестове за чернодробна функция (Alt AST и билирубин) преди започване на лечение с OFEV на редовни интервали през първите три месеца на лечение и периодично след това или както е посочено клинично.

Измерете бързо чернодробните тестове при пациенти, които съобщават за симптоми, които могат да показват увреждане на черния дроб, включително умора анорексия в дясната горна част на корема дискомфорт тъмна урина или жълтеница. Модификациите на дозата или прекъсването може да са необходими за повишаване на чернодробните ензими [виж Доза и приложение ].

Стомашно -чревни разстройства

Диария

В клиничните изпитвания диарията беше най -честото отчетено стомашно -чревно събитие. При повечето пациенти събитието е с лека до умерена интензивност и се е случило в рамките на първите 3 месеца от лечението. В IPF проучвания (проучване 1 проучване 2 и проучване 3) диарията е съобщена при 62% срещу 18% от пациентите, лекувани съответно с OFEV и плацебо [виж Нежелани реакции ]. Диария led to permanent dose reduction in 11% of patients treated with OFEV compared to 0 placebo-treated patients. Диария led to discontinuation of OFEV in 5% of the patients compared to less than 1% of placebo-treated patients. В the chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype study (Study 5) диария was reported in 67% versus 24% of patients treated with OFEV и placebo respectively [see Нежелани реакции ]. Диария led to permanent dose reduction in 16% of patients treated with OFEV compared to less than 1% of placebo-treated patients. Диария led to discontinuation of OFEV in 6% of the patients compared to less than 1% of placebo-treated patients. В the SSc- ILD study (Study 4) диария was reported in 76% versus 32% of patients treated with OFEV и placebo respectively [see Нежелани реакции ]. Диария led to permanent dose reduction in 22% of patients treated with OFEV compared to 1% of placebo-treated patients. Диария led to discontinuation of OFEV in 7% of the patients compared to 0.3% of placebo-treated patients.

Модификациите на дозата или прекъсванията на лечението могат да са необходими при пациенти с нежелани реакции на диария. Лекувайте диарията при първите признаци с адекватна хидратация и антидиареални лекарства (например лоперамид) и помислете за намаляване на дозата или прекъсване на лечението, ако диарията продължава [виж Доза и приложение ].

OFEV лечението може да бъде възобновено при пълната доза (150 mg два пъти дневно) или при намалената доза (100 mg два пъти дневно), което впоследствие може да бъде увеличено до пълната доза. Ако тежка диария продължава, въпреки симптоматичното лечение, преустановете лечението с OFEV.

Гадене And Повръщане

В IPF проучвания (проучване 1 проучване 2 и проучване 3) се съобщава за гадене при 24% срещу 7%, а повръщането е съобщено при 12% срещу 3% от пациентите, лекувани съответно с OFEV и плацебо. В хроничните фиброзиращи ILD с прогресивно фенотипно проучване (проучване 5) се съобщава за гадене при 29% срещу 9%, а повръщането е съобщено при 18% срещу 5% от пациентите, лекувани съответно с OFEV и плацебо. В проучването SSC-ILD (проучване 4) гадене е съобщено при 32% срещу 14%, а повръщането е съобщено при 25% срещу 10% от пациентите, лекувани съответно с OFEV и плацебо [виж Нежелани реакции ]. В most patients these events were of mild to moderate intensity. В IPF studies (Проучване 1 Проучване 2 и Проучване 3) гадене led to discontinuation of OFEV in 2% of patients и повръщане led to discontinuation of OFEV in 1% of the patients. В the chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype study (Study 5) гадене led to discontinuation of OFEV in less than 1% of patients и повръщане led to discontinuation of OFEV in 1% of the patients. В the SSc-ILD study (Study 4) гадене led to discontinuation of OFEV in 2% of patients и повръщане led to discontinuation of OFEV in 1% of the patients.

За гадене или повръщане, което продължава въпреки подходящата поддържаща грижа, включително антиеметична терапия за намаляване на дозата или прекъсване на лечението [виж Доза и приложение ]. OFEV treatment may be resumed at the full dosage (150 mg два пъти дневно) or at the reduced dosage (100 mg два пъти дневно) which subsequently may be increased to the full dosage. If severe гадене or повръщане does not resolve discontinue treatment with OFEV.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на констатациите от проучвания на животни и неговия механизъм на действие на ЕВ може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Nintedanib причинява смърт на ембрио-фетални случаи и структурни аномалии при плъхове и зайци, когато се прилага по време на органогенеза при по-малко от (плъхове) и приблизително 5 пъти (зайци) максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) при възрастни. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да не забременеят, докато получават лечение с OFEV и да използват високоефективна контрацепция при започване на лечение и най -малко 3 месеца след последната доза на OFEV. Nintedanib не променя експозицията на перорален контрацептив, съдържащ етинилестрадиол и левоноргестрел при пациенти с SSC-ILD. Въпреки това ефикасността на устните хормонални контрацептиви може да бъде компрометирана чрез повръщане и/или диария или други състояния, при които абсорбцията на лекарството може да бъде намалено. Посъветвайте жените да приемат орални хормонални контрацептиви, които изпитват тези условия, за да използват алтернативна високоефективна контрацепция. Проверете състоянието на бременността преди лечението с OFEV и по време на лечението, както е подходящо [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Артериални тромбоемболични събития

Съобщава се за артериални тромбоемболични събития при пациенти, приемащи OFEV. В IPF проучвания (проучване 1 и проучване 3) артериални тромбоемболични събития са съобщени при 2,5% от пациентите, лекувани с OFEV, и по-малко от 1% от лекуваните с плацебо пациенти. Миокардният инфаркт е най-честата нежелана реакция при артериални тромбоемболични събития, възникващи при 1,5% от пациентите, лекувани с OFEV, в сравнение с по-малко от 1% от пациентите с плацеди. В хроничните фиброзиращи ILD с прогресивно изследване на фенотип (проучване 5) артериални тромбоемболични събития са съобщени при по -малко от 1% от пациентите и в двете лечебни оръжия. Инфарктът на миокарда се наблюдава при по -малко от 1% от пациентите при двете лечебни оръжия. В изследването на SSC-ILD (проучване 4) артериални тромбоемболични събития са съобщени при 0,7% от пациентите и в двете лечебни оръжия. Има 0 случая на инфаркт на миокарда при пациенти, лекувани с OFEV, в сравнение с 0,7% от пациентите, лекувани с плацебо.

Използвайте предпазливост, когато лекувате пациенти с по -висок сърдечно -съдов риск, включително известна коронарна болест на артерията. Прекъсването на лечението с по -нататък при пациенти, които развиват признаци или симптоми на остра миокардна исхемия.

Риск от кървене

Въз основа на механизма на действие (VEGFR инхибиране) на EV може да увеличи риска от кървене. В IPF проучвания (проучване 1 проучване 2 и проучване 3) събития за кървене са съобщени при 10% от пациентите, лекувани с OFEV, и при 7% от пациентите, лекувани с плацебо. В хроничните фиброзиращи ILD с прогресивно фенотипно изследване (проучване 5) събития за кървене са съобщени при 11% от пациентите, лекувани с OFEV, и при 13% от пациентите, лекувани с плацебо. В проучването на SSC-ILD (проучване 4) събития за кървене са съобщени при 11% от пациентите, лекувани с OFEV, и при 8% от пациентите, лекувани с плацебо. В клиничните изпитвания EpiStaxis е най -често съобщеното събитие за кървене.

В периода на постмаркетинг несериозни и сериозни събития за кървене някои от които са били фатални.

Използването на ЕВ при пациенти с известен риск от кървене само ако очакваната полза надвишава потенциалния риск.

Стомашно -чревна перфорация

Въз основа на механизма на действие на ЕВ може да увеличи риска от стомашно -чревна перфорация. В проучвания на IPF (проучване 1 проучване 2 и проучване 3) е съобщено за стомашно-чревна перфорация при по-малко от 1% от пациентите, лекувани с OFEV в сравнение с 0 случая при пациенти, лекувани с плацебо. В хроничните фиброзиращи ILD с прогресивно изследване на фенотип (проучване 5) стомашно -чревна перфорация не се съобщава при нито един пациент в никоя част от лечението. В проучването SSC-ILD (проучване 4) не са съобщени случаи на стомашно-чревна перфорация при пациенти, лекувани с OFEV или при пациенти, лекувани с плацебо.

В периода на постмаркетинг случаите на стомашно -чревни перфорации се съобщават, че някои от които са фатални.

Внимавайте, когато лекувате пациенти, които са претърпели наскоро коремна операция предишна анамнеза за дивертикуларно заболяване или получаване на съпътстващи кортикостероиди или НСПВС. Прекратяване на терапията с OFEV при пациенти, които развиват стомашно -чревна перфорация. Използването на EV само при пациенти с известен риск от стомашно -чревна перфорация, ако очакваната полза надвишава потенциалния риск.

Нефротичен обхват протеинурия

Случаи на протеинурия в нефротичния диапазон са докладвани в периода на постмаркетинг. Хистологичните находки, когато са налични, са били в съответствие с гломерулната микроангиопатия със или без бъбречни тромби. Наблюдаваността в протеинурията е наблюдавана след прекратяване на OFEV; в някои случаи обаче остатъчната протеинурия продължава. Помислете за прекъсване на лечението при пациенти, които развиват нова или влошаваща се протеинурия.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Повишени чернодробни ензими And Drug-Вduced Liver Вjury

Посъветвайте пациентите, че те ще трябва периодично да се подлагат на тестване на чернодробна функция. Посъветвайте пациентите незабавно да съобщават за всякакви симптоми на чернодробен проблем (например кожа или белите очи, стават жълта урина се превръща в тъмна или кафява (чай с цвят) болка от дясната страна на стомаха по -лесно или синино Предупреждения и предпазни мерки ].

Стомашно -чревни разстройства

Информирайте пациентите, че стомашно -чревните разстройства като диария гадене и повръщане са най -често съобщените стомашно -чревни събития, възникващи при пациенти, които са получили OFEV. Посъветвайте пациентите, че техният доставчик на здравни грижи може да препоръча хидратационни антидиаредни лекарства (например лоперамид) или антиеметични лекарства за лечение на тези странични ефекти. Може да се наложи временни намаления или прекратяване на дозата. Инструктирайте пациентите да се свържат с техния доставчик на здравни грижи при първите признаци на диария или за някаква тежка или постоянна диария гадене или повръщане [виж Предупреждения и предпазни мерки и Нежелани реакции ].

Ембрио-фетална токсичност

Съветвайте пациентите при превенция и планиране на бременността. Консултирайте жените за репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода и да избягвате да забременеят, докато получавате лечение с OFEV. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват високоефективна контрацепция при започване на по време на лечението и поне 3 месеца след приемането на последната доза на OFEV. Посъветвайте жените да приемат орални хормонални контрацептиви, които изпитват повръщане и/или диария или други състояния, при които абсорбцията на лекарството може да бъде намалено, за да се свърже с лекаря си, за да обсъди алтернативната високоефективна контрацепция. Посъветвайте жените пациенти да уведомят лекаря си, ако забременеят или подозират, че са бременни по време на терапия с OFEV [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

Малко кръгло кафяво хапче оп 30

Артериални тромбоемболични събития

Съветвайте пациентите за признаците и симптомите на остра миокардна исхемия и други артериални тромбоемболични събития и спешността да се търси незабавна медицинска помощ за тези състояния [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Риск от кървене

Съобщава се за събития за кървене. Съветват пациентите да съобщят за необичайно кървене [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Стомашно -чревна перфорация

Съобщава се за сериозни стомашно -чревни перфорационни събития. Посъветвайте пациентите да съобщават признаци и симптоми на стомашно -чревна перфорация [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Нефротичен обхват протеинурия

Съобщава се за нефротичен обхват протеинурия. Посъветвайте пациентите да отчитат признаци и симптоми на протеинурия (напр. Задържане на течности пенеста урина) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Лактация

Съветвайте пациентите, че кърменето не се препоръчва, докато приемате OFEV [виж Използване в конкретни популации ].

Пушачи

Насърчавайте пациентите да спрат да пушат преди лечението с OFEV и да избягват тютюнопушенето при използване на OFEV [виж Клинична фармакология ].

Администрация

Инструктирайте пациентите да приемат OFEV с храна, за да погълнат капсули OFEV с течност и да не дъвчат капсулите поради горчивия вкус. Посъветвайте се с пациентите или полагащите грижи да не отварят или смазват капсулите на OFEV и да измиват ръцете веднага и старателно, ако се появи контакт със съдържанието на капсулата. Съветват пациентите да не компенсират пропусната доза [виж Доза и приложение ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Двугодишните проучвания за перорална карциногенност на Nintedanib при плъхове и мишки не са разкрили никакви доказателства за канцерогенен потенциал. Nintedanib се дозира до 10 и 30 mg/kg/ден съответно при плъхове и мишки. Тези дози бяха по -малки и приблизително 4 пъти по -големи от MRHD на плазмено лекарство AUC база.

Nintedanib е отрицателен за генотоксичността в in vitro Тест на бактериалната обратна мутация тест на мутацията на мишката на лимфома напред и тест на мутацията на клетката и напразно Анализ на микронуклеус на плъхове.

При плъхове nintedanib намалява плодовитостта на жените при нива на експозиция приблизително 3 пъти по -голяма от MRHD (на база AUC при перорална доза от 100 mg/kg/ден). Ефектите включват увеличаване на загубата на резорбция и след имплантация и намаляване на индекса на бременността. Промените в броя и размера на корпорацията лутея в яйчниците са наблюдавани при изследвания на хронична токсичност при плъхове и мишки. Увеличаване на броя на жените само с резорби се наблюдава при експозиции, приблизително равни на MRHD (на база AUC при перорална доза от 20 mg/kg/ден). Nintedanib не е имал ефект върху мъжкото плодородие при плъхове при нива на експозиция приблизително 3 пъти по -голям от MRHD (на база AUC при перорална доза от 100 mg/kg/ден).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите от проучвания върху животни и неговия механизъм на действие [виж Клинична фармакология ] OFEV може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Няма данни за използването на OFEV по време на бременност. При животински проучвания на бременни плъхове и зайци, лекувани по време на органогенеза, nintedanib причинява ембрио-фетална смърт и структурни аномалии при по-малко от (плъхове) и приблизително 5 пъти (зайци) максималната препоръчителна човешка доза [виж Данни ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общото население на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти е 2% до 4%, а спонтанен аборт при клинично признати бременности е 15% до 20%.

Данни

Данни за животните

При изследвания на токсичност за възпроизвеждане на животни nintedanib причини ембрио-фетални смъртни случаи и структурни аномалии при плъхове и зайци с по-малко и приблизително 5 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) при възрастни (на плазмена аук аус при база на майчините устни дози от 2,5 и 15 mg/kg/ден при плъхове и заснети).

Малформациите включват аномалии в урогениталната и скелетната система на васкулатурата. Аномалиите на васкулатурата включват липсващи или допълнителни основни кръвоносни съдове. Скелетните аномалии включват аномалии в гръдните лумбални и каудални прешлени (напр. Липсващи или асиметрично костифицирани) ребра (бифидни или слети) и стернебри (слети с разцепени или едностранно костифицирани). В някои плодове органи в урогениталната система липсваха. При зайци се наблюдава значителна промяна в съотношението на пола при плода (женско: съотношение на мъжки пол от приблизително 71%: 29%) при приблизително 15 пъти по -голямо от МРХ при възрастни (на базата на AUC при майчина орална доза от 60 mg/kg/ден). Nintedanib намалява следродилната жизнеспособност на малките плъхове през първите 4 следродилни дни, когато язовирите са били изложени на по-малко от MRHD (на базата на AUC при майчина орална доза от 10 mg/kg/ден).

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация за наличието на Nintedanib в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Nintedanib и/или неговите метаболити присъстват в млякото на кърмещи плъхове [виж Данни ].

Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета от медицински сестри от OFEV съветват жените, че кърменето не се препоръчва по време на лечението с OFEV.

Данни

Млякото и плазмата на лактиращите плъхове имат сходни концентрации на Nintedanib и неговите метаболити.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Въз основа на констатациите от проучвания на животни и неговия механизъм на действие на ЕВ може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена и може да намали плодовитостта при жените на репродуктивния потенциал [виж Бременност Клинична фармакология и Неклинична токсикология ]. Counsel patients on pregnancy prevention и planning.

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди лечението с OFEV и по време на лечението, както е подходящо [виж Доза и приложение Предупреждения и предпазни мерки и Бременност ].

Контрацепция

OFEV може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да не забременеят, докато получават лечение с OFEV. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват високоефективна контрацепция при започване на по време на лечението и поне 3 месеца след приемането на последната доза на OFEV. Nintedanib не променя експозицията на перорален контрацептив, съдържащ етинилестрадиол и левоноргестрел при пациенти с SSC-ILD. Въпреки това ефикасността на устните хормонални контрацептиви може да бъде компрометирана чрез повръщане и/или диария или други състояния, при които абсорбцията на лекарството може да бъде намалено. Посъветвайте жените да приемат орални хормонални контрацептиви, които изпитват тези условия, за да използват алтернативна високоефективна контрацепция.

Безплодие

Въз основа на данните от животни на Ев могат да намалят плодовитостта при жените с репродуктивен потенциал [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на OFEV не са установени при педиатрични пациенти за лечение на фиброзиращи интерстициални белодробни заболявания. Ефективността не е демонстрирана при рандомизирано двойно-сляпо плацебоконтролирано проучване, проведено при 26 пациенти, лекувани с педиатрични пациенти на възраст от 6 до 17 години с фиброзиращи интерстициални белодробни заболявания, които са лекувани с OFEV въз основа на теглото.

Данни за токсичността на животните

При изследванията на токсикологията с многократна доза младите животни (мишки плъхове и маймуни), дозирани с Nintedanib, показват промени в костите и бързорастящите зъби. Промените в костите включват удебеляване на растежната плоча при всички видове. Тези промени бяха напълно или поне частично обратими при плъхове и маймуни; Обратимост при мишки не е проучена.

Промените на зъбите включват счупени резци и обезцветяване при гризачи. Тези промени бяха необратими след прекратяване на лечението с Nintedanib.

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите във фаза 2 и 3 клинични проучвания на OFEV в IPF (проучване 1 проучване 2 и проучване 3) 61% са 65 и повече, докато 16% са 75 и повече. В хроничните фиброзиращи ILD с клинично проучване на прогресиращия фенотип (проучване 5) 61% са 65 и повече, докато 19% са 75 и по -големи. В SSC-ILD (проучване 4) 21,4% са 65 и повече, докато 1,9% са 75 и по-големи. Във фаза 3 проучвания не са наблюдавани общи разлики в ефективността между субектите, които са били на 65 и повече и по -млади и по -млади; Не са наблюдавани общи разлики в безопасността между субектите, които са били на 65 и над или 75 и повече и по -млади, но по -голяма чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена.

Чернодробно увреждане

Nintedanib се елиминира предимно чрез жлъчна/фекална екскреция (по -голяма от 90%). В PK проучване, извършено при пациенти с чернодробно увреждане (дете pugh a child pugh b) излагането на nintedanib е увеличено [виж Клинична фармакология ]. В patients with mild hepatic impairment (Child Pugh A) the recommended dosage of OFEV is 100 mg два пъти дневно [see Доза и приложение ]. Monitor for adverse reactions и consider treatment interruption or discontinuation for management of adverse reactions in these patients [see Доза и приложение ]. Treatment of patients with moderate (Child Pugh B) и severe (Child Pugh C) hepatic impairment with OFEV is not recommended [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Бъбречно увреждане

Въз основа на еднократно проучване по-малко от 1% от общата доза на Nintedanib се отделя чрез бъбрека [виж Клинична фармакология ]. Adjustment of the starting dose in patients with mild to moderate renal impairment is not required. The safety efficacy и pharmacokinetics of Ninten have not been studied in patients with severe renal impairment (less than 30 mL/min CrCl) и end-stage renal disease.

Пушачи

Пушенето е свързано с намалена експозиция на OFEV [виж Клинична фармакология ], която може да промени профила на ефикасността на OFEV. Насърчете пациентите да спрат да пушат преди лечението с OFEV и да избягват тютюнопушенето при използване на OFEV.

Информация за предозиране за OFEV

В изпитванията на IPF един пациент е бил по невнимание изложен на доза от 600 mg дневно за общо 21 дни. Несериозно нежелано събитие (назофарингит) се е случило и разрешено през периода на неправилно дозиране, без начало на други съобщени събития. Докладва се и при двама пациенти в онкологичните проучвания, които са били изложени на максимум 600 mg два пъти дневно за до 8 дни. Отчетените нежелани събития са в съответствие със съществуващия профил на безопасност на OFEV. И двамата пациенти се възстановиха. В случай на прекомерно лечение на прекомерно прехвърляне и започване на общи мерки за поддържане, както е подходящо.

Противопоказания за OFEV

Няма

Клинична фармакология for Ofev

Механизъм на действие

Nintedanib е малка молекула, която инхибира множество рецепторни тирозин кинази (RTK) и не-рецепторни тирозин кинази (NRTK). Nintedanib инхибира следните RTK: рецептор на тромбоцитен фактор на растежен фактор (PDGFR) α и β фибробластен рецептор на растежен фактор (FGFR) 1-3 съдов рецептор за фактор на растеж на съдов ендотелен (VEGFR) 1-3 Колония, стимулиращ фактор 1 рецептор (CSF1R) и FMS-подобен тайрозин, рецептор за стимулиране на колонията 1 (CSF1R) и FMS-подобен на Tyrosine Kinase (CSF1R). Тези кинази, с изключение на FLT-3, са замесени в патогенезата на интерстициални белодробни заболявания (ILD). Nintedanib се свързва конкурентно с аденозин трифосфат (ATP), свързващ джоб на тези кинази и блокира вътреклетъчните сигнални каскади, за които е доказано, че участват в патогенезата на реконструкцията на фиброзни тъкани в ILD. Nintedanib също инхибира следните NRTK: LCK LYN и SRC кинази. Приносът на инхибирането на FLT-3 и NRTK към ефикасността на nintedanib в ILD е неизвестен.

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

В проучване при пациенти с рак на бъбречните клетки QT/QTC са регистрирани и показват, че една перорална доза от 200 mg nintedanib, както и множество перорални дози от 200 mg nintedanib, прилагани два пъти дневно в продължение на 15 дни, не удължават интервала QTCF.

Фармакокинетика

Свойствата на PK на Nintedanib са сходни при пациенти с здрави доброволци с пациенти с IPF с хронични фиброзиращи ILD с пациенти с прогресиращ фенотип с пациенти с SSC-ILD и рак. PK на Nintedanib е линеен. Пропорционалността на дозата е показана чрез увеличаване на експозицията на Nintedanib с увеличаване на дозите (диапазон на дозата 50 до 450 mg веднъж дневно и 150 до 300 mg два пъти дневно). Натрупване при множество администрации в

Пациентите с IPF са 1,76 пъти за AUC. Плазмените концентрации в стационарно състояние са постигнати в рамките на една седмица след дозирането. Концентрациите на Nintedanib Crest остават стабилни повече от една година. Междуиндивидуалната променливост в ПК на Nintedanib беше умерена до висока (коефициент на промяна на стандартните PK параметри в диапазона от 30%до 70%) вътре-индивидуална променливост, ниска до умерена (коефициенти на вариация под 40%).

Абсорбция

Nintedanib достигна максимални плазмени концентрации приблизително 2 до 4 часа след пероралното приложение като мека желатинова капсула при условия на федерация. Абсолютната бионаличност на дозата от 100 mg е 4,7% (90% CI: 3,62 до 6,08) при здрави доброволци. Абсорбцията и бионаличността се намаляват от ефектите на транспортера и значителен метаболизъм от първи път.

След прием на храна експозицията на Nintedanib се увеличава с приблизително 20% в сравнение с администрацията при условия на гладно (90% CI: 95,3% до 152,5%) и абсорбцията се забавя (средна TMAX гладува: 2,00 часа; FED: 3,98 часа), независимо от типа на храната.

Разпределение

Nintedanib следва кинетиката на двуфазното разположение. След интравенозна инфузия се наблюдава голям обем на разпределение, който е по -голям от общия обем на тялото (VSS: 1050 L).

The in vitro Свързването на протеин на Nintedanib в човешката плазма е високо с обвързана фракция от 97,8%. Серумният албумин се счита за основния свързващ протеин. Nintedanib се разпределя за предпочитане в плазма със съотношение кръв към плазмен от 0,87.

Елиминиране

The effective half-life of Ninten in patients with IPF was 9.5 hours (gCV 31.9%). Total plasma clearance after intravenous infusion was high (CL: 1390 mL/min; gCV 28.8%). Urinary excretion of unchanged drug within 48 hours was about 0.05% of the dose after oral и about 1.4% of the dose after intravenous administration; the renal clearance was 20 mL/min.

Метаболизъм

The prevalent metabolic reaction for Ninten is hydrolytic cleavage by esterases resulting in the free acid moiety BIBF 1202. BIBF 1202 is subsequently glucuronidated by UGT enzymes namely UGT 1A1 UGT 1A7 UGT 1A8 и UGT 1A10 to BIBF 1202 glucuronide. Only a minor extent of the biotransformation of Ninten consisted of CYP pathways with CYP3A4 being the predominant enzyme involved. The major CYP-dependent metabolite could not be detected in plasma in the human absorption distribution metabolism и elimination study. In vitro CYP-зависимият метаболизъм представлява около 5% в сравнение с около 25% разцепване на естер.

Екскреция

The major route of elimination of drug-related radioactivity after oral administration of [14C] Ninten was via fecal/biliary excretion (93.4% of dose) и the majority of OFEV was excreted as BIBF 1202. The contribution of renal excretion to the total clearance was low (0.65% of dose). The overall recovery was considered complete (above 90%) within 4 days after dosing.

Специфични популации

Възрастово телесно тегло и пол

Въз основа на популационния PK анализ възрастта и телесното тегло са свързани с експозицията на Nintedanib. Ефектите върху експозицията обаче не са достатъчни, за да гарантират корекция на дозата. Няма влияние на секса върху излагането на Nintedanib.

Пациенти с бъбречно увреждане

Въз основа на популационен PK анализ на данни от 933 пациенти с експозиция на IPF на Nintedanib не се влияе от леко (CRCL: 60 до 90 ml/min; n = 399) или умерено (CRCL: 30 до 60 ml/min; n = 116) бъбречно увреждане. Данните при тежко бъбречно увреждане (CRCL под 30 ml/min) са ограничени.

Пациенти с чернодробно увреждане

Специализирано проучване на фаза I с една доза I I на OFEV сравнява 8 лица с леко чернодробно увреждане (дете Pugh A) и 8 лица с умерено чернодробно увреждане (Child Pugh B) до 17 лица с нормална чернодробна функция. При субекти с леко чернодробно увреждане средната експозиция на Nintedanib е с 2,4 пъти по-висока на базата на CMAX (90% CI: 1,6 до 3,6) и 2,2 пъти по-висока на базата на AUC0-INF (90% CI: 1,4 до 3,5). При субекти с умерено излагане на чернодробно увреждане е с 6,9 пъти по-висока на базата на CMAX (90% CI: 4,4 до 11,0) и 7,6 пъти по-високо на базата на AUC0-INF (90% CI: 5,1 до 11,3). Субекти с тежко чернодробно увреждане (Child Pugh C) не са проучени.

Пушачи

В популационния PK анализ експозицията на Nintedanib е с 21% по-ниска при настоящите пушачи в сравнение с бившите и никога непушачите. Ефектът не е достатъчен, за да гарантира корекция на дозата.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Потенциал за Nintedanib да засегне други лекарства

Ефектът на съвместната приспособяване на Nintedanib върху пирфенидон AUC и CMAX се оценява в многократно проучване. Nintedanib не оказва влияние върху излагането на пирфенидон.

Петнадесет пациенти с SSC-ILD са получили една доза комбинация от 30 MCG етинилестрадиол и 150 MCG Levonorgestrel преди и след два пъти дневно дозиране от 150 mg Nintedanib за поне 10 дни. Коадминацията на Nintedanib не промени излагането на етинилестрадиол и левоноргестрел [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

В in vitro Показано е, че изследванията Nintedanib не са инхибитор на OATP-1B1 OATP-1B3 OATP-2B1 OCT-2 или MRP-2. In vitro Проучванията показват също, че Nintedanib има слаб инхибиторен потенциал на октомври-1 BCRP и P-gp; Тези открития се считат за ниско клинично значение. Nintedanib и неговите метаболити BIBF 1202 и BIBF 1202 глюкуронид не инхибират или индуцират CYP ензими in vitro .

Потенциал за други лекарства да повлияят на nintedanib

Nintedanib е субстрат на P-gp и в малка степен CYP3A4. Коадминацията с P-gp и инхибитора на CYP3A4 кетоконазол повишава експозицията на Nintedanib 1.61 пъти въз основа на AUC и 1,83 пъти въз основа на CMAX в специализирано проучване за взаимодействие с лекарства-лекарства. При проучване на лекарственото лекарство с P-GP и CYP3A4 експозицията на рифампицин на Nintedanib намалява до 50,3% въз основа на AUC и до 60,3% въз основа на CMAX при съвместно приложение с рифампицин в сравнение с прилагането само на Nintedanib.

Ефектът на съвместното привличане на пирфенидон върху Nintedanib AUC и CMAX се оценява в проучване за взаимодействие между лекарства с множество дози. Пирфенидонът не оказва влияние върху излагането на Nintedanib. Съпътстващото лечение с Nintedanib и Pirfenidone също е изследвано в отделно изпитване, което е проучвателно отворено рандомизирано (1: 1) изпитване на Nintedanib 150 mg два пъти дневно с добавка на пирфенидон (титриран до 801 mg три пъти на ден) в сравнение с Nintedanib 150 mg два пъти дневно в 105 рандомизирани пациенти в продължение на 12 седмици. Подобни концентрации на Nintedanib TRAGH са наблюдавани при сравняване на пациенти, получаващи Nintedanib само с пациенти, получаващи Nintedanib с добавка на пирфенидон.

Здравите доброволци са получили единична доза от 150 mg nintedanib преди и след многократно дозиране от 125 mg босентан два пъти дневно в стабилно състояние. Коадминацията на Nintedanib с Bosentan не промени фармакокинетиката на Nintedanib.

Nintedanib показва профил на разтворимост, зависим от рН с повишена разтворимост при киселинно рН, по-малко от 3. Въпреки това в клиничните изпитвания съвместното приложение с инхибитори на протонната помпа или хистамин Н2 антагонисти не влияе на експозицията (концентрации на корито) на Nintedanib.

В in vitro Показано е, че изследванията Nintedanib не са субстрат на OATP-1B1 OATP-1B3 OATP-2B1 OCT-2 MRP-2 или BCRP. In vitro Проучванията показват също, че Nintedanib е субстрат от октомври-1; Тези открития се считат за ниско клинично значение.

Клинични изследвания

Идиопатична белодробна фиброза

The clinical efficacy of OFEV has been studied in 1231 patients with IPF in one phase 2 (Проучване 1 [NCT00514683]) и two phase 3 studies (Проучване 2 [NCT01335464] и Проучване 3 [NCT01335477]). These were rиomized double-blind placebo-controlled studies comparing treatment with OFEV 150 mg два пъти дневно to placebo for 52 седмици.

Проучване 2 и проучване 3 са идентични по дизайн. Проучване 1 беше много сходно по дизайн. Пациентите са рандомизирани в съотношение 3: 2 (1: 1 за проучване 1) към OFEV 150 mg или плацебо два пъти дневно в продължение на 52 седмици. Проучване 1 включва и други оръжия за лечение (50 mg дневно 50 mg два пъти дневно и 100 mg два пъти дневно), които не се обсъждат допълнително. Основната крайна точка беше годишната скорост на спад на принудителния жизнен капацитет (FVC). Времето за първо остро обостряне на IPF беше ключова вторична крайна точка в проучване 2 и проучване 3 и вторична крайна точка в проучване 1. Промяната от изходното ниво в прогнозирания процент на FVC и оцеляването бяха допълнителни вторични крайни точки във всички проучвания. От пациентите се изисква да има диагноза IPF (ATS/ERS/JRS/ALAT критерии) за по -малко от 5 години. Диагнозите са централно решени въз основа на рентгенологично и ако е приложимо хистопатологично потвърждение.

Пациентите са били необходими да бъдат по -големи или равни на 40 -годишна възраст с FVC, по -голям или равен на 50% от прогнозирания и капацитет за дифузия на въглероден оксид (DLCO коригиран за хемоглобин) 30% до 79% от прогнозираното. Пациентите със съответно запушване на дихателните пътища (т.е. преди бронходилататор FEV1/FVC по-малко от 0,7) или според мнението на изследователя, който вероятно ще получи трансплантация на белодробни дробове по време на проучванията, са били изключени (изброени за белодробна трансплантация са приемливи за включване). Пациентите с по -големи от 1,5 пъти ULN от Alt AST или билирубин пациенти с известен риск или предразположение към пациенти с кървене, получаващи пълна доза лечение с антикоагулация, и пациенти с скорошна анамнеза за миокарден инфаркт или инсулт са изключени от проучванията. Пациентите също са били изключени, ако са получили друга изследваща терапия азатиоприн циклофосфамид или циклоспорин А в рамките на 8 седмици след влизането в това изпитване или N-ацетил цистеин и преднизон (по-голям от 15 mg/ден или еквивалент) в рамките на 2 седмици. По -голямата част от пациентите са били кавказки (60%) или азиатски (30%) и мъже (79%). Пациентите са имали средна възраст от 67 години, а средният процент на FVC се прогнозира от 80%.

Годишен темп на спад на FVC

Статистически значимо намаляване на годишната честота на спад на FVC (в ML) е демонстрирано при пациенти, получаващи OFEV в сравнение с пациенти, получаващи плацебо въз основа на регресионния модел на случаен коефициент, коригиран за височината и възрастта на пола. Ефектът от лечение върху FVC е последователен във всички 3 проучвания. Вижте таблица 3 за отделните резултати от изследването.

Таблица 3 Годишна скорост на спад на FVC (ML) в проучване 1 проучване 2 и проучване 3 ^a

Фигура 1 показва промяната от изходното ниво във времето и в двете групи за лечение за проучване 2. Когато средната наблюдавана промяна на FVC от изходното ниво е начертана с течение на времето, кривите се разминават във всички времеви точки през 52 -та седмица. Подобни участъци са наблюдавани за проучване 1 и проучване 3.

Фигура 1 Средна (SEM) наблюдава промяна на FVC от изходното ниво (ML) във времето в проучване 2

Промяна от изходното ниво в процента прогнозиран принудителен жизнен капацитет

Фигура 2 представя кумулативното разпределение за всички прекъсвания за промяната от изходното ниво в процента на FVC, предвидени на 52-та седмица за проучване 2. За всички категорични спадове на белодробната функция делът на намаляването на пациентите е по-нисък на OFEV, отколкото при плацебо. Проучване 3 показа подобни резултати.

Фигура 2 Кумулативно разпределение на пациентите чрез промяна в процента прогнозира FVC от изходното ниво на 52 -та седмица (проучване 2).* Вертикалните линии показват ≥0% спад или ≥10% спад.

Време за първо остро обостряне на IPF

Острата изостряне на IPF се определя като необяснимо влошаване или развитие на диспнея в рамките на 30 дни нови дифузни белодробни инфилтрати върху рентгеновите рентгенови лъчи и/или новите CT паренхимни аномалии с висока разделителна способност и ненормалности без пневмоторакс или плеврален излив и изключване на алтернативни причини. Acute IPF exacerbation was adjudicated in Study 2 and Study 3. In Study 1 (investigator-reported) and Study 3 (adjudicated) the risk of first acute IPF exacerbation over 52 weeks was significantly reduced in patients receiving OFEV compared to placebo (hazard ratio [HR]: 0.16 95% CI: 0.04 0.71) and (HR: 0.20 95% CI: 0.07 0.56) съответно. В проучване 2 (решено) няма разлика между групите за лечение (HR: 0,55 95% CI: 0,20 1,54).

Оцеляване

Оцеляване was evaluated for OFEV compared to placebo in Проучване 2 и Проучване 3 as an exploratory analysis to support the primary endpoint (FVC). All-cause mortality was assessed over the study duration и available follow-up period irrespective of cause of death и whether patients continued treatment. All-cause mortality did not show a statistically significant difference (See Figure 3).

Фигура 3 Оценки на Каплан-Майер за смъртността на всички причини при жизненоважен статус-край на изследването: проучване 2 и проучване 3

Хронични фиброзиращи интерстициални белодробни заболявания с прогресивен фенотип

The clinical efficacy of OFEV has been studied in patients with chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype in a rиomized double-blind placebo-controlled phase 3 trial (Study 5 [NCT02999178]). A total of 663 patients were rиomized in a 1:1 ratio to receive either OFEV 150 mg два пъти дневно or matching placebo for at least 52 седмици. Rиomization was stratified based on high resolution computed tomography (HRCT) fibrotic pattern as assessed by central readers: 412 patients with UIP-подобен HRCT pattern и 251 patients with other HRCT fibrotic patterns were rиomized. There were 2 co-primary populations defined for the analyses in this trial: all patients (the overall population) и patients with HRCT with UIP-подобен HRCT fibrotic pattern.

Етил хлорид спрей върху тезгяха

The primary endpoint was the annual rate of decline in FVC (in mL) over 52 седмици. Other endpoints included time to first acute ILD exacerbation и time to death.

Пациенти с клинична диагноза на хроничен фиброзиращ ILD са избрани, ако имат подходяща фиброза (по -голяма от 10% фиброзни характеристики) на HRCT и са представени с клинични признаци на прогресия (дефинирани като спад на FVC ≥10% FVC спад ≥5% и <10% with worsening symptoms or imaging or worsening symptoms и worsening imaging all in the 24 months prior to screening). Patients were required to have an FVC greater than or equal to 45% of predicted и a DLCO 30% to less than 80% of predicted. Patients were required to have progressed despite management deemed appropriate in clinical practice by investigators for the patient’s relevant ILD.

Пациентите със съответно възпрепятстване на дихателните пътища на IPF (т.е. преди бронходилататор FEV1/FVC по-малко от 0,7) или значителна белодробна хипертония бяха изключени от проучването. Пациенти с по -големи от 1,5 пъти ULN от Alt AST или билирубин пациенти с известен риск или предразположение към пациенти с кървене, получаващи пълна доза антикоагулационно лечение, и пациенти с скорошна анамнеза за миокарден инфаркт или инсулт.

Patients were also excluded if they received other investigational therapy azathioprine cyclosporine mycophenolate mofetil tacrolimus oral corticosteroids greater than 20 mg/day or the combination of oral corticosteroids azathioprine n-acetylcysteine ​​within 4 weeks of randomization cyclophosphamide within 8 weeks prior to randomization rituximab within 6 months or previous treatment with nintedanib или пирфенидон.

The majority of patients were Caucasian (74%) or Asian (25%). Patients were mostly male (54%) и had a mean age of 66 years и a mean FVC percent predicted of 69% и 49% were never-smokers. The underlying clinical ILD diagnoses in groups represented in the trial were hypersensitivity pneumonitis (26%) autoimmune ILDs (26%) Идиопатичен nonspecific interstitial pneumonia (19%) unclassifiable Идиопатичен interstitial pneumonia (17%) и other ILDs (12%).

Годишен темп на спад на FVC

There was a statistically significant reduction in the annual rate of decline in FVC (in mL) over 52 седмици in patients receiving OFEV compared to patients receiving placebo. The annual rate of decline in FVC (in mL) over 52 седмици was significantly reduced by 107 mL in patients receiving OFEV compared to patients receiving placebo. Results in the subpopulations of patients with HRCT with UIP-подобен fibrotic pattern и patients with other fibrotic patterns (Други HRCT) are included with the overall population in Table 4.

Таблица 4 Годишна скорост на спад на FVC (ML) в проучване 5

Проведен е пост-хок проучвателен анализ чрез диагностика на ILD и е показан на фигура 4. Реакцията на лечение при диагнозите на ILD е последователна за FVC.

Фигура 4 Годишна скорост на спад на FVC (ML) за 52 седмици въз основа на основната диагностика на ILD в проучване 5*

Фигура 5 показва промяната в FVC от изходното ниво във времето в групите за лечение. Когато средната наблюдавана промяна на FVC от изходното ниво беше начертана с течение на времето, кривите се разминават във всички времеви точки до седмица 52.

Фигура 5 Средна (SEM) наблюдава промяна на FVC от изходното ниво (ML) над 52 седмици в проучване 5

Процентна промяна от изходното ниво в принудителен жизнен капацитет

Фигура 6 представя процентната промяна от изходното ниво на FVC в ML на седмица 52 за проучване 5. За по -голямата част от пациентите спадът на функцията на белите дробове е по -малко на OFEV, отколкото при плацебо.

Фигура 6 Хистограма на процентната промяна в FVC (ML) от изходното ниво до 52 -та седмица според лечението и процента на увеличение или понижения от 5 (проучване 5) ^a

Време за първо остра обостряне на ILD

Острата изостряне на ILD се определя като необяснимо влошаване или развитие на диспнея в рамките на 30 дни нови дифузни белодробни инфилтрати върху рентгенови рентгенови лъчи и/или нови HRCT паренхимни аномалии без пневмоторакс или плеврален излив и изключване на алтернативни причини. Острите изостряне на ILD не бяха разгледани.

The risk of first acute ILD exacerbation did not show a statistically significant difference between the OFEV group compared to placebo (52 week treatment period: HR 0.72 (95% CI: 0.38 1.37); whole trial: HR 0.63 (95% CI: 0.37 1.07)).

Оцеляване

Оцеляване was evaluated for OFEV compared to placebo in Study 5 to support the primary endpoint (FVC). Allcause mortality was assessed over the study duration и available follow-up period irrespective of cause of death и whether patients continued treatment. All-cause mortality did not show a statistically significant difference (52 week treatment period: HR 0.94 (95% CI: 0.47 1.86); whole trial: HR 0.78 (95% CI: 0.50 1.21)).

Системна склероза, свързана с склероза, интерстициална белодробна болест

The clinical efficacy of Ninten has been studied in patients with SSc-ILD in a rиomized double-blind placebo-controlled phase 3 trial (Study 4 [NCT02597933]). A total of 580 patients were rиomized in a 1:1 ratio to receive either OFEV 150 mg два пъти дневно or matching placebo for at least 52 седмици of which 576 patients were treated. Rиomization was stratified by anti-topoisomerase antibody (ATA) status. Вdividual patients remained on blinded trial treatment for up to 100 седмици. The primary endpoint was the annual rate of decline in FVC over 52 седмици. The absolute change from baseline in the modified Rodnan skin score (mRSS) at Week 52 was a key secondary endpoint. Mortality over the whole trial was an additional secondary endpoint.

Пациентите са диагностицирани с SSC-ILD въз основа на Американския колеж по ревматология / Европейската лига през 2013 г. за критерии за класификация на ревматизма за SSC ​​с поява на заболяване (първи не-рейнен симптом) под 7 години и по-голям или равен на 10% фиброза при компютърна томография с висока разделителна способност (HRCT), проведена в рамките на предишната 12-те месеца. От пациентите се изисква да има FVC по-голям или равен на 40% от прогнозирания и DLCO 30-89% от прогнозираното. Пациентите със съответната запушване на дихателните пътища (т.е. пред бронходилататор FEV1/FVC по-малко от 0,7) или предишна или планирана трансплантация на хематопоетични стволови клетки бяха изключени от проучването. Пациенти с по -големи от 1,5 пъти ULN от Alt AST или билирубин пациенти с известен риск или предразположение към кървене на пациенти, получаващи пълна доза антикоагулационно лечение, и пациенти с скорошна анамнеза за инфаркт на миокарда или инсулт са изключени от изследването. Пациентите бяха изключени, ако имат значителна белодробна хипертония повече от три цифрови язви на пръстите на пръста, история на тежка цифрова некроза, изискваща хоспитализация или анамнеза за бъбречна криза на склеродермия. Пациентите също са били изключени, ако са получили друга азатиоприн за изследване в рамките на 8 седмици преди рандомизация циклофосфамид или циклоспорин А в рамките на 6 месеца преди рандомизация или предишно лечение с Nintedanib или Pirfenidone.

The majority of patients were female (75%). Patients were mostly Caucasian (67%) Asian (25%) or Black (6%). The mean age was 54 years. Като цяло 52% of patients had diffuse cutaneous systemic sclerosis (SSc) и 48% had limited cutaneous SSc. The mean time since first onset of a non-Raynaud symptom was 3.49 years. At baseline 49% of patients were on stable therapy with mycophenolate.

Годишен темп на спад на FVC

The annual rate of decline of FVC (in mL) over 52 седмици was significantly reduced by 41 mL in patients receiving OFEV compared to patients receiving placebo corresponding to a relative treatment effect of 44%. See Table 5.

Таблица 5 Годишна скорост на спад на FVC (ML) в проучване 4

Фигура 7 показва промяната от изходното ниво във времето и в двете групи за лечение. Когато средната наблюдавана промяна на FVC от изходното ниво беше начертана с течение на времето, кривите се разминават във всички времеви точки през седмица 52. Разделянето на средните стойности се наблюдава след 12 седмици лечение.

Фигура 7 Средна (SEM) наблюдава промяна на FVC от изходното ниво (ML) във времето в проучването

В two pre-specified subgroup efficacy analyses the mean treatment difference in FVC decline at 52 седмици in patients were examined by region и mycophenolate use (Figure 8).

Фигура 8 Анализи на подгрупи за средната разлика в лечението в спада на FVC (ML) на 52 -та седмица по регион и употреба на микофенолат (проучване 4)

Процентна промяна от изходното ниво в принудителен жизнен капацитет

Фигура 9 представя процентната промяна от изходното ниво на FVC в ML на седмица 52 за проучване 4. За по -голямата част от пациентите спадът на функцията на белите дробове е по -малко на OFEV, отколкото при плацебо.

Фигура 9 Хистограма на процентната промяна в FVC (ML) от изходното ниво до 52 -та седмица според лечението и процента на увеличения или понижения от 5 (проучване 4) ^a

Модифициран кожен резултат на Роднан

Не се наблюдава полза при MRSS при пациенти, получаващи OFEV. Коригираната средна абсолютна промяна от изходното ниво в MRSS на 52 -та седмица беше сравнима между OFEV групата (-2.17 (95% CI: -2.69 -1.65)) и плацебо групата (-1,96 (95% CI: -2.48 -1.45)). Регулираната средна разлика между групите за лечение е -0,21 (95% CI: -0,94 0,53).

Оцеляване

Не се наблюдава разлика в преживяемостта при проучвателен анализ на смъртността през цялото изпитване (OFEV: N = 10 (NULL,5%) спрямо плацебо: n = 9 (3.1%)). Анализът на времето до смърт през цялото изпитване доведе до HR от 1,16 (95% CI: 0,47 2.84).

Информация за пациента за OFEV

OFEV ^®
(О-Фев)
(nintedanib капсули)

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за OFEV?

• OFEV can cause birth defects or death to an unborn baby. Women should not become pregnant while taking OFEV.
• Жените, които са в състояние да забременеят, трябва да имат тест за бременност, преди да започнат лечение с OFEV.
• Жените, които са в състояние да забременеят, трябва да използват високоефективен контрол на раждаемостта в началото на лечението по време на лечението и поне 3 месеца след лечението. Говорете с Вашия лекар за това какъв метод за контрол на раждаемостта е подходящ за вас през това време.
• Хапчета за контрол на раждаемостта може да не работи толкова добре при жени, които имат повръщане диария или други проблеми, намалявайки абсорбцията на лекарството. Ако имате някой от тези проблеми, поговорете с Вашия лекар за това кой високоефективен метод за контрол на раждаемостта е подходящ за вас.
• Ако забременеете или смятате, че сте бременна, докато приемате OFEV, кажете на вашия лекар веднага.

Какво е OFEV?

• OFEV is a prescription medicine used:
  • за лечение на възрастни с белодробно заболяване, наречено идиопатична белодробна фиброза (IPF).
  • Да се ​​лекуват възрастни с дълготрайна (хронична) интерстициална белодробна болест, при която белодробната фиброза продължава да се влошава (прогрес).
  • За да се забави скоростта на спад на функцията на белите дробове при възрастни със системна склероза, свързана с интерстициална белодробна болест (SSC-ILD) (известна също като ILD, асоциирана от склеродермия).
• Не е известно дали OFEV е безопасен и ефективен при децата.

Какво трябва да кажа на моя лекар, преди да приема OFEV?

Преди да вземете OFEV, кажете на Вашия лекар за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат чернодробни проблеми.
• имат сърдечни проблеми.
• имат история на кръвни съсиреци.
• Имайте проблем с кървенето или фамилна анамнеза за проблем с кървенето.
• сте направили скорошна операция в стомаха (корема).
• са пушач.
• са бременни или планират да забременеят. OFEV може да навреди на вашето неродено бебе. OFEV може да причини вродени дефекти или смърт на неродено бебе. Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за OFEV?
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали OFEV преминава в кърмата ви. Не трябва да кърмите, докато приемате OFEV.

Кажете на Вашия лекар за всички лекарства, които приемате включително лекарства без рецепта и витамини без рецепта и билкови добавки като канталона на Сейнт Джон. Съхранявайте списък с лекарствата, които приемате, и го покажете на Вашия лекар и фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как да взема OFEV?

Пневмония застреляни странични ефекти Клиника Майо

• Вземете OFEV точно както вашият лекар ви казва да го вземете.
• Вашият лекар ще ви каже колко OFEV да вземе и кога да го вземете.
• Вземете OFEV с храна. Поглъщайте капсулите OFEV WHILE с течност.
• Не ДЪЛЖИТЕЛНИ КРИПАЛИ ИЛИ ОТВОРЕТЕ ОФЕВ КАПСУЛИ. Ако вие или вашият болногледач случайно влизате в контакт със съдържанието на капсулата, измийте добре ръцете си.
• Ако пропуснете доза OFEV, вземете следващата си доза в редовното си време. Не Вземете пропуснатата доза.
• Не Вземете повече от 300 mg OFEV за 1 ден.
• Ако вземете твърде много OFEV, обадете се на Вашия лекар или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.
• Вашият лекар трябва да направи определени кръвни тестове, преди да започнете да приемате OFEV.

Какви са възможните странични ефекти на OFEV?

OFEV may cause serious side effects including:

• Вижте коя е най -важната информация, която трябва да знам за OFEV?
• Проблеми с черния дроб. Обадете се веднага на Вашия лекар, ако имате необясними симптоми като пожълтяване на кожата или бялата част на очите ви ( жълтеница ) Тъмно или кафяво (чаено оцветено) болка в урината от горната дясна страна на стомаха (корема) кървене или натъртване по -лесно от нормалното чувство на умора или загуба на апетит. Вашият лекар ще направи кръвни тестове, за да провери колко добре работи черният дроб, преди да започне и по време на лечението ви с OFEV.
• диария гадене и повръщане. Докато приемате OF OFEV, вашият лекар може да ви препоръча да пиете течности или да приемате лекарства за лечение на тези странични ефекти. Кажете на Вашия лекар, ако имате диария гадене или повръщане или ако тези симптоми не изчезнат или стават по -лоши. Кажете на Вашия лекар, ако приемате омекотители за лаксативи столчета без рецепта и други лекарства или хранителни добавки, които могат да причинят диария.
• сърдечен удар. Кажете на Вашия лекар веднага, ако имате симптоми на сърдечен проблем. Тези симптоми могат да включват болки в гърдите или болка в налягането в ръцете на гърба или челюстта или задухът.
• удар. Кажете на Вашия лекар веднага, ако имате симптоми на инсулт. Тези симптоми могат да включват изтръпване или слабост от 1 страна на тялото ви проблеми с говоренето на главоболие или замаяност.
• проблеми с кървенето. OFEV may increase your chances of having проблеми с кървенето. Tell your doctor if you have unusual bleeding bruising or wounds that do not heal. Tell your doctor if you are taking a blood thinner including prescription blood thinners и over-the-counter aspirin.
• Разкъсайте в стомаха или чревната си стена (перфорация). OFEV may increase your chances of having a tear in your stomach or intestinal wall. Tell your doctor if you have pain or swelling in your stomach area.
• Повишен протеин във вашата урина (протеинурия). OFEV may increase your chances of having protein in your urine. Tell your doctor if you have any signs и symptoms of protein in the urine such as foamy urine swelling including in your hиs arms legs or feet or sudden weight gain.

The most common side effects of OFEV are диария гадене stomach pain повръщане liver problems Намален апетит главоболие загуба на тегло и high blood pressure .

These are not all the possible side effects of OFEV. For more information ask your doctor or pharmacist.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам OFEV?

• Съхраняване на EV при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Дръжте OFEV суха и предпазвайте от силен огън.

Дръжте OFEV и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на OFEV.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте OFEV за условие, за което не е предписано. Не давайте OFEV на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Тази информационна листовка на пациента обобщава най -важната информация за OFEV. Ако искате повече информация, поговорете с Вашия лекар. Можете да попитате вашия фармацевт или лекар за информация за OFEV, който е написан за здравни специалисти.

За повече информация относно OFEV, включително текущата информация за предписване и поддръжка на пациентите, отидете на www.ofev.com/support или се обадете на Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. на 1-800-542-6257 или сканирайте кода, за да отидете на www.ofev.com/support.

Какви са съставките в OFEV?

Активна съставка: Ninten

Вactive ingredients: Попълнете материал: триглицериди Лецитин с твърда мазнина. Капсулна черупка: Желатин глицерол титаниев диоксид Червен железен оксид Жълто железен оксид Черно мастило

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.