Тасиня

Предупреждение

QT удължаване и внезапни смъртни случаи

• Tasigna удължава интервала QT. Преди администрирането на Tasigna и периодично наблюдавайте за хипокалиемия или хипомагнезиемия и правилни недостатъци. Получавайте ЕКГ, за да следите QTC в началото седем дни след започване и периодично след това и следвайки корекциите на дозата.
• Съобщава се за внезапни смъртни случаи при пациенти, получаващи Тасиня. Не прилагайте Tasigna на пациенти с хипокалемия хипомагнезиемия или дълъг QT синдром.
• Избягвайте използването на съпътстващи лекарства, за които се знае, че удължават QT интервала и силните CYP3A4 инхибитори.
• Избягвайте храната 2 часа преди и 1 час след приемането на дозата.

Описание за капсули Tasigna

Tasigna contains nilotinib which belongs to a pharmacologic class of drugs known as kinase inhibitors.

Лекарствено вещество на нилотиниб под формата на монохидрохлорид монохидрат е бял до леко жълтеникав до леко зеленикаво жълт прах с молекулната формула и теглото съответно на С ₂₈ H ₂₂ F ₃ N ₇ O • hcl • h ₂ O и 584 (съответната молекулна формула и теглото на основата на нилотиниб са безводни съответно C28H22F3N7O и 529). Разтворимостта на нилотиниб във водни разтвори намалява с увеличаване на рН. Нилотинибът не е оптически активен. PKA1 се определя на 2.1; PKA2 се оценява на 5,4.

The chemical name of nilotinib monohydrochloride monohydrate is 4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-benzamide monohydrochloride monohydrate. Структурата му е показана по -долу:

Tasigna (nilotinib) capsules for oral use contain 50 mg 150 mg or 200 mg nilotinib base anhydrous (equivalent to 55 mg 166 mg and 221 mg nilotinib monohydrochloride monohydrate respectively) with the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide crospovidone lactose monohydrate Магнезиев стеарат и полоксамер 188. Капсулите съдържат желатинов железен оксид (червен) железен оксид (жълто) железен оксид (черен) и титанов диоксид.

Използва за капсули Tasigna

Възрастни и педиатрични пациенти с наскоро диагностициран pH CML-CP

Tasigna е показан за лечение на пациенти с възрастни и педиатрични пациенти, по -големи или равни на 1 -годишна възраст с ново диагностицирана филаделфия хромозомна положителна хронична миелоидна левкемия (PH CML) в хронична фаза.

Възрастни пациенти с резистентен или непоносим pH CML-CP и CML-AP

Tasigna е показан за лечение на възрастни пациенти с хронична фаза и ускорена фаза на филаделфия хромозома положителна хронична миелогенна левкемия (PH CML), устойчива или непоносимост към предишна терапия, включваща иматиниб.

Педиатрични пациенти с резистентен или нетолерантен pH CML-CP и CML-AP

Tasigna е показана за лечението на педиатрични пациенти, по-голямо или равно на 1-годишна възраст с хронична фаза и ускорена фаза Филаделфия хромозомна положителна хронична миелоидна левкемия (PH CML) с резистентност или непоносимост към инхибитора на тирозин-киназа (TKI).

Дозировка за Tasigna Капсули

Препоръчителна доза

Доза Tasigna два пъти дневно на приблизително 12-часови интервали на празен стомах. Никаква храна не трябва да се консумира поне 2 часа преди да се приема дозата и поне 1 час след приемането на дозата. Посъветвайте пациентите да поглъщат капсулите с вода [виж Предупреждение за бокс Клинична фармакология ].

За пациенти, които не са в състояние да погълнат капсули, съдържанието на всяка капсула може да бъде разпръснато в 1 чаена лъжичка ябълков сос (Purã © Ed Apple). Сместа трябва да се приема незабавно (в рамките на 15 минути) и не трябва да се съхранява за бъдеща употреба [виж Клинична фармакология ].

Tasigna може да бъде даден в комбинация с хематопоетични растежни фактори като еритропоетин или G-CSF, ако е клинично показано. Tasigna може да се прилага с хидроксиурея или анагрелид, ако е клинично показано.

Доза При възрастни пациенти с ново диагностициран pH CML-CP

Препоръчителната доза на Tasigna е 300 mg перорално два пъти дневно.

Доза При възрастни пациенти с резистентен или нетолерантен pH CML-CP и CML-AP

Препоръчителната доза на Tasigna е 400 mg перорално два пъти дневно.

Доза При педиатрични пациенти с наскоро диагностициран pH CML-CP или устойчив или непоносим pH CML-CP And CML-AP

Препоръчителната доза на Tasigna за педиатрични пациенти е 230 mg/m² орално два пъти дневно закръглена до най -близката доза 50 mg (до максимална единична доза от 400 mg) (виж таблица 1). Ако е необходимо, постигнете желаната доза чрез комбиниране на различни силни страни на капсули Tasigna. Продължете лечението, докато се наблюдава клиничната полза или докато не се появи неприемлива токсичност.

Таблица 1: Педиатрична доза на Tasigna (230 mg/m² два пъти дневна максимална единична доза от 400 mg)

Прекратяване на лечението след устойчив молекулен отговор (MR4.5) на Tasigna

Подбор на пациента

Допустимост за прекратяване на лечението

PH пациенти с CML-CP с типични BCR-ABL преписи, които приемат Tasigna за минимум 3 години и са постигнали устойчив молекулен отговор (MR4.5, съответстващ на = BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% е) може да бъде допустим за прекратяване на лечението [виж Клинични изследвания ]. Infилиmation on FDA authилиized tests fили the detection and quantitation of BCR-ABL transcripts to determine eligibility fили treatment discontinuation is available at https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Пациентите с типични BCR-ABL стенограми (E13A2/B2A2 или E14A2/B3A2), които постигат устойчиви критерии за MR4.5, са допустими за прекратяване на Tasigna. Пациентите трябва да продължат да се наблюдават за възможна загуба на молекулярна ремисия след прекратяване на лечението. Използвайте същия тест, разрешен за FDA, за да наблюдавате последователно нивата на молекулен отговор, докато сте на и извън лечението.

Помислете за прекратяване на пациенти с наскоро диагностицирана PH CML-CP, които имат:

• се лекува с Tasigna поне 3 години
• Поддържа молекулен отговор на поне MR4.0 (съответстващ на = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% е) за една година преди прекратяване на терапията
• постигна MR4.5 за последната оценка, направена непосредствено преди прекратяване на терапията
• са потвърдени, че изразяват типичните BCR-ABL стенограми (E13A2/B2A2 или E14A2/B3A2)
• Няма история на ускорена фаза или взривна криза
• Няма история на предишни опити за прекратяване на ремисия без лечение, което доведе до рецидив.

Помислете за прекратяване на пациенти с pH CML-CP, които са резистентни или непоносими към иматиниб, които са постигнали устойчив молекулен отговор (MR4.5) на Tasigna, които имат:

• е лекуван с Tasigna за минимум 3 години
• са били лекувани с иматиниб само преди лечението с Tasigna
• постигна молекулен отговор на MR4.5 (съответстващ на = BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% е)
• поддържа MR4.5 за минимум една година непосредствено преди прекратяване на терапията
• са потвърдени, че изразяват типичните BCR-ABL стенограми (E13A2/B2A2 или E14A2/B3A2)
• Няма история на ускорена фаза или взривна криза
• Няма история на предишни опити за прекратяване на ремисия без лечение, което доведе до рецидив.

Наблюдавайте нивата на транскрипт на BCR-ABL и пълната кръвна картина (CBC) с разлика при пациенти, които са преустановили терапията на Тасиня месечно за една година, след това на всеки 6 седмици за втора година и на всеки 12 седмици след това [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

При загубата на MR4.0 (съответстващ на = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% е) по време на фазовия монитор без лечение BCR-ABL нива на транскрипт на всеки 2 седмици, докато нивата на BCR-ABL останат по-ниски от основния молекулен отговор [(MMR), съответстващи на MR3.0 или = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1%] за 4 последователни измервания. След това пациентът може да пристъпи към първоначалния график за мониторинг.

Възстановяване на лечението при пациенти, които губят молекулен отговор след прекратяване на терапията с Tasigna

• Наскоро диагностицираните пациенти, които губят MMR, трябва да повторно лечението в рамките на 4 седмици на нивото на дозата преди прекратяване на терапията [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Patients who reinitiate Тасиня therapy should have their BCR-ABL transcript levels monitилиed monthly until majили molecular response is re­established and every 12 weeks thereafter.
• Пациентите, резистентни или непоносими към предишно лечение, включващи иматиниб с потвърдена загуба на MR4.0 (2 последователни мерки, разделени с поне 4 седмици, показващи загуба на MR4.0) или загуба на MMR трябва да повторно лечение в рамките на 4 седмици на нивото на дозата преди прекратяването на терапията [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Patients who reinitiate Тасиня therapy should have their BCR-ABL transcript levels monitилиed monthly until previous majили molecular response или MR4.0 is re-established and every 12 weeks thereafter.

Доза Modification Fили QT Interval Prolongation

Вижте таблица 2 за корекции на дозата за удължаване на интервала на QT [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Клинична фармакология ].

Таблица 2: корекции на дозата за пациенти при възрастни и педиатрични с удължаване на QT

Доза Modifications Fили Миелосупресия

Задържайте или намалете дозата на Tasigna за хематологични токсичности ( неутропения тромбоцитопения), които не са свързани с основната левкемия (Таблица 3) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Таблица 3: корекции на дозата за неутропения и тромбоцитопения

Съкращения: Абсолютен брой неутрофили ANC; PH CML Philadelphia Chromosome положителна хронична миелоидна левкемия.

Доза Modifications Fили Selected Non-Hematologic Лабораторни аномалии And Other Toxicities

Вижте таблица 4 за корекции на дозата за повишаване на билирубина на липаза амилаза и/или чернодробни трансаминази â Â â ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции ].

Таблица 4: корекции на дозата за избрани нехематологични лабораторни аномалии

Ако се развива клинично значима умерена или тежка не-хематологична токсичност (включително медицински тежко задържане на течности), вижте таблица 5 за корекции на дозата [виж Нежелани реакции ].

Таблица 5: корекции на дозата за други не-хематологични токсичности

Съкращения: Хронична миелоидна левкемия на CML-AP фаза; CML-CP хронична миелоидна левкемия-хронична фаза; PH Филаделфия хромозома положително.

Доза Modification Fили Чернодробно увреждане

Ако е възможно, помислете за алтернативни терапии. Ако Tasigna трябва да се прилага на пациенти с чернодробно увреждане, помислете за следното намаляване на дозата [виж Използване в конкретни популации ::

Таблица 6: корекции на дозата за възрастни пациенти с чернодробно увреждане

Доза Modification With Concomitant Strong CYP3A4 Inhibitилиs

Избягвайте съпътстващата употреба на силни CYP3A4 инхибитори. Ако лечението с някой от тези агенти се изисква прекъсване на терапията с Tasigna. Ако пациентите трябва да бъдат съвместно, силен CYP3A4 инхибитор намалява дозата до 300 mg веднъж дневно при пациенти с резистентен или непоносим pH CML или до 200 mg веднъж дневно при пациенти с наскоро диагностициран pH CML-CP. Въпреки това няма клинични данни с тази корекция на дозата при пациенти, получаващи силни инхибитори на CYP3A4. Ако силният инхибитор е прекратен, позволете период на измиване преди регулиране на дозата Tasigna нагоре към посочената доза. За пациенти, които не могат да избегнат използването на силни инхибитори на CYP3A4, следете отблизо за удължаване на QT интервала [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Доза Fилиms And Strengths

Капсули

• 50 mg red opaque cap and light-yellow opaque body hard gelatin capsules with black radial imprint NVR/ABL.
• 150 mg red opaque hard gelatin capsules with black axial imprint NVR/BCR.
• 200 mg light-yellow opaque hard gelatin capsules with a red axial imprint NVR/TKI.

Съхранение и обработка

Тасиня (Нилотиниб) 50 mg капсули са червена непрозрачна капачка и светло жълто непрозрачно тяло твърдо желатинови капсули размер 4 с черен радиален отпечатък NVR/ABL. Tasigna (нилотиниб) 150 mg капсули са червени непрозрачни твърди желатинови капсули размер 1 с черен аксиален отпечатък NVR/BCR. Tasigna (нилотиниб) 200 mg капсули са светло жълти непрозрачни твърди желатинови капсули размер 0 с червения аксиален отпечатък NVR/TKI. Tasigna 50 mg капсули се доставят в бутилки, а в блистерни пакети Tasigna 150 mg и 200 mg капсули се доставят в блистерни опаковки.

50 mg

Бутилка от 120 капсули ............... NDC 0078-0951-66

150 mg

Кашон от 4 блистерни пакета от (4x28) ............... NDC 0078-0592-87

Мехури от 28 капсули ............... NDC 0078-0592-51

200 mg

Кашон от 4 блистерни пакета от (4x28) ............... NDC 0078-0526-87

Мехури от 28 капсули ............... NDC 0078-0526-51

Тасиня (nilotinib) capsules should be stилиed at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted between 15°C and 30°C (59°F and 86°F) [see USP контролирана стайна температура ].

Разпространено от: Novartis Pharmaceuticals Corporation Източен Хановер Ню Джърси 07936. Ревизиран: Февруари 2024 г.

Странични ефекти fили Тасиня Капсули

Следните клинично значими нежелани реакции могат да възникнат с Tasigna и се обсъждат по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Миелосупресия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Qt удължаване [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Внезапна смърт [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сърдечни и артериални съдови оклузивни събития [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Панкреатит и повишена серумна липаза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хепатотоксичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Електролитни аномалии [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Кръвоизлив [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Задържане на течности [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

При възрастни пациенти с ново диагностициран pH CML-CP

Данните по -долу отразяват излагането на Tasigna от рандомизирано проучване при пациенти с ново диагностицирана PH CML в хронична фаза, лекувана при препоръчителната доза от 300 mg два пъти дневно (n = 279). Средното време за лечение в Tasigna 300 mg два пъти дневна е 61 месеца (диапазон от 0,1 до 71 месеца). Средната действителна интензивност на дозата е 593 mg/ден в групата Tasigna 300 mg два пъти дневно.

Най-често срещаните (по-големи от 10%) не-хематологични нежелани лекарствени реакции са обрив от присърдично главоболие гадене умора алопеция миалгия и болка в горната част на корема. Запек диария Спас на сухата кожа на кожа на кожата Артралгия Коремна болка Периферно оток на отока и астения се наблюдават по-рядко (по-малко или равни на 10% и по-големи от 5%) и са били с лека до умерена тежест, управляема и обикновено не изисква намаляване на дозата.

Увеличаването на QTCF по -голямо от 60 msec от изходното ниво се наблюдава при 1 пациент (NULL,4%) в групата с 300 mg два пъти дневно лечение. Нито един пациент не е имал абсолютен QTCF по -голям от 500 msec, докато е на изследване.

Най -често срещаните хематологични нежелани лекарствени реакции (всички степени) са миелосупресия, включително: тромбоцитопения (18%) неутропения (15%) и анемия (8%). Вижте таблица 9 за лабораторни аномалии от степен 3/4.

Прекратяване на нежеланите реакции, независимо от връзката с лекарството, се наблюдава при 10% от пациентите.

При възрастни пациенти с резистентен или нетолерантен pH CML-CP и CML-AP

В многоцентровото клинично изпитване с еднократна рамо се лекуваха общо 458 пациенти с PH CML-CP и CML-AP-резистентност или непоносимост към поне една предишна терапия, включително иматиниб (CML-CP = 321; CMLAP = 137) при препоръчителната доза от 400 mg два пъти дневно.

Средната продължителност на експозицията в дни за пациенти с CML-CP и CML-AP е съответно 561 (диапазон 1 до 1096) и 264 (диапазон 2 до 1160). Средната интензивност на дозата за пациенти с CML-CP и CML-AP е 789 mg/ден (диапазон от 151 до 1110) и 780 mg/ден (диапазон от 150 до 1149) съответно и съответства на планираните 400 mg два пъти дневно дозиране.

Средната кумулативна продължителност в дни на прекъсване на дозата за пациенти с CML-CP е 20 (диапазон 1 до 345), а средната продължителност в дни на прекъсване на дозата за пациентите с CML-AP е 23 (диапазон 1 до 234).

При пациенти с CML-CP най-често се съобщава за не-хематологични нежелани лекарствени реакции (по-големи или равни на 10%) са обрив пример за гадене на гадене за главоболие диария за запек с диария и миалгия. Общите сериозни нежелани реакции, свързани с лекарството (по-големи или равни на 1% и по-малко от 10%) са тромбоцитопения неутропения и анемия.

При пациенти с CML-AP най-често съобщаваните не-хематологични нежелани лекарствени реакции (по-големи или равни на 10%) са обрив и умора и умора. Общите сериозни нежелани лекарствени реакции (по -големи или равни на 1% и по -малко от 10%) са тромбоцитопения неутропения фебрилна неутропения пневмония леввмопения вътречерепна кръвоизлив, повишена липаза и пирексия.

Съобщава се за внезапни смъртни случаи и удължаване на QT. Максималната средна QTCF промяна от изходното ниво в стационарно състояние беше 10 msec. Увеличаване на QTCF по -голямо от 60 msec от изходното ниво се наблюдава при 4,1% от пациентите и QTCF над 500 msec се наблюдава при 4 пациенти (по -малко от 1%) [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Клинична фармакология ].

Прекратяване на нежеланите реакции на лекарството се наблюдава при 16% от CML-CP и 10% от пациентите с CML-AP.

Най -често се съобщават нежелани реакции

Таблици 7 и 8 показват процента на възрастни пациенти, които изпитват нехематологични нежелани реакции (с изключение на лабораторни аномалии), независимо от връзката с лекарството. Нежелани реакции, отчетени при по -големи от 10% от възрастните пациенти, които са получили поне 1 доза Tasigna, са изброени.

Таблица 7: Най-често се съобщава за нехематологични нежелани реакции (независимо от връзката с изследването на лекарството) при възрастни пациенти с ново диагностицирана pH CML-CP (по-голяма или равна на 10% при Tasigna 300 mg два пъти дневно или иматиниб 400 mg веднъж дневни групи) 60-месечен анализ ^a

Таблица 8: Най-често се съобщава за нехематологични нежелани реакции при възрастни пациенти с резистентни или непоносими рН CML, приемащи Tasigna 400 mg два пъти дневно (независимо от връзката с лекарството) (по-голяма или равна на 10% във всяка група) 24-месечен анализ ^a

Лабораторни аномалии

Таблица 9 показва процента на възрастни пациенти, които изпитват лечение-възникнал клас 3/4 лабораторни аномалии при пациенти, които са получили поне една доза Тасиня.

Таблица 9: Процентна честота на клинично значими степен 3/4* Лабораторни аномалии

Повишеният общ холестерол (всички степени) се е наблюдавал в 28% (Tasigna 300 mg два пъти дневно) и 4% (иматиниб). Повишените триглицериди (всички степени) са се наблюдавали съответно при 12% и 8% от пациентите в Tasigna и Imatinib Arms. Хипергликемията (всички степени) се наблюдава съответно при 50% и 31% от пациентите в оръжията на Тасиня и Иматиниб.

Най -често срещаните лабораторни аномалии на биохимията (всички степени) са аланин аминотрансфераза повишена (72%) кръвна билирубин повишен (59%) аспартат аминотрансфераза (47%) липаза се увеличава (28%) кръвната глюкоза се увеличава (50%) кръвният холестерол се повишава (28%) и кръвта триглицеридът се увеличава (12%).

Прекратяване на лечението при пациенти с pH CML-CP, които са постигнали устойчив молекулен отговор (MR4.5)

При допустими пациенти, които са преустановили терапията на Тасиня след постигане на устойчив молекулен отговор (MR4.5) мускулно -скелетни симптоми (например милгия болка в втория ден, са били съобщени по -често, отколкото преди лечението прекратяване на първата година, като е известна в таблица 10. прекратяване.

В ново диагностицираната популация, при която мускулно-скелетните симптоми са възникнали по всяко време по време на TFR фаза 23/53 (43%) не са разрешени до крайната дата на TFR или датата на прекъсване на данните. В популацията, лекувана преди това с иматиниб, при която мускулно-скелетните събития са настъпили по всяко време по време на фаза на TFR 32/57 (56%) не са били разрешени до датата на прекъсване на данните.

Коефициентът на мускулно -скелетни симптоми намалява при пациенти, които са влезли във фазата на лечение на лечение на Тасиня (NTRI) при 11/88 (13%) в ново диагностицираната популация и 14/56 (25%) в популацията, лекувана преди това с иматиниб. Други нежелани реакции, наблюдавани във фазата на повторно третиране на Tasigna, са подобни на тези, наблюдавани по време на употребата на Tasigna при пациенти с ново диагностициран pH CML-CP и резистентни или непоносими PH CML-CP и CML-AP.

Таблица 10: Мускулно-скелетни симптоми, възникващи при прекратяване на лечението в контекста на ремисия без лечение (TFR)

Допълнителни данни от клинични изпитвания

Следните нежелани лекарствени реакции са съобщени при възрастни пациенти в клиничните проучвания на Tasigna в препоръчителните дози. Тези нежелани лекарствени реакции са класирани под заглавие на честотата Най -честите първи, използвайки следната конвенция: често срещан (по -голям или равен на 1% и по -малко от 10%) рядко (по -голям или равен на 0,1% и по -малко от 1%) и неизвестна честота (единични събития). За лабораторни аномалии много често срещани събития (по -големи или равни на 10%), които не са включени в таблици 7 и 8 също се отчитат. Тези нежелани реакции са включени въз основа на клиничната значимост и се класират в ред на намаляване на сериозността във всяка категория, получена от 2 клинични проучвания:

• Възрастни пациенти с ново диагностициран PH CML-CP 60-месечен анализ и
• Възрастни пациенти с резистентен или нетолерантен PH CML-CP и CMP-AP 24 месеца анализ.

Инфекции и зарази

Често срещано: Фоликулит. Нечести: Кандидоза на инфекцията на урина на пневмония бронхит (включително орална кандидоза). Неизвестна честота: Хепатит В Реактивиране на сепсис подкожен абсцес Анален абсцес Furuncle Tinea Pedis.

Неоплазми доброкачествени злокачествени и неуточнени

Често срещан: Кожен папилома. Неизвестна честота: Орална папилома Парапротеинемия.

Нарушения в кръвта и лимфната система

Често срещано: Левкопения Еозинофилия Фебрилна неутропения паситопения лимфопения. Неизвестна честота: Тромбоцитемия левкоцитоза.

Нарушения в имунната система

Неизвестна честота: свръхчувствителност.

Ендокринни разстройства

Нечести: хипертиреоидизъм хипотиреоидизъм. Неизвестна честота: Хиперпаратиреоидизъм Вторичен тиреоидит.

Метаболизъм и разстройства на храненето

Много често срещано: Хипофосфатемия. Често срещан: Електролитен дисбаланс (включително хипомагнезиемия Хиперкалемия Хипокалемия Хипонатриемия Хипокалцемия Хиперкалцемия Хиперфосфатемия) Диабет захарен Хипергликемия Хиперхолестеролемия Хиперлипидемия Хипертриглицеридемия. Нечести: подагра Дехидратацията увеличава апетита. Неизвестна честота: хиперурикемия Хипогликемия .

Психиатрични разстройства

Често срещано: Депресивна тревожност. Неизвестна честота: Дезориентация Конфизионно състояние Амнезия Дисфория.

Нарушения на нервната система

Често срещано: Периферна невропатия Хипоестезия Парестезия. Нечести: Исхемичен инсулт на вътречерепния кръвоизлив Преходна исхемична атака на мозъчен инфаркт на инфаркт Загуба на съзнание (включително синкоп) Тремор нарушение при вниманието на хиперестезия Парализа на лицето. Неизвестна честота: Базиларна артерия Стеноза Мозъчен оток Оптитит Летаргия Дизестезия Синдром на неспокойни крака.

Очни нарушения

Често срещано: Сухо око на кръвоизлив на очен кръст на очите (включително ксерофталмия). Нечести: Зрително увреждане зрение замъглена зрителна острота Намалена фотопсия Хиперемия (склерална конюнктивална очна) кръвоизлив за дразнене на очите. Неизвестна честота: Папилема диплопия фотофобия Окото набъбване на блефарит болка болка хориоретинопатия конюнктивит алергична очна повърхностна болест.

Разстройства на ушите и лабиринта

Често срещано: световъртеж. Неизвестна честота: Слухово увреждане на ухото в ушите в ушите.

Сърдечни разстройства

Често срещано: ангина пекторис аритмия (включително атриовентрикуларна блок сърдечен трептене екстрасистоли предсърдна фибрилация тахикардия брадикардия) Палбита е удължена електрокардиограма QT. Нечести: Сърдечна недостатъчност Миокарден инфаркт Коронарна болест Сърдечна мускушка коронарна артерия стеноза миокардна исхемия перикардна изливна цианоза. Неизвестна честота: Вентрикуларна дисфункция перикардит изхвърляне на фракция намалява.

Съдови нарушения

Често срещано: промиване. Нечести: Хипертонична криза периферна артериална оклузивна болест периодична клаудикация Артериална стеноза крайник хематом Артеросклероза. Неизвестна честота: шок Хеморагичен хипотония Тромбоза пеноза на периферна артерия.

Дихателни гръдни и медиастинални разстройства

Често срещано: дисфония на епистаксиса на диспнея. Нечести: Белодробен оток Плеврален излив Интерститичен белодробен болест Плевритна болка Плеврит Фаринголарингеална болка в гърлото дразнене. Неизвестна честота: белодробна хипертония хрипове.

Стомашно -чревни разстройства

Често срещано: Панкреатит корем дискомфорт Коремна дисгеуза. Нечести: стомашно -чревен кръвоизлив мелен уста улцерация гастроезофагеален рефлукс стоматит езофагеална болка в устата гастрит чувствителност на зъбите. Неизвестна честота: стомашно -чревна язва Перфорация Ретроперитонеална хематемеза на хематемезата на стомашна язва Езофагит улцерозен сублеус Ентероколит хемороиди Хиатус херния ректален кръвоизлив гингивит.

Хепатобилиарни разстройства

Много често срещано: Хипербилирубинемия. Често срещано: Чернодробна функция ненормална. Нечестив: Хепатотоксично токсичен хепатит жълтеница . Неизвестна честота: холестаза хепатомегалия.

Кожни и подкожни тъканни нарушения

Често срещано: Екзема Уртикария Еритема Хиперхидроза Контузия Акне дерматит (включително алергична ексфолиатива и акнеформ). Нечести: Ексфолиативна необмислена болка в изригване на лекарството от кожата на кожата. Неизвестна честота: псориазис еритема мултиформен еритема нодосум кожна язва палмар-плантарна еритродисестезия синдром Petechiae фотосенситивност блистерна дермална киста мастна хиперплазия хиперплазия атрофия на кожата Кожа за обезцветяване на кожата Ексфолиация на кожата хиперпигментация на кожата хипертрофия хиперкератоза.

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани

Често срещано: bone pain musculoskeletal Болки в гърдите musculoskeletal pain Болки в гърба neck pain flank pain muscular weakness. Uncommon: musculoskeletal stiffness joint подуване. Unknown frequency: arthritis.

Бъбречни и уринарни разстройства

Често срещано: pollakiuria. Uncommon: dysuria micturition urgency nocturia. Unknown frequency: renal failure hematuria urinary incontinence chromaturia.

Репродуктивна система и нарушения на гърдите

Нечести: Болка на гърдата гинекомастия еректилна дисфункция. Неизвестна честота: Подуване на зърното на менорагия на гърдата.

Общи разстройства и условия на администрация

Често срещано: pyrexia Болки в гърдите (including non-cardiac Болки в гърдите) pain chest discomfилиt malaise. Uncommon: gravitational edema influenza-like illness втрисане feeling body temperature change (including feeling hot feeling cold). Unknown frequency: localized edema.

Разследвания

Много често: Аланин аминотрансфераза повишава аспартат аминотрансфераза повишена липаза повишена липопротеинова холестерол (включително много ниска плътност и висока плътност) повишен общият холестерол повишен кръвта триглицериди увеличен. Често срещано: Хемоглобин Намалената кръвна амилаза повишава гамаглутамилтрансферазата повишава кръвта креатинина фосфокиназа повишава кръвта алкална фосфатаза Увишено тегло Намаляване на теглото Повишените глобулини намаляват. Нечести: Кръв лактат дехидрогеназа увеличава кръвта урея увеличен. Неизвестна честота: Тропонинът повишава неконюгирания на кръвта Билирубин Неконюгиран повишен инсулин С-пептид Намалява се паратиреоидният хормон на кръвта се увеличава.

При педиатрични пациенти с наскоро диагностициран pH CML-CP или устойчив или непоносим pH CML-CP

Данните по-долу отразяват експозицията на Tasigna от две проучвания при педиатрични пациенти от 2 до по-малко от 18 години или с ново диагностициран pH CML-CP, или с иматиниб/дасатиниб, или с непоносимост рМЛ-CP, лекувани при препоръчителната доза от 230 mg/m² два пъти дневно (n = 69) [вж. Клинични изследвания ]. The median time on treatment with Тасиня was 39.6 months (range 0.7 to 63.5 months). The median actual dose intensity was 427.7 mg/m²/day (range 149.1 to 492.8 mg/m²/day) and the median relative dose intensity was 93% (range 32.4 to 107.1%). Thirty-nine patients (57%) had relative dose intensity superiили to 90%.

При педиатрични пациенти с PHL-CP най-често срещаните (по-големи от 20%) не-хематологични нежелани реакции са хипербилирубинемия главоболие аланин аминотрансфераза повишена обрив пирексия гадене на аспартат аминотрансфераза повишена болка при екстремния респираторен тракт на инфекцията, валидираща диарея и назофаринагит. Най-честите (по-големи от 5%) степен 3/4 не-хематологични нежелани реакции са хипербилирубинемия обрив аланин аминотрансфераза се увеличава и неутропения.

Лабораторните аномалии на хипербилирубинемия (степен 3/4: 16%) и повишаване на трансаминазата (AST степен 3/4: 2,9%ALT клас 3/4: 10%) са отчетени с по -висока честота, отколкото при възрастни пациенти.

Най -често срещаните хематологични лабораторни аномалии (по -големи или равни на 30%от пациентите от всички степени) са намаления в общите бели кръвни клетки (54%) броя на тромбоцитите (44%) абсолютни неутрофили (44%) хемоглобин (38%) и абсолютни лимфоцити (36%).

Прекратяване на изследваното лечение поради нежелани реакции се наблюдава при 15 пациенти (22%). Най -честите нежелани реакции, водещи до прекратяване, са хипербилирубинемия (9%) и обрив (6%).

Увеличаване на QTCF по -голямо от 30 msec от изходното ниво се наблюдава при 19 пациенти (28%). Нито един пациент не е имал абсолютен QTCF по -голям от 500 msec или QTCF увеличение над 60 msec от изходното ниво.

Забавяне на растежа при педиатрична популация

При многоцентрово проучване с еднократна рамо на отворен етикет на 58 педиатрични пациенти с ново диагностицирана или резистентна рМЛ-CP, лекувана с Tasigna със средна експозиция от 56,7 месеца, нежелани реакции, свързани с растеж и забавяне на растежа, се съобщава за височина при 3 пациенти (5%). Нежеланите реакции включват забавяне на растежа при 2 пациенти с юноши и растежен хормон Дефицит с кратък ръст при останалия пациент (възрастова категория: дете). От 58 педиатрични пациенти пет (9%) са преминали две основни перцентилни линии от изходното ниво, а три (5%) са преминали три основни процентилни линии от изходната линия (процентилни линии: 5 -ти 10 -ти 25 -ти 75 -ти 90 -ти и 95 -ти). Препоръчва се внимателно наблюдение на растежа при педиатрични пациенти под лечение на Тасиня [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Tasigna след прилагане. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Нарушения на кръвта и лимфната система: Тромботична микроангиопатия

Нарушения на нервната система: Парализа на лицето

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: Остеонекроза

Лекарствени взаимодействия fили Тасиня Капсули

Ефект на други лекарства върху Тасиня

Силни CYP3A инхибитори

Едновременна употреба със силен CYP3A инхибитор повишава концентрациите на нилотиниб в сравнение само с Tasigna [виж Клинична фармакология ], което може да увеличи риска от токсичности на Tasigna. Избягвайте едновременната употреба на силни CYP3A инхибитори с Tasigna. Ако пациентите трябва да бъдат съвместни, силен инхибитор на CYP3A4 намалете дозата на Tasigna [виж Доза и приложение ].

Силни индуктори на CYP3A

Едновременна употреба със силен CYP3A индуктор намалява концентрациите на нилотиниб в сравнение само с Tasigna [виж Клинична фармакология ], която може да намали ефикасността на Tasigna. Избягвайте едновременната употреба на силни индуктори на CYP3A с Tasigna.

Инхибитори на протонната помпа

Едновременна употреба с инхибитор на протонна помпа (PPI) намалява концентрациите на нилотиниб в сравнение само с Tasigna [виж Клинична фармакология ], която може да намали ефикасността на Tasigna. Избягвайте съпътстващата употреба на PPI с Tasigna. Като алтернатива на PPI използвайте Н2 блокери приблизително 10 часа преди или приблизително 2 часа след дозата на Tasigna или използвайте антиациди приблизително 2 часа преди или приблизително 2 часа след дозата на Tasigna.

Лекарства, които удължават интервала QT

Избягвайте съвместното приложение на Tasigna с агенти, които могат да удължат QT интервала, като анти-аретмични лекарства [виж Предупреждение за бокс Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия Клинична фармакология ].

Предупреждения за капсули Tasigna

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за капсули Tasigna

Миелосупресия

Лечението с Tasigna може да причини степен 3/4 тромбоцитопения неутропения и анемия. Извършвайте CBCs на всеки 2 седмици за първите 2 месеца и след това месечно след това или както е посочено клинично. Миелосупресията обикновено е обратима и обикновено се управлява чрез временно задържане на Tasigna или намаляване на дозата [виж Доза и приложение ].

Qt удължаване

Тасиня has been shown to prolong cardiac ventricular repolarization as measured by the QT interval on the surface electrocardiogram (ECG) in a concentration-dependent manner [see Нежелани реакции Клинична фармакология ]. Prolongation of the QT interval can result in a type of ventricular tachycardia called tилиsade de pointes which may result in syncope Припадък and/или death. Electrocardiograms should be perfилиmed at baseline 7 days after initiation of Тасиня and periodically as clinically indicated and following dose adjustments [see Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Тасиня should not be used in patients who have hypokalemia hypomagnesemia или long QT syndrome. Befилиe initiating Тасиня and periodically test електролит calcium and magnesium blood levels. Хипокалиемия или hypomagnesemia must be cилиrected priили to initiating Тасиня and these електролитs should be monitилиed periodically during therapy [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Значително удължаване на QT интервала може да възникне, когато Tasigna се приема неподходящо с храни и/или силни CYP3A4 инхибитори и/или лекарствени продукти с известен потенциал за удължаване на QT. Следователно трябва да се избягва съвместното приложение с храната и да се използва съпътстваща употреба със силни CYP3A4 инхибитори и/или лекарствени продукти с известен потенциал за удължаване на QT трябва да се избягва [виж Доза и приложение Лекарствени взаимодействия ]. The presence of hypokalemia and hypomagnesemia may further prolong the QT interval [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Внезапна смърт

Съобщава се за внезапни смъртни случаи при 0,3% от пациентите с CML, лекувани с Tasigna в клинични проучвания на 5661 пациенти. Относителното ранно възникване на някои от тези смъртни случаи спрямо започването на Тасиня предполага възможността аномалиите на реполяризация на камерната реполяризация да са допринесли за тяхното появяване.

Сърдечни и артериални съдови оклузивни събития

Сърдечно -съдови събития, включително артериални съдови оклузивни събития, са докладвани в рандомизирано клинично изпитване при ново диагностицирани пациенти с CML и са наблюдавани в съобщенията за постмаркетинг на пациенти, получаващи Tasigna терапия [виж Нежелани реакции ]. With a median time on therapy of 60 months in the clinical trial cardiovascular events including arterial vascular occlusive events occurred in 9% and 15% of patients in the Тасиня 300 and 400 mg twice daily arms respectively and in 3.2% in the imatinib arm. These included cases of cardiovascular events including ischemic heart disease-related cardiac events (5% and 9% in the Тасиня 300 mg and 400 mg twice daily arms respectively and 2.5% in the imatinib arm) peripheral arterial occlusive disease (3.6% and 2.9% in the Тасиня 300 mg and 400 mg twice daily arms respectively and 0% in the imatinib arm) and ischemic cerebrovascular events (1.4% and 3.2% in the Тасиня 300 mg and 400 mg twice daily arms respectively and 0.7% in the imatinib arm). If acute signs или симптоми на cardiovascular events occur advise patients to seek immediate medical attention. The cardiovascular status of patients should be evaluated and cardiovascular risk factилиs should be monitилиed and actively managed during Тасиня therapy accилиding to standard guidelines [see Доза и приложение ].

Панкреатит и повишена серумна липаза

Тасиня can cause increases in serum lipase [see Нежелани реакции ]. Patients with a previous histилиy of pancreatitis may be at greater risk of elevated serum lipase. If lipase elevations are accompanied by abdominal symptoms interrupt dosing and consider appropriate diagnostics to exclude pancreatitis [see Доза и приложение ]. Test serum lipase levels monthly или as clinically indicated.

Хепатотоксичност

Тасиня may result in hepatotoxicity as measured by elevations in bilirubin aspartate aminotransferase (AST) alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase. Grade 3-4 elevations of bilirubin AST and ALT were repилиted at a higher frequency in pediatric than in adult patients. Монитор hepatic function tests monthly или as clinically indicated [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] и следните корекции на дозата. [Вижте Доза и приложение ].

Електролитни аномалии

Използването на Tasigna може да причини хипофосфатемия хипокалиемия хиперкалемия хипокалцемия и хипонатриемия. Правилни аномалии на електролитите преди започване на Tasigna и по време на терапията. Следете тези електролити периодично по време на терапията [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Синдром на тумор лизис

Съобщава се за случаи на синдром на туморен лизис (TLS) при пациенти, лекувани с Тасиня с резистентна или нетолерантен CML. В по -голямата част от тези случаи присъстват злокачествена прогресия на заболяването с прогресия на злокачествената болест (WBC) и/или дехидратация. Поради потенциала за TLS поддържат адекватна хидратация и коригират нивата на пикочната киселина преди започване на терапия с Tasigna.

Кръвоизлив

Сериозни хеморагични събития, включително фатални събития, са настъпили при пациенти с CML, лекувани с Tasigna. В рандомизирано проучване при пациенти с ново диагностицирана PHL CML в хронична фаза, сравнявайки Тасиня и Иматиниб клас 3 или 4 кръвоизлив, се наблюдава при 1,1% от пациентите в Tasigna 300 mg два пъти дневно при 1,8% от пациентите в Tasigna 400 mg два пъти дневно и 0,4% от пациентите в Imatinib. GI кръвоизлив се наблюдава при 2,9% и 5% от пациентите в Tasigna 300 mg два пъти дневно и 400 mg два пъти дневно оръжие и при 1,4% от пациентите съответно в рамото на иматиниб. Събитията 3 или 4 са се наблюдавали при 0,7% и 1,4% от пациентите в Tasigna 300 mg два пъти дневно и 400 mg два пъти дневно ръце съответно и при никакви пациенти в рамото на иматиниб. Монитор за признаци и симптоми на кървене и медицински управлявайте според нуждите.

Обща гастректомия

Тъй като излагането на Tasigna се намалява при пациенти с обща гастректомия, извършва по -често наблюдение на тези пациенти. Помислете за увеличаване на дозата или алтернативна терапия при пациенти с обща гастректомия [виж Клинична фармакология ].

Лактоза

Тъй като капсулите съдържат лактозна тасиня не се препоръчва за пациенти с редки наследствени проблеми на галактозната непоносимост тежка дефицит на лактаза с тежка степен на непоносимост към продукти, съдържащи лактоза или на малабсорбция, съдържаща глюкоза-галактоза.

Мониторинг на лабораторни тестове

Пълната кръвна картина трябва да се извършва на всеки 2 седмици за първите 2 месеца и след това месечно след това. Извършвайте химически панели, включително електролити калциев магнезиев чернодробен ензими липидни профили и глюкоза преди терапията и периодично. Електрокардиограмите трябва да бъдат получени в началото 7 дни след започване и периодично след това, както и следване на корекции на дозата [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Монитор lipid profiles and glucose periodically during the first year of Тасиня therapy and at least yearly during chronic therapy. Should treatment with any HMG-CoA reductase inhibitили (a lipid lowering agent) be needed to treat lipid elevations evaluate the potential fили a drug-drug interaction befилиe initiating therapy as certain HMG-CoA reductase inhibitилиs are metabolized by the CYP3A4 pathway [see Лекарствени взаимодействия ]. Assess glucose levels befилиe initiating treatment with Тасиня and monitили during treatment as clinically indicated. If test results warrant therapy physicians should follow their local standards of practice and treatment guidelines.

Задържане на течности

В рандомизираното проучване при пациенти с ново диагностицирана PHL CML в хронична фаза тежка (3 или 4 степен) задържане на течности се наблюдава при 3,9% и 2,9% от пациентите, получаващи Tasigna 300 mg два пъти дневно и 400 mg два пъти дневно и при 2,5% от пациентите, получаващи иматиниб. Ефузиите (включително плеврален излив перикарден излив асцит) или белодробен оток са наблюдавани при 2,2% и 1,1% от пациентите, получаващи Tasigna 300 mg два пъти дневно и 400 mg два пъти дневно и при 2,1% от пациентите, получаващи иматиниб. Ефузиите са тежки (3 или 4 степен) при 0,7% и 0,4% от пациентите, получаващи Tasigna 300 mg два пъти дневно и 400 mg два пъти дневно и при пациенти, получаващи иматиниб. Подобни събития са наблюдавани и в докладите за пощенски пазари. Наблюдавайте пациентите за признаци на тежко задържане на течности (например неочаквано бързо наддаване на тегло или подуване) и за симптоми на респираторен или сърдечен компромис (например задух) по време на лечение на Тасиня; Оценете съответно етиологията и лекувайте пациентите.

Ефекти върху растежа и развитието при педиатрични пациенти

Съобщава се за забавяне на растежа при педиатрични пациенти с PH CML в хронична фаза, лекувана с Tasigna. В педиатрично изпитване с 58 пациенти с PH CML в хронична фаза със средна експозиция от 56,7 месеца забавяне на растежа (преминаване на най -малко две основни проценти на височина от изходната линия) се наблюдава при осем пациенти: пет (9%) кръстосани две основни процентилни линии от изходното ниво и три (5%) преминават три основни проценти от базови линии от базовите линии: 5 -та 10 -та 25th 75 -та 900 и 95 -та). Намаляването на растежа е по -изразено при деца, които са на по -малко от 12 -годишна възраст в началото. Нежелани реакции, свързани с забавяне на растежа, са съобщени при 3 пациенти (5%). Следете растежа и развитието при педиатрични пациенти, получаващи лечение на Tasigna.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на констатациите от проучвания на животни и неговия механизъм на действие Tasigna може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. In animal reproduction studies administration of nilotinib to pregnant rats and rabbits during organogenesis caused adverse developmental outcomes including embryo-fetal lethality/fetal effects (small renal papilla fetal edema and skeletal variations) in rats and increased resorptions of fetuses and fetal skeletal variations in rabbits at maternal area under the curve (AUCs) approximately 2 and 0.5 times respectively AUC при пациенти, получаващи препоръчителната доза.

Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 14 дни след последната доза [виж Използване в конкретни популации Клинична фармакология ].

Мониторинг на нивата на транскрипт на BCR-ABL

Мониторинг на нивата на транскрипт на BCR-ABL In Patients Who Discontinued

Тасиня Монитор BCR-ABL transcript levels in patients eligible fили treatment discontinuation using an FDA authилиized test validated to measure molecular response levels with a sensitivity of at least MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS). In patients who discontinue Тасиня therapy assess BCR-ABL transcript levels monthly fили one year then every 6 weeks fили the second year and every 12 weeks thereafter during treatment discontinuation [see Клинични изследвания Доза и приложение ].

Наскоро диагностицираните пациенти трябва да повторят терапията на Тасиня в рамките на 4 седмици след загуба на основен молекулен отговор [(MMR), съответстващ на MR3.0 или = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% е].

Пациентите, резистентни или нетолерантни към предварително лечение, което включва иматиниб, трябва да повторно повторно налага терапия на Тасиня в рамките на 4 седмици след загуба на MMR или потвърдена загуба на MR4.0 (две последователни мерки, разделени на поне 4 седмици, показващи загуба на MR4.0, съответстващи на = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01%).

За пациенти, които не успеят да постигнат MMR след тримесечно лечение за повторно лечение BCR-ABL киназна мутационна тест за мутация на домейна.

Мониторинг на нивата на транскрипт на BCR-ABL In Patients Who Have Reinitiated Therapy After Loss Of Molecular Response

Монитор CBC и BCR-ABL транскриптите при пациенти, които реинвитират лечението с Tasigna поради загуба на количествено определяне на молекулярния отговор на всеки 4 седмици, докато основен молекулен отговор се възстанови след това на всеки 12 седмици.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

За разпространение е необходимо ръководство за лекарства с Tasigna. Пълният текст на Ръководството за лекарства е препечатан в края на този документ.

Миелосупресия

Посъветвайте се с пациентите, че лечението с Tasigna може да причини сериозна тромбоцитопения неутропения и анемия. Посъветвайте пациентите да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появяват симптоми, предполагащи ниска кръвна картина, като треска в втрисане или други признаци на инфекция необяснимо кървене или натъртване или необяснима слабост или задух [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Qt удължаване

Посъветвайте пациентите, че Tasigna може да причини евентуално животозастрашаващ анормален сърдечен ритъм. Посъветвайте пациентите да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят симптоми на ненормален сърдечен ритъм, като например да се чувствате светлоглави или да изпитате нередовен сърдечен пулс [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Сърдечни и артериални съдови оклузивни събития

Съветват се пациентите, че сърдечно -съдови събития (включително исхемична болест на сърцето периферни артериално оклузивно заболяване и исхемични мозъчно -съдови събития) са съобщени. Посъветвайте пациентите да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят някакви симптоми, предполагащи сърдечно -съдово събитие, като изтръпване на болката в гърдите или краката ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Панкреатит и повишена серумна липаза

Посъветвайте пациентите, че Tasigna може да увеличи риска от панкреатит и че пациентите с предишна анамнеза за панкреатит могат да бъдат изложени на по -голям риск. Посъветвайте се с пациентите да потърсят незабавна медицинска помощ, ако симптомите, подсказващи за панкреатит ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хепатотоксичност

Посъветвайте пациентите, че Tasigna може да увеличи риска от хепатотоксичност и че пациентите с предишна анамнеза за чернодробни заболявания могат да бъдат изложени на риск. Посъветвайте пациентите да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят някакви симптоми, предполагащи хепатотоксичност ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Синдром на тумор лизис

Съветвайте пациентите, че Tasigna може да причини TLS и да потърси незабавна медицинска помощ, ако се появят някакви симптоми, предполагащи TLS, като анормален сърдечен ритъм или по -малко производство на урина [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Кръвоизлив

Посъветвайте се с пациентите, че са се наблюдавали сериозни хеморагични събития, включително фатални събития при пациенти с CML, лекувани с Tasigna. Посъветвайте пациентите да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят симптоми, предполагащи кръвоизлив, като неконтролирани промени в кървенето в зрението безсъзнание или внезапно главоболие или внезапно объркване в околността [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Задържане на течности

Съветвайте пациентите, че Tasigna може да причини задържане на течности и да потърси незабавна медицинска помощ, ако се появят някакви симптоми, подсказващи за задържане на течности, като задух на дишане бързо наддаване на тегло или подуване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ефекти върху растежа и развитието при педиатрични пациенти

Информирайте педиатричните пациенти и техните грижи за възможността за развитие на аномалии на растежа. Съобщава се за забавяне на растежа при педиатрични пациенти, лекувани с Tasigna. Следователно следете растежа и развитието при педиатрични пациенти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ремисия без лечение (TFR)

Посъветвайте се пациентите, че е необходимо често наблюдение, за да се открие възможна загуба на ремисия, ако се опита TFR. Посъветвайте се с пациентите, че мускулно -скелетните симптоми като мускулна болка в болката в крайността на ставите Болки в костите или болката в гръбначния стълб могат да се появяват по -често, отколкото преди прекратяването на лечението [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ембрио-фетална токсичност

Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Съветват жените за репродуктивен потенциал да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации ].

Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 14 дни след получаване на последната доза Тасиня [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте жените да не кърмят по време на лечението с Tasigna и в продължение на 14 дни след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Лекарствени взаимодействия

Посъветвайте се пациентите, че Tasigna и някои други лекарства, включително на броячките на лекарствата или билковите добавки (като например кацането на Сейнт Джон), могат да взаимодействат помежду си [виж [виж Лекарствени взаимодействия ].

Вземане на Тасиня

Посъветвайте се с пациентите да приемат дози Tasigna два пъти дневно приблизително 12 часа един от друг. Капсулите трябва да бъдат погълнати цели с вода.

Посъветвайте пациентите да приемат Тасиня на празен стомах. Никаква храна не трябва да се консумира поне 2 часа преди да се приема дозата и поне 1 час след приемането на дозата. Пациентите не трябва да консумират продукти от грейпфрут и други храни, за които е известно, че инхибират CYP3A4 по всяко време по време на лечение с Тасиня [виж Доза и приложение Лекарствени взаимодействия ].

Ако пациентът е пропуснал доза Тасиня, пациентът трябва да вземе следващата планирана доза в редовното си време. Пациентът не трябва да приема две дози едновременно.

Ако пациентите не могат да поглъщат капсули, съдържанието на всяка капсула може да бъде разпръснато в една чаена лъжичка ябълков сос и сместа е погълната незабавно (в рамките на 15 минути).

Съответствие

Съветвайте пациентите от следното:

• Продължете да приемате Tasigna всеки ден толкова дълго, колкото техният лекар им казва.
• Това е дългосрочно лечение.
• Не сменяйте дозата или не спирайте да приемате Тасиня, без първо да се консултирате с лекаря си.
• Ако се пропусне доза, вземете следващата доза по график. Не приемайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатите капсули.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

2-годишно проучване на канцерогенността се провежда перорално при плъхове при нилотиниб дози от 5 15 и 40 mg/kg/ден. Експозициите при животни при най-високата тествана доза са приблизително 2- до 3 пъти излагането на човека (на базата на AUC) в дозата на нилотиниб от 400 mg два пъти дневно. Проучването е отрицателно за канцерогенните находки. 26-седмично проучване на канцерогенността се провежда перорално при TG.RASH2 мишки Модел, генетично модифициран за повишаване на чувствителността към неопластична трансформация при нилотиниб дози от 30 100 и 300 mg/kg/ден. Нилотиниб, индуциран в кожата и субкутита, статистически значими увеличения на честотата на папиломите при жени и на папиломи и комбинирани папиломи и карциноми при мъже при 300 mg/kg/ден. Не-наблюдаваното-аспектно ниво (NOAEL) за неопластични лезии на кожата е 100 mg/kg/ден.

Nilotinib was not mutagenic in a bacterial mutagenesis (Ames) assay was not clastogenic in a chromosome aberration assay in human lymphocytes did not induce DNA damage (comet assay) in L5178Y mouse lymphoma cells nor was it clastogenic in an in vivo rat bone marrow micronucleus assay with two oral treatments at doses up to 2000 mg/kg/доза.

Нямаше ефекти върху мъжки или женски плъх и женски зайци чифтосване или плодородие при дози до 180 mg/kg при плъхове (приблизително 4- до 7 пъти за мъже и жени съответно AUC при пациенти в дозата 400 mg два пъти дневно) или 300 mg/kg при зайци (приблизително еднократно хищно на AUC при пациенти при доза от 400 MG два пъти на всеки ден). Ефектът на Tasigna върху плодовитостта на човека е неизвестен. In a study where male and female rats were treated with nilotinib at oral doses of 20 to 180 mg/kg/day (approximately 1- to 6.6-fold the AUC in patients at the dose of 400 mg twice daily) during the pre-mating and mating periods and then mated and dosing of pregnant rats continued through gestation Day 6 nilotinib increased post-implantation loss and early resorption and decreased the number of жизнеспособни плодове и размер на отпадъците при всички тествани дози.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите от проучвания върху животни и механизма на действие TASINGA може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Клинична фармакология ]. There are no available data in pregnant women to infилиm the drug-associated risk. In animal reproduction studies administration of nilotinib to pregnant rats and rabbits during илиganogenesis caused adverse developmental outcomes including embryo-fetal lethality fetal effects and fetal variations in rats and rabbits at maternal exposures (AUC) approximately 2 and 0.5 times respectively the exposures in patients at the recommended dose (see Данни ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от вроден дефект загуба или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Данни за животните

В проучванията за развитие на ембрио-фетални при плъхове и зайци бременни животни получават перорални дози нилотиниб съответно до 100 mg/kg/ден и 300 mg/kg/ден през периода на органогенеза.

При плъхове пероралното приложение на нилотиниб произвежда ембрио-леталност/фетални ефекти при дози ≥ 30 mg/kg/ден. При ≥ 30 mg/kg/ден скелетни вариации на непълна осификация на фронталите и злоупотребата стернебра бяха отбелязани и се наблюдава повишена честота на малкия бъбречен папила и оток на плода. При 100 mg/kg/ден нилотинибът се свързва с токсичността на майката (намалено тегло на бременността тегло на теглото на теглото на теглото и консумацията на храна) и доведе до единична честота на цепнатото небце и две случаи на бледа кожа бяха отбелязани в плода. Единична честота на разширени уретри се отбелязва при плод, показваща и малка бъбречна папила при 100 mg/kg/ден. Допълнителни вариации на преден и заден лапа фаланкс неосови се слети с стернебра двустранно осификация на стернебра и непълна осификация на цервикалния прешлен са забелязани при 100 mg/kg/ден.

При зайци пероралното приложение на нилотиниб доведе до ранната жертва на две жени токсичност на майката и повишена резорбция на плода при 300 mg/kg/ден. Скелетните вариации на плода (непълни осификации на хиоидните сгънати хиоидни свръхчислени къси откъснати ребра и наличието на допълнителни места за осификация в близост до фронталите на носа и в стернебралната колона) също се увеличават при тази доза в присъствието на токсичност на майката. Леката токсичност на майката беше очевидна при 100 mg/kg/ден, но в тази доза няма репродуктивни или ембрио-фетални ефекти.

При 30 mg/kg/ден при плъхове и 300 mg/kg/ден при зайци системната експозиция на майката (AUC) е била 72700 ng*hr/ml и 17100 ng*hr/ml съответно, представляваща приблизително 2 и 0,5 пъти по -голяма от експозицията при хора при най -високата препоръчителна доза 400 mg два пъти дневно.

When pregnant rats were dosed with nilotinib during organogenesis and through lactation the adverse effects included a longer gestational period lower pup body weights until weaning and decreased fertility indices in the pups when they reached maturity all at a maternal dose of 60 mg/kg (i.e. 360 mg/m² approximately 0.7 times the clinical dose of 400 mg twice daily based on body surface area). При дози до 20 mg/kg (т.е. 120 mg/m² приблизително 0,25 пъти по -голяма от клиничната доза от 400 mg два пъти дневно на базата на повърхността на тялото) не се наблюдават неблагоприятни ефекти при майчините животни или малките.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на нилотиниб или неговите метаболити в човешкото мляко или неговите ефекти върху кърмено дете или върху производството на мляко. Въпреки това нилотиниб присъства в млякото на лактиращи плъхове. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмено дете съветват жените да не кърмят по време на лечението с Тасиня и в продължение на 14 дни след последната доза.

Данни за животните

След единично 20 mg/kg [ ¹⁴ C] доза нилотиниб за лактиране на плъхове Прехвърлянето на родителски лекарства и неговите метаболити в мляко се наблюдава. Общият коефициент на експозиция на мляко-плазмена на общата радиоактивност е приблизително 2 на базата на стойностите на AUC0-24H или AUC0-INF. Не са открити метаболити на нилотиниб на плъхове, които са уникални за млякото.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Въз основа на проучвания на животни Тасиня може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Използване в конкретни популации ].

Бременност Testing

Женските с репродуктивен потенциал трябва да имат тест за бременност преди да започнат лечение с Tasigna.

Контрацепция

Жени

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Тасиня и в продължение на 14 дни след последната доза.

Безплодие

Рискът от безплодие при жени или мъже на репродуктивен потенциал не е проучен при хора. В проучвания при плъхове и зайци плодовитостта при мъже и жени не е засегната [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Tasigna са установени при педиатрични пациенти, по -големи или равни на 1 -годишна възраст с ново диагностициран и устойчив или непоносим pH CML в хронична фаза [виж Клинични изследвания ]. There are no data fили pediatric patients under 2 years of age. Use of Тасиня in pediatric patients 1 year to less than 2 years of age with newly diagnosed или resistant или intolerant Ph+ CML in chronic phase is suppилиted by efficacy in pediatric patients 2 to 6 years of age fили these indications. The safety and effectiveness of Тасиня have been established in pediatric patients greater than или equal to 1 year of age with resistant или intolerant Ph+ CML in accelerated phase based on evidence of effectiveness from an adequate and well-controlled single-arm study in adults [see Клинични изследвания ] с данни за безопасност от две педиатрични проучвания, описани в следващия параграф.

Използването на Tasigna при педиатрични пациенти от 1 до 18 години е подкрепено от доказателства от две клинични проучвания [виж Клинични изследвания ]. The 25 patients with newly diagnosed Ph+ CML-CP were in the following age groups: 6 children (age 2 to less than 12 years) and 19 adolescents (age 12 to less than 18 years). The 44 patients with resistant или intolerant Ph+ CML-CP included 18 children (age 2 to less than 12 years) and 26 adolescents (age 12 to less than 18 years). All pediatric patients received Тасиня treatment at a dose of 230 mg/m² twice daily rounded to the nearest 50 mg dose (to a maximum single dose of 400 mg). No differences in efficacy или safety were observed between the different age subgroups in the two trials.

Видът на честотата и тежестта на нежеланите реакции, наблюдавани като цяло, са в съответствие с тези, наблюдавани при възрастни с изключение на лабораторните аномалии на хипербилирубинемия (степен 3/4: 16%) и повишаване на трансаминазата (AST степен 3/4: 2.9%ALT степен 3/4: 10%), които са отчетени при по -висока честота при педитрични пациенти, отколкото при възрастни [виж. Нежелани реакции ]. Fили pediatric growth and development growth retardation has been repилиted in pediatric patients with Ph+ CML-CP treated with Тасиня [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции ].

Безопасността и ефективността на Tasigna при педиатрични пациенти под възраст от 1 година с ново диагностицирана или устойчива или непоносимост PH CML в хронична фаза и ускорена фаза не са установени.

Гериатрична употреба

В клиничните изпитвания на Tasigna (пациенти с наскоро диагностицирана PH CML-CP и резистентна или нетолерантен pH CML-CP и CML-AP) приблизително 12% и 30% от пациентите са били съответно 65 години.

• Пациенти с ново диагностициран PHL-CP: Няма разлика в основния молекулен отговор между пациенти на възраст под 65 години и тези, по-големи или равни на 65 години.
• Пациенти с резистентен или нетолерантен CML-CP: Няма разлика в основната честота на цитогенетичен отговор между пациенти на възраст под 65 години и тези, по-големи или равни на 65 години.
• Пациенти с резистентна или нетолерантен CML-AP: Степента на хематологичен отговор е 44% при пациенти на възраст под 65 години и 29% при пациенти, по-големи или равни на 65 години.

Не са наблюдавани големи разлики за безопасността при пациенти, по -големи или равни на 65 -годишна възраст в сравнение с пациенти под 65 години.

Сърдечни разстройства

В клиничните изпитвания пациенти с анамнеза за неконтролирани или значими сърдечно -съдови заболявания, включително скорошен инфаркт на миокарда застойна сърдечна недостатъчност Нестабилната ангина или клинично значима брадикардия бяха изключени. Трябва да се внимава при пациенти със съответните сърдечни разстройства [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Чернодробно увреждане

Намалете дозата на Tasigna при пациенти с чернодробно увреждане и следете внимателно QT интервала при тези пациенти [виж Доза и приложение Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за капсули Tasigna

Съобщава се за предозиране с нилотиниб, когато в комбинация с алкохол и други лекарства са били погълнати неопределен брой капсули Tasigna. Събитията включват неутропения повръщане и сънливост. В случай на предозиране наблюдавайте пациента и осигурете подходящо поддържащо лечение.

Противопоказания за капсули Tasigna

Тасиня is contraindicated in patients with hypokalemia hypomagnesemia или long QT syndrome [see Предупреждение за бокс ].

Клинична фармакология fили Тасиня Капсули

Механизъм на действие

Нилотиниб е инхибитор на BCR-ABL киназата. Нилотиниб се свързва и стабилизира неактивната конформация на киназната домейна на ABL протеин. In vitro нилотиниб инхибира BCR-ABL, медиирана пролиферация на миши левкемични клетъчни линии и човешки клетъчни линии, получени от пациенти с рН CML. При условията на анализите нилотиниб е в състояние да преодолее резистентността на иматиниб в резултат на мутации на BCR-ABL киназа в 32 от 33 тествани мутации. Нилотиниб инхибира автофосфорилирането на следните кинази при стойности на IC50, както е посочено: BCR-ABL (20 до 60 nm) PDGFR (69 nm) C-KIT (210 nm) CSF-1R (125 до 250 nm) и DDR1 (NULL,7 nm).

Фармакодинамика

Въз основа на анализи на експозиция-отговор за ефикасност В клиничните проучвания се наблюдава връзка между експозицията на лекарства и по-голямата вероятност от отговор. Въз основа на анализи на реакцията на експозиция за безопасност Връзката между експозицията и по-голямата вероятност от събития за безопасност, включително по-голяма поява на общите билирубинови повишения, се наблюдава при клинични проучвания.

Сърдечна електрофизиология

Тасиня is associated with concentration-dependent QT prolongation. At a dose of Тасиня 400 mg twice daily given without food in healthy subjects the maximum mean placebo-adjusted QTcF changes were 10.4 msec (90% CI: 2.85 18.0). After a single dose of Тасиня 800 mg (two times the maximum approved recommended dosage) given with a high fat meal to healthy subjects the maximum mean placebo-adjusted QTcF changes were) 18.0 msec (90% CI: 9.65 25.8). Peak plasma concentrations in the QT study were 26% lower than или comparable with those observed in patients enrolled in the single-arm study [see Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции ].

Фармакокинетика

Стационарното излагане на нилотиниб е зависимо от дозата с по-малко от дозата пропорционално увеличение на системната експозиция при нива на дозата, по-високи от 400 mg, дадени като веднъж или два пъти дневно дозиране. При възрастни пациенти с резистентен или нетолерантен PH CML дават Tasigna 400 mg два пъти дневно средната стабилна (%CV) CMAX и AUC0-12H са съответно 2260 ng/ml (35%) и 18000 ng • h/ml (33%). При възрастни пациенти с ново диагностицирана PH CML, дадена от Tasigna 300 mg два пъти дневно, средната стабилна (%CV) CMAX и AUC0-12H са 1540 ng/ml (48%) и 13337 ng • h/ml (46%) съответно.

Условията за стабилно състояние са постигнати до 8-ия ден. Увеличаването на серумното излагане на нилотиниб между първата доза и стабилно състояние е приблизително 2 пъти за дневна доза и 3,8 пъти за два пъти дневно дозиране. Средните стационарни нилотинибни и пикови концентрации не се променят за 12 месеца.

Абсорбция

Относителната бионаличност на капсулата на нилотиниб е приблизително 50% в сравнение с разтвор на перорално напитки (рН от 1,2 до 1,3). Пиковите концентрации на нилотиниб се достигат 3 часа след перорално приложение. Нилотиниб е субстрат на P-gp in vitro.

Средната концентрация на нилотиниб в стационарно състояние е намалена с 53% при пациенти с обща гастректомия в сравнение с пациенти, които не са претърпели операции [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ефект от храната

В сравнение с гладното състояние системната експозиция (AUC) се увеличи с 82%, когато дозата се дава 30 минути след хранене с високо съдържание на мазнини (хранене от 800 до 1000 калории, като мазнините са 50% от общото съдържание на калории; приблизително: 150 калории от протеини 250 калории от калории от калории от калории от калории от 250 калории от калории от калории от 250 калории от калории от 250 калории от калории от 250 калории от калории от 250 калории от калории от 250 калории от калории от протеин 250 от калории от 250 калории от калории от протеини от 250 от калории от протеини от 250 от калории от протеини от 250 от калории от протеини от 250 от калории от протеини от 250 въглехидрати и 500-600 калории от мазнини).

Единична доза administration of two 200 mg nilotinib capsules each dispersed in 1 teaspoon of applesauce and administered within 15 minutes was shown to be bioequivalent to a single dose administration of two 200 mg intact capsules.

Разпределение

Съотношението кръв към серум на нилотиниб е 0,68. Свързването на серумния протеин е приблизително 98%.

Елиминиране

Средният (CV%) очевиден елиминационен полуживот се оценява на приблизително 17 часа (69%), а средният (CV%) очевиден клирънс приблизително 29 L/h (61%).

Метаболизъм

Нилотиниб се метаболизира предимно чрез окисляване, медиирано от CYP3A4 и в малка степен от CYP2C8. Нилотиниб е основният циркулиращ компонент в серума. Нито един от метаболитите не допринася значително за фармакологичната активност на нилотиниб.

Екскреция

След единична доза радиомаркиран нилотиниб над 90% от прилаганата доза се елиминира в рамките на 7 дни: 93% от дозата при изпражненията. Родителското лекарство представлява 69% от дозата.

Специфични популации

Възрастовата сексуална раса/етническата принадлежност или телесното тегло не влияят значително на фармакокинетиката на нилотиниб. Ефектът на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на нилотиниб не е известен.

Педиатрични пациенти

След прилагането на одобреното препоръчване на педиатричната доза на белидното излагане на нилотиниб на нилотиниб е в рамките на 2 пъти за възрастни пациенти, лекувани с 400 mg два пъти дневно. Стационарният CMIN е съпоставим във всички възрастови групи (педиатрични пациенти на възраст от 2 до по-малко от 18 години) заболявания (пациенти с ново диагностицирана и резистентна или нетолерантна PH CML) и проучвания.

Площ на телесната повърхност cилиrelated with nilotinib clearance and was the primary factили responsible fили the PK differences between pediatrics and adults.

Пациенти с чернодробно увреждане

Following a single dose of Tasigna 200 mg (0.5 times the maximum approved recommended dosage) the mean AUC of nilotinib increased 1.4-fold 1.4-fold and 1.6-fold in subjects with mild (Child-Pugh class A) moderate (Child-Pugh class B) and severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment respectively compared to subjects with normal hepatic function.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания

Силни CYP3A инхибитори

Коадминацията на кетоконазол (силен CYP3A инхибитор) 400 mg веднъж дневно в продължение на 6 дни увеличава нилотиниб AUC с приблизително 3 пъти. Единичен едновременен прием на двойна якост на грейпфрут увеличава нилотиниб AUC с 1,3 пъти.

Силни индуктори на CYP3A

Коадминацията на рифампицин (силен CYP3A индуктор) 600 mg дневно в продължение на 12 дни намалява нилотиниб AUC с приблизително 80%.

Инхибитори на протонната помпа (PPIs)

Тасиня displays pH-dependent aqueous solubility. Coadministration of multiple doses of esomeprazole (a PPI) at 40 mg daily decreased the nilotinib AUC by 34%. No significant change in nilotinib pharmacokinetics was observed when a single 400 mg dose of Тасиня was administered 10 hours after and 2 hours befилиe famotidine (an H2 blocker) или administered 2 hours after and 2 hours befилиe an antacid (e.g. aluminum hydroxide magnesium hydroxide simethicone).

Умерени инхибитори на CYP3A

След съвместно приложение на нилотиниб 400 mg два пъти дневно с иматиниб (умерен инхибитор на CYP3A) 400 mg дневно или 400 mg два пъти дневно AUC се увеличава с 30% до 50% за нилотиниб и приблизително 20% за иматиниб.

CYP3A4 субстрати

Множество дози Tasigna повишават системната експозиция на орален мидазолам (субстрат на CYP3A4) 2.6 пъти.

CYP2C9 субстрати

Една доза на Tasigna не промени фармакокинетиката и фармакодинамиката на варфарина (субстрат CYP2C9).

In vitro проучвания, при които потенциалът за взаимодействие на лекарството не е оценен допълнително клинично

CYP субстрати

Nilotinib е конкурентен инхибитор на CYP2C8 CYP2D6 и е индуктор на CYP2B6 и CYP2C8.

Субстрати на преносители

Нилотиниб е инхибитор на UGT1A1 и P-gp.

Фармакогеномика

Тасиня can increase bilirubin levels. The (TA)7/(TA)7 genotype of UGT1A1 was associated with a statistically significant increase in the risk of hyperbilirubinemia relative to the (TA)6/(TA)6 and (TA)6/(TA)7 genotypes. However the largest increases in bilirubin were observed in the (TA)7/(TA)7 genotype (UGT1A1*28) patients [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Клинични изследвания

Наскоро диагностициран PH CML за възрастни

Изследването и безопасността на ENESTND (оценка на ефикасността и безопасността на нилотиниб при клинични проучвания, диагностицирани-с диагностицирани пациенти) (NCT00471497) е многоцентрово рандомизирано проучване с отворен етикет, проведено за определяне на ефикасността на Tasigna срещу иматиниб таблетки при възрастни пациенти с цитогенетично потвърдени наскоро диагностицирани PHL-CP. Пациентите са били в рамките на 6 месеца от диагнозата и преди това не са били нелекувани за CML-CP, с изключение на хидроксиурея и/или анагрелид. Ефикасността се основава на общо 846 пациенти: 283 пациенти в Imatinib 400 mg веднъж дневно пациенти 282 пациенти в Tasigna 300 mg два пъти дневно 281 пациенти в Tasigna 400 mg два пъти дневна група.

Средната възраст е била 46 години в групата на иматиниб и 47 години и в двете групи Tasigna с 12% 13% и 10% от пациентите, по -големи или равни на 65 -годишна възраст в иматиниб 400 mg веднъж дневно tasigna 300 mg два пъти дневно и tasigna 400 mg два пъти дневно лечение съответно съответно. Имаше малко повече мъже от пациенти от жени във всички групи (56% 56% и 62% в Imatinib 400 mg веднъж дневно Tasigna 300 mg два пъти дневно и Tasigna 400 mg два пъти дневно лечение съответно). Повече от 60% от всички пациенти са били кавказки, а 25% са азиатски.

Основният анализ на данните е извършен, когато всички 846 пациенти са завършили 12 месеца лечение (или са прекратени по -рано). Следващи анализи са направени, когато пациентите са завършили 24 36 48 и 60 месеца лечение (или са прекратени по -рано). Средното време за лечение е приблизително 61 месеца и в трите лечебни групи.

Основната крайна точка на ефикасността е основният молекулен отговор (MMR) на 12 месеца след началото на изследваните лекарства. MMR се определя като по-малко или равен на 0,1 % BCR-ABL/ABL % по международна скала, измерена с RQ-PCR, което съответства на по-голямо или равно на 3 log намаляване на BCR-ABL транскрипт от стандартизирана базова линия. Крайните точки на ефикасността са обобщени в таблица 11.

Двама пациенти в рамото на Tasigna прогресираха или до ускорена фаза или взривна криза (и двете в рамките на първите 6 месеца от лечението), докато 12 пациенти на рамото на иматиниб прогресират до ускорена фаза или взривна криза (7 пациенти в рамките на първите 6 месеца 2 пациенти в рамките на 6 до 12 месеца 2 пациенти в рамките на 12 до 18 месеца и 1 пациент в рамките на 18 до 24 месеца).

Таблица 11: Ефикасност (MMR и CCYR) на Tasigna в сравнение с иматиниб при наскоро диагностициран PhL-CP за възрастни при възрастни (Enestnd)

С 60 месеца MMR е постигнат от 77% от пациентите на Тасиня и 60% от пациентите на иматиниб; MR4.5 е постигнат от 53,5% от пациентите на Tasigna и 31,4% на иматиниб. Средната обща преживяемост не е достигната в нито една ръка. Към момента на окончателния анализ на 60-месечния анализ прогнозната преживяемост е 93,7% за пациенти на Тасиня и 91,7% за пациенти на иматиниб.

Възрастни пациенти с резистентен или непоносим pH CML-CP и CML-AP

Проучване CAMN107A2101 (наричано проучване A2101) (NCT00109707) е еднократно многоцентрово проучване с отворена ръка, проведено за оценка на ефикасността и безопасността на Tasigna (400 mg два пъти дневно) при пациенти с устойчиви на иматиниб или-интензивно. Определението за резистентност към иматиниб включва неуспех за постигане на пълен хематологичен отговор (до 3 месеца) цитогенетичен отговор (до 6 месеца) или основен цитогенетичен отговор (до 12 месеца) или прогресия на заболяването след предишен цитогенетичен или хематологичен отговор. Им -непоносимостта към иматиниб се определя като прекратяване на лечението поради токсичност и липса на основен цитогенетичен отговор в момента на влизане в изследването. В момента на намаляване на данните 321 пациенти с CML-CP и 137 пациенти с CML-AP с минимално проследяване от 24 месеца. В това проучване около 50% от пациентите с CML-CP и CML-AP са мъже над 90% (CML-CP), а 80% (CML-AP) са кавказки, а приблизително 30% са на възраст 65 години или повече.

признаци, че Gonal F работи

Като цяло 73% от пациентите са резистентни на иматиниб, докато 27% са непоносими от иматиниб. Средното време на предишно лечение с иматиниб е приблизително 32 (CML-CP) и 28 (CML-AP) месеца. Предишната терапия включва хидроксиурея при 85% от пациентите интерферон в 56% и трансплантация на стволови клетки или костен мозък при 8%. Средната най-висока предишна доза на иматиниб е 600 mg на ден за пациенти с CML-CP и CML-AP, а най-високата предишна доза иматиниб е по-голяма или равна на 600 mg/ден при 74% от всички пациенти с 40% от пациентите, получаващи дози на иматиниб, по-големи или равни на 800 mg/ден.

Средната продължителност на лечението на Тасиня е 18,4 месеца при пациенти с CML-CP и 8,7 месеца при пациенти с CML-AP.

Крайната точка на ефикасността в CML-CP беше непотвърдена основен цитогенетичен отговор (MCYR), която включва пълни и частични цитогенетични отговори.

Крайната точка на ефикасността в CML-AP е потвърдена хематологичен отговор (HR), дефиниран като пълен хематологичен отговор (CHR) или никакви доказателства за левкемия (NEL). Степента на реакция за пациенти с CML-CP и CMLâAP се съобщава в таблица 12.

Средната продължителност на отговора не е постигната в момента на анализа на данните.

Таблица 12: Ефикасност на Tasigna при устойчив на възрастни или непоносими pH CML-CP и CML-AP (проучване A2101)

Възрастни пациенти с хронична фаза

Степента на MCYR при 321 пациенти с CML-CP е 51%. Средното време за MCYR сред респондентите е 2,8 месеца (диапазон от 1 до 28 месеца). Средната продължителност на MCYR не може да бъде оценена. Средната продължителност на експозицията на този единствен опит е 18,4 месеца. Сред пациентите с CML-CP, постигнали MCYR 62% от тях, има MCYR с продължителност повече от 18 месеца. Степента на CCYR е 37%.

Възрастни пациенти с ускорена фаза

Общият потвърден процент на отговор на хематологичния отговор при 137 пациенти с CML-AP е 39%. Средното време за първия хематологичен отговор сред респондентите е 1 месец (диапазон от 1 до 14 месеца). Сред пациентите с CML-AP, постигнали HR 44% от тях, имат отговор с продължителност повече от 18 месеца.

След IMATINIB неуспех 24 различни мутации на BCR-ABL са отбелязани при 42% от хроничната фаза и 54% от ускорените фазови пациенти с CML, които са оценени за мутации.

Прекратяване на лечението при наскоро диагностицирани пациенти с PHL-CP, които са постигнали продължителен молекулен отговор (MR4.5)

Проучването и безопасността на EnestFreedom (оценка на ефикасността и безопасността на нилотиниб в клиничните изпитвания) изследване (NCT01784068) е многоцентрово проучване на отворен етикет, където 215 възрастни пациенти с pH CML-CP са лекувани с Tasigna в първа линия за ≥ 2 години, който е постигнал MR4.5, измерван с молекуларм Mrdx®, който е постигнато MR4.5, измерван с молекуларм Лечение на Tasigna за допълнителни 52 седмици (фаза на консолидация на Tasigna).

От 215 пациенти 190 пациенти (NULL,4%) са влезли във фазата на ремисия без лечение (TFR) след постигане на устойчив молекулен отговор (MR4.5) по време на фазата на консолидация, дефинирана по следните критерии:

• 4-те последни тримесечни оценки (взети на всеки 12 седмици) бяха поне MR4 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% е) и се поддържаха за 1 година
• Последната оценка е MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% е)
• Не повече от две оценки, падащи между MR4 и MR4.5 (NULL,0032% е

Средната възраст на пациентите, които са влезли във фазата на TFR, е 55 години 49,5% са жени, а 21,1% от пациентите са на възраст ≥ 65 години. Нивата на BCR-ABL се наблюдават на всеки 4 седмици през първите 48 седмици от фазата на TFR. Честотата на наблюдение се засилва на всеки 2 седмици след загубата на MR4.0. Мониторингът на Biweekly приключи в една от следващите времеви точки:

• Загуба на MMR, изискваща пациента да повторно повторно лечение на Tasigna
• Когато нивата на BCR-ABL се върнаха в диапазон между MR4.0 и MR4.5
• Когато нивата на BCR-ABL остават по-ниски от MMR за 4 последователни измервания (8 седмици от първоначалната загуба на MR4.0).

Всеки пациент със загуба на MMR по време на фазата на TFR фаза на лечение с тасиня при 300 mg два пъти дневно или при намалено ниво на дозата от 400 mg веднъж дневно, ако се изисква от гледна точка на толерантност в рамките на 5 седмици след датата на събиране на кръвната проба, демонстрираща загуба на MMR. Пациентите, които се нуждаят от повторно повторно лечение на Tasigna, се наблюдават за нивата на BCR-ABL на всеки 4 седмици през първите 24 седмици и след това на всеки 12 седмици след това при пациенти, които възвърнаха MMR.

Ефикасността се основава на датата на прекъсване на данните от 96 седмици, по това време 91 пациенти (NULL,9%) са прекратени от фазата на TFR поради загуба на MMR и 1 (NULL,5%) 1 (NULL,5%) 1 (NULL,5%) и 3 пациенти (NULL,6%) поради смъртта от неизвестно причинно решение, загубено за проследяване и предмет съответно. Сред 91 пациенти, които преустановиха фазата на TFR поради загуба на пациенти с MMR 88, рестартират лечението на Тасиня, а 3 пациенти постоянно са прекратени от проучването.

С 96-седмичната прекъсване на данните на 88 пациенти, които рестартират лечението поради загуба на MMR при пациенти с фаза на TFR 87 (NULL,9%) пациенти възвръщат MMR (един пациент е преустановен за постоянно проучване поради предметно решение след 7,1 седмици отстъпление, без да се възстанови MMR) и 81 пациенти (92.0%) са възвърнали MR4.5 до времето на прекъсване на прекъсването. Кумулативната честота на MMR и MR4,5 се възстанови на 24 седмици, тъй като лечението на лечението е съответно 97,7% (86/88 пациенти) и 86,4% (76/88 пациенти).

Таблица 13: Резултати от ефикасността за свободата на Enest

Сред 190 пациенти при пациенти с фаза на TFR 98 са имали събитие без оцеляване без лечение (TFS) (дефинирано като прекратяване от фаза на TFR поради каквато и да е причина загубата на смъртта на MMR поради някаква причина за прогресиране на AP/BC до края на фазата на TFR или повторното повторно лечение поради някаква причина в проучването) до 96-седмичната дата на прекъсване.

Фигура 1: Оценка на Kaplan-Meier за оцеляване без лечение след началото на TFR (пълен анализ набор EnestFreedom)

1. За дадена времева точка точките на пунктираните криви представляват 95% границите на доверие за свързаната оценка на KM на твърдата крива.

2. Към момента на прекъсването на данните от 96-седмично един единствен пациент е загубил MMR на 120-та седмица, когато само 8 пациенти са били считани за риск. Това обяснява изкуствения спад в края на кривата.

Прекратяване на лечението при пациенти с PH CML-CP, които са постигнали устойчив молекулен отговор (MR4.5) на Tasigna след предишна терапия с иматиниб

ENESTOP (оценка на ефикасността и безопасността на нилотиниб) изследване (NCT01698905) е многоцентрово проучване с отворен етикет, при което 163 възрастни пациенти с рМЛ-CP, приемащи тирозин киназни инхибитори (TKI) за ≥ 3 години (иматиниб като инициативни TKI терапии за повече от 4 седмици, без документация (Imatinib като инициативни TKI терапии за повече от 4 седмици, без документация (Imatinib като иминални TKI терапия за повече от 4 седмици, без документирани MR4. След преминаването към Tasigna премина на Tasigna за поне 2 години) и който постигна MR4.5 при лечение на Tasigna, измерен с теста MolecularMD MRDX® BCR-ABL, беше записан, за да продължи третирането на tasigna за допълнителни 52 седмици (фаза на консолидация на Tasigna). От 163 пациенти 126 пациенти (NULL,3%) са влезли във фазата на TFR след постигане на устойчив молекулен отговор (MR4.5) по време на фазата на консолидация, дефинирана от следния критерий:

• 4 -те последни тримесечни оценки (взети на всеки 12 седмици) не показват потвърдена загуба на MR4.5 (Bcrâbar/ABL ≤ 0,0032% е) през 1 година.

Средната възраст на пациентите, които са влезли във фазата на TFR, е 56 години 55,6% са жени, а 27,8% от пациентите са на възраст ≥ 65 години. Средната действителна интензивност на дозата по време на 52-седмичната фаза на консолидация на Тасиня е била 771,8 mg/ден с 52,4% 29,4% 0,8% 16,7% и 0,8% от пациентите, получаващи дневна доза на Tasigna от 800 mg 600 mg 450 mg 400 mg и 300 mg, преди да влязат в фазата на TFR.

Пациентите, които са влезли във фазата на TFR, но са имали две последователни измервания на BCR-ABL/ABL> 0,01%, се считат за потвърдена загуба на MR4.0, задействащ повторно повторно лечение на лечението на Tasigna. Пациентите със загуба на MMR във фазата на TFR незабавно рестартират лечението на Tasigna без потвърждение. Всички пациенти, които рестартираха терапията на Tasigna, са имали нива на транскрипт на BCR-ABL, наблюдавани на всеки 4 седмици за първите 24 седмици, след това на всеки 12 седмици.

Ефикасността се основава на датата на прекъсване на данните от 96 седмици, по това време 61 пациенти (NULL,4%) са прекратили от фазата на TFR: 58 пациенти (NULL,0%) поради загуба на MMR или потвърдена загуба на MR4.0 2 пациенти (NULL,6%) поради субект/пазител и един пациент (NULL,8%) поради бременност. Сред 58 -те пациенти, които са прекратили от фазата на TFR поради потвърдена загуба на MR4.0 или загуба на MMR 56 пациенти рестартират Tasigna терапия и 2 пациенти, които постоянно са прекратени от проучването.

Чрез 96-седмичното прекъсване на данните на 56-те пациенти, които рестартират лечението с Тасиня поради потвърдена загуба на MR4.0 или загуба на MMR при пациенти с фаза на TFR 52 (NULL,9%) възвърнаха MR4.0 и MR4.5; 4 пациенти (NULL,1%) не са възвърнали MR4.0 до момента на прекъсване. Кумулативната честота на MR4 и MR4.5 възвърна с 48 седмици, тъй като лечението на лечението е съответно 92,9% (52/56 пациенти) и 91,1% (51/56 пациенти).

Таблица 14: Резултати от ефикасността на ENESTOP

Сред 126 пациенти от пациенти с TFR фаза 61 (NULL,4%) са имали събитие без оцеляване без лечение (TFS) (дефинирано като прекратяване на фаза на TFR поради каквато и да е причина загубата на MMR потвърждава загубата на смърт на MR4 поради някаква причина за прогресия на AP/BC до края на фазата на TFR или повторното лечение на лечението, поради някаква причина в проучването) на или преди 96-месечния, който се разрязва.

Фигура 2: Оценка на Каплан-Майер за преживяемост без лечение след началото на TFR (пълен анализ набор ENESTOP)

1. За дадена времева точка точките на пунктираните криви представляват 95% границите на доверие за свързаната оценка на KM на твърдата крива.

Педиатрични пациенти With Наскоро диагностициран Ph+ CML-CP Or Resistant Or Intolerant Ph+ CML-CP

The safety and efficacy of Tasigna in pediatric patients with Ph CML-CP have been investigated in two studies: Study CAMN107A2120 (NCT01077544) an open-label single-arm multi-center study that evaluated the pharmacokinetics safety and preliminary efficacy of Tasigna in pediatric patients with Ph CML resistant or intolerant to imatinib or dasatinib (n = 11) and Study CAMN107A2203 (NCT01844765) an open-label single-arm multi-center study evaluating the efficacy and safety of Tasigna in pediatric patients (from 2 to less than 18 years of age) with Ph CML-CP resistant or intolerant to imatinib or dasatinib (n = 33) and newly diagnosed Ph CML-CP (n = 25). И в двете проучвания пациентите получават лечение с тасиня в доза 230 mg/m² два пъти дневно закръглени до най -близката доза 50 mg (до максимална единична доза от 400 mg). Данните до 12 цикъла са събрани от общо 69 педиатрични пациенти (от 2 до по-малко от 18 години) с наскоро диагностициран PH CML-CP (n = 25; 6 деца от 2 до по-малко от 12 години и 19 юноши от 12 до по-малко от 18 години) или от иматиниб/дасатиниб резистентни или неитолерантни ph-cm (n = 44; до по -малко от 18 години).

При пациенти с резистентна или непоносимост CML основният молекулен отговор [(MMR); BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% е] процентът е 40,9% (18/44 95% CI: 26,3% 56,8%) при 12 цикъла (28 дни на цикъл). При пациенти с ново диагностицирана CML процентът на MMR е 60,0% (15/25 95% CI: 38,7% 78,9%) при 12 цикъла. При пациенти с резистентен или нетолерантен CML кумулативната честота на MMR е 47,7% (21/44) с цикъл 12. При пациенти с ново диагностицирана CML кумулативната MMR процент е 64,0% (16/25) с цикъл 12.

Сред 21 -те пациенти с резистентна или нетолерантна CML, които са били в MMR по всяко време при лечение, средното време до първия MMR е 2,8 месеца (диапазон от 0,0 до 11,3). За 17 -те пациенти с ново диагностицирана CML, които постигнаха MMR, средното време за първи MMR е 5,6 месеца (диапазон от 2,7 до 16,6).

Проучване CAMN107A2203 предостави дългосрочни данни с проследяване на приблизително 5 години.

Към момента на окончателния анализ средният период на лечение с Tasigna е 51,9 месеца (диапазон от 1,4 до 61,2 месеца) за пациенти с ново диагностицирана CML и 60,5 месеца (диапазон: 0,7 до 63,5 месеца) за пациенти с резистентна или нетолерантна CML.

При пациентите с резистентен или нетолерантен CML основният молекулен отговор (MMR; BCR-ABL/ABL ≤0.1% IS) е съответно 57,6% 57,6% с цикли 24 и 36. Скоростта на MMR се увеличи до 60,6% с цикъл 48 и е същата до края на изследването (цикъл 66). При пациентите с ново диагностицирана CML процентите на MMR са 68,0% с цикъл 24. Степента на MMR се е увеличила до 76,0% с цикъл 36 и е същата до края на изследването (цикъл 66).

Сред пациентите с резистентна или нетолерантна CML 12,1% от пациентите са постигнали BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% е (MR4.5) с цикъл 66. Сред пациентите с ново диагностициран CML процентът на пациентите, постигнали MR4.5, е 44%.

Нито един от 20 -те пациенти с резистентен или нетолерантен CML, който е постигнал MMR по всяко време при лечение с цикъл 66, не е потвърдил загубата на MMR до края на цикъл 66 или в момента на ранно прекратяване. Сред 19 -те пациенти с ново диагностицирана CML, които постигнаха MMR по всяко време при лечение до края на цикъл 66 Трима пациенти, потвърдиха загубата на MMR. Средната продължителност на MMR не може да бъде оценена в нито една от популацията, тъй като повече от половината реагиращи не са имали потвърдена загуба на отговор от края на проучването. Обхватът на продължителността на реакцията е 0,03 до 61 месеца за резистентни или непоносими пациенти с CML и 2,8 до 57,9 месеца за ново диагностицирани пациенти с CML. Един пациент с устойчив или непоносим CML прогресира до AP/BC след 10,1 месеца при лечение.

Информация за пациента за капсули Tasigna

Не е предоставена информация. Моля, вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.