Петтал

Предупреждение

Противопоказани при пациенти със сърдечна недостатъчност

PLETAL is contraindicated in patients with heart failure of any severity. Cilostazol and several of its metabolites are inhibitors of phosphodiesterase III. Several drugs with this pharmacologic effect have caused decreased survival compared to placebo in patients with class III-IV heart failure [see Противопоказания ].

Описание за Петтал

Плеталът (цилостазол) е хинолиноново производно, което инхибира клетъчната фосфодиестераза (по -специфична за фосфодиестеразата III). Емпиричната формула на цилостазол е c ₂₀ H ₂₇ N ₅ O ₂ и its molecular weight is 369.46. Cilostazol is 6-[4-(1-cyclohexyl-1 H -tetrazol-5-ил) бутокси] -34-дихидро-2 (1 H )-Квинолинон CAS-73963-72-1.

Структурната формула е:

Цилостазолът се среща като бял до бели кристали или като кристален прах, който е леко разтворим в метанол и етанол и е практически неразтворим във вода 0,1 N HCl и 0,1 N NaOH.

Таблетки с плет (цилостазол) за перорално приложение се предлагат в 50 mg триъгълни и 100 mg кръгли бели таблетки. Всяка таблетка в допълнение към активната съставка съдържа следните неактивни съставки: карбоксиметилцелулозна калциева царевична нишесте хидроксипропил метилцелулоза 2910 магнезиев стеарат и микрокристална целулоза.

Използване за Петтал

Плеталът е показан за намаляване на симптомите на периодична клаудикация, както е показано от увеличено пешеходно разстояние.

Дозировка за плет

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза на Петтала е 100 mg два пъти дневно, като се приема поне половин час преди или два часа след закуска и вечеря.

Пациентите могат да реагират още от 2 до 4 седмици след започване на терапия, но може да се наложи лечение до 12 седмици, преди да се получи благоприятен ефект. Ако симптомите не са подобрени след 3 месеца, прекратяват плитната.

Намаляване на дозата с CYP3A4 и CYP2C19 инхибитори

Reduce dose to 50 mg twice daily when coadministered with strong or moderate inhibitors of CYP3A4 (e.g. ketoconazole itraconazole erythromycin and diltiazem) or inhibitors of CYP2C19 (e.g. ticlopidine fluconazole and omeprazole) [see Лекарствени взаимодействия ]

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Плетал се предлага като 50 mg триъгълни и 100 mg кръгли бели таблетки.

Съхранение и обработка

Плеталът се доставя като 50 mg и 100 mg таблетки.

Таблетките от 50 mg са бели триъгълни дебютирани с Pletal 50 и се предоставят в бутилки от 60 таблетки ( NDC 59148003-16).

Таблетките от 100 mg са с бели кръгли разрушени с Pletal 100 и се предоставят в бутилки от 60 таблетки ( NDC 59148-00216).

Съхранение и обработка

Съхранявайте плота таблетки при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж стайна температура на USP].

Произведено от: Otsuka Pharmaceutical CO. Ltd. Tokushima 771-0182 Япония. Ревизиран: май 2017 г.

Странични ефекти for Pletal

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Пациенти със сърдечна недостатъчност [виж Предупреждение за кутия ]
• Тахикардия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Запушване на изхода на лявата камера [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хематологични нежелани реакции [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хемостатични разстройства или активно патологично кървене [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Нежеланите реакции се оценяват в осем плацебо-контролирани клинични проучвания, включващи пациенти, изложени на 50 или 100 mg два пъти дневно плетки (n = 1301) или плацебо (n = 973) с средна продължителност на лечението от 127 дни за пациенти на плет и 134 дни за пациенти на плацебо.

Най -честата нежелана реакция, водеща до прекратяване на терапията при повече от 3%от пациентите, лекувани с плетал, е главоболие [50 mg два пъти дневно (NULL,3%) 100 mg два пъти дневно (NULL,5%) и плацебо (NULL,3%)]. Други чести причини за прекратяване включват сърцебиене и диария както 1,1% за плота (всички дози) срещу 0,1% за плацебо.

Най -често срещаните нежелани реакции, възникващи при поне 2% от пациентите, лекувани с плет 50 или 100 mg два пъти дневно, са показани в таблица 1.

Таблица 1: Най -често срещаните нежелани реакции при пациенти на Плетал (PLT) 50 или 100 mg два пъти дневно (честота поне 2% и се срещат по -често (≥ 2%) в 100 mg два пъти дневна група, отколкото при плацебо)

По -редките клинични значителни нежелани реакции (по -малко от 2%), които са били преживявани от пациенти, лекувани с плота 50 mg два пъти дневно или 100 mg два пъти дневно в осемте контролирани клинични изпитвания и които се срещат с честота в 100 mg два пъти дневна група, по -голяма, отколкото в плацебо групата, са изброени по -долу.

Тяло като цяло: треска generalized edema malaise

Сърдечно -съдов: предсърдно фибрилация сърдечна недостатъчност миокарден инфаркт възел аритмия суправентрикуларна тахикардия Вентрикуларна екстрасистоли Вентрикуларна тахикардия

Храносмилане: Анорексия Мелена

Хематологични и лимфни: анемия

Метаболитни и хранителни: Повишена хиперурикемия на креатинин

Нервен: Безсъние

Дихателни: Епистаксис

Кожа и придатъци: Уртикария

Специални сетива: конюнктивит кръвоизлив в ретиналния кръвоизлив в ушите

Урогенитален: Честота на урината

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на плота след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с неизвестен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Нарушения в кръвта и лимфната система

Апластична анемия гранулоцитопения паситопения тенденция на кървене

Сърдечни разстройства

Torsade de Pointes и удължаване на QTC при пациенти със сърдечни разстройства (например пълна атриовентрикуларна блок сърдечна недостатъчност; и брадиарритмия) ангина пекторис.

Стомашно -чревни разстройства

Стомашно -чревен кръвоизлив повръща метеоризъм гадене

Общи разстройства и условия на администрация

Болка болка в гърдите горещи промиви

Хепатобилиарни разстройства

Чернодробна дисфункция/ненормална чернодробна функция тестове за жълтеница

Нарушения в имунната система

Анафилаксия ангиоедем и свръхчувствителност

Разследвания

Кръвна глюкоза повишена повишена кръвна пикочна киселина Увеличаване на BUN (повишена кръвна урея) повишаване на кръвното налягане

Нарушения на нервната система

Церебрален кръвоизлив в интракраниален кръвоизлив Мозъчен инцидент Екстрадурал хематом и субдурален хематом

Бъбречни и уринарни разстройства

Хематурия

Дихателни гръдни и медиастинални разстройства

Белодробна кръвоизлив интерстициална пневмония

Кожни и подкожни тъканни нарушения

Хръмове подкожни изригвания на кожата на сърбежи, включително синдром на Стивънс-Джонсън, изригване на лекарството за кожа (дерматит Medicamentosa) обрив.

Съдови нарушения

Субакутна хипертония на стент тромбоза.

Лекарствени взаимодействия for Pletal

Инхибитори на CYP3A4 или CYP2C19

Инхибитори на CYP3A4

Съвместното приложение на силно (напр. Кетоконазол) и умерено (например еритромицин дилтиазем и сок от грейпфрут) CYP3A4 инхибиторите могат да увеличат експозицията на плет. Намаляване на дозата на плитче до 50 mg два пъти дневно, когато се съвпадат със силни или умерени инхибитори на CYP3A4 [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Инхибитори на CYP2C19

Коадминацията с CYP2C19 инхибитори (например омепразол) увеличава системната експозиция на метаболити на предлаганите от плет. Намаляване на дозата на плитната до 50 mg два пъти дневно, когато се съчетава със силни или умерени инхибитори на CYP2C19 [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Предупреждения за Петтал

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за плет

Тахикардия

Цилостазол може да предизвика тахикардия на палавка Tachyarrhythmia или хипотония. Увеличаването на сърдечната честота, свързано с цилостазол, е приблизително 5 до 7 bpm. Пациентите с анамнеза за исхемична болест на сърцето могат да бъдат изложени на риск от обостряне на ангина пекторис или миокарден инфаркт.

Запушване на изхода на лявата камера

Съобщава се за обструкция на изтичащия тракт на лявата камера при пациенти със сигмоидна форма на интервентрикуларна преграда. Наблюдавайте пациентите за разработването на нов систолен мърмор или сърдечни симптоми след стартиране на цилостазол.

Хематологични нежелани реакции

Съобщава се за случаи на тромбоцитопения или левкопения, прогресираща до агранулоцитоза, когато плетната не е била прекратена. Агранулоцитозата е обратима при прекратяване на плетната. Наблюдавайте периодично тромбоцитите и белите кръвни клетки.

Хемостатични разстройства или активно патологично кървене

Плеталът инхибира агрегацията на тромбоцитите по обратим начин. Плеталът не е проучен при пациенти с хемостатични разстройства или активно патологично кървене. Избягвайте използването на плетки при тези пациенти.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента )

Съветвайте пациента:

• да приемате плетки поне половин час преди или два часа след храната.
• да обсъждат с лекаря си, преди да приемат някакви CYP3A4 или CYP2C19 инхибитори (например омепразол).
• че благоприятното въздействие на плетката върху симптомите на периодична клаудикация може да не е незабавно. Въпреки че пациентът може да изпита полза от 2 до 4 седмици след започване на терапевтично лечение до 12 седмици, може да се наложи преди да се получи благоприятен ефект. Прекратяване на плитната, ако симптомите не се подобряват след 3 месеца.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Диетичното приложение на цилостазол на мъжки и женски плъхове и мишки за до 104 седмици при дози до 500 mg/kg/ден при плъхове и 1000 mg/kg/ден при мишки не разкрива доказателства за канцерогенен потенциал. Максималните дози, прилагани както в проучвания на плъхове, така и в мишки, са на база на системна експозиция, по -малка от човешката експозиция при МРХ на лекарството. Цилостазол тества отрицателен в бактериална генна мутация на бактериална ДНК възстановяване на клетъчна генна мутация на бозайници и мишка напразно Хромозомни аберационни анализи на костен мозък. Той обаче беше свързан със значително увеличение на хромозомните аберации в in vitro Анализ на клетките на яйчниците на китайски хамстер.

колко норко са високо

При женски мишки цилостазол причинява обратим контрацептивен ефект при доза (300 mg/kg), която е приблизително 7,4 пъти по-голяма от максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) на базата на телесната повърхност. Тези открития не са демонстрирани при други животински видове.

Цилостазолът не влияе на плодовитостта или чифтосването на мъжки и женски плъхове в дози до 1000 mg/kg/ден. При тази доза системни експозиции (AUCs) на несвързан цилостазол са били по -малко от 1,5 пъти при мъже и около 5 пъти при жените експозицията при хора при МРХ.

Използване в конкретни популации

Бременност

Тератогенни ефекти

Бременност Category C.

Показано е, че плеттал е тератогенен при плъхове при дози, които са по-големи от 5 пъти човешкия MRHD на базата на телесната повърхност. Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени.

При изследване на токсичността за развитие на плъхове пероралното приложение на 1000 mg цилостазол/kg/ден е свързано с намалени тегла на плода и повишени случаи на сърдечно -съдови бъбречни и скелетни аномалии (камерна септална аортна арка и подклавична артерия анормалности, бъбречна пелвична дилатация 14 ^th ребро и забавена костификация). При тази доза системна експозиция на несвързан цилостазол при небременни плъхове е било около 5 пъти по -голяма от експозицията при хора, дадени на МРХ. Повишените случаи на камерна септална дефект и забавена осификация също бяха отбелязани при 150 mg/kg/ден (5 пъти по -голямо от MRHD на базата на системна експозиция). При изследване на токсичността за развитие на зайци повишена честота на забавяне на осификацията на гръдната кост се наблюдава при дози до 150 mg/kg/ден. При небременни зайци, дадени 150 mg/kg/ден излагане на несвързан цилостазол, е значително по-нисък от този, наблюдаван при хора, даден MRHD и излагане на 34-дехидроцилостазол, едва се открива.

Когато цилостазол се прилага на плъхове по време на късна бременност и лактация, повишена честота на мъртвородено и намалено тегло при раждане на потомство се наблюдава при дози от 150 mg/kg/ден (5 пъти по -голямо от MRHD на базата на системна експозиция).

Кърмещи майки

При плъхове се съобщава за прехвърляне на цилостазол в мляко. Тъй като много лекарства се отделят в човешкото мляко и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета от кърмачета от плитче, преустановяване на кърменето или прекратяване на плота.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на плота при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

От общия брой на субектите (n = 2274) в клиничните проучвания от 56 процента са 65 години и над 16 процента са били на 75 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези субекти и по -млади лица и други докладвани клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена. Фармакокинетичните изследвания не разкриват никакви въздействия върху възрастта върху метаболизма на разпределение на абсорбцията и елиминиране на цилостазол и неговите метаболити.

Чернодробно увреждане

Не се изисква корекция на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Пациентите с умерено или тежко чернодробно увреждане не са проучени в клинични изпитвания и не могат да бъдат предоставени препоръки за дозиране [виж Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Не се изисква корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Пациентите на диализа не са изследвани, но е малко вероятно цилостазолът да бъде отстранен ефективно чрез диализа поради високото му свързване на протеини (95-98%) [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за плота

Информацията за остро предозиране с плет при хора е ограничена. Признаците и симптомите на остра предозиране могат да се очаква да бъдат тези на прекомерния фармакологичен ефект: Техикардия на диарията на тежко главоболие диария и евентуално сърдечна аритмия. Пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван и да се получи поддържащо лечение. Тъй като цилостазолът е силно свързан с протеини, е малко вероятно той да бъде отстранен ефективно чрез хемодиализа или перитонеална диализа. Устният Ld ₅₀ на цилостазол е по -голям от 5 g на kg при мишки и плъхове и по -голям от 2 g на kg при кучета.

Противопоказания за PLETAL

Плетал е противопоказан при пациенти с:

• Heart failure of any severity: Cilostazol and several of its metabolites are inhibitors of phosphodiesterase III. Several drugs with this pharmacologic effect have caused decreased survival compared to placebo in patients with class III-IV heart failure.
• Свръхчувствителност към цилостазол или каквито и да било компоненти на плетки (напр. Анафилаксия ангиоедем)

Клинична фармакология for Pletal

Механизъм на действие

Плетната и няколко от неговите метаболити инхибират активността на фосфодиестеразата III и потискат разграждането на CAMP с резултат на увеличаване на CAMP в тромбоцитите и кръвоносните съдове, което води до инхибиране на агрегацията на тромбоцитите и вазодилатацията съответно.

Плеталната обратимо инхибира агрегацията на тромбоцитите, индуцирана от различни стимули, включително епинефрин на тромбин ADP колаген арахидонова киселина и стрес на срязване.

Сърдечно -съдови ефекти

Цилостазолът засяга както съдовите легла, така и сърдечно -съдовата функция. Той произвежда хетерогенна дилатация на съдови легла с по -голяма дилатация в бедрените легла, отколкото в прешлените каротидни или превъзходни мезентериални артерии. Бъбречните артерии не отговарят на ефектите на цилостазол.

При кучета или циномолгус маймуни цилостазол повишава сърдечната честота на миокардната контрактилна сила и коронарния кръвен поток, както и камерната автоматичност, както би се очаквало за PDE III инхибитор. Конвизионността на лявата камера се увеличава в дози, необходими за инхибиране на агрегацията на тромбоцитите. A-V провеждането се ускорява. При хората сърдечната честота се увеличава по дозо-пропорционален начин със средна стойност 5,1 и 7,4 удара в минута при пациенти, лекувани с 50 и 100 mg два пъти дневно.

Фармакодинамика

Ефектите на цилостазол върху агрегацията на тромбоцитите се оценяват както при здрави лица, така и при пациенти със стабилни симптоми на церебрална тромбоза церебрална емболия преходна исхемична атака или мозъчна артериосклероза в редица дози от 50 mg всеки ден до 100 mg три пъти на ден. Цилостазолът значително инхибира агрегацията на тромбоцитите по зависим от дозата начин. Ефектите се наблюдават още 3 часа след дозата и продължават до 12 часа след една доза. След хронично приложение и изтегляне на цилостазол ефектите върху агрегацията на тромбоцитите започнаха да отшумяват 48 часа след оттеглянето и се връщат в изходното ниво до 96 часа без ефект на отскок. Цилостазол доза от 100 mg два пъти дневно последователно инхибира агрегацията на тромбоцитите, индуцирана с арахидонова киселина колаген и аденозин дифосфат (ADP). Времето за кървене не е повлияно от приложението на цилостазол.

Ефектите върху циркулиращите плазмени липиди са изследвани при пациенти, приемащи плет. След 12 седмици в сравнение с плацебо плитче 100 mg два пъти дневно произвежда намаляване на триглицеридите от 29,3 mg/dl (15%) и увеличаване на HDL-холестерола от 4,0 mg/dL (≅10%).

Лекарствени взаимодействия

Аспирин

Краткосрочно (по-малко или равно на 4 дни) съвместно приложение на аспирин с плота увеличава инхибирането на ADP-индуцираното бивш живот Агрегация на тромбоцитите само с 22% -37% в сравнение с аспирин или плетки. Краткосрочно (по-малко или равно на 4 дни) съвместно приложение на аспирин с плитче увеличава инхибирането на индуцираното от арахидонова киселина, индуцирана от арахидонова киселина бивш живот Агрегацията на тромбоцитите с 20% в сравнение само с плота и с 48% в сравнение само с аспирина. Въпреки това краткосрочното съвместно приложение на аспирина с плеттал няма клинично значително влияние върху PT APTT или времето за кървене в сравнение само с аспирина. Ефектите от дългосрочното съвместно приложение в общата популация са неизвестни.

В осем рандомизирани плацебо-контролирани двойно-слепи клинични изпитвания аспиринът е съвместно с цилостазол до 201 пациенти. Най-честите дози и средната продължителност на аспиринната терапия са 75-81 mg дневно в продължение на 137 дни (107 пациенти) и 325 mg дневно в продължение на 54 дни (85 пациенти). Не е имало очевидно увеличение на честотата на хеморагичните неблагоприятни ефекти при пациенти, приемащи цилостазол и аспирин в сравнение с пациенти, приемащи плацебо и еквивалентни дози аспирин.

Варфарин

Цилостазол не инхибира фармакологичните ефекти (Pt APTT време за кървене или агрегация на тромбоцити) на R-и S-Warfarin след единична доза от 25 mg варфарин. Ефектът на съпътстващото многократно дозиране на варфарин и плитка върху фармакодинамиката и на двете лекарства е неизвестен.

Фармакокинетика

Петталът се абсорбира след перорално приложение. Храната с високо съдържание на мазнини увеличава усвояването с приблизително 90% увеличение на CMAX и 25% увеличение на AUC. Абсолютната бионаличност не е известна. Цилостазолът се метаболизира широко от чернодробните цитохром Р-450 ензими главно 3A4 и в по-малка степен 2C19 с метаболити до голяма степен се отделя в урина. Два метаболита са активни с един метаболит, който изглежда, че представлява поне 50% от фармакологичната (PDE III инхибиране) след прилагане на плота.

Фармакокинетика are approximately dose proportional. Cilostazol и its active metabolites have apparent elimination half-lives of about 11-13 hours. Cilostazol и its active metabolites accumulate about 2-fold with chronic administration и reach steady state blood levels within a few days. The pharmacokinetics of Цилостазол и its two major active metabolites were similar in healthy subjects и patients with периодична клаудикация due to peripheral arterial disease (PAD). Figure 1 shows the mean plasma concentration-time profile at steady state after multiple dosing of Петтал 100 mg twice daily.

Фигура 1: Среден профил на време на концентрация в стабилно състояние след множествено дозиране на плота 100 mg два пъти дневно

Разпределение

Цилостазолът е 95 -98% протеин, свързан предимно с албумин. Свързването за 34-дехидро-цилостазол е 97,4%, а за 4-транс-хидрокси-цилостазол е 66%. Лекото чернодробно увреждане не повлиява свързването на протеини. Свободната фракция на цилостазол е с 27% по -висока при лица с бъбречно увреждане, отколкото при здрави доброволци. Изместването на цилостазол от плазмените протеини чрез еритромицин хинидин варфарин и омепразол не е клинично значимо.

Метаболизъм

Цилостазолът се елиминира предимно чрез метаболизъм и последваща екскреция на урина на метаболити. Въз основа на in vitro Проучвания първичните изоензими, участващи в метаболизма на цилостазол, са CYP3A4 и в по -малка степен CYP2C19. Ензимът, отговорен за метаболизма на 34-дехидро-цилостазол Най-активният от метаболитите, не е известен.

След перорално приложение от 100 mg радиомаркиран цилостазол 56% от общите аналити в плазмата е цилостазол 15% е 34-дехидро-цилостазол (4-7 пъти по-активен като цилостазол) и 4% е 4´-варан-хидрокси-цилостазол (20% толкова активен като цилостазол).

Елиминиране

Основният път на елиминиране е чрез урината (74%), като останалата част е отделена в изпражнения (20%). В урината не се отделя измеримо количество непроменен цилостазол и по-малко от 2% от дозата се отделя като 34-дехидроцилостазол. Около 30% от дозата се отделя в урина като 4-транс-хидрокси-цилостазол. Останалата част е екскретирана, тъй като други метаболити никой от които не надвишава 5%. Няма данни за индуциране на чернодробни микроензими.

Специални популации

Възраст и пол

Общите и несвързани орални клирънс, коригирани за телесното тегло на цилостазол и неговите метаболити, не се различават значително по отношение на възрастта (50 до 80 години) или пол.

Пушачи

Фармакокинетичният анализ на популацията предполага, че тютюнопушенето намалява експозицията на цилостазол с около 20%.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на цилостазол и неговите метаболити са сходни при лица с лека чернодробна болест в сравнение със здрави индивиди.

Пациентите с умерено или тежко чернодробно увреждане не са проучени.

Бъбречно увреждане

Общата фармакологична активност на цилостазол и неговите метаболити е била сходна при лица с леко до умерено бъбречно увреждане и здрави индивиди. Тежкото бъбречно увреждане повишава нивата на метаболит и променя свързването на протеина на протеина на родителя. Очакваната фармакологична активност обаче се основава на плазмените концентрации и относителната PDE III, инхибираща потентността на родителските лекарства и метаболитите, изглежда малко променена. Пациентите на диализа не са изследвани, но е малко вероятно цилостазол да бъде отстранен ефективно чрез диализа поради високото му свързване на протеини (95 -98%).

Лекарствени взаимодействия

Цилостазол изглежда не инхибира CYP3A4.

Варфарин

Цилостазолът не инхибира метаболизма на R-и S-Warfarin след единична доза от 25 mg варфарин.

Клопидогрел

Множество дози клопидогрел не увеличават значително стационарните плазмени концентрации на цилостазол.

Силни инхибитори на CYP3A4

Доза за грундиране на кетоконазол 400 mg (силен инхибитор на CYP3A4) е дадена един ден преди съвместното приложение на единични дози кетоконазол 400 mg и цилостазол 100 mg. Този режим увеличи цилостазол CMAX с 94% и AUC със 117%. Други силни инхибитори на CYP3A4 като итраконазол вориконазол кларитромицин ритонавир сакинавир и нефазодон се очаква да имат подобен ефект [виж Доза и приложение Лекарствени взаимодействия ].

Умерени инхибитори на CYP3A4

Еритромицин и други макролидни антибиотици

Еритромицинът е умерено силен инхибитор на CYP3A4. Коадминацията на еритромицин 500 mg на всеки 8h с една доза цилостазол 100 mg повишава цилостазол CMAX с 47% и AUC със 73%. Инхибирането на метаболизма на цилостазол от еритромицин увеличава AUC на 4-транс-хидроксисилостазол с 141% [виж Доза и приложение ].

Diltiazem

Diltiazem 180 mg decreased the clearance of Цилостазол by ~30%. Cilostazol Cmax increased ~30% и AUC increased ~40% [see Доза и приложение ].

Сок от грейпфрут

Сокът от грейпфрут увеличава CMAX на цилостазол с ~ 50%, но няма ефект върху AUC.

Инхибитори на CYP2C19

Омепразол

Коадминацията на омепразол не влияе значително на метаболизма на цилостазол, но системната експозиция на 34-дехидро-цилостазол е увеличена с 69% вероятно резултатът от мощното инхибиране на омепразол от CYP2C19 [виж Доза и приложение ].

Хинидин

Съпътстващото приложение на хинидин с единична доза цилостазол 100 mg не променя фармакокинетиката на цилостазол.

Ловастатин

Съпътстващото приложение на ловастатин с цилостазол намалява цилостазол CSS MAX и AUCτ с 15%. Има и намаление, макар и незначително в концентрациите на метаболит на цилостазол. Коадминацията на цилостазол с ловастатин увеличава ловастатин и ß-хидроксиловастатин AUC приблизително 70% и не се очаква да бъде клинично значим.

Токсикология на животните и/или фармакология

Многократно перорално приложение на цилостазол на кучета (30 или повече mg/kg/ден в продължение на 52 седмици 150 или повече mg/kg/ден в продължение на 13 седмици и 450 mg/kg/ден в продължение на 2 седмици) произвежда сърдечно -съдови лезии, включващи ендокарда на хемосидерина и фиброза в лявата вентрика на хеморага в десния хеморагиране и отлагане на хемосидерин на лявата част на ендокарда на хемосидерина и фиброза в лявата вентрика на хеморага на лявата част на хеморахата на лявата камера на хемосидерина на лявата проветка. Стената на интимното сгъстяване на коронарната артерия на коронарната артерия и коронарния артерит и периартерит. При най-ниската доза, свързана със сърдечно-съдовите лезии в 52-седмичното изследване системна експозиция (AUC) към несвързан цилостазол, е по-малко от тази, наблюдавана при хората при максимална препоръчителна човешка доза (MRHD) от 100 mg два пъти дневно. Подобни лезии са съобщени при кучета след прилагането на други положителни инотропни средства (включително PDE III инхибитори) и/или вазодилиращи агенти. Не са наблюдавани сърдечно -съдови лезии при плъхове след 5 или 13 седмици прилагане на цилостазол при дози до 1500 mg/kg/ден. При тази доза системни експозиции (AUCs) към несвързан цилостазол са били само около 1,5 и 5 пъти (мъжки и женски плъхове съответно) експозицията, наблюдавана при хора при МРХ. Сърдечно -съдовите лезии също не се наблюдават при плъхове след 52 седмици прилагане на цилостазол при дози до 150 mg/kg/ден. При тази доза системни експозиции (AUCs) към несвързан цилостазол са около 0,5 и 5 пъти (мъжки и женски плъхове съответно) експозицията при хора при МРХД. При женски плъхове цилостазол AUC са сходни при 150 и 1500 mg/kg/ден. Сърдечно -съдовите лезии също не се наблюдават при маймуни след перорално приложение на цилостазол в продължение на 13 седмици при дози до 1800 mg/kg/ден. Докато тази доза цилостазол води до фармакологични ефекти при маймуни плазмени нива на цилостазол е по -малка от тези, наблюдавани при хора, дадени на МРХ, и тези, наблюдавани при кучета, дадени дози, свързани със сърдечно -съдови лезии.

Клинични изследвания

Способността на Плет да подобрява пешеходното разстояние при пациенти със стабилни периодична клаудикация е проучен в осем рандомизирани плацебо-контролирани двойно-слепи изпитвания от 12 до 24 седмици продължителност, включващи 2274 пациенти, използващи дози от 50 mg два пъти дневно (n = 303) 100 mg два пъти дневно (n = 998) и плацебо (n = 973). Ефикасността се определя предимно от промяната на максималното пешеходно разстояние от изходното ниво (в сравнение с промяната на плацебо) на един от няколко стандартизирани теста за бягаща пътека за упражнения.

В сравнение с пациенти, лекувани с плацебо пациенти, лекувани с Петтал 50 или 100 mg два пъти дневно, изпитват статистически значими подобрения в разстоянията в ходенето както за разстоянието, преди началото на болката в клаудикацията и разстоянието преди да се ограничават симптомите, ограничаващи упражненията (максимално пешеходно разстояние). Ефектът на плитната върху пешеходното разстояние се наблюдава още в първата точка за наблюдение на терапия от две или четири седмици.

Фигура 2 изобразява средното процентно подобрение на максималното пешеходно разстояние в края на изследването за всяко от осемте проучвания.

Фигура 2: Процент средно подобрение на максималното пешеходно разстояние в края на проучването за емитрандомизираните двойно-слепи плацебо-контролирани клинични изпитвания

В осемте клинични проучвания обхвата на подобряване на максималното пешеходно разстояние при пациенти, лекувани с PLETAL 100 mg два пъти дневно, експресирана като промяната от изходното ниво е била 28% до 100%.

Съответните промени в групата на плацебо бяха –10% до 41%.

Въпросникът за увреждане на ходенето, който беше приложен в шест от осемте клинични изпитвания, оценява въздействието на терапевтична интервенция върху способността за ходене. При обединен анализ на шестте изпитвания пациенти, лекувани или с плет 100 mg два пъти дневно, или 50 mg два пъти дневно съобщават подобрения в скоростта на ходене и разстоянието на пешеходите в сравнение с плацебо. Подобренията в ефективността на ходенето се наблюдават в различните оценени субпопулации, включително тези, дефинирани от статута на тютюнопушене на пола Продължителност на захарната на периферната артерия и съпътстващата употреба на бета блокери или блокерите на калциевите канали. Плетал не е проучен при пациенти с бързо прогресиране на клаудикация или при пациенти с болка в краката при покойна исхемична язви на краката или гангрена. Неговите дългосрочни ефекти върху запазването на крайниците и хоспитализацията не са оценени.

Проведено е рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване на фаза IV за оценка на дългосрочните ефекти на цилостазол по отношение на смъртността и безопасността при 1439 пациенти с периодична клаудикация и без сърдечна недостатъчност. Изпитването спря рано поради затруднения с записване и по -ниска от очакваната обща смъртност. По отношение на смъртността наблюдаваните 36-месечни проценти на събития в Каплан-Майер за смъртта при изследване на лекарството със средно време за изследване от 18 месеца е 5,6% (95% CI от 2,8 до 8,4%) на цилостазол и 6,8% (95% CI от 1,9 до 11,5%) при плацебо. Тези данни изглеждат достатъчни, за да изключат 75% увеличение на риска от смъртност върху цилостазол, който е бил априори Хипотеза за изследване.

Информация за пациента за Петтал

Петтал ^®
(Play-Tal)
(Cilostazol) Таблетки за орална употреба

Прочетете тази информационна листовка на пациента, преди да започнете да приемате Петтал и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с Вашия лекар за вашето медицинско състояние или вашето лечение.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Pletal?

Петтал can cause serious side effects:

• Петтал (Цилостазол) stops a protein called phosphodiesterase III from working. Other similar drugs which affect this protein may cause death if you already have heart problems called class 3 to 4 (III-IV) сърдечна недостатъчност . Не Вземете Pletal, ако имате сърдечна недостатъчност от всякакъв вид.

Какво е PLETAL?

Петтал is a prescription medicine used to reduce the symptoms of периодична клаудикация и can increase your ability to walk further distances.

Не е известно дали плота е безопасен и ефективен за употреба при деца.

Как работи Pletal?

Подобряването на симптомите може да се случи веднага след 2 седмици, но може да отнеме до 12 седмици.

Кой не трябва да приема Pletal?

Не take Петтал if you:

• Имайте сърдечни проблеми (сърдечна недостатъчност)
• са алергични към цилостазол или някоя от съставките в плет. Вижте края на тази листовка за пълен списък на съставките в Pletal.

Кажете на Вашия лекар, преди да приемете това лекарство, ако имате някое от тези състояния.

Какво трябва да кажа на лекаря си, преди да приема Pletal?

Преди да вземете PLETAL, кажете на Вашия лекар, ако сте:

• Пийте сок от грейпфрут. Приемането на плет и пиенето на сок от грейпфрут може да увеличи количеството на плота, причиняващи странични ефекти.
• имат други медицински състояния
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали плота ще навреди на вашето неродено бебе.
• Кърменето или планирането на кърмене. Не е известно дали Петтал преминава в кърмата ви. Вие и Вашият лекар трябва да решите дали ще приемате плота или кърмите. Не трябва да правите и двете.

Кажете на Вашия лекар за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки.

Попитайте Вашия лекар за списък на тези лекарства, ако не сте сигурни. Можете да поискате от вашия фармацевт списък с лекарства, които взаимодействат с Pletal. Познайте лекарствата, които приемате. Дръжте списък с тях, който да покажете на Вашия лекар и фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как трябва да приемам плота?

• Вземете PLETAL точно както вашият лекар ви казва да го вземете.
• Вашият лекар ще ви каже колко плота да вземете и кога да го вземете.
• Вашият лекар може да промени дозата ви, ако е необходимо.
• Вземете Pletal 30 минути преди Ядете или 2 часа след Ядеш.

Какви са възможните странични ефекти на Петтала?

Петтал may cause serious side effects including:

• сърдечни проблеми. Приемането на плитка може да ви накара да имате сърдечни проблеми, включително бърз сърдечен бит сърцебиене нередовен сърдечен пулс и Ниско кръвно налягане .
• Вижте коя е най -важната информация, която трябва да знам за Pletal?
• Тежки алергични реакции (анафилаксия ангиоедем). Обадете се на Вашия лекар или отидете веднага в най -близкото спешно отделение, ако имате някое от следните признаци или симптоми на тежка алергична реакция:
  • кошери
  • Проблем с дишането или хрипове
  • замаяност
  • Подуване на лицето ви устни уста или език
• промени в броя на кръвните ви клетки (тромбоцитопения или левкопения). Вашият лекар трябва да прави кръвни тестове, за да провери броя на кръвните ви клетки, докато приемате Петтал.

Най -често срещаните странични ефекти на плетка включват:

• главоболие
• диария
• Ненормални изпражнения

Кажете на Вашия лекар, ако имате някакъв страничен ефект, който ви притеснява или не изчезва. Това не са всички възможни странични ефекти на плет. За повече информация попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам плота?

Съхранявайте слота при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Дръжте плет и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на плота.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте PLETAL за условие, за което не е предписано. Не давайте потомство на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Тази информация за пациента обобщава най -важната информация за Петтал. Ако искате повече информация, поговорете с Вашия лекар. Можете да попитате вашия фармацевт или лекар за информация за Pletal, който е написан за здравни специалисти.

За повече информация отидете на www.otsuka-us.com или се обадете на 1-800-441-6763.

Какви са съставките в Петтал?

Активна съставка: Цилостазол

Неактивни съставки: карбоксиметилцелулозен калциев царевичен нишесте хидроксипропил метилцелулоза 2910 магнезиев стеарен микрокристална целулоза

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.