Sterzenio

Описание за Vezenio

Abemaciclib е киназен инхибитор за перорално приложение. Това е бял до жълт прах с емпиричната формула c ₂₇ H ₃₂ F ₂ N ₈ и a molecular weight 506.59.

Химическото наименование за абемациклиб е 2-пиримидинамин N- [5-[(4-етил-1-пиперазинил) метил] -2-пиридинил] -5-флуоро-4- [4Fluoro-2-метил-1- (1-метилетил) -1H-Benzimidazol-6-ил]-. Abemaciclib има следната структура:

Таблетките Verzenio (Abemaciclib) се осигуряват като овални бели или жълти таблетки с незабавно освобождаване. Неактивните съставки са следните: помощни вещества-микрокристална целулоза 102 микрокристална целулоза 101 лактоза монохидратна кроскармелоза натриев натриев стеарил фумарат силиконов диоксид. Цветни смеси съставки-Поливинил алкохол Титаниев диоксид Полиетилен гликол Талк Железният оксид Жълто и железен оксид червено.

Използване за Vezenio

Ранен рак на гърдата

Sterzenio ^® (Abemaciclib) е посочен

• В комбинация с ендокринна терапия (тамоксифен или инхибитор на ароматаза) за лечение на адювант на възрастни пациенти с хормоналния рецептор (HR) -позитивен човешки епидермален растежен фактор рецептор 2 (HER2) -негативен възел-позитивен ранен рак на гърдата при висок риск от рецидив [виж Клинични изследвания ].

Напреднал или метастатичен рак на гърдата

Sterzenio (Abemaciclib) е посочен

• В комбинация с инхибитор на ароматаза като начална терапия на базата на ендокрин за лечение на възрастни пациенти с хормоналния рецептор (HR) -позитивен човешки епидермален растежен фактор рецептор 2 (HER2)-отрицателен напреднал или метастатичен рак на гърдата.
• В комбинация с Fulvestrant за лечение на възрастни пациенти с хормоналния рецептор (HR) -позитивен човешки епидермален растежен фактор рецептор 2 (HER2)-отрицателен напреднал или метастатичен рак на гърдата с прогресиране на заболяването след ендокринна терапия.
• Като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с HR-позитивен HER2-отрицателен напреднал или метастатичен рак на гърдата с прогресия на заболяването след ендокринна терапия и предишна химиотерапия в метастатичната обстановка.

Дозировка за Verszenio

Препоръчителна доза и график

• Когато се използва в комбинация с фулвестранта тамоксифен или инхибитор на ароматаза, препоръчителната доза Verzenio е 150 mg, взета перорално два пъти дневно. Обърнете се към пълната информация за предписване на препоръчителната доза на използвания инхибитор на тамоксифен или ароматаза на Fulvestrant.
• Пред-/перименопауза жени и мъже, лекувани с комбинацията от Verzenio плюс инхибитор на ароматаза, трябва да бъдат лекувани с гонадотропин-освобождаващ хормон агонист (GNRH) съгласно настоящите стандарти за клинична практика.
• Pre/Perimenopausal жени, лекувани с комбинацията от Verzenio Plus Fulvestrant, трябва да се лекуват с GnRH съгласно настоящите стандарти за клинична практика
• Когато се използва като монотерапия, препоръчителната доза Verzenio е 200 mg, приемана перорално два пъти дневно.
• За ранен рак на гърдата продължават Verzenio до приключване на 2 години лечение или до рецидив на заболяването или неприемлива токсичност.
• За напреднал или метастатичен рак на гърдата продължават да лекуват до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Sterzenio may be taken with or without food [see Клинична фармакология ].

Инструктирайте пациентите да приемат своите дози Verzenio приблизително по едно и също време всеки ден.

Ако пациентът повръща или пропусне доза Verzenio, инструктирайте пациента да вземе следващата доза в планираното си време. Инструктирайте пациентите да поглъщат таблетки Verzenio цели и да не дъвчат смачкване или разделяне на таблетки преди преглъщане. Инструктирайте пациентите да не поглъщат таблетки Verzenio, ако счупени напукани или по друг начин не са непокътнати.

Модификация на дозата

Модификация на дозатаs For Adverse Reactions

Препоръчителните модификации на дозата Verzenio за нежелани реакции са предоставени в таблици 1-7. Прекъсвайте Верзенио за пациенти, които не могат да понасят 50 mg два пъти дневно.

Таблица 1: Модификация на дозата на стихове - Реакционерски реакции

Таблица 2: Модификация и управление на дозата Verzenio - Хематологични токсичности ^a

Таблица 3: Модификация и управление на дозата Verzenio - диария

Таблица 4: Модификация и управление на дозата Verzenio - хепатотоксичност

Таблица 5: Модификация и управление на дозата Verzenio - Интерстициална белодробна болест/пневмонит

Таблица 6: Модификация и управление на дозата Verzenio - венозни тромбоемболични събития (VTES)

Таблица 7: Модификация и управление на дозата Verzenio - Други токсичности ^a

Обърнете се към пълната информация за предписване на съвместна конминирана тамоксифен или инхибитор на ароматаза за модификации на дозата и друга подходяща информация за безопасност.

Модификация на дозата For Use With Strong And Умерени инхибитори на CYP3A

Избягвайте едновременната употреба на силния инхибитор на CYP3A кетоконазол.

Със съпътстваща употреба на силни инхибитори на CYP3A, различни от кетоконазол при пациенти с препоръчителни начални дози от 200 mg два пъти дневно или 150 mg два пъти дневно намаляват дозата Verzenio до 100 mg два пъти дневно. При пациенти, които са имали намаляване на дозата до 100 mg два пъти дневно поради нежелани реакции, допълнително намаляват дозата Verzenio до 50 mg два пъти дневно. Ако пациентът, приемащ verzenio Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

С едновременна употреба на умерени CYP3A инхибитори наблюдават за нежелани реакции и помислете за намаляване на дозата Verzenio в 50 mg декременти, както е показано в таблица 1, ако е необходимо.

Модификация на дозата For Patients With Severe Чернодробно увреждане

За пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child Pugh-C) намалява честотата на дозиране на Verzenio до веднъж дневно [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Обърнете се към пълната информация за предписване на съвместния инхибитор на тамоксифен или ароматаза на флутранта за изискванията за модификация на дозата за тежко чернодробно увреждане.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

50 mg таблетки : Овална бежово таблетка с Lilly DeBossed от едната страна и 50 от другата страна.
100 mg таблетки : Oval White до практически бял таблет с Lilly DeBossed от едната страна и 100 от другата страна.
150 mg таблетки : Овална жълта таблетка с Lilly DeBossed от едната страна и 150 от другата страна.
200 mg таблетки : Овална бежово таблетка с Lilly DeBossed от едната страна и 200 от другата страна.

Sterzenio 50 mg таблетки are oval beige tABlet with Lilly debossed on one side и 50 on the other side. Sterzenio 100 mg tABlet are oval white to practically white tABlet with Lilly debossed on one side и 100 on the other side. Sterzenio 150 mg таблетки are oval yelниско tABlet with Lilly debossed on one side и 150 on the other side. Sterzenio 200 mg таблетки are oval beige tABlet with Lilly debossed on one side и 200 on the other side.

Sterzenio Таблетките се доставят в конфигурации на 7-дневни дози

• 200 mg пакет доза (14 таблетки) - Всеки блистерен пакет съдържа 14 таблетки (200 mg на таблет) (200 mg два пъти дневно) NDC 0002-6216-54
• 150 mg пакет доза (14 таблетки) - Всеки блистер пакет съдържа 14 таблетки (150 mg на таблет) (150 mg два пъти дневно) NDC 0002-5337-54
• 100 mg пакет доза (14 таблетки) - Всеки блистерен пакет съдържа 14 таблетки (100 mg на таблет) (100 mg два пъти дневно) NDC 0002-4815-54
• 50 mg пакет доза (14 таблетки) - Всеки блистер пакет съдържа 14 таблетки (50 mg на таблет) (50 mg два пъти дневно) NDC 0002-4483-54

Съхранение и обработка

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F).

Пазано от: Lilly USA LLC Indianapolis в 46285 САЩ. Ревизиран: ноември 2024 г.

Странични ефекти for Verzenio

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането

• Диария [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Неутропения [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Интерстициална белодробна болест (ILD) или пневмонит [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Хепатотоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Венозна тромбоемболия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинични изследвания Experience

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Популацията за безопасност, описана в Предупреждения и предпазни мерки отразяват експозицията на Verzenio при 3691 пациенти от четири клинични проучвания: Монарх Монарх 1 Монарх 2 и Монарх 3. Популацията за безопасност включва експозиция на Verzenio като един агент на 200 mg два пъти дневно при 132 пациенти в монарх 1 и на Verzenio при 150 mg два пъти дневно при 3559 пациенти, администрирани в монарх 2. Средната продължителност на експозицията варира от 4,5 месеца в монарх от 1 до 24 месеца в монарх. Най -често срещаните нежелани реакции (честота ≥20%) в клиничните изпитвания са: Диария неутропения гадене на корема инфекции на болката на анемия Анемия Левкопения намалява апетита, повръщайки главоболие алопеция и тромбоцитопения.

Ранен рак на гърдата

Монарх: Verzenio в комбинация с тамоксифен или инхибитор на ароматаза като адювантно лечение

Възрастни пациенти с HR-позитивен HER2-отрицателен възел-позитивен ранен рак на гърдата с висок риск от рецидив

Безопасността на Verzenio е оценена в Monarche A проучване на 5591 възрастни пациенти, получаващи Verzenio Plus ендокринна терапия (тамоксифен или инхибитор на ароматаза) или ендокринна терапия (тамоксифен или инхибитор на ароматаза) [виж [виж Клинични изследвания ]. Patients were rиomly assigned to receive 150 mg of Sterzenio orally twice daily plus tamoxifen or an aromatase inhibitor or tamoxifen or an aromatase inhibitor for two years or until discontinuation criteria were met. The median duration of Sterzenio treatment was 24 months.

Най -често съобщаваните (≥5%) нежелани реакции от степен 3 или 4 са диария и лимфопения на неутропения.

Фатални нежелани реакции са възникнали при 0,8% от пациентите, които са получили Verzenio Plus ендокринна терапия (тамоксифен или инхибитор на ароматаза), включително: сърдечна недостатъчност (NULL,1%) сърдечен арест на миокарден инфаркен вентрикуларен фибрилационен мозъчен кръвоизлив.

Съобщава се за постоянно прекратяване на лечението с Verzenio поради нежелана реакция при 19% от пациентите, получаващи Verzenio плюс тамоксифен или инхибитор на ароматаза. От пациентите, получаващи тамоксифен или инхибитор на ароматаза 1%, постоянно прекратени поради нежелана реакция. Най -често срещаните нежелани реакции, водещи до прекратяване на Verzenio, са умората на диария (5%) (2%) и неутропения (NULL,9%).

Прекъсване на дозата на Verzenio поради нежелана реакция се наблюдава при 62% от пациентите, получаващи Verzenio плюс тамоксифен или ароматаза инхибитори. Нежеланите реакции, водещи до прекъсвания на дозата на Verzenio при ≥5%от пациентите, са диария (20%) неутропения (16%) левкопения (7%) и умора (5%).

Намаляване на дозата на Verzenio поради нежелана реакция се наблюдава при 44% от пациентите, получаващи Verzenio плюс ендокринна терапия (тамоксифен или инхибитор на ароматаза). Нежеланите реакции, водещи до намаляване на дозата на Verzenio при ≥5%, са диария (17%) неутропения (8%) и умора (5%).

Най -често срещаните нежелани реакции (≥20%) в Verzenio плюс тамоксифен или рамо на инхибитора на ароматаза и ≥2% по -високи от тамоксифен или рамо на инхибитора на ароматаза са: анемия на диария и главоболие. Нежеланите реакции са показани в таблица 8, а лабораторните аномалии са показани в таблица 9.

Таблица 8: Нежелани реакции (≥10%) от пациентите, получаващи Verzenio плюс тамоксифен или инхибитор на ароматаза [с разлика между Arms от ≥2%] в монарха

Клинично значими нежелани реакции в <10% of patients who received Sterzenio in combination with tamoxifen or an aromatase inhibitor in monarchE include

• Pruritus-9%
• Диспепсия-8%
• Разстройство на ноктите-6% (Включва разстройство на ноктите на ноктите възпаление на ноктите възпаление на ноктите Разстройство на ноктите Дистрофия на ноктите пигментация на ноктите за нокти на ноктите онихалгия онихоклазис onycholysis onychomadesis)
• Лакримацията се увеличи-6%
• Дисгесия-5%
• Интерстициална белодробна болест (ILD)/пневмонит-3% (включва пневмонит радиация пневмонит интерстициално белодробно болест белодробна фиброза, организираща пневмония лъчева фиброза-белодробна белодробна непрозрачност саркоидоза)
• Venous thromboembolic events (VTEs)-3% (includes catheter site thrombosis cerebral venous thrombosis deep vein thrombosis device related thrombosis embolism hepatic vein thrombosis jugular vein occlusion jugular vein thrombosis ovarian vein thrombosis portal vein thrombosis pulmonary embolism subclavian vein thrombosis venous thrombosis limb)

Таблица 9: Лабораторни аномалии (≥10%) при пациенти, получаващи Verzenio плюс тамоксифен или инхибитор на ароматаза [с разлика между Arms от ≥2%] в монарха

Напреднал или метастатичен рак на гърдата

Монарх 3: Verzenio в комбинация с инхибитор на ароматаза (анастрозол или летрозол) като начална терапия на базата на ендокрин

Постменопауза жени с HR-позитивен HER2-отрицателен локорегионално повтарящ се или метастатичен рак на гърдата без предишна системна терапия при тази обстановка на заболяването

Безопасността на Verzenio е оценена в Монарх 3 Проучване на 488 жени, получаващи Verzenio плюс ароматаза инхибитор или плацебо плюс ароматаза инхибитор [виж Клинични изследвания ]. Patients were rиomly assigned to receive 150 mg of Sterzenio or placebo orally twice daily plus physician’s choice of anastrozole or letrozole once daily. Median duration of treatment was 15.1 months for the Sterzenio arm и 13.9 months for the placebo arm.

Какви странични ефекти има lipitor

Най -често съобщаваните (≥5%) нежелани реакции от степен 3 или 4 са неутропения диария левкопения повишават ALT и анемията.

Смъртта по време на лечението или по време на 30-дневното проследяване, независимо от причинно-следствената връзка, са били съобщени в 11 случая (3%) от Verzenio плюс инхибитор на ароматаза, лекувани с пациенти в сравнение с 3 случая (2%) от плацебо плюс пациенти, лекувани с инхибитор на ароматаза. Причините за смъртта при пациенти, получаващи Verzenio плюс инхибитор на ароматаза, включват: 3 (NULL,9%) смърт на пациента поради основно заболяване 3 (NULL,9%) поради белодробна инфекция 3 (NULL,9%) поради VTE 1 (NULL,3%) поради пневмонит и 1 (NULL,3%) поради мозъчна инфаркт.

Съобщава се за постоянно прекратяване на лечението поради нежелана реакция при 13% от пациентите, получаващи Verzenio плюс инхибитор на ароматаза, а при 3% от пациентите, получаващи плацебо плюс ароматазен инхибитор. Adverse reactions leading to permanent discontinuation for patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor were diarrhea (2%) ALT increased (2%) infection (1%) venous thromboembolic events (VTE) (1%) neutropenia (0.9%) renal impairment (0.9%) AST increased (0.6%) dyspnea (0.6%) pulmonary fibrosis (0.6%) and Теглото на анемията обрив намалява и тромбоцитопенията (всеки 0,3%).

Прекъсването на дозата на Verzenio поради нежелана реакция се наблюдава при 56% от пациентите, получаващи Verzenio плюс анастрозол или летрозол. Нежеланите реакции, водещи до прекъсвания на дозата на Verzenio при ≥5%от пациентите, са неутропения (16%) и диария (15%).

Намаляване на дозата поради нежелана реакция се наблюдава при 43% от пациентите, получаващи Verzenio плюс анастрозол или летрозол. Нежеланите реакции, водещи до намаляване на дозата при ≥5% от пациентите, са диария и неутропения. Намаляване на дозата на Verzenio поради диария от всяка степен се наблюдава при 13% от пациентите, получаващи Verzenio плюс инхибитор на ароматаза в сравнение с 2% от пациентите, получаващи плацебо плюс ароматаза инхибитор. Намаляване на дозата на Verzenio поради неутропения от всяка степен се наблюдава при 11% от пациентите, получаващи Verzenio плюс инхибитор на ароматаза в сравнение с 0,6% от пациентите, получаващи плацебо плюс ароматаза инхибитор.

Най -често срещаните нежелани реакции (≥20%) в рамото на Verzenio и ≥2% от плацебо рамото са: диария неутропения инфекции на умората гадене корема Болка анемия, повръщаща алопеция, намалява апетита и левкопенията. Нежеланите реакции са показани в таблица 10, а лабораторните аномалии в таблица 11. Честотата на диария е била най -голяма през първия месец на дозирането на Verzenio. Средното време за настъпване на първото събитие на диария е 8 дни, а средната продължителност на диарията за 2 клас и за степен 3 е съответно 11 дни и 8 дни. Повечето събития за диария са възстановени или разрешени (88%) с поддържащо лечение и/или намаляване на дозата [виж Доза и приложение и Информация за пациента ]. Nineteen percent of patients with диария required a dose omission и 13% required a dose reduction. The median time to the first dose reduction due to диария was 38 days.

Таблица 10: Нежелани реакции (≥10%) при пациенти, получаващи Verzenio плюс анастрозол или летрозол [с разлика между оръжия ≥2%] в монарх 3

Допълнителните нежелани реакции в монарх 3 включват венозни тромбоемболични събития (белодробна емболия с дълбока вена и тазова венозна тромбоза), които са съобщени при 5% от пациентите, лекувани с Verzenio плюс анастрозол или летрозол в сравнение с 0,6% от пациентите, лекувани с анастрозол или летрозол плюс плацебо.

Таблица 11: Лабораторни аномалии (≥10%) при пациенти, получаващи Verzenio плюс анастрозол или летрозол [с разлика между оръжия ≥2%] в монарх 3

Креатининът се увеличава

Доказано е, че Abemaciclib увеличава серумния креатинин поради инхибиране на преносители на бъбречна тубуларна секреция, без да засяга гломерулната функция [виж Клинична фармакология ]. Across the clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Sterzenio dosing remained elevated but stABle through the treatment period и were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated GFR which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Монарх 2: Верзенио в комбинация с Fulvestrant

Жени с HR-позитивен HER2-отрицателен напреднал или метастатичен рак на гърдата с прогресия на заболяването на или след предишна адювантна или метастатична ендокринна терапия

Безопасността на Verzenio (150 mg два пъти дневно) плюс Fulvestrant (500 mg) срещу плацебо плюс fulvestrant е оценена в монарх 2 [виж Клинични изследвания ]. The data described beниско reflect exposure to Sterzenio in 441 patients with HR-positive HER2-negative advanced breast cancer who received at least one dose of Sterzenio plus fulvestrant in MONARCH 2.

Средната продължителност на лечението е 12 месеца за пациенти, получаващи Verzenio Plus Fulvestrant и 8 месеца за пациенти, получаващи плацебо плюс fulvestrant.

Най -често съобщаваните (≥5%) нежелани реакции от степен 3 или 4 са неутропения диария левкопения анемия и инфекции.

Какви силни страни влиза adderall

Смъртта по време на лечението или по време на 30-дневното проследяване, независимо от причинно-следствената връзка, са докладвани в 18 случая (4%) на Verzenio плюс пациенти, лекувани с фулвестрант срещу 10 случая (5%) пациенти, лекувани с плацебо плюс фулвестрант. Причините за смъртта за пациенти, получаващи Verzenio Plus Fulvestrant, включват: 7 (2%) смъртни случаи на пациента поради основно заболяване 4 (NULL,9%) поради сепсис 2 (NULL,5%) поради пневмонит 2 (NULL,5%) поради хепатотоксичност и един (NULL,2%) поради мозъчен инфаркт.

Съобщава се за постоянно прекратяване на лечението на проучването поради нежелана реакция при 9% от пациентите, получаващи Verzenio плюс Fulvestrant, а при 3% от пациентите, получаващи плацебо плюс fulvestrant. Нежеланите реакции, водещи до постоянно прекратяване на пациентите, получаващи Verzenio Plus Fulvestrant, са инфекция (2%) диария (1%) хепатотоксичност (1%) умора (NULL,7%) гадене (NULL,2%) коремна болка (NULL,2%) остро увреждане на бъбреците (NULL,2%) и церебрална инфаркт (NULL,2%).

Прекъсване на дозата на Verzenio поради нежелана реакция се наблюдава при 52% от пациентите, получаващи Verzenio плюс Fulvestrant. Нежеланите реакции, водещи до прекъсвания на дозата на Verzenio при ≥5%от пациентите, са диария (19%) и неутропения (16%).

Намаляване на дозата поради нежелана реакция се наблюдава при 43% от пациентите, получаващи Verzenio плюс Fulvestrant. Нежеланите реакции, водещи до намаляване на ≥5% от пациентите, са диария и неутропения. Намаляване на дозата на Verzenio поради диария от всяка степен се наблюдава при 19% от пациентите, получаващи Verzenio Plus Fulvestrant в сравнение с 0,4% от пациентите, получаващи плацебо и фулвестрант. Намаляване на дозата на Verzenio поради неутропения от всяка степен се наблюдава при 10% от пациентите, получаващи Verzenio Plus Fulvestrant в сравнение с пациенти, получаващи плацебо плюс fulvestrant.

Най -често срещаните нежелани реакции (≥20%) в рамото на Verzenio са: инфекции с диария умора неутропения гадене инфекции на корема Анемия левкопения намалява апетитното повръщане и главоболие. Нежеланите реакции са показани в таблица 12 и лабораторни аномалии в таблица 13.

Таблица 12: Нежелани реакции (≥10%) при пациенти, получаващи Verzenio плюс Fulvestrant [с разлика между оръжия ≥2%] в монарх 2

Допълнителните нежелани реакции в монарх 2 включват венозни тромбоемболични събития (Дълбока венозна тромбоза белодробна емболия церебрална венозна синус тромбоза подклавична вена тромбоза Аксиларна венозна тромбоза и DVT долна вена кава), които са съобщени при 5% от пациентите, лекувани с Verzenio плюс Fulvestrant в сравнение с 0,9% от пациентите, лекувани с Verzenio Plus Fulvestrant.

Таблица 13: Лабораторни аномалии (≥10%) при пациенти, получаващи Verzenio плюс Fulvestrant [с разлика между оръжия ≥2%] в монарх 2

Креатининът се увеличава

Доказано е, че Abemaciclib увеличава серумния креатинин поради инхибиране на преносители на бъбречна тубуларна секреция, без да засяга гломерулната функция [виж Клинична фармакология ]. In clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Sterzenio dosing remained elevated but stABle through the treatment period и were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated glomerular filtration rate (GFR) which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Монарх 1: Verzenio, прилаган като монотерапия при метастатичен рак на гърдата

Пациенти с HR-позитивен HER2-отрицателен рак на гърдата, които са получили предишна ендокринна терапия и 1-2 химиотерапевтични режими в метастатичната обстановка

Безопасността на Verzenio е оценена в Monarch 1 A MultiCenter Multicenter Multicenter проучване при 132 жени с измерим HR-позитивен HER2-отрицателен метастатичен рак на гърдата [виж Клинични изследвания ]. Patients received 200 mg Sterzenio orally twice daily until development of progressive disease or unmanageABle toxicity. Median duration of treatment was 4.5 months.

Най -често съобщаваните (≥5%) нежелани реакции от степен 3 или 4 са умора на неутропения за диария и левкопения.

Смъртните случаи поради нежелани реакции по време на лечението или по време на 30-дневното проследяване са съобщени при 2% от пациентите. Причината за смърт при тези пациенти се дължи на инфекция (2 пациенти) или пневмонит (1 пациент).

Десет пациенти (8%) преустановяват изследваното лечение от нежелани реакции, дължащи се на (1 пациент всеки) коремна болка артериална тромбоза аспартат аминотрансфераза (AST) повишава кръвта креатинин повишен хронично бъбречно заболяване Диария ECG QT продължителна мазнина фрактура и лимфопения.

Прекъсване на дозата на Verzenio поради нежелана реакция се наблюдава при 58% от пациентите. Най -честите (≥5%) нежелани реакции, водещи до прекъсвания на дозата, са диария (24%) неутропения (16%) умора (10%) повръщане (6%) и гадене (5%).

Четиридесет и девет процента от пациентите са имали намаляване на дозата поради нежелана реакция. Най -честите нежелани реакции, които водят до намаляване на дозата, са диария (20%) неутропения (11%) и умора (9%).

Най -често срещаните отчетени нежелани реакции (≥20%) са: Диария умора Нарушително гадене намалява апетит коремна болка неутропения повръщане инфекции Анемия главоболие и тромбоцитопения. Нежеланите реакции са показани в таблица 14 и лабораторни аномалии в таблица 15.

Таблица 14: Нежелани реакции (≥10%) от пациентите в монарх 1

Таблица 15: Лабораторни аномалии за пациенти, получаващи Verzenio в Monarch 1

Креатининът се увеличава

Доказано е, че Abemaciclib увеличава серумния креатинин поради инхибиране на преносители на бъбречна тубуларна секреция, без да засяга гломерулната функция [виж Клинична фармакология ]. In clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Sterzenio dosing remained elevated but stABle through the treatment period и were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated GFR which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Verzenio след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Респираторни нарушения : Интерстициална белодробна болест (ILD)/пневмонит [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Лекарствени взаимодействия for Verzenio

Ефект на други лекарства върху стихове

CYP3A инхибитори

Силните и умерени инхибитори на CYP3A4 увеличават експозицията на абемациклиб плюс активните му метаболити в клинично значима степен и могат да доведат до повишена токсичност.

Кетоконазол

Избягвайте едновременната употреба на кетоконазол. Предполага се, че кетоконазол ще увеличи AUC на Abemaciclib с до 16 пъти [виж Клинична фармакология ].

Други силни CYP3A инхибитори

При пациенти с препоръчителни начални дози от 200 mg два пъти дневно или 150 mg два пъти дневно намаляват дозата Verzenio до 100 mg два пъти дневно със съпътстваща употреба на силни CYP3A инхибитори, различни от кетоконазол. При пациенти, които са имали намаляване на дозата до 100 mg два пъти дневно поради нежелани реакции, допълнително намаляват дозата Verzenio до 50 mg два пъти дневно със съпътстваща употреба на силни CYP3A инхибитори. Ако пациентът, който приема Verzenio, прекрати силен CYP3A инхибитор, увеличи дозата Verzenio (след 3-5 полуживота на инхибитора) до дозата, която се използва преди стартирането на инхибитора. Пациентите трябва да избягват продуктите от грейпфрут [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Умерени инхибитори на CYP3A

С едновременна употреба на умерени CYP3A инхибитори наблюдават за нежелани реакции и помислете за намаляване на дозата Verzenio в 50 mg декременти, както е показано в таблица 1, ако е необходимо.

Силни и умерени индуктори на CYP3A

Съвместното приложение на силни или умерени индуктори на CYP3A намалява плазмените концентрации на Abemaciclib плюс неговите активни метаболити и може да доведе до намалена активност. Избягвайте съпътстващото използване на силни или умерени индуктори на CYP3A и помислете за алтернативни агенти [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за Vezenio

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Vezenio

Диария

Тежка диария, свързана с дехидратация и инфекция, се наблюдава при пациенти, лекувани с Verzenio.

В четири клинични проучвания при 3691 пациенти диарията се наблюдава при 81% до 90% от пациентите, които са получили Verzenio. Диария от степен 3 се наблюдава при 8% до 20% от пациентите, получаващи Verzenio [виж Нежелани реакции ].

Повечето пациенти са преживели диария през първия месец на лечението на Verzenio. Средното време до началото на първото събитие на диария варира от 6 до 8 дни; и средната продължителност на диарията от степен 2 и степен 3 варира съответно от 6 до 11 дни и 5 до 8 дни. При изпитвания 19% до 26% от пациентите с диария се нуждаят от прекъсване на дозата Verzenio, а 13% до 23% изискват намаляване на дозата.

Инструктирайте пациентите да започнат антидиарна терапия като лоперамид при първите признаци на свободни изпражнения, увеличават оралните течности и уведомяват техния доставчик на здравни грижи за допълнителни инструкции и подходящи проследявания [виж Информация за пациента ]. For 3 клас or 4 диария or диария that requires hospitalization discontinue Sterzenio until toxicity resolves to ≤1 степен и then resume Sterzenio at the Следваща по -ниска dose [see Доза и приложение ].

Неутропения

Неутропения including febrile неутропения и fatal neutropenic sepsis occurred in patients treated with Sterzenio.

В четири клинични проучвания при 3691 пациенти неутропения се наблюдават при 37% до 46% от пациентите, получаващи Verzenio. Намаление на степен ≥3 на броя на неутрофилите (въз основа на лабораторните находки) се наблюдава при 19% до 32% от пациентите, получаващи Verzenio. В рамките на изпитванията средното време до първия епизод на неутропения от степен ≥3 варира от 29 дни до 33 дни, а средната продължителност на неутропенията от степен ≥3 варира от 11 дни до 16 дни [виж Нежелани реакции ].

Съобщава се за фебрилна неутропения в <1% of patients exposed to Sterzenio across trials. Two deaths due to neutropenic sepsis were observed in MONARCH 2. Inform patients to promptly report any episodes of треска to their healthcare provider [see Информация за пациента ].

Следете пълната кръвна картина преди началото на терапията на Verzenio на всеки 2 седмици за първите 2 месеца месечно за следващите 2 месеца и както е посочено клинично. Dose interruption dose reduction or delay in starting treatment cycles is recommended for patients who develop 3 клас or 4 неутропения [see Доза и приложение ].

Интерстициална белодробна болест (ILD) или пневмонит

Тежка животозастрашаваща или фатална интерстициална белодробна болест (ILD) или пневмонит може да се появи при пациенти, лекувани с Verzenio и други CDK4/6 инхибитори. При лекувани с Верзенио пациенти при ранен рак на гърдата (монарх N = 2791) 3% от пациентите са имали ILD или пневмонит от всяка степен: 0,4% са 3 или 4 клас и има една фаталност (NULL,1%). При лекувани с Верзенио пациенти при напреднал или метастатичен рак на гърдата (n = 900) (Монарх 1 Монарх 2 Монарх 3) 3,3% от пациентите, лекувани с Верзенио, са имали ILD или пневмонит от всякакъв клас: 0,6% са имали 3 или 4 и 0,4% са имали фатални резултати. Наблюдавани са допълнителни случаи на ILD или пневмонит при поставяне Нежелани реакции ].

Наблюдавайте пациентите за белодробни симптоми, показателни за ILD или пневмонит. Симптомите могат да включват хипоксия кашлица диспнея или интерстициални инфилтрати при рентгенологични прегледи. Инфекциозните неопластични и други причини за подобни симптоми трябва да бъдат изключени с помощта на подходящи изследвания.

Препоръчва се прекъсване на дозата или намаляване на дозата за пациенти, които развиват устойчив или повтарящ се ILD или пневмонит степен. Постоянно преустановете Verzenio при всички пациенти с 3 или 4 ILD или пневмонит [виж Доза и приложение ].

Хепатотоксичност

Отчетени са ≥3 ALT (2% до 6%) и AST (2% до 3%) при пациенти, получаващи Verzenio.

В три клинични проучвания при 3559 пациенти (Монарх Монарх 2 Монарх 3) Средното време до началото на увеличение на степен ≥3 ALT варира от 57 до 87 дни, а средното време за разрешаване до степен <3 was 13 to 14 days. The median time to onset of Grade ≥3 AST increases ranged from 71 to 185 days и the median time to resolution to Grade <3 ranged from 11 to 15 days.

Наблюдавайте тестовете за чернодробна функция (LFTs) преди началото на терапията на Verzenio на всеки 2 седмици за първите 2 месеца месечно за следващите 2 месеца и както е посочено клинично. Препоръчва се прекъсване на дозата доза Прекратяване на дозата или забавяне в началните цикли на лечение се препоръчва за пациенти, които развиват устойчива или повтаряща се степен 2 или всяка степен 3 или степен 4 степен 4 Доза и приложение ].

Венозна тромбоемболия

В три клинични проучвания при 3559 пациенти (Monarche Monarch 2 Monarch 3) венозни тромбоемболични събития са съобщени при 2% до 5% от пациентите, лекувани с Verzenio. Венозната тромбоемболични събития включват дълбока вена тромбоза белодробна емболия на тазовата венозна тромбоза Церебрална венозна синус тромбоза подклавична и аксиларна вена тромбоза и долна вена кава тромбоза. При клинични изпитвания смъртта поради венозна тромбоемболия са съобщени при пациенти, лекувани с Verzenio.

Sterzenio has not been studied in patients with early breast cancer who had a history of venous thromboembolism. Monitor patients for signs и symptoms of venous thrombosis и pulmonary embolism и treat as medically appropriate. Dose interruption is recommended for early breast cancer patients with any grade venous thromboembolic event и for advanced or metastatic breast cancer patients with a 3 клас or 4 venous thromboembolic event [see Доза и приложение ].

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на констатациите от проучвания на животни и механизма на действие Verzenio може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. При изследванията за възпроизвеждане на животни прилагането на абемациклиб на бременни плъхове през периода на органогенеза причинява тератогенност и намалява теглото на плода при излагане на майката, които са подобни на клиничната експозиция на човека, базирана на площ под кривата (AUC) при максимално препоръчителната доза на човека.

Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Verzenio и в продължение на 3 седмици след последната доза [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте пациентите да прочетат одобрената от FDA информация за пациентите.

Диария

Sterzenio may cause диария which may be severe in some cases [see Предупреждения и предпазни мерки ].

• Ранната идентификация и интервенция са от решаващо значение за оптималното управление на диарията. Инструктирайте пациентите, че при първия признак на свободни изпражнения те трябва да започнат антидиарна терапия (например лоперамид) и да уведомят своя доставчик на здравни грижи за допълнителни инструкции и подходящо проследяване.
• Насърчете пациентите да увеличават орални течности.
• Ако диарията не се разреши с антидиареална терапия в рамките на 24 часа до ≤ преграждане 1 Суспендирайте дозирането на Verzenio [виж Доза и приложение ].

Неутропения

Съветвайте пациентите за възможността за развитие на неутропения и незабавно да се свържат с техния доставчик на здравни грижи, ако развият треска, особено във връзка с някакви признаци на инфекция [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Интерстициална белодробна болест/пневмонит

Посъветвайте пациентите незабавно да съобщават за нови или влошаващи се респираторни симптоми [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хепатотоксичност

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на хепатотоксичност. Посъветвайте пациентите да се свържат незабавно с техния доставчик на здравни грижи за признаци или симптоми на хепатотоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Венозна тромбоемболия

Посъветвайте пациентите незабавно да съобщават за признаци или симптоми на тромбоемболизъм като болка или подуване в крайност на дъха на дишане в гърдите тахипнея и тахикардия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Ембрио-фетална токсичност

• Посъветвайте бременните жени и жените с репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода. Съветват жените да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].
• Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Верзенио и в продължение на 3 седмици след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте кърменето на жените да не кърмят по време на лечението на Verzenio и поне 3 седмици след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Безплодие

Информирайте мъжете за репродуктивния потенциал, че Verzenio може да наруши плодовитостта [виж Използване в конкретни популации ].

Лекарствени взаимодействия

• Информирайте пациентите, за да избегнете съпътстващата употреба на кетоконазол. Може да се изисква намаляване на дозата за други силни инхибитори на CYP3A или за умерени CYP3A инхибитори [виж Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].
• Грейпфрутът може да взаимодейства с Verzenio. Посъветвайте се с пациентите да не консумират продукти от грейпфрут, докато се лекуват с Verzenio.
• Посъветвайте пациентите да избягват съпътстващата употреба на силни и умерени индуктори на CYP3A и да разглеждат алтернативни агенти [виж Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].
• Посъветвайте пациентите да информират своите доставчици на здравни грижи за всички съпътстващи лекарства, включително лекарства, отпускани по лекарско предписание, витамини и билкови продукти без рецепта [виж Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].

Дозиране

• Инструктирайте пациентите да приемат дозите Verzenio приблизително по едно и също време всеки ден и да поглъщате цяло (не ги чистете или разделяйте преди поглъщането) [виж Доза и приложение].
• Ако пациентът повръща или пропусне доза, посъветвайте пациента да вземе следващата предписана доза в обичайния момент [виж Доза и приложение ].
• Съветвайте пациента, че Verzenio може да се приема с или без храна [виж Доза и приложение ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Abemaciclib се оценява за канцерогенност при двугодишно проучване на плъхове. Abemaciclib не е канцерогенен при мъжки и женски плъхове при перорални дози до 3 mg/kg/ден (приблизително 1 път експозицията при максимална препоръчителна доза на човека въз основа на AUC).

Abemaciclib и неговите активни човешки метаболити М2 и М20 не са мутагенни в бактериална обратна мутация (AMES) анализ или кластогенен в AN in vitro Хромозомен анализ на аберация в клетките на яйчниците на китайски хамстер или лимфоцити на периферна кръв от човека. Abemaciclib m2 и m20 не са били кластогенни в a напразно Анализ на микронуклеуса на костен мозък на плъх.

Abemaciclib може да наруши плодовитостта при мъже с репродуктивен потенциал. При проучвания за токсичност за многократна доза до 3-месечна продължителност на абемациклибните резултати в простатата на тестиса epididymis и семинарната везикула при дози ≥10 mg/kg/ден при плъхове и ≥0,3 mg/kg/ден при кучета включват намалени органи на интратубуларна клетъчна дебранска хипоспермия в кучета, включени понижени органични тежести на интратубуларната клетка/kg/ден при кучета включват намалени органи на интратубуларна клетка/kg/ден в кучетата, включени понижени органични тежести и градуране/degrular debris debris deBrose. Тези дози при плъхове и кучета доведоха до приблизително 2 и 0,02 пъти съответно експозицията (AUC) при хора при максимална препоръчителна доза човешка. В проучване на плъхове мъжки плодовитост abemaciclib не е имал ефекти върху чифтосването и плодовитостта при перорални дози до 10 mg/kg/ден (приблизително 2 пъти по -голямо от експозицията при максимална препоръчителна доза на човека въз основа на AUC).

При женската плодовитост на плъхове и изследването за ранно ембрионално развитие Abemaciclib не повлиява чифтосването и плодовитостта при дози до 20 mg/kg/ден (приблизително 3 пъти по -голямо от експозицията при максимална препоръчителна доза на човека въз основа на AUC).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите при животните и неговия механизъм на действие Verzenio може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Клинична фармакология ]. There are no availABle human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In animal reproduction studies administration of ABemaciclib during organogenesis was teratogenic и caused decreased fetal weight at maternal exposures that were similar to human clinical exposure based on AUC at the maximum recommended human dose (see Данни ). Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода.

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Въпреки това, основният риск в американската обща популация от големи вродени дефекти е 2 до 4%, а спонтанен аборт е от 15 до 20% от клинично признатите бременности.

Данни

Данни за животните

В проучване на ембрио-фетално развитие бременните плъхове получават перорални дози абемациклиб до 15 mg/kg/ден през периода на органогенеза. Дози ≥4 mg/kg/ден причиняват намалено телесно тегло на плода и повишена честота на сърдечно -съдови и скелетни малформации и вариации. Тези открития включват отсъстваща инномитна артерия и аортна арка, малтретирана подклавична артерия, несифицирана стернебра двупартитна осификация на гръдния център и рудиментарни или нодулирани ребра. При 4 mg/kg/ден при плъхове системните експозиции на майката са приблизително равни на човешката експозиция (AUC) при препоръчителната доза.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на abemaciclib в човешкото мляко или неговите ефекти върху кърменото дете или върху производството на мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмати бебета от Verzenio съветват кърменето на жените да не кърмят по време на лечението на Verzenio и в продължение на 3 седмици след последната доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Въз основа на изследвания на животни Verzenio може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Бременност ].

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността при жените с репродуктивен потенциал преди започване на лечение с Verzenio.

Контрацепция

Жени

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Verzenio и в продължение на 3 седмици след последната доза.

Безплодие

Мъже

Въз основа на откритията при животни Верзенио може да наруши плодовитостта при мъжете с репродуктивен потенциал [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Verzenio не са установени при педиатрични пациенти.

Гериатрична употреба

От 2791 пациенти, лекувани с Verzenio в монарх 15%, са на възраст 65 или повече години, а 2,7% са на възраст 75 или повече години.

От 900 пациенти, които са получили Verzenio в Monarch 1 Monarch 2 и Monarch 3 38% са на възраст 65 или повече години, а 10% са на възраст 75 или повече години. Най -често срещаните нежелани реакции (≥5%) степен 3 или 4 при пациенти на възраст ≥65 години през монарх 1 2 и 3 са: неутропения диария умора гадене дехидратация левкопения анемия и ALT се увеличават.

Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността на Verzenio между тези пациенти и по -млади пациенти.

Бъбречно увреждане

Не се изисква корекция на дозата за пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (CLCR ≥30-89 ml/min, изчислено чрез Cockcroft-Gault [C-G]). Фармакокинетиката на абемациклиб при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR <30 mL/min C-G) end stage renal disease or in patients on dialysis is unknown [see Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не са необходими корекции на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (детско-пух A или B).

Намалете честотата на дозиране при прилагане на Verzenio на пациенти с тежко чернодробно увреждане (дете-pugh c) [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Vezenio

Не е предоставена информация

Противоположници за Vezenio

Няма.

Клинична фармакология for Verzenio

Механизъм на действие

Abemaciclib е инхибитор на циклин-зависими кинази 4 и 6 (Cdk4 и Cdk6). Тези кинази се активират при свързване с D-циклини. В естрогенния рецептор-позитивен (ER) ракови клетъчни линии на гърдата циклин D1 и CDK4/6 насърчават фосфорилирането на прогресията на клетъчния цикъл на ретинобластома (RB) и клетъчната пролиферация. In vitro Непрекъснатото излагане на абемациклиб инхибира Rb фосфорилирането и блокира прогресията от G1 във фаза на S на клетъчния цикъл, което води до стареене и апоптоза. При ксенотрансплантационните модели на рак на гърдата Abemaciclib дозират ежедневно без прекъсване като един агент или в комбинация с антиестрогени доведоха до намаляване на размера на тумора.

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

Въз основа на оценката на QTC интервала при пациенти и при здравословно доброволно проучване abemaciclib не причинява големи средни увеличения (т.е. 20 ms) в QTC интервала.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на абемациклиб се характеризира при пациенти със солидни тумори, включително рак на гърдата и при здрави индивиди.

След единично и повтаряно два пъти дневно дозиране от 50 mg (NULL,3 пъти повече от одобрената доза 150 mg) до 200 mg abemaciclib увеличаването на плазмената експозиция (AUC) и CMAX е приблизително пропорционално на дозата. Стационарното състояние е постигнато в рамките на 5 дни след повторното два пъти дневно дозиране и прогнозното съотношение на натрупването на геометрично средно натрупване е 2,3 (50% CV) и 3,2 (59% CV) на базата на CMAX и AUC съответно.

Абсорбция

Абсолютната бионаличност на Abemaciclib след единична перорална доза от 200 mg е 45% (19% CV). Средният TMAX на Abemaciclib е 8,0 часа (обхват: 4.1-24.0 часа).

Ефект от храната

За какво се използва пластирът Flector

Висококалорично хранене с високо съдържание на мазнини (приблизително 800 до 1000 калории със 150 калории от протеин 250 калории от въглехидрати и 500 до 600 калории от мазнини), прилагани на здрави индивиди, увеличават AUC на Abemaciclib плюс активните му метаболити с 9% и увеличават CMAX с 26%.

Разпределение

In vitro Abemaciclib е обвързан с серумни албумин на плазмените протеини и алфа-1-кисели гликопротеин по независим концентрация от 152 ng/ml до 5066 ng/ml. В клинично проучване средното (стандартно отклонение SD) фракция е 96,3% (NULL,1) за Abemaciclib 93,4% (NULL,3) за M2 96,8% (NULL,8) за M18 и 97,8% (NULL,6) за M20. Геометричният среден системен обем на разпределение е приблизително 690,3 L (49% CV).

При пациенти с напреднал рак, включително концентрации на рак на гърдата в абемациклиб и неговите активни метаболити М2 и М20 в цереброспиналната течност са сравними с несвързаните плазмени концентрации.

Елиминиране

Геометричният среден чернодробен клирънс (CL) на Abemaciclib при пациенти е бил 26.0 L/h (51% CV), а средната елиминиране на плазмата за абемациклиб при пациенти е 18,3 часа (72% CV).

Метаболизъм

Чернодробният метаболизъм е основният път на клирънс за Abemaciclib. Abemaciclib се метаболизира на няколко метаболита предимно от цитохром Р450 (CYP) 3A4 с образуване на N-десетилабемациклиб (М2), представляващ основния път на метаболизма. Допълнителните метаболити включват хидроксиабемациклиб (М20) хидрокси-Н-десетилабемациклиб (М18) и окислителен метаболит (М1). M2 M18 и M20 са еквитативни за Abemaciclib и техните AUC представляват 25% 13% и 26% от общите циркулиращи аналити съответно в плазмата.

Екскреция

След единична 150 mg перорална доза на радиомаркиран абемациклиб приблизително 81% от дозата се възстановява при изпражнения и приблизително 3% се възстановява в урината. По -голямата част от дозата, елиминирана в изпражненията, е метаболити.

Специфични популации

Възрастова пола и телесно тегло

Въз основа на фармакокинетичен анализ на популацията при пациенти с рак възраст (диапазон 24-91 години) Пол (134 мъже и 856 жени) и телесно тегло (диапазон 36-175 кг) не оказват влияние върху излагането на абемациклиб.

Пациенти с бъбречно увреждане

При популационен фармакокинетичен анализ на 990 индивида, при които 381 индивида са имали леко бъбречно увреждане (60 ml/min ≤ clcr <90 mL/min) и 126 individuals had moderate renal impairment (30 mL/min ≤ CLcr <60 mL/min) mild и moderate renal impairment had no effect on the exposure of ABemaciclib [see Използване в конкретни популации ]. The effect of severe renal impairment (CLcr <30 mL/min) on pharmacokinetics of ABemaciclib is unknown.

Пациенти с чернодробно увреждане

След единична 200 mg перорална доза абемациклиб относителната потентност, коригирана с несвърза AUC0-инф на Abemaciclib плюс неговите активни метаболити (M2 M18 M20) в плазмата се увеличава 1,2 пъти при пациенти с леки чернодробни увреждания (детско-пъп A N = 9) 1.1 пъти в теми с умерено хълма (детско-пузмо Субекти с тежко чернодробно увреждане (дете-пух C n = 6) спрямо субекти с нормална чернодробна функция (n = 10) [виж Използване в конкретни популации ]. In subjects with severe hepatic impairment the mean plasma elimination half-life of ABemaciclib увеличен to 55 hours compared to 24 hours in subjects with normal hepatic function.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Ефекти на други лекарства върху абемациклиб

Силни CYP3A инхибитори

Кетоконазол (a strong CYP3A inhibitor) is predicted to increase the AUC of ABemaciclib by up to 16-fold.

Съвместно приложение на 500 mg два пъти дневни дози кларитромицин (силен CYP3A инхибитор) с единична доза 50 mg Verzenio (NULL,3 пъти повече от одобрената доза 150 mg) увеличава относителната потентност, коригирана с неблагодарен AUC0-inf на abemaciclib plus на активните метаболити (m2 m18 и m20) по 2.5-стол. пациенти с рак.

Умерени инхибитори на CYP3A

Предполага се, че верапамил и дилтиазем (умерени CYP3A инхибитори) ще увеличат относителната регулирана от потентните безлики AUC на Abemaciclib плюс неговите активни метаболити (M2 M18 и M20) съответно с приблизително 1,6 пъти и 2,4 пъти.

Силни индуктори на CYP3A

Коадминацията на 600 mg дневни дози рифампин (силен CYP3A индуктор) с единична 200 mg доза Verzenio намалява относителната потентност, коригирана с несвърза Auc0-inf на Abemaciclib плюс неговите активни метаболити (M2 M18 и M20) от приблизително 70% при здрави субекти.

Умерени индуктори на CYP3A

Предполага се, че Efavirenz Bosentan и Modafinil (умерени индуктори на CYP3A) ще намалят относителната регулирана потентност без AUC на Abemaciclib плюс неговите активни метаболити (M2 M18 и M20) съответно с 53% 41% и 29%.

Лоперамид

Съвместното прилагане на единична 8 mg доза лоперамид с единична доза 400 mg абемациклиб при здрави индивиди повишава относителната потентност, коригирана с несвърза AUC0-инф на Abemaciclib плюс активните му метаболити (M2 и M20) с 12%, което не се счита за клинично значими.

Ендокринни терапии

В клиничните проучвания при пациенти с рак на гърдата не е имало клинично значим ефект от екзементан с анастрозол на Fulvestrant или тамоксифен върху фармакокинетиката на Abemaciclib.

Ефекти на Abemaciclib върху други лекарства

Лоперамид

В изследване на клиничното лекарствено взаимодействие при здрави лица съвместно приложение на единична 8 mg доза лоперамид с единична 400 mg абемациклиб (2.7 пъти повече от одобрените препоръчителни дозирани 150 mg) повишава лоперамид AUC0-inf с 9% и CMAX с 35% спрямо лоперамид самостоятелно. Тези увеличения на експозицията на лоперамид не се считат за клинично значими.

Метформин

In a clinical drug interaction study in healthy subjects coadministration of a single 1000 mg dose of metformin a clinically relevant substrate of renal OCT2 MATE1 and MATE2-K transporters with a single 400 mg dose of abemaciclib (2.7 times the approved recommended 150 mg dosage) increased metformin AUC0-INF by 37% and Cmax by 22% relative to metformin alone. Abemaciclib намалява бъбречния клирънс и бъбречната секреция на метформин с 45% и 62% съответно спрямо метформин, без никакъв ефект върху скоростта на гломерулна филтрация (GFR), измерена чрез йохексол клирънс и серумен цистатин C.

Ендокринни терапии

В клиничните проучвания при пациенти с рак на гърдата не е имало клинично значим ефект на абемациклиб върху фармакокинетиката на екстрант анастрозол летрозол екземестан или тамоксифен.

Корейски дозировка на червен женшен за Ед

CYP метаболитни пътища

В изследване на клиничното лекарство при пациенти с рак множество дози абемациклиб (200 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни) не доведоха до клинично значими промени във фармакокинетиката на CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 и CYP3A4 субстратите. Abemaciclib е субстрат на CYP3A4 и промените в зависимост от времето във фармакокинетиката на абемациклиб в резултат на автоинхибиране на неговия метаболизъм не са наблюдавани.

In vitro изследвания

Системи за транспорт

Abemaciclib и неговите основни активни метаболити инхибират бъбречните транспортери Oct2 Mate1 и Mate2-K при концентрации, постигнати при одобрената препоръчителна доза. Наблюдаваното увеличаване на серумните креатинин в клиничните проучвания с абемациклиб вероятно се дължи на инхибиране на тръбната секреция на креатинин чрез OCT2 Mate1 и Mate2-K [виж Неблагоприятни ефекти ]. Abemaciclib и its major metABolites at clinically relevant concentrations do not inhibit the hepatic uptake transporters OCT1 OATP1B1 и OATP1B3 or the renal uptake transporters OAT1 и OAT3.

Abemaciclib е субстрат на P-gp и BCRP. Abemaciclib и неговите основни активни метаболити М2 и М20 не са субстрати на чернодробни транспортиращи операции OCT1 Органичен анион, транспортиращи полипептид 1B1 (OATP1B1) или OATP1B3.

Abemaciclib инхибира P-GP и BCRP. Клиничните последици от тази констатация за чувствителни P-gp и BCRP субстрати са неизвестни.

P-gp и BCRP инхибитори

In vitro Abemaciclib е субстрат на P-gp и BCRP. Ефектът на P-gp или BCRP инхибиторите върху фармакокинетиката на Abemaciclib не е проучен.

Токсикология на животните и/или фармакология

In repeat-dose toxicity studies up to 6-months duration oral administration of abemaciclib resulted in retinal atrophy of the eyes in mice at a dose of 150 mg/kg/day (approximately 10 times the exposure at the maximum recommended human dose based on AUC) and in rats at a dose of 30 mg/kg/day (approximately 5 times the exposure at the maximum recommended human dose based on AUC). При 2-годишно проучване на карциногенността на плъхове пероралното приложение на абемациклиб доведе до атрофия на ретината в очите при дози ≥0,3 mg/kg/ден (приблизително 0,05 пъти повече от експозицията при максимална препоръчителна доза на човека въз основа на AUC).

Клинични изследвания

Ранен рак на гърдата

Sterzenio In Combination With Stиard Endocrine Therapy (MonarchE)

Пациентите с HR-позитивен HER2-отрицателен възел-позитивен ранен рак на гърдата с висок риск от рецидив монарх (NCT03155997) е рандомизиран (1: 1) с две кохортно многоцентрово изследване при възрастни жени и мъже с HR-позитивни HER2-негативни възел-позитивен рецидивиран рак на гърдата с клинични и патеологични характеристики, последователни с висок риск от рак на гърдата. За да бъдат записани пациенти, трябва да имат HR-позитивен HER2-отрицателен ранен рак на гърдата с засягане на тумора в поне 1 аксиларен лимфен възел (PALN) и да бъдат записани в кохорта 1, трябва да имат нито един от тях

• ≥4 розово или
• 1-3 paln и поне един от:
  • тумор степен 3 или
  • Размер на тумора ≥50 mm

Пациентите, записани в кохорта 2, не биха могли да отговарят на критериите за допустимост за кохорта 1. За да бъдат записани при кохортата 2 пациенти трябва да имат 1-3 PALN и KI-67 резултат ≥20%. Пробите от тумор на гърдата бяха тествани на централни места, използвайки анализа на Ki-67 IHC MIB-1 PharmDX (Dako Omnis), за да се установи дали резултатът Ki-67 е ≥ 20%.

Пациентите бяха рандомизирани да получават 2 години Verzenio Plus изборът на лекаря за стандартна ендокринна терапия или стандартна ендокринна терапия. Рандомизацията на лечението е стратифицирана чрез предварително лечение (неоадювантна химиотерапия срещу адювантна химиотерапия срещу никаква химиотерапия); Менопаузален статус (пременопауза срещу постменопауза); и регион (Северна Америка/Европа срещу Азия срещу други). Мъжете бяха стратифицирани като постменопауза. След края на периода на изследване стандартната адювантна ендокринна терапия продължава с продължителност най -малко 5 години, ако се счита за медицински подходящ.

Основната мярка за резултат от ефикасността беше преживяемостта на инвазивната болест (IDFs). IDFs се определя като времето от рандомизацията до първото появяване на: ипсилатерален инвазивен тумор на гърдата Рецидив Регионален инвазивен рак на гърдата Рецидив на рецидив Рецидив контралатерален инвазивен рак на гърдата Втори първичен инвазивен рак или смърт, който се дължи на каквато и да е причина. Общата оцеляване (ОС) беше допълнителна мярка за резултат.

Статистически значима разлика в IDFs е наблюдавана при популацията на намерението за лечение (ITT), която се дължи предимно на пациентите, лекувани в кохорта 1. Докато данните на ОС в кохорта 2 остават незрели повече смъртни случаи, са наблюдавани сред тези, които получават Verzenio плюс стандартна ендокринна терапия в сравнение със стандартната стандартна ендокринна терапия (10/253 VS. 5/264).

От 5637 пациенти, рандомизирани 5120 (91%), са рандомизирани в кохорта 1. Средната възраст на пациента е 51 години (диапазон 22-89 години) 99% са жени 70% са бели 24% са азиатски 1,7% са били черни или афроамерикански 2,1% са американски индийски или Аляска местни, а 0,1% са местни или други тихоокеански островитяни. Четиридесет и три процента от пациентите са били пременопауза. Повечето пациенти са получили предишна химиотерапия (37% неоадювант 59% адювант) и предишна лъчетерапия (96%). Шестдесет и пет процента от пациентите са имали 4 или повече положителни лимфни възли, като 22% са с ≥10 положителни лимфни възли 41% са имали тумор от степен 3, а 24% са имали патологичен размер на тумора ≥50 mm. По -голямата част от пациентите (99%) са имали положително заболяване на естрогенния рецептор, а 87% са имали положително заболяване на прогестероновия рецептор. Първоначалната ендокринна терапия, получена от пациенти, включва летрозол (39%) тамоксифен (31%) анастрозол (22%) или екземестан (8%).

Резултатите от ефикасността за кохорта 1 са обобщени в таблица 16 и фигура 1. Към момента на временния анализ на OS 2 OS е незрял и общо 315 (6%) от пациентите са загинали в кохорта 1.

Таблица 16: Резултати от ефикасността в монархе в кохорта 1

Фигура 1: Криви на Каплан-Майер на инвазивна болест-свободна оцеляване Verzenio плюс тамоксифен или инхибитор на ароматаза срещу тамоксифен или инхибитор на ароматаза в кохорта 1 (монархе)

Напреднал или метастатичен рак на гърдата

Sterzenio In Combination With An Aromatase Инхибитор (Anastrozole Or Letrozole) (MONARCH 3)

Постменопауза жени с HR-позитивен HER2-отрицателен напреднал или метастатичен рак на гърдата без предишна системна терапия в тази обстановка на заболяването

MONARCH 3 (NCT02246621) was a randomized (2:1) double-blinded placebo-controlled multicenter study in postmenopausal women with HR-positive HER2-negative advanced or metastatic breast cancer in combination with a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial endocrine-based therapy including patients not previously treated with systemic therapy for breast cancer.

Рандомизацията е стратифицирана от сайта на заболяването (само висцерална кост или друга) и от предишна (NEO) адювантна ендокринна терапия (инхибитор на ароматаза срещу други спрямо няма предишна ендокринна терапия). Общо 493 пациенти са рандомизирани да получават 150 mg verzenio или плацебо перорално два пъти дневно плюс избора на лекар на лекар (80% от пациентите) или анастрозол (20% от пациентите). Средната възраст на пациента е 63 години (диапазон 32-88 години), а по-голямата част са бели (58%) или азиатски (30%). Общо 51% са получили предишна системна терапия, а 39% от пациентите са получили химиотерапия 53% са имали висцерална болест, а 22% са имали болест само за кости.

Резултатите от ефикасността са обобщени в таблица 17 и Фигура 2. PFS е оценен съгласно оценката на RECIST версия 1.1 и PFS въз основа на заслепен независим рентгенологичен преглед е в съответствие с оценката на изследователя. Постоянни резултати от PFS са наблюдавани в подгрупи на стратификация на пациента на сайта на заболяването и предишна (NEO) адювантна ендокринна терапия.

Таблица 17: Резултати от ефикасността в Монарх 3 (оценка на изследователите, намерение за лечение на населението)

Фигура 2: Криви на Каплан-Майер за оцеляване без прогресия: Verzenio плюс анастрозол или летрозол срещу плацебо плюс анастрозол или летрозол в популацията за намерение за лечение (Monarch 3)

Sterzenio In Combination With Fulvestrant (MONARCH 2)

Пациенти с HR-позитивен HER2-отрицателен напреднал или метастатичен рак на гърдата с прогресия на заболяването на или след предишна адювантна или метастатична ендокринна терапия

Монарх 2 (NCT02107703) е рандомизирано плацебо-контролирано многоцентрово проучване при жени с HR-позитивен HER2-отрицателен метастатичен рак на гърдата в комбинация с фулвестрат при пациенти с прогресиране на заболяването след ендокринна терапия, които не са получили химиотерапия в метастатичната обстановка. Рандомизацията е стратифицирана от мястото на заболяването (само висцерална кост или друга) и от чувствителност към предишна ендокринна терапия (първична или вторична резистентност). Резистентността на първичната ендокринна терапия се определя като рецидив, докато е на първите 2 години на адювантна ендокринна терапия или прогресиращо заболяване в рамките на първите 6 месеца от ендокринната терапия на първата линия за метастатичен рак на гърдата. Общо 669 пациенти са рандомизирани да получават Verzenio или плацебо перорално два пъти дневно плюс интрамускулна инжекция от 500 mg фулвестрант в дни 1 и 15 от цикъл 1 и след това на 1 ден от цикъл 2 и след (28-дневен цикъл). В проучването са записани преди/перименопауза и са получили агонист на хормонист на гонадотропин за агонист Goserelin поне 4 седмици преди и за продължителността на монарха 2. Пациентите остават при непрекъснато лечение до развитие на прогресираща болест или неуправляема токсичност.

Средната възраст на пациента е 60 години (диапазон 32-91 години), а 37% от пациентите са били по-възрастни от 65. Мнозинството са били бели (56%), а 99% от пациентите са имали източна кооперативна онкологична група (ECOG) състоянието на 0 или 1. Двадесет процента (20%) на пациентите са имали ново метастатично заболяване 27% са имали болест само за кост, а 56% са имали визоцерална болест. Двадесет и пет процента (25%) от пациентите са имали резистентност към първична ендокринна терапия. Седемнадесет процента (17%) от пациентите са били или перименопауза.

Резултатите от ефикасността от проучването на Монарх 2 са обобщени в таблица 18 Фигура 3 и Фигура 4. Оценката на PFS въз основа на заслепен независим рентгенологичен преглед е в съответствие с оценката на изследователя. Постоянни резултати са наблюдавани в подгрупи на стратификация на пациента на сайта на заболяването и резистентността на ендокринната терапия за PFS и ОС.

Таблица 18: Резултати от ефикасността в Монарх 2 (Намерение за лечение)

Фигура 3: Криви на Каплан-Майер за оцеляване без прогресия: Verzenio Plus Fulvestrant срещу плацебо плюс Fulvestrant (Monarch 2)

Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier с цялостна оцеляване: Verzenio Plus Fulvestrant срещу плацебо плюс Fulvestrant (Monarch 2)

Sterzenio Administered As A Monotherapy In Metastatic Breast Cancer (MONARCH 1)

Пациенти с HR-позитивен HER2-отрицателен рак на гърдата, които са получили предишна ендокринна терапия и 1-2 химиотерапевтични режими в метастатичната обстановка

Монарх 1 (NCT02102490) е еднократно многоцентрово проучване с отворена ръка при жени с измерим HR-позитивен HER2-отрицателен метастатичен рак на гърдата, чието заболяване е прогресирало по време или след ендокринната терапия, е получила таксан във всяка обстановка и е получила 1 или 2 предишни химиотерапични режима в метастатичната обстановка. Общо 132 пациенти са получили 200 mg Verzenio устно два пъти дневно по непрекъснат график до развитие на прогресиращо заболяване или неуправляема токсичност.

Средната възраст на пациента е 58 години (диапазон 36-89 години), а по-голямата част от пациентите са бели (85%). Пациентите са имали състояние на изпълнение на източна кооперативна онкологична група от 0 (55% от пациентите) или 1 (45%). Средната продължителност на метастатичното заболяване е била 27,6 месеца. Деветдесет процента (90%) от пациентите са имали висцерални метастази, а 51% от пациентите са имали 3 или повече места на метастатично заболяване. Петдесет и един процента (51%) от пациентите са имали една линия химиотерапия в метастатичната обстановка. Шестдесет и девет процента (69%) от пациентите са получили режим на базиран на таксан в метастатичната обстановка, а 55% са получили капецитабин в метастатичната обстановка. Таблица 19 предоставя резултатите от ефикасността от Монарх 1.

Таблица 19: Резултати от ефикасността в Монарх 1 (Намерението за лечение)

Информация за пациента за Vezenio

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и предпазни мерки раздел.