Симкор

Описание за Simcor

Таблетките Simcor съдържат ниацин с удължено освобождаване (Niaspan) и Simvastatin в комбинация. Симвастатин Инхибиторът на HMG-CoA редуктаза и ниацин са и двете липидни промени в липидите.

Ниацин с удължено освобождаване

Ниацинът е никотинова киселина или 3-пиридинекарбоксилна киселина. Ниацинът е бял нехигроскопски кристален прах, който е много разтворим във водно кипене на етанол и пропилен гликол. Той е неразтворим в етилов етер. Емпиричната формула на ниацин е c ₆ H ₅ Не ₂ и its molecular weight is 123.11. Ниацин has the following structural formula:

Симвастатин

Симвастатин is butanoic acid 22-dimethyl-123788a-hexahydro-3-7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-1-naphthalenyl ester [1S-[1α3α7β8β(2S*4S*)-8aβ]]. Симвастатин is a white to off-white nonhygroscopic crystalline powder that is practically insoluble in water и freely soluble in chloroform methanol и ethanol. The empirical formula of Симвастатин is C ₂₅ H ₃₈ O ₅ и its molecular weight is 418.57. Симвастатин has the following structural formula:

Simcor е достъпен за перорално приложение като таблетки, съдържащи 500 mg ниацин с удължено освобождаване (Niaspan) и 20 mg Simvastatin (Simcor 500/20 mg) 500 mg ниацин удължено освобождаване (Niaspan) и 40 mg simvastatin (Simcor 500/40 mg) 750 mg от niacin удължен-RELEAS Simvastatin (Simcor 750/20 mg) 1000 mg ниацин удължено освобождаване (Niaspan) и 20 mg симвастатин (Simcor 1000/20 mg) и 1000 mg ниацин удължено освобождаване (Niaspan) и 40 mg simvastatin (simcor 1000/40 mg). Всяка таблетка съдържа следните неактивни съставки: хипромелозен повидон стеаринова киселина полиетилен гликол бутилиран хидроксианизол FD

Какво е генеричното за Flomax

Използване за Simcor

Терапията с отклоняващи се липиди трябва да бъде само един компонент на интервенцията на множеството рисков фактор при индивиди със значително повишен риск от атеросклеротично съдово заболяване поради хиперхолестеролемия. Лекарствената терапия е посочена като допълнение към диетата, когато отговорът на диета, ограничена при наситени мазнини и холестерол и други нефармакологични мерки, е неадекватна.

Пациенти с хиперхолестеролемия, изискващи модификации на липидните профили

Симкор

SIMCOR е показан да намали TOTAL-C LDL-C APO B NON-HDL-C TG или за увеличаване на HDL-C при пациенти с първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия, когато лечението с монотерапия на Симвастатин или монотерапия с удължено освобождаване на ниацин се счита за неадекватна.

SIMCOR е показан да намали TG при пациенти с хипертриглицеридемия, когато лечението с монотерапия с симвастатин или ниацин монотерапия с удължено освобождаване се счита за неадекватна.

Ограничения на употребата

Не е установена постепенна полза от Simcor за сърдечно -съдова заболеваемост и смъртност над тази, демонстрирана за монотерапия на Simvastatin и ниацин монотерапия.

Ниацин с удължено освобождаване един от компонентите на Simcor в дози от 1500-2000 mg/ден в комбинация със симвастатин не намалява честотата на сърдечно-съдови събития повече от Simvastatin в рандомизирано контролирано изпитване на пациенти с сърдечно-съдово заболяване и средни базови нива на LDL-C от 74 mg на децилитър [виж [на децилитър [виж и средни базови нива на LDL-C в рандомизирано контролирано изпитване на пациенти с сърдечно-съдово заболяване и средни базови LDL-C нива на 74 mg на децилитър [виж [средно базови нива на LDL-C в рандомизирано контролирано изпитване на пациенти с сърдечно-съдово заболяване и средни базови нива на LDL-C от 74 mg на децилитър [виж. Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Дозировка за Simcor

Препоръчително дозиране

Simcor трябва да се приема като единична дневна доза преди лягане със закуска с ниско съдържание на мазнини. Понастоящем пациентите, които не са на ниацин с удължено освобождаване, и пациентите, които понастоящем са на ниацинови продукти, различни от удължено освобождаване на ниацин, трябва да стартират Simcor на единична таблетка 500/20 mg дневно преди лягане. Пациентите, които вече приемат симвастатин от 20 до 40 mg, които се нуждаят от допълнително управление на нивата на липидите си, могат да бъдат стартирани на доза на Simcor от 500/40 mg веднъж дневно преди лягане [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The dose of niacin extendedrelease should not be increased by more than 500 mg daily every 4 weeks - see Table 1.

Таблица 1: Препоръчително дозиране на ниацин с удължено освобождаване

Препоръчителната доза за поддържане на Simcor е 1000/20 mg до 2000/40 mg (две таблетки 1000/20 mg) веднъж дневно в зависимост от поносимостта на пациента и нивата на липидите. Ефикасността и безопасността на дозите на Simcor, над 2000/40 mg дневно, не са проучени и следователно не се препоръчват.

Ако терапията на Simcor е прекратена за удължен период от време (> 7 дни), се препоръчва повторно титтриране, както се понася. Таблетките на Simcor трябва да се приемат цели и не трябва да се счупват натрошени или дъвчени преди преглъщане.

Поради повишения риск от хепатотоксичност с други модифицирани освобождаващи (продължително освобождаване или таймера) препарати с ниацин или незабавно освобождаване (кристално) ниацин simcor трябва да бъдат заместени само с еквивалентни дози ниацин удължено освобождаване (Niaspan).

Промиване [виж Нежелани реакции ] може да бъде намален по честота или тежест чрез предварително третиране с аспирин до препоръчителната доза от 325 mg (взета приблизително 30 минути преди дозата на Simcor). Промиването на сърбеж и стомашно -чревния дистрес също се намалява чрез постепенно увеличаване на дозата ниацин (вижте таблица 1) и избягване на прилагането на празен стомах. Съпътстващите алкохолни топли напитки или пикантните храни могат да увеличат страничните ефекти на промиването и сърбежа и трябва да се избягват около времето на поглъщане на Симкор.

Съвместно приложение с други лекарства

Пациенти, приемащи амиодарон амлодипин или ранолазин

• Дозата на simcor не трябва да надвишава 1000/20 mg/ден [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Китайски пациенти, приемащи simcor

Поради повишен риск от миопатия при китайски пациенти, приемащи симвастатин 40 mg, съвместно с дози, модифициращи липиди (≥ 1 g/ден ниацин) на продукти, съдържащи ниацин, трябва да се използват, когато предписват SIMCOR в дози, които надвишават 1000/20 mg/ден на китайски пациенти. Причината за повишения риск от миопатия не е известна. Не е известно също дали рискът от миопатия при съвместно приложение на симвастатин с липидни дози продукти, съдържащи ниацин Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Таблетките на Simcor са формулирани за перорално приложение в следните комбинации от сила:

Таблица 2: Силови страни на таблетите Simcor

Съхранение и обработка

Simcor 500 mg/20 mg 750 mg/20 mg и 1000 mg/20 mg таблетки се предлагат като сини не -коефициенти, отпечатани с черно мастило и пакетирани в бутилки от 90 таблетки. Simcor 500 mg/40 mg и 1000 mg/40 mg таблетки се предлагат като тъмносини неселяни таблетки, отпечатани с бяло мастило и пакетирани в бутилки от 90 таблетки. Всеки таблет се отпечатва от едната страна с логото на A и кодов номер, специфичен за силата на таблета. Моля, вижте таблицата по -долу:

Съхранение

Съхранявайте при контролирана стайна температура 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F).

Произведено от: Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 за Abbvie Inc. Северна Чикаго IL 60064 САЩ Ревизиран: Март 2013 г.

Странични ефекти for Симкор

Преглед

В контролирано клинично проучване 14% от пациентите, рандомизирани на Simcor, прекратяват терапията поради неблагоприятно събитие. Епизодите на промиване (т.е. сърбеж на топло зачервяване и/или изтръпване) бяха най-често срещаните нежелани реакции на лечението, възникващи при до 59% от пациентите, лекувани с Simcor. Спонтанните доклади с ниацин с удължено освобождаване и клинични проучвания на Simcor предполагат, че промиването може да бъде придружено от симптоми на замаяност или синкоп тахикардия на проницателност, задушаване на изпотяване на изпотяване/усещане за изгаряне на кожата и/или оток.

Опит с клинични проучвания

Симкор

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Описаните по -долу данни за безопасност отразяват експозицията на Simcor при 403 пациенти в контролирано проучване за период от 6 месеца.

Промиване

Промиване (warmth redness itching и/or tingling) occurred in up to 59% of patients treated with SIMCOR. Промиване resulted in study discontinuation for 6.0% of patients.

По -често срещани нежелани реакции

В допълнение към промиването на нежелани реакции, възникващи при ≥ 3% от пациентите (независимо от причинно -следствената връзка), лекувани с SIMCOR, са показани в таблица 4 по -долу:

Таблица 4: Нежелани реакции, възникващи при ≥ 3% от пациентите при контролирано клинично изпитване

Атеротромбозна интервенция при метаболитен синдром с нисък HDL/високи триглицериди: Въздействие върху глобалните здравни резултати (AIM-висока)

In AIM-HIGH involving 3414 patients (mean age of 64 years 15% women 92% Caucasians 34% with diabetes mellitus) with stable previously diagnosed cardiovascular disease all patients received simvastatin 40 to 80 mg per day plus ezetimibe 10 mg per day if needed to maintain an LDL-C level of 40-80 mg/dL and were randomized to receive NIASPAN 1500-2000 mg/day (n = 1718) или съвпадение на плацебо (IR ниацин 100-150 mg n = 1696). Честотата на нежеланите реакции на кръвната глюкоза се увеличава (NULL,4% срещу 4,5%), а захарният диабет (NULL,6% срещу 2,2%) е значително по -висока в групата на Simvastatin плюс Niaspan в сравнение с групата на Simvastatin плюс плацебо. Има 5 случая на рабдомиолиза, отчитат 4 (NULL,2%) в групата на Simvastatin плюс Niaspan и един ( <0,1%) in the Симвастатин plus placebo group [see Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Симвастатин

При предварително маркетингови контролирани клинични проучвания и техните отворени разширения (2423 пациенти със средна продължителност на проследяването от приблизително 18 месеца) 1,4% от пациентите са прекратени поради нежелани реакции. Най -често съобщаваните нежелани реакции (честота> 1%) в клиничните изпитвания, контролирани от симвастатин, са: главоболие (NULL,5%) коремна болка (NULL,5%) запек (NULL,3%) Горна дихателна инфекция (NULL,1%) диария (NULL,9%) и метета (NULL,9%).

Други клинични изследвания

В клинично изпитване, при което 12064 пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда са лекувани със симвастатин (средно проследяване 6,7 години) честотата на миопатията (дефинирана като необяснима мускулна слабост или болка със серумна креатин киназа [CK]> 10 пъти горната граница на нормалната норма [ULN])) при пациенти на пациенти на 80 mg/ден е приблизително 0,9% в сравнение с 0,02% за пациенти на 20 mg/ден е приблизително 0,9% в сравнение с 0,02% за пациенти на 20 mg/ден е приблизително 0,9% в сравнение с 0,02% за пациенти на 20 mg. Честотата на рабдомиолизата (дефинирана като миопатия с CK> 40 пъти ULN) при пациенти на 80 mg/ден е приблизително 0,4% в сравнение с 0% за пациенти на 20 mg/ден. Честотата на миопатията, включително рабдомиолизата, е най -висока през първата година и след това значително намалява през следващите години на лечение.

Ниацин с удължено освобождаване

В плацебо-контролирани клинични изпитвания (n = 245) епизоди на промиване бяха най-често срещаните нежелани събития (до 88% от пациентите) за удължено освобождаване на ниацин. Други нежелани събития, възникващи при 5%или повече от пациентите, лекувани с ниацин с удължено освобождаване, са главоболие (9%) диария (7%) гадене (5%) ринит (5%) и диспепсия (4%) при поддържаща доза от 1000 mg дневно.

Клинични лабораторни аномалии

Симкор

Химия

Повишаване на серумните трансаминази [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] CK гладно глюкозна киселина алкална фосфатаза LDH амилаза γ-глутамил транспептидаза билирубин и намаляване на тестовете за функция на фосфор и анормални щитовидни жлеза.

Хематология

Намаляване на броя на тромбоцитите и удължаване на PT [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Опит за постмаркетиране

Вижте също пълната информация за предписването на разширеното издание на Niacin (Niaspan) и продуктите на Simvastatin.

Тъй като по -долу реакциите се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, обикновено не е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Симвастатин

Следните допълнителни нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на симвастатин след придружител. Hypersensitivity reaction including one or more of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome vasculitis purpura thrombocytopenia leucopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinophilia arthritis photosensitivity chills toxic epidermal necrolysis erythema multiforme Stevens-Johnson syndrome urticaria Диспнея на треска и артралгия; pancreatitis hepatitis fatal and non-fatal hepatic failure pruritus cataracts polymyositis dermatomyositis polymyalgia rheumatica tendon rupture peripheral neuropathy erectile dysfunction depression interstitial lung disease alopecia a variety of skin changes (e.g. nodules discoloration dryness of skin/mucous membranes changes to hair/nails) muscle Крампи повръщат неразположение.

Има редки съобщения за имуно-медиирана некротизираща миопатия с употреба на статини [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Има редки съобщения за постмаркетинг за когнитивно увреждане (например забрава за загуба на памет, объркване на амнезия за увреждане на паметта), свързано с употребата на статини. Тези познавателни проблеми са докладвани за всички статини. Докладите обикновено са несериозни и обратими при прекратяване на статини с променливи времена до появата на симптоми (1 ден до години) и разрешаване на симптомите (медиана от 3 седмици).

Ниаспан

Следните допълнителни нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Niaspan след одобрение. Реакция на свръхчувствителност, включително една или повече от следните характеристики: Анафилаксия диспнея ангиоедем език оток ларинкса оток на лице Laryngismus; тахикардия предсърдно мъждене Други сърдечни аритмии на сърцебиене Хипотония Постурална хипотония замаяност Синкоп промиване на изгаряне/усещане за изгаряне на кожа Жълца периферна оток Астения нервност безсъние мигрена подагра и намалена глюкозна толерантност.

Лекарствени взаимодействия for Симкор

Не са проведени проучвания за взаимодействие с лекарства с Simcor. Въпреки това са отбелязани следните взаимодействия с отделните компоненти на Simcor:

Симвастатин

Силни CYP3A4 инхибитори циклоспорин или даназол

Силни CYP3A4 инхибитори: Симвастатин като няколко други инхибитори на HMG-CoA редуктаза е субстрат на CYP3A4. Симвастатинът се метаболизира от CYP3A4, но няма инхибиторна активност на CYP3A4; Следователно не се очаква да повлияе на плазмените концентрации на други лекарства, метаболизирани от CYP3A4.

Повишените плазмени нива на инхибиторната активност на HMG-COA редуктаза увеличават риска от миопатия и рабдомиолиза, особено с по-високи дози Simcor [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ]. Concomitant use of drugs labeled as having a strong inhibitory effect on CYP3A4 is contraindicated [see Противопоказания ]. If treatment with itraconazole ketoconazole posaconazole erythromycin clarithromycin or telithromycin is unavoidable therapy with SIMCOR must be suspended during the course of treatment.

Въпреки че е проучен клинично вориконазол, е показано, че инхибира метаболизма на ловастатин in vitro (Човешки чернодробни микрозоми). Следователно вориконазол вероятно ще увеличи плазмената концентрация на симвастатин. Препоръчва се корекцията на дозата на Simcor да се разглежда по време на съпътстваща употреба на вориконазол и Simcor, за да се намали рискът от миопатия, включително рабдомиолиза [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Циклоспорин или Даназол: Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, се увеличава чрез съпътстващо приложение на циклоспорин или даназол. Следователно съпътстващата употреба на тези лекарства е противопоказана [виж Противопоказания Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Ползи и странични ефекти на Tribulus terrestris

Верапамил или Дилтиазем

Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, се увеличава чрез съпътстващо приложение на верапамил или дилтиазем с дози симвастатин над 10 mg. Тъй Противопоказания Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Лекарства, понижаващи липидите, които могат да причинят миопатия, когато се дават самостоятелно

Gemfibrozil: противопоказано с Simcor [виж Противопоказания и Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Други fibrates: Combined use with SIMCOR should be avoided [see Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Амлодипин или железоп

Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, се увеличава чрез съпътстващо приложение на амлодипин или ранолазин [виж Доза и приложение и Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Table 5 in Клинична фармакология ].

Пропранолол

При здрави мъжки доброволци се наблюдава значително намаляване на средния CMAX, но няма промяна в AUC за общия симвастатин и активните инхибитори със съпътстващо приложение на единични дози симвастатин и пропранолол. Клиничната значимост на тази констатация е неясна. Фармакокинетиката на енантиомерите на пропранолол не са засегнати.

Дигоксин

Съпътстващото приложение на единична доза дигоксин при здрави мъжки доброволци, получаващи симвастатин, доведе до леко повишаване (по -малко от 0,3 ng/ml) в концентрации на дигоксин в плазма (измерено с радиоимуноанализ) в сравнение с съпътстващото приложение на плацебо и дигоксин. Пациентите, които приемат дигоксин, трябва да се наблюдават по подходящ начин, когато е иницииран Simcor.

Coumarin антикоагуланти

При нормални доброволци и хиперхолестеролемични пациенти Simvastatin 20-40 mg/ден скромно потенцира ефекта на антикоагуланти на кумарин, тъй като протромбиновото време, отчетено като международно нормализирано съотношение (INR), се увеличава съответно от базова линия от 1,7 до 1,8 и от 2,6 до 3.4 в доброволците и пациентите. С други редуктазни инхибитори клинично очевидни кървене и/или повишено време на протромбин се съобщава при няколко пациенти, приемащи антикоагуланти на кумарин едновременно. При такива пациенти трябва да се определи протромбиновото време, преди да започне Simcor и достатъчно често по време на ранна терапия, за да се гарантира, че не се появява значителна промяна на времето на протромбин. След като е документирано стабилно протромбиново време на протромбин, може да се наблюдава на интервалите, които обикновено се препоръчват за пациенти на антикоагуланти на кумарин. Ако дозата на Simcor е променена или прекратена, същата процедура трябва да се повтори.

Колхицин

Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза със симвастатин, съвместно с колхицин и предпазливост, трябва да се упражнява при предписване на Simcor с колхицин [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ниацин

Аспирин

Едновременната употреба на аспирин може да намали метаболитния клирънс на ниацин. Клиничната значимост на тази констатация е неясна.

Антихипертензивна терапия

Ниацин may potentiate the effects of ganglionic blocking agents и vasoactive drugs resulting in postural hypotension.

Секвестранти на жлъчна киселина

An in vitro Проведено е проучване, изследващо капацитета на ниацин-свързващ капацитет на Colestipol и холестирамин. Около 98% от наличния ниацин е длъжен да Colestipol с 10 до 30% свързване с холестирамин. Тези резултати предполагат, че 4 до 6 часа или възможно най-голям интервал трябва да изтече между поглъщането на смоли, свързващи жлъчната киселина и прилагането на Simcor.

Други

Хранителните добавки, съдържащи големи дози ниацин или свързани съединения, могат да потенцират неблагоприятните ефекти на Simcor.

Предупреждения за Simcor

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Simcor

Simcor не трябва да се заменя с еквивалентни дози на ниацин с незабавно освобождаване (кристален). За пациенти, преминаващи от ниацин с незабавно освобождаване към терапия на Simcor с Simcor, трябва да се започне при 500/20 mg и да се титрира по подходящ начин към желания терапевтичен отговор. Пациентите, които вече приемат Simvastatin 20-40 mg, които се нуждаят от допълнително управление на нивата на липидите си, могат да бъдат стартирани в доза на Simcor от 500/40 mg веднъж дневно преди лягане. Не се препоръчват дози Simcor, над 2000/40 mg.

Смъртност и заболеваемост на коронарните сърдечни заболявания

Атеротромбозната интервенция при метаболитен синдром с нисък HDL/високи триглицериди: Въздействие върху глобалните здравни резултати (AIM-високи) е рандомизирано плацебо-контролирано проучване на 3414 пациенти със стабилна по-рано диагностицирана сърдечно-съдова болест. Средните базови нива на липиди са LDL-C 74 mg/dl HDL-C 35 mg/dl non-HDL-C 111 mg/dl и средно ниво на триглицериди от 163-177 mg/dL. Деветдесет и четири процента от пациентите са били на фонова терапия със статини преди влизането в изпитването. Всички участници са получавали симвастатин от 40 до 80 mg на ден плюс езетимиб 10 mg на ден, ако е необходимо, за да се поддържат LDL-C ниво от 40-80 mg/dl и са рандомизирани да получават таблетки с удължено освобождаване на NIACIN 1500-2000 mg/ден (n = 1718) или съвпадащи плацебо (NIACIN незабавни-релес таблетки 100-150 mg n = 1696).

Липидните промени при лечение на две години за LDL-C бяха -12.0% за групата на Simvastatin плюс ниацин с удължено освобождаване и -5.5% за групата Simvastatin Plus Placebo. HDL-C се увеличава с 25,0% до 42 mg/dl в групата на удълженото освобождаване на ниацин и с 9,8% до 38 mg/dl в групата на Simvastatin плюс плацебо (p <0.001). Triglyceride levels decreased by 28.6% in the Симвастатин plus niacin extended-release group и by 8.1% in the Симвастатин plus placebo group.

Основният резултат е ITT композит от първото изследване на коронарната болест на сърдечните заболявания Нефатален миокарден инфаркт Исхемичен хоспитализация за острия коронарен синдром или коронарни или церебрални реваскуларизационни процедури. Изпитването беше спряно след среден период на проследяване от 3 години поради липса на ефикасност. Основният резултат е възникнал при 282 пациенти в групата на удължено освобождаване на ниацин (NULL,4%) и при 274 пациенти в Simvastatin плюс плацебо група (NULL,2%) (HR 1,02 [95%CI 0,87-1,21] P = 0,79.

При ITT анализ е имало 42 случая на първо възникване на исхемичен инсулт, отчитат 27 (NULL,6%) в групата на удължено освобождаване на ниацин и 15 (NULL,9%) в Simvastatin плюс плацебо група A нестатистично значим резултат (HR 1.79 [95%CI = 0,95-3,36] P = 0,071). Исхемичните инсулти на лечението бяха 19 за групата на удължено освобождаване на Simvastatin плюс Naicin и 15 за групата на Simvastatin плюс плацебо [виж Нежелани реакции ].

Миопатия/рабдомиолиза

Симвастатин

Симвастатин occasionally causes myopathy manifested as muscle pain tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria и rare fatalities have occurred. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.Predisposing factors for myopathy include advanced age ( ≥ 65 years) female gender uncontrolled hypothyroidism и renal impairment.

Рискът от миопатия/рабдомиолиза е свързан с дозата. В база данни за клинично изпитване, в която 41413 пациенти са били лекувани със симвастатин с 24747 (приблизително 60%) от които са били записани в проучвания със средно проследяване от поне 4 години, честотата на миопатия е приблизително 0,03% и 0,08% при 20 и 40 mg/ден. Честотата на миопатия с 80 mg (NULL,61%) е непропорционално по -висока от тази, наблюдавана при по -ниските дози. В тези изпитвания пациентите бяха внимателно наблюдавани и някои взаимодействащи лекарствени продукти бяха изключени.

In a clinical trial in which 12064 patients with a history of myocardial infarction were treated with ZOCOR (mean follow-up 6.7 years) the incidence of myopathy (defined as unexplained muscle weakness or pain with a serum creatine kinase [CK] > 10 times upper limit of normal [ULN]) in patients on 80 mg/day was approximately 0.9% compared with 0.02% for patients on 20 mg/day; Честотата на рабдомиолизата (дефинирана като миопатия с CK> 40 пъти ULN) е приблизително 0,4% при пациенти на 80 mg/ден в сравнение с 0% за пациенти на 20 mg/ден. Честотата на миопатията, включително рабдомиолизата, е най -висока през първата година и след това значително намалява през следващите години на лечение. В това изпитване пациентите бяха внимателно наблюдавани и някои взаимодействащи лекарствени продукти бяха изключени.

Има редки съобщения за имуно-медиирана некротизираща миопатия (IMNM) автоимунна миопатия като обща с употреба на статини. IMNM се характеризира с: проксимална мускулна слабост и повишена серумна креатин киназа, която продължава въпреки прекратяването на лечението със статини; Мускулна биопсия, показваща некротизираща миопатия без значително възпаление; Подобряване с имуносупресивните средства.

Всички пациенти, които започват терапия с Simcor или чиято доза Simcor се увеличава, трябва да бъде посъветван за риска от миопатия, включително рабдомиолиза и да се съобщи за незабавно всяка необяснима мускулна болка нежност или слабост, особено ако е придружена от неразположение или треска или ако мускулни признаци и симптоми продължават след прекъсване на Simcor. Терапията на Simcor трябва да бъде прекратена незабавно, ако миопатия е диагностицирана или заподозряна. В повечето случаи мускулните симптоми и CK се увеличава, когато лечението е било прекрасно прекратено. Периодичните определения на CK могат да се вземат предвид при пациенти, които започват терапия с Simcor или чиято доза се увеличава, но няма увереност, че такъв мониторинг ще предотврати миопатията.

Много от пациентите, които са развили рабдомиолиза на терапията със симвастатин, са имали сложни медицински истории, включително бъбречна недостатъчност, обикновено вследствие на дългогодишен захарен диабет. Такива пациенти заслужават по -внимателно наблюдение. Терапията на SIMCOR трябва да бъде прекратена, ако се появят значително повишени нива на CPK или се диагностицира или се подозира миопатия. Терапията на Simcor също трябва да бъде задържана временно при всеки пациент, който изпитва остро или сериозно състояние, предразполагащо към развитието на бъбречна недостатъчност, вторична за рабдомиолиза, напр. сепсис; хипотония; голяма операция; травма; тежки метаболитни ендокринни или електролитни нарушения; или неконтролирана епилепсия.

Лекарствени взаимодействия

Рискът от миопатия и рабдомиолиза се увеличава с високи нива на активност на статини в плазмата. Симвастатинът се метаболизира от цитохром Р450 изоформа 3A4. Някои лекарства, които инхибират този метаболитен път, могат да повишат плазмените нива на симвастатин и могат да увеличат риска от миопатия. These include itraconazole ketoconazole and posaconazole the macrolide antibiotics erythromycin and clarithromycin and the ketolide antibiotic telithromycin HIV protease inhibitors boceprevir telaprevir the antidepressant nefazodone or large quantities of grapefruit juice ( > 1 quart daily) and combination of these drugs with SIMCOR is Противопоказани. Ако лечението с итраконазол кетоконазол позаконазол еритромицин кларитромицин или телитромицин е неизбежна терапия с Simcor, трябва да бъде суспендирано по време на лечението [виж Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ]. In vitro Проучванията демонстрират потенциал вориконазол да инхибира метаболизма на симвастатин. Може да се наложи корекция на дозата на Simcor, за да се намали рискът от миопатия/рабдомиолиза, ако вориконазол трябва да се използва едновременно със симвастатин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Комбинираната употреба на simcor с Gemfibrozil циклоспорин или даназол е противопоказано [виж Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ].

Комбинираната употреба на Simcor с верапамил или дилтиазем е противопоказано, тъй като дозите на симвастатин не трябва да надвишават 10 mg, когато тези лекарства са съвместно администрирани и всички дози Simcor съдържат симвастатин в над 10 mg [виж Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ].

Комбинираната употреба на simcor с лекарства, които причиняват миопатия/рабдомиолиза, когато се дава самостоятелно, като фибрати, трябва да се избягва [виж Лекарствени взаимодействия ].

Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза със симвастатин, съвместно с колхицин и предпазливост, трябва да се упражнява при предписване на Simcor с колхицин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Ползите от комбинираната употреба на Simcor с амлодипин или ранолазин трябва да бъдат внимателно претеглени спрямо потенциалните рискове от комбинация [виж Лекарствени взаимодействия ]. Periodic CK determinations may be considered in patients starting therapy with or increasing the dose of these agents but there is no assurance that such monitoring will prevent myopathy.

Наблюдавани са случаи на миопатия, включително рабдомиолиза при симвастатин, съвместно с дози, модифициращи липиди (≥ 1 g/ден ниацин) на продукти, съдържащи ниацин. В продължаващо двойно-сляпо рандомизирано изпитване на сърдечно-съдови резултати независим комитет за мониторинг на безопасността установи, че честотата на миопатията е по-висока на китайски в сравнение с пациенти, които некитайските, приемащи симвастатин 40 mg, съвместно с липидни, модифициращи дози продукт, съдържащ ниацин. Трябва да се използва предпазливост при предписване на Simcor в дози, които надвишават 1000/20 mg/ден на китайски пациенти. Не е известно дали рискът от миопатия при съвместно приложение на симвастатин с липидни модифициращи дози продукти, които се наблюдават при китайски пациенти, се прилага за други азиатски пациенти [виж Доза и приложение ].

Предписване на препоръки за взаимодействащи агенти са обобщени в таблица 3 [виж също Доза и приложение Противопоказания Лекарствени взаимодействия Клинична фармакология ].

Таблица 3: лекарствени взаимодействия, свързани с повишен риск от миопатия/рабдомиолиза

Симкор

Съобщава се за миопатия и/или рабдомиолиза, когато симвастатинът се използва в комбинация с дози, променящи липидите (≥ 1 грам/ден) на ниацин. Лекарите, обмислящи използването на Simcor Комбинация от симвастатин и ниацин, удължено освобождаване (Niaspan), трябва да претегли потенциалните ползи и рискове и трябва внимателно да наблюдава за всякакви признаци и симптоми на нежност на мускулна болка или слабост, особено през първоначалния месец на лечение или по време на всеки период на титруване на дозировка на двата лекарство. Периодичното определяне на определянето на серумната креатина киназа (CK) може да се вземе предвид в такива ситуации, но няма увереност, че такъв мониторинг ще предотврати миопатията.

Пациентите, които започват терапия с Simcor, трябва да бъдат посъветвани за риска от миопатия и да се кажат да съобщават за незабавно необяснима мускулна болка нежност или слабост. Ниво на CK над десет пъти повече от горната граница на нормалното (ULN) при пациент с необясними мускулни симптоми показва миопатия. Терапията на Simcor трябва да бъде прекратена, ако се диагностицира или се подозира миопатия.

При пациенти със сложна медицинска история, предразполагаща към рабдомиолиза, като ескалация на дозата на бъбречната недостатъчност, изисква предпазливост. Също така, тъй като няма известни неблагоприятни последици от кратко прекъсване на терапевтичното лечение с Simcor, трябва да бъдат спрени за няколко дни преди избирателната основна хирургия и когато някакви големи остри медицински или хирургични състояния супери (например сепсис хипотония дехидратация Основна хирургия Трама тежка метаболитна ендокринни и електролитни разстройства

Чернодробна дисфункция

Случаи на тежка чернодробна токсичност, включително фулминантна чернодробна некроза, са възникнали при пациенти, които са заместили с продължително освобождаване (модифицирано освобождаване от време) ниацинови продукти за незабавно освобождаване (кристален) ниацин при еквивалентни дози. Пациентите, които преди това получават продукти на ниацин, различни от ниацин с удължено освобождаване (Niaspan), трябва да започне на Simcor при най-ниската препоръчителна начална доза [виж Доза и приложение ].

Simcor трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които консумират значителни количества алкохол и/или имат минала анамнеза за чернодробно заболяване. Активното чернодробно заболяване или необяснимата повишаване на трансаминазата са противопоказания за използването на Simcor [виж Противопоказания ].

Ниацин extended-release (NIASPAN) и Симвастатин can cause abnormal liver tests. In a Симвастатинcontrolled 24 week study with SIMCOR in 641 patients there were no persistent increases (to more than 3x the ULN) in serum transaminases. In three placebo-controlled clinical studies of niacin extended-release patients with normal serum transaminases levels at baseline did not experience any transaminase elevations greater than 3x the ULN. Persistent increases (to more than 3x the ULN) in serum transaminases have occurred in approximately 1% of patients who received Симвастатин in clinical studies. When drug treatment was interrupted or discontinued in these patients the transaminases levels usually fell slowly to pretreatment levels. The increases were not associated with жълтеница or other clinical signs or symptoms. There was no evidence of hypersensitivity.

Препоръчва се да се получат чернодробни ензимни тестове преди започване на терапия с SIMCOR и се повтарят, както е посочено клинично. Има редки съобщения за постмаркетинг за фатална и не-фатална чернодробна недостатъчност при пациенти, приемащи статини, включително Simvastatin. Ако по време на лечението се възниква сериозно увреждане на черния дроб с клинични симптоми и/или хипербилирубинемия или жълтеница с лечение с Simcor. Ако не се намери алтернативна етиология, не рестартирайте Simcor. Обърнете внимание, че ALT може да произтича от мускулите, следователно ALT изгряването с CK може да показва миопатия [виж Миопатия/рабдомиолиза ].

Лабораторни аномалии

Увеличаване на кръвната глюкоза

Ниацин treatment can increase fasting blood glucose. In a Симвастатинcontrolled 24-week study with SIMCOR the change from baseline in glycosylated hemoglobin levels was 0.2% for SIMCOR-treated patients и 0.2% for Симвастатин-treated patients. Diabetic or potentially diabetic patients should be observed closely during treatment with SIMCOR particularly during the first few months of therapy. Adjustment of diet и/or hypoglycemic therapy or discontinuation of SIMCOR may be necessary.

Намаляване на броя на тромбоцитите

Ниацин can reduce platelet count. In a Симвастатин-controlled 24-week study with SIMCOR the mean percent change from baseline for patients treated with 2000/40 mg daily was - 5.6%.

Увеличаване на протромбиновото време (PT)

Ниацин can cause small increases in PT. In a Симвастатин-controlled 24-week study with SIMCOR this effect was not seen.

Увеличаване на пикочната киселина

Повишените нива на пикочна киселина са настъпили при терапия с ниацин. В SimvastatIncontrolled 24-седмично проучване с Simcor този ефект не се вижда. Независимо от това при пациенти, предразположени към терапия на подагра на Simcor, трябва да се използват с повишено внимание.

Намаляване на фосфор

Малки дози, свързани с дозата, се наблюдават при клинични проучвания с ниацин. В контролирано от Симвастатин 24-седмично проучване с Simcor този ефект не се наблюдава.

Ендокринна функция

Съобщава се за увеличаване на нивата на HBA1C и серумните глюкоза на гладно с HMG-COA редуктаза инхибитори, включително Simvastatin.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са проведени проучвания с Simcor относно мутагенезата на карциногенезата или нарушаването на плодовитостта.

Ниацин

Ниацин administered to mice for a lifetime as a 1% solution in drinking water was not carcinogenic. The mice in this study received approximately 6 to 8 times a human dose of 3000 mg/day as determined on a mg/m² basis. Ниацин was negative for mutagenicity in the Ames test. No studies on impairment of fertility have been performed.

Симвастатин

При 72-седмично изследване на канцерогенността мишки се прилагат ежедневни дози от симвастатин от 25 100 и 400 mg/kg телесно тегло, което води до средни нива на плазмени лекарства приблизително 1 4 и 8 пъти по-високи от средното ниво на човешко плазмено лекарство (като обща инхибиторна активност на базата на AUC) след 80-mg орална доза. Чернодробните карциноми са значително повишени при жените с високи дози и мъже с висока доза Midand с максимална честота от 90% при мъжете. Честотата на аденомите на черния дроб е значително повишена при женските средни и високи дози. Лечението с лекарства също значително увеличава честотата на белодробните аденоми при мъже и жени със средна и висока доза. Аденомите на по-твърдата жлеза (жлеза на окото на гризачите) са значително по-високи при мишки с висока доза, отколкото при контролите. Не са наблюдавани данни за туморогенно ефект при 25 mg/kg/ден.

В отделно 92-седмично изследване на карциногенността при мишки при дози до 25 mg/kg/ден не се наблюдават данни за туморогенно ефект (средните плазмени нива на лекарство са 1 пъти по-високи от хората, дадени 80 mg симвастатин, измерени чрез AUC). В двугодишно проучване при плъхове при 25 mg/kg/ден се наблюдава статистически значимо увеличение на честотата на фоликуларните аденоми на щитовидната жлеза при женски плъхове, изложени на приблизително 11 пъти по-високи нива на симвастатин, отколкото при хора, дадени 80 mg симвастатин (изменени с AUC). Второ двегодишно проучване на карциногенността на плъхове с дози от 50 и 100 mg/kg/ден произвежда хепатоцелуларни аденоми и карциноми (при женски плъхове както при дози, така и при мъже при 100 mg/kg/ден). Аденомите на фоликуларните клетки на щитовидната жлеза се увеличават при мъже и жени и в двете дози; Карциномите на фоликуларните клетки на щитовидната жлеза се увеличават при жени при 100 mg/kg/ден. Увеличената честота на новоиродни новообразувания изглежда е в съответствие с находките от други HMG-COA редуктазни инхибитори. Тези нива на лечение представляват плазмени нива на лекарства (AUC) от приблизително 7 и 15 пъти (мъже) и 22 и 25 пъти (жени) средното излагане на лекарства на човешки плазмени след доза от 80 милиграма.

За какво може да се използва пеницилин

Не се наблюдават данни за мутагенност при тест за микробна мутагенност (AMES) със или без метаболитен активиране на черния дроб или мишка. Освен това в in vitro Тест за елуиране на алкална елуиране, използвайки хепатоцити на плъхове A V-79 Мутационно изследване на клетка на бозайници An in vitro изследване на хромозомната аберация в CHO клетки или an напразно Хромозомен аберационен анализ в костен мозък на мишката. Има намалена плодовитост при мъжки плъхове, лекувани със симвастатин в продължение на 34 седмици при 25 mg/kg телесно тегло (4 пъти повече от максималното ниво на експозиция на човека въз основа на AUC при пациенти, получаващи 80 mg/ден); Въпреки това този ефект не се наблюдава по време на последващо проучване на плодовитостта, при което симвастатинът се прилага на същото ниво на доза на мъжки плъхове в продължение на 11 седмици (целият цикъл на сперматогенезата, включително епидидимално съзряване). Не са наблюдавани микроскопични промени в тестисите на плъхове от двете изследвания. Наблюдава се на 180 mg/kg/ден (който произвежда нива на експозиция 22 пъти по -високи от тези при хора, приемащи 80 mg/ден въз основа на повърхностната площ mg/m²) дегенерация на тубула (некроза и загуба на сперматогенен епител). При кучетата е имала свързана с лекарства атрофия на тестисите намалена сперматогенеза Сперматоцитна дегенерация и образуване на гигантски клетки при 10 mg/kg/ден (приблизително 2 пъти по-голяма от човешката експозиция на базата на AUC при 80 mg/ден). Клиничното значение на тези открития е неясно.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Category X - [see Противопоказания ]

Симкор е противопоказано при жени, които са или могат да забременеят. Лекарствата за понижаване на липидите не предлагат полза по време на бременност, тъй като за нормалното развитие на плода са необходими холестерол и холестеролни производни. Серумният холестерол и триглицеридите се увеличават по време на нормална бременност. Атеросклерозата е хроничен процес и прекратяването на лекарствата за понижаване на липидите по време на бременност трябва да има малко влияние върху дългосрочните резултати от първичната хиперхолестеролемия терапия. Няма адекватни и добре контролирани проучвания за употреба на Simcor по време на бременност; Въпреки това има редки съобщения за вродени аномалии при кърмачета, изложени на HMG-CoA редуктазни инхибитори в матката. Изследванията за репродукция на животни на симвастатин при плъхове и зайци не показват данни за тератогенност. Симкор може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Ако SIMCOR се използва по време на бременност или ако пациентът забременее, докато приема това лекарство, пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода.

Simcor съдържа симвастатин (инхибитор на HMG-COA редуктаза) и ниацин (никотинова киселина). Съществуват редки съобщения за вродени аномалии след вътрематочно излагане на HMG-COA редуктазни инхибитори. В преглед на приблизително 100 проспективно следват бременности при жени, изложени на симвастатин, или друг структурно свързан HMG-COA редуктазен инхибитор, случаите на вродени аномалии спонтанни аборти и смърт на плода/мъртвородени не надвишават очакваните в общото население. Изследването обаче успя да изключи само 3- до 4-кратно повишен риск от вродени аномалии спрямо фоновата скорост. В 89% от тези случаи лечението на лекарството е инициирано преди бременността и е прекратено през първия триместър, когато е идентифицирана бременността. Не е известно дали ниацинът при дози, използвани за липидни нарушения, може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена.

Симвастатин was not teratogenic in rats or rabbits at doses that resulted in 3 times the human exposure based on mg/m² surface area. However in studies with another structurally-related HMG-CoA reductase inhibitor skeletal malformations were observed in rats и mice. Animal reproduction studies have not been conducted with niacin.

Жените с детероден потенциал, които се нуждаят от лечение на Simcor за липидно разстройство, трябва да използват ефективна контрацепция. Пациентите, които се опитват да замислят, трябва да се свържат с техния лекар, за да обсъдят спирането на лечението на Simcor. Ако възникне бременност, Симкор трябва незабавно да бъде прекратена.

Кърмещи майки

It is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Niacin is excreted into human milk but the actual infant dose or infant dose as a percent of the maternal dose is not known. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants nursing mothers who require SIMCOR treatment should not breastfeed their infants. A decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue drug taking into account the importance of the drug to the mother [see Противопоказания ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Simcor при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Има 281 (NULL,8%) пациенти на възраст 65 години и повече, лекувани с SIMCOR във фаза III клинични проучвания. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността и ефективността между тези пациенти и по -млади пациенти, но не може да се изключи по -голяма чувствителност на някои по -възрастни индивиди. Фармакокинетично проучване със симвастатин показа, че средното плазмено ниво на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза е приблизително 45% по-високо при пациенти в напреднала възраст между 70-78 години в сравнение с пациенти на възраст между 18-30 години.

Because advanced age ( ≥ 65 years) is a predisposing factor for myopathy including rhabdomyolysis SIMCOR should be prescribed with caution in the elderly. В клинично изпитване на пациенти, лекувани със симвастатин 80 mg/ден пациенти ≥ 65 години, има повишен риск от миопатия, включително рабдомиолиза в сравнение с пациентите <65 years of age [see Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Пол

Данните от клиничните изпитвания предполагат, че жените имат по-голям хиполипидемичен отговор от мъжете при еквивалентни дози ниацин удължено освобождаване. Не са наблюдавани последователни различия между половете в ефикасността и безопасността при проучвания на Simcor.

Бъбречно увреждане

Не са проведени фармакокинетични проучвания при пациенти с бъбречно увреждане за Simcor. Трябва да се внимава, когато Simcor се прилага на пациенти с бъбречно заболяване. За пациенти с тежка бъбречна недостатъчност не трябва да се стартира, освен ако пациентът вече не е понасял лечението със симвастатин в доза от 10 mg или по -висока. Трябва да се внимава, когато Simcor се прилага на тези пациенти и те трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Чернодробно увреждане

Не са проведени фармакокинетични проучвания при пациенти с чернодробна недостатъчност за Simcor [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информация за предозиране за Simcor

Трябва да се предприемат подкрепящи мерки в случай на предозиране. Диализируемостта на ниацин или на симвастатин и неговите метаболити не е известна.

Съобщава се за няколко случая на предозиране със симвастатин; Максималната доза е 3,6 g. Всички пациенти се възстановиха без последствия.

Противопоказания за Simcor

Simcor е противопоказано при следните условия:

• Активно чернодробно заболяване, което може да включва необясними постоянни повишения в нивата на чернодробната трансаминаза [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Пациенти с активна пептична язва заболяване
• Пациенти с артериално кървене
• Съпътстващо приложение на силни CYP3A4 инхибитори (напр. Итраконазол кетоконазол Позаконазол ХИВ протеазни инхибитори BOCEPREVIR Телапревир еритромицин кларитромицин Телитромицин и нефазодон) [виж телитромицин и нефазодон) [виж [виж телитромицин и нефазодон) [вж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Съпътстващо приложение на циклоспорин или Даназол на Gemfibrozil [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Съпътстващо приложение на верапамил или дилтиазем [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Жени, които са бременни или могат да забременеят. Симкор може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Серумният холестерол и триглицеридите се увеличават по време на нормална бременност и производни на холестерол или холестерол са от съществено значение за развитието на плода. Атеросклерозата е хроничен процес и прекратяването на лекарствата за понижаване на липидите по време на бременност трябва да има малко влияние върху дългосрочните резултати от първичната хиперхолестеролемия терапия. Няма адекватни и добре контролирани проучвания за употреба на Simcor по време на бременност; Въпреки това в редки доклади вродени аномалии се наблюдават след вътрематочно излагане на HMG-COA редуктаза инхибитори. Ако Simcor се използва по време на бременност или ако пациентът забременее, докато приема това лекарство, пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода [виж Използване в конкретни популации ]. In rat и rabbit animal reproduction studies Симвастатин revealed no evidence of teratogenicity. There are no animal reproductive studies conducted with niacin.
• Nursing mothers. SIMCOR contains simvastatin and nicotinic acid. Nicotinic acid is excreted into human milk and it is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women who require SIMCOR treatment should not breastfeed their infants [see Използване в конкретни популации ].
• Пациенти с известна свръхчувствителност към всеки компонент от този продукт. Съобщават се за свръхчувствителност, включително една от следните нежелани реакции за симвастатин и/или ниацин удължено освобождаване: анафилаксия ангиоедем уртикария треска диспнея Оток на езика Larynx Edema Face оток периферна оток ларингизъм и промиване [виж [виж Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Симкор

Механизъм на действие

Ниацин

Ниацин functions in the body after conversion to nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) in the NAD coenzyme system. The mechanism by which niacin alters lipid profiles is not completely understood и may involve several actions including partial inhibition of release of free fatty acids from adipose tissue и increased lipoprotein lipase activity (which may increase the rate of chylomicron triglyceride removal from plasma). Ниацин decreases the rate of hepatic synthesis of VLDL-C и LDL-C и does not appear to affect fecal excretion of fats sterols or bile acids.

Симвастатин

Симвастатин is a prodrug и is hydrolyzed to its active ß-hydroxyacid form Симвастатин acid after administration. Симвастатин is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMGCoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate an early и rate-limiting step in the biosynthetic pathway for холестерол. In addition Симвастатин reduces VLDL и Tg и increases HDL-C.

Фармакодинамика

Разнообразие от клинични проучвания показват, че повишените нива на общо-C LDL-C и APO B насърчават човешката атеросклероза. По същия начин намалените нива на HDL-C са свързани с развитието на атеросклероза. Епидемиологичните изследвания установяват, че сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност варират пряко с нивото на общо-C и LDL-C и обратно с нивото на HDL-C.

Подобно на LDL-обогатените с холестерол липопротеини, богати на триглицериди, включително липопротеин с междинна плътност на VLDL (IDL) и техните остатъци също могат да насърчават атеросклерозата. Повишеният плазмен TG често се среща в триада с ниски нива на HDL-C и малки LDL частици, както и във връзка с нелипидни метаболитни рискови фактори за коронарна болест на сърцето (CHD). Тъй като такъв общ плазмен TG не е показан постоянно като независим рисков фактор за CHD. Освен това независимият ефект от повишаване на HDL-C или понижаване на TG върху риска от коронарна и сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност не е определен.

Симкор

Simcor намалява нивата на общо-C LDL-C Non-HDL-C APO B TG и LP (A) и увеличава HDL-C при пациенти с първична хиперлипидемия смесена дислипидемия или хипертриглицеридемия.

Ниацин

Ниацин (but not nicotinamide) in gram doses reduces LDL-C Апо б Lp(a) Tg и Total-C и increases HDL-C. The magnitude of individual lipid и lipoprotein responses may be influenced by the severity и type of underlying lipid abnormality. The increase in HDL-C is associated with an increase in apolipoprotein A-I (Apo A-I) и a shift in the distribution of HDL subfractions. These shifts include an increase in the HDL2:HDL3 ratio и an elevation in lipoprotein A-I (Lp A-I an HDL-C particle containing only Apo A-I). Ниацин treatment also decreases serum levels of apolipoprotein B-100 (Апо б) the major protein component of the very low-density lipoprotein (VLDL) и LDL fractions и of Lp(a) a variant form of LDL independently associated with coronary risk. In addition preliminary reports suggest that niacin causes favorable LDL particle size transformations although the clinical relevance of this effect requires further investigation.

Симвастатин

Симвастатин reduces elevated Total-C LDL-C Апо б и Tg и increases HDL-C in patients with primary heterozygous familial и nonfamilial hyperхолестеролemia и mixed dyslipidemia. Симвастатин reduces Total-C и LDL-C in patients with homozygous familial hyperхолестеролemia. Симвастатин decreases VLDL Total-C/HDL-C ratio и LDL-C/HDL-C ratio.

Фармакокинетика

Абсорбция и бионаличност

Симкор

Относителната бионаличност на ниацин (никотинурова киселина Nua cmax и общата екскреция на урината като сурогат) симвастатин и симвастатинова киселина е оценена при леки закуски при здрави доброволци (n = 42) след прилагане на две таблетки от 1000/20 mg. Експозицията на ниацин (CMAX и AUC) след SIMCOR е подобна на тази на състава на ниацин с удължено освобождаване. Въпреки това Simvastatin и Simvastatin киселина AUC след Simcor се увеличават съответно с 23% и 41% в сравнение с тези на формулировката за незабавно освобождаване на Simvastatin. Средното време за CMAX (TMAX) за ниацин варира от 4,6 до 4,9 часа и симвастатин от 1,9 до 2,0 часа. След прилагане на 2 x 1000/20 mg simcor, средният CMAX TMAX и AUC (0-T) за активен метаболит на симвастатин на симвастатин са съответно 3,29 ng/ml 6,56 часа и 30,81 ng.hr/ml.

Биоеквивалентността не е оценена между различни силови страни на дозата на Simcor, с изключение на 1000/40 и 500/20 mg. Таблетките на Simcor 1000/40 mg и 500/20 mg бяха биоеквивалентни след една доза 2000/80 mg. Следователно силните страни на дозата на Simcor не трябва да се считат за сменяеми, освен между тези две силни страни.

Ниацин

Поради обширните и наситени концентрации на метаболизъм от първи път ниацин в общата циркулация са зависими от дозата и силно променливи. Пиковите концентрации на ниацин в стационарно състояние са 0,6 4,9 и 15,5 mcg/ml след дози от 1000 1500 и 2000 mg niaspan веднъж дневно (дадени като два 500 mg две 750 mg и две таблетки 1000 mg съответно). За да се намали рискът от стомашно-чревно разстройство прилагането на ниацин с удължено освобождаване с ядене или закуска с ниско съдържание на мазнини.

Симвастатин

Тъй като Simvastatin претърпява обширна екстракция от първи път в черния дроб, наличието на лекарството към общата циркулация е ниско ( <5%). Peak plasma concentrations of both active и общ инхибиторs were attained within 1.3 to 2.4 hours postdose. Following an oral dose of ¹⁴ С-белязан с Cimvastatin в плазмената концентрация на общата радиоактивност (Simvastatin Plus ¹⁴ С-метаболитите) достигнаха връх 4 часа и намаляха бързо до около 10% от пика с 12 часа след дозата. В сравнение с състояние на гладно плазменият профил на инхибиторите не е повлиян, когато симвастатинът се прилага непосредствено преди американската сърдечна асоциация да препоръча ядене с ниско съдържание на мазнини.

Метаболизъм

Симкор

След прилагането на Simcor Nacin и Simvastatin претърпява бърз и обширен метаболизъм от първи път, както е описано в следващите ниацин и симвастатин. След прилагане на 2 x 1000/20 mg simcor при здрави доброволци 10,2% 10,7% и 29,5% от прилаганата ниацинова доза се възстановява в урина, тъй като ниациновите метаболити NuA N-метилникнинамид (MNA) и N-метил-2-пиридон-5-карбоксамид (2py). След прилагане на 2 x 1000/20 mg simcor, средната CMAX TMAX и AUC (0-T) за симвастатиновата метаболит на симвастатиновата киселина са съответно 3,29 ng/ml 6,56 часа и 30,81ng · hr/ml.

Ниацин

Ниацин undergoes rapid и extensive first-pass metabolism that is dose-rate specific и at the doses used to treat dyslipidemia saturable. In humans one pathway is through a simple conjugation step with glycine to form NUA. NUA is then excreted although there may be a small amount of reversible metabolism back to niacin. The other pathway results in the formation of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). It is unclear whether nicotinamide is formed as a precursor to or following the synthesis of NAD. Nicotinamide is further metabolized to at least MNA и nicotinamide-N-oxide NНе. MNA is further metabolized to two other compounds 2PY и N-methyl-4-pyridone-5- carboxamide (4PY). The formation of 2PY appears to predominate over 4PY in humans.

Симвастатин

Симвастатин is a substrate of CYP3A4. Симвастатин is a lactone that is readily hydrolyzed напразно до съответния β-хидроксиацид мощен инхибитор на HMG-CoA редуктаза. Основните активни метаболити на симвастатин, присъстващи в човешката плазма, са β-хидроксиацидът на симвастатин и неговите 6'-хидрокси 6'-хидроксиметил и 6'-екзометилен производни.

Елиминиране

Симкор

След 2 x 1000/20 mg администриране на Simcor приблизително 54% ​​от прилаганата доза ниацин се възстановява в урина за 96 часа, тъй като ниацин и метаболити, от които 3,6% са възстановени като ниацин.

След прилагането на Simcor средният терминален плазмен полуживот за симвастатин е 4,2 до 4,9 часа, а за симвастатинова киселина е 4,6 до 5,0 часа.

Ниацин

Ниацин и its metabolites are rapidly eliminated in the urine. Following single и multiple doses of 1500 to 2000 mg niacin approximately 53 to 77% of the niacin dose administered as NIASPAN was recovered in urine as niacin и metabolites; up to 7.7% of the dose was recovered in urine as unchanged niacin after multiple dosing with 2 x 1000 mg NIASPAN. The ratio of metabolites recovered in the urine was dependent on the dose administered.

Симвастатин

Симвастатин is excreted in urine based on studies in humans. Following an oral dose of ¹⁴ C-белязаният от Смвастатин при човек 13% от дозата се отделя в урина и 60% в изпражненията.

Специални популации

Фармакокинетично проучване със симвастатин показа, че средното плазмено ниво на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза е приблизително 45% по-високо при пациенти в напреднала възраст между 70-78 години в сравнение с пациенти на възраст между 18-30 години.

Плазмените концентрации на стационарни ниацин и метаболити след прилагане на ниацин удължително освобождаване обикновено са по-високи при жените, отколкото при мъжете с величината на разликата, варираща с дозата и метаболита. Възстановяването на ниацин и метаболити в урината обаче обикновено е сходно за мъжете и жените, което показва, че абсорбцията е подобна и за двата пола. Разликите между половете, наблюдавани при плазмените нива на ниацин и неговите метаболити, могат да се дължат на специфични за пола разлики в метаболитна скорост или обем на разпределение.

Фармакокинетичните проучвания със статин, който има подобен основен път на елиминиране до този на Simvastatin, предполагат, че за дадено ниво на дозата може да се постигне по -висока системна експозиция при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (измерена чрез креатинин клирънс).

Взаимодействие с лекарства

Ефект на други лекарства върху симвастатин

Таблица 5: Ефект от съвместни лекарства или сок от грейпфрут върху системната експозиция на симвастатин

Симвастатин Effect On Други Drugs

В проучване на 12 здрави доброволци симвастатин при дозата от 80 mg не оказва влияние върху метаболизма на цитохрома на сондата P450 изоформа 3A4 (CYP3A4) субстрати мидазолам и еритромицин. Това показва, че симвастатинът не е инхибитор на CYP3A4 и следователно не се очаква да повлияе на плазмените нива на други лекарства, метаболизирани от CYP3A4.

Коадминацията на симвастатин (40 mg QD за 10 дни) доведе до увеличаване на максималните средни нива на кардиоактивен дигоксин (даден като единична доза 0,4 mg на 10 ден) с приблизително 0,3 ng/ml.

Ниацин Effect On Други Drugs

Ниацин did not affect fluvastatin pharmacokinetics.

Когато Niaspan 2000 mg и ловастатин 40 mg бяха съвместно администрирани, Niaspan повишава Lovastatin CMAX и AUC съответно с 2% и 14% и намалява съответно Lovastatin Acid CMAX и AUC с 22% и 2%. Lovastatin намали бионаличността на Niaspan с 2-3%.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Симкор

Не са направени токсикологии за животни или фармакология с Simcor.

Ниацин

Не са направени токсикологии или фармакология на животните с ниацин с удължено освобождаване.

Симвастатин

Optic nerve degeneration was seen in clinically normal dogs treated with simvastatin for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 12 times higher than the mean plasma drug level in humans taking 80 mg/day. A chemically similar drug in this class also produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean plasma drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). This same drug also produced vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that resulted in a mean plasma drug level similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

Central Nervous System (CNS) vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with simvastatin at a dose of 360 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels that were about 14 times higher than the mean plasma drug levels in humans taking 80 mg/day. Similar CNS vascular lesions have been observed with several other drugs of this class.

Имаше катаракта при женски плъхове след две години лечение с симвастатин с 50 и 100 mg/kg/ден (22 и 25 пъти повече от човешкия AUC съответно с 80 mg/ден) и при кучета след три месеца при 90 mg/kg/ден (19 пъти) и на две години при 50 mg/kg/ден (5 пъти).

Репродуктивни изследвания на токсикологията

Симвастатин was not teratogenic in rats at doses of 25 mg/kg/day or in rabbits at doses up to 10 mg/kg/day. These doses resulted in 3 times (rat) or 3 times (rabbit) the human exposure based on mg/m² surface area. However in studies with another structurally-related HMG-CoA reductase inhibitor skeletal malformations were observed in rats и mice.

Клинични изследвания

Модификации на липидните профили

Симкор

В двойно сляпо рандомизирано многоцентрово многонационално активно контролирано 24-седмично проучване липидните ефекти на Simcor са сравнени със Simvastatin 20 mg и 80 mg при 641 пациенти с хиперлипидемия тип II или смесена дислипидемия. След липидна квалификационна фаза пациентите имат право да влязат в една от двете групи за лечение. В група А пациенти на монотерапия на Simvastatin 20 mg с повишени нива на не-HDL и LDL-C в целта съгласно указанията на NCEP бяха рандомизирани на едно от трите оръжия за лечение: Simcor 1000/20 mg Simcor 2000/20 mg или Simvastatin 20 mg. При пациенти от група В на монотерапия на Simvastatin 40 mg с повишени не-HDL нива на NCEP насоките, независимо от постигането на LDL-C цели, бяха рандомизирани на едно от трите лечебни оръжия: Simcor 1000/40 mg Simcor 2000/40 Mg или Simvastatin 80 mg. Терапията е инициирана при 500 mg доза Simcor и се увеличава с 500 mg на всеки четири седмици. По този начин пациентите са титрирани до 1000 mg доза Simcor след четири седмици и до 2000 mg доза Simcor след 12 седмици. Всички пациенти, рандомизирани на монотерапия на симвастатин, получават 50 mg ниацин с незабавно освобождаване всеки ден в опит да се запази проучването да не се откаже поради промиване в групите на Simcor. Пациентите бяха инструктирани да приемат един 325 mg аспирин 30 минути преди да приемат двойно слепи лекарства, за да помогнат за минимизиране на ефектите на промиване.

В група А първичният анализ на ефикасността е сравнение на средния процент промяна в нивата на не-HDL между групите Simcor 2000/20 Mg и Simvastatin 20 mg и ако е статистически значимо, тогава е проведено сравнение между групите Simcor 1000/20 mg и Simvastatin 20 mg групи. В група В първичната ефикасност е определяне дали средната процентна промяна в не-HDL в групата на Simcor 2000/40 mg не е била не-инферна на средния процент промяна в групата на Simvastatin 80 mg и ако е така, дали средният процент промяна в не-HDL в Simcor 1000/40 mg група е неинтриорна към средната процентна промяна в Simcor 1000/40 mg група.

В група A не-HDL-C понижаване с Simcor 2000/20 и Simcor 1000/20 е статистически значително по-голямо от постигнатото със Simvastatin 20 mg след 24 седмици (P <0.05; Table 6). The completion rate after 24 weeks was 72% for the SIMCOR arms и 88% for the Симвастатин 20 mg arm. In Group B the non-hdl-C lowering with Simcor 2000/40 и Simcor 1000/40 was non-inferior to that achieved with Симвастатин 80 mg after 24 weeks (Table 7). The completion rate after 24 weeks was 78% for the SIMCOR arms и 80% for the Симвастатин 80 mg arm.

Simcor не е по-добър от Simvastatin при понижаване на LDL-C или в група А или група B. Въпреки това Simcor е по-добър от Simvastatin и в двете групи при понижаване на TG и повишаване на HDL (таблици 8 и 9).

Таблица 6: Отговор на лечение с HDL след 24-седмична средна процентна промяна от базова линия на Simvastatin 20 mg, лекувана

Таблица 7: Отговор на лечение с HDL след 24-седмична средна промяна Процентна промяна от базовата линия на Simvastatin 40 mg

Таблица 8: Средния процент промяна от BAS Eline до 24 седмица в нивата на липидите на липопротеин

за какво може да се използва сярата

Таблица 9: Средни проценти промени от изходната линия до 24 -та седмица при нивата на липидите на липопротеин

Информация за пациента за Simcor

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да се придържат към своята национална образователна програма за холестерол (NCEP)- Препоръчва диета редовна програма за упражнения и периодично тестване на липиден панел на гладно.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани за вещества, които не трябва да приемат едновременно със симвастатин [виж Противопоказания и Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Patients should also be advised to inform other healthcare professionals prescribing a new medication or increasing the dose of an existing medication that they are taking SIMCOR.

Мускулна болка

Всички пациенти, които започват терапия с Simcor, трябва да бъдат посъветвани за риска от миопатия, включително рабдомиолиза и да се съобщи за незабавно всяка необяснима мускулна болка нежност или слабост, особено ако е придружена от неразположение или треска или ако тези мускулни признаци или симптоми продължават да продължават след прекратяване на Симкор. Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, възникнал при използването на Simcor, се увеличава при приемане на определени видове лекарства или консумация на по -големи количества сок от грейпфрут. Пациентите трябва да обсъждат всички лекарства както за рецепта, така и на гише със своя здравен специалист.

Чернодробни ензими

Препоръчва се да се извършват тестове на чернодробния ензим преди започване на SIMCOR и ако се появят признаци или симптоми на увреждане на черния дроб. Всички пациенти, лекувани с Simcor, трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно всякакви симптоми, които могат да показват увреждане на черния дроб, включително умора анорексия дясна горна част на корема дискомфорт тъмна урина или жълтеница .

Време за дозиране

Таблетките на Simcor трябва да се приемат преди лягане след закуска с ниско съдържание на мазнини. Прилагането на празен стомах не се препоръчва.

Целостта на таблетите

Таблетките на Simcor не трябва да се счупят натрошени или дъвчени, но трябва да бъдат погълнати цели.

Дозиране прекъсване

Ако дозирането е прекъснато за някакъв период от време, техният лекар трябва да се свърже преди терапията за повторно стартиране; Препоръчва се повторно-титтрацията.

Промиване

Промиване is a common side effect of niacin therapy that may subside after several weeks of consistent SIMCOR use. Промиване may vary in severity и is more likely to occur with initiation of therapy or during dose increases. By dosing at bedtime flushing will most likely occur during sleep. However if awakened by flushing at night the patient should get up slowly especially if feeling dizzy feeling faint or taking blood pressure medications.

Използване на аспирин

Приемането на аспирин приблизително 30 минути преди дозирането може да сведе до минимум промиването.

Диета

За да се избегне поглъщането на алкохолни горещи напитки и пикантни храни около времето на приемане на Simcor, за да се сведе до минимум промиването.

Добавки

Да уведомяват своя лекар, ако приемат витамини или други хранителни добавки, съдържащи ниацин или никотинамид.

Замаяност

Да уведомяват своя лекар, ако се появят симптоми на замаяност.

Диабетици

Ако диабетик да уведоми своя лекар за промени в кръвната глюкоза.

Бременност

Жените на детеродна възраст трябва да използват ефективен метод за контрол на раждаемостта, за да предотвратят бременността, докато използват Simcor. Обсъдете бъдещите планове за бременност с вашия здравен специалист и обсъдете кога да спрете Simcor, ако се опитвате да заченете. Ако сте бременна, спрете Simcor и се обадете на вашия медицински специалист.

Кърмене

Жените, които кърмят, не трябва да използват Simcor. Ако имате липидно разстройство и кърмите, говорете с вашите здравни специалисти за вашето липидно разстройство и дали трябва да кърмите или не.