Acow

Описание за ACOVA

Argatroban е синтетичен директен тромбинов инхибитор, получен от L-аргинин. Химическото наименование за Argatroban е 1- [5-[(аминоиминометил) амино] -1-оксо-2-[((1234-тетрахидро-3-метил-8-хинолинил) сулфонил] амино] пентил] -4-метил-2-пиперидинекарбоксилна киселина монохидрат. Argatroban има 4 асиметрични въглерода. Едно от асиметричните въглероди има R конфигурация (стереоизомер тип I) и S конфигурация (стереоизомер тип II). Argatroban се състои от смес от R и S стереоизомери в съотношение приблизително 65:35.

Молекулярната формула на Аргатробан е c ₂₃ H ₃₆ N ₆ O ₅ S • H. ₂ О. Неговото молекулно тегло е 526.66. Структурната формула е показана по -долу:

Фигура

Argatroban е бял кристален прах без миризма, който е свободно разтворим в ледена оцетна киселина, леко разтворима в етанол и неразтворим в ацетон етилацетат и етер. Инжектирането на ACOVA ™ (Argatroban) е стерилно прозрачно безцветно до бледо жълто леко вискозен разтвор. ACOVA ™ се предлага в 250 mg (в 2,5 ml) кехлибарени флакони със сиви флиптоп капачки. Всеки ml стерилен непирогенен разтвор съдържа 100 mg аргатробан. Инертни съставки: DHybitol дехидратиран алкохол.

Използване за ACOVA

ACOVA ™ е посочен като антикоагулант за профилактика или лечение на тромбоза при пациенти с индуцирана от хепарин тромбоцитопения .

Дозировка за ACOVA

Доставя се ACOVA ™ е концентрирано лекарство (100 mg/ml), което трябва да се разрежда 100 пъти преди инфузия. ACOVA ™ не трябва да се смесва с други лекарства преди разреждане в подходяща интравенозна течност.

Подготовка за интравенозно приложение

ACOVA ™ трябва да се разрежда в инжектиране на натриев хлорид от 0,9% 5% инжекция с декстроза или лактирана инжекция на звънеца в крайна концентрация от 1 mg/ml. Всеки 2,5 ml флакон трябва да се разрежда 100 пъти чрез смесване с 250 ml разредител. Използвайте 250 mg (NULL,5 ml) на 250 ml разредител или 500 mg (5 ml) на 500 ml разредител. Съставеният разтвор трябва да се смеси чрез многократна инверсия на торбата за разреждане за една минута. При подготовка разтворът може да покаже лека, но кратка мъдрост поради образуването на микропресити, които бързо се разтварят при смесване. PH на интравенозния разтвор, приготвен според препоръките, е 3.2-7.5.

Първоначална доза за пациенти с индуцирана от хепарин тромбоцитопения

Преди прилагането на ACOVA ™ прекратява терапията с хепарин и получава базова линия APTT. Препоръчителната първоначална доза ACOVA ™ за възрастни пациенти без чернодробно увреждане е 2 µg/kg/min, прилагана като непрекъсната инфузия (виж таблица 5).

Таблица 5: Стандартни скорости на инфузия за 2 μg/kg/min доза (1 mg/ml крайна концентрация)

Мониторинг и регулиране на терапията

Терапия за мониторинг

Като цяло терапията с ACOVA ™ се следи с помощта на APTT. Тестовете на антикоагулантните ефекти (включително APTT) обикновено постигат стационарни нива в рамките на 1 Â 3 часа след започване на ACOVA ™. Може да се наложи корекция на дозата, за да се постигне целевата APTT. Проверете APTT два часа след започване на терапия, за да потвърдите, че APTT е в желания терапевтичен диапазон.

Регулиране на дозата

След първоначалната доза на ACOVA ™ дозата може да се регулира, както е посочено клинично (да не надвишава 10 µg/kg/min), докато стационарният APTT е 1,5 до 3 пъти по-голяма от първоначалната стойност на базовата линия (да не надвишава 100 секунди) (вижте Клинични изследвания за средни стойности на APTT, получени след първоначални дози ACOVA ™).

Черно -увредените пациенти

За пациенти с индуцирана от хепарин тромбоцитопения с чернодробна увреждане първоначалната доза на ACOVA ™ трябва да бъде намалена. За пациенти с умерено чернодробно увреждане се препоръчва първоначална доза от 0,5 µg/kg/min въз основа на приблизителното четирикратно намаляване на клирънса на Argatroban спрямо тези с нормална чернодробна функция. APTT трябва да се следи отблизо и дозата трябва да се коригира, както е посочено клинично (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Пациенти с увреждане на бъбречно

Не е необходимо корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Превръщане в орална антикоагулантна терапия

Иницииране на орална антикоагулантна терапия

След като бъде взето решение за започване на орална антикоагулантна терапия, признават потенциала за комбинирани ефекти върху INR със съвместно приложение на Аргатробан и Варфарин. Не трябва да се използва зареждане на варфарин. Инициира терапия, използвайки очакваната дневна доза варфарин.

Съвместно прилагане на варфарин и ACOVA ™ при дози до 2 μg/kg/min

Използването на ACOVA ™ с варфарин води до удължаване на INR отвъд това, произведено само от варфарин. По -рано установената връзка между INR и риска от кървене е променена. Стойността на INR само на варфарин (INRW) може да бъде изчислена от стойността на INR при комбинирана терапия с аргумен и варфарин (виж Клинична фармакология Фигура 3). INR трябва да се измерва ежедневно, докато ACOVA ™ и варфарин са съвместно администрирани. Като цяло с дози ACOVA ™ до 2 μg/kg/min ACOVA ™ може да бъде прекратен, когато INR е> 4 на комбинирана терапия. След като ACOVA ™ се прекрати, повторете измерването на INR за 4 до 6 часа. Ако повторението INR е под желания терапевтичен диапазон възобновете инфузията на ACOVA ™ и повтаряйте процедурата ежедневно, докато се достигне желаният терапевтичен диапазон само на варфарин. Връзката между INR, получена при комбинирана терапия и INR, получена само върху варфарин, зависи както от дозата на ACOVA ™, така и от използвания тромбопластинов реагент.

Комбинацията от Аргатробан и Варфарин не причинява по -нататъшно намаляване на Витамин К. Зависима фактор XA активност от тази, която се наблюдава само с варфарин.

Съвместно прилагане на варфарин и ACOVA ™ при дози по-големи от 2 µg/kg/min

За дози по -големи от 2 µg/kg/min връзката на INR върху варфарин само към INR на варфарин плюс ACOVA ™ е по -малко предвидима. В този случай, за да се предвиди INR само върху варфарин временно да се намали дозата на ACOVA ™ до доза от 2 μg/kg/min. Повторете INR на ACOVA ™ и варфарин 4 до 6 часа след намаляване на дозата ACOVA ™ и следвайте процеса, описан по -горе за администриране на ACOVA ™ в дози до 2 µg/kg/min.

Стабилност/съвместимост

ACOVA ™ е ясен безцветен до бледожълт леко вискозен разтвор. Ако разтворът е облачен или ако се отбележи неразтворима утайка, флаконът трябва да бъде изхвърлен.

Разтворите, приготвени според препоръките, са стабилни при 25 ° C (77 ° F) с екскурзии, разрешени до 15 - 30 ° C (59 - 86 ° F) при околна светлина на закрито в продължение на 24 часа; Следователно леките устойчиви мерки като защита на фолиото за интравенозни линии са ненужни. Разтворите са физически и химически стабилни за до 48 часа, когато се съхраняват при 2 до 8 ° С на тъмно. Подготвените разтвори не трябва да бъдат изложени на пряка слънчева светлина. Не са отбелязани значителни загуби на потентност след симулирано доставяне на разтвора чрез интравенозна тръба.

Колко се доставя

Acow ™ (Argatroban) инжектирането се доставя в 2,5 ml разтвор във флакони за еднократна употреба при концентрация 100 mg/ml. Всеки флакон съдържа 250 mg Argatroban.

NDC 0007-4407-01 (пакет от 1)
NDC 0007-4407-10 (пакет от 10)

Произведено от Abbott Laboratories North Chicago IL 60064 за Тексас. Биотехнологична корпорация Хюстън TX 77030. Разпространена от Smithkline Beecham Pharmaceuticals Philadelphia PA 19101. Ревизирана: N/A

Странични ефекти for Acova

Нежелани събития, отчетени при пациенти с хит/hitts

Следната информация за безопасността се основава на всички 568 пациенти, лекувани с ACOVA ™ в проучване 1 и проучване 2. Профилът на безопасността на пациентите от тези проучвания се сравнява с този на 193 исторически контроли, в които нежеланите събития са събрани ретроспективно. Нежеланите събития, отчетени в този раздел, включват всички събития, независимо от връзката с лечението. Нежеланите събития са разделени на хеморагични и не-хеморагични събития.

OFEV лекарства

Основното кървене се определя като кървене, което беше явно и свързано с a Хемоглобин Намаляване ≥ 2 g/dl, което доведе до трансфузия на ≥ 2 единици или това е вътречерепно ретроперитонеал или в основен протезно Съвместно. Лекото кървене беше явно кървене, което не отговаря на критериите за голямо кървене.

Таблица 3 дава преглед на най-често наблюдаваните хеморагични събития, представени отделно от основно и незначително кървене, сортирани чрез намаляване на появата сред пациентите, лекувани с Аргатробан.

Таблица 3: Основни и незначителни хеморагични нежелани събития

Таблица 4 дава преглед на най-често наблюдаваните не-хеморагични събития, сортирани чрез намаляване на честотата на появата (≥2%) сред пациентите, лекувани с Аргатробан.

Таблица 4: Не-хеморагични нежелани събития*

Нежелани събития, съобщени при други популации

Следната информация за безопасността се основава на общо 1127 индивида, които са били лекувани с ACOVA ™ в клинични фармакологични изследвания (n = 211) или за други клинични показатели (n = 916).

Интракраниално кървене

В хит/Хити популацията нечедраниално кървене не се наблюдава. Интракраниалното кървене се наблюдава само при пациенти с остър миокарден инфаркт, които са започнали както на ACOVA ™, така и на тромболитична терапия със стрептокиназа. Общата честота на това потенциално животозастрашаващо усложнение сред пациентите, получаващи както ACOVA ™, така и тромболитична терапия (стрептокиназа или тъканна плазминогенен активатор) е 1% (8 от 810 пациенти). Интракраниалното кървене не се наблюдава при 317 лица или пациенти, които не са получили съпътстваща тромболиза (виж предупреждения).

Алергични реакции

156 Алергични реакции или предполагаеми алергични реакции са наблюдавани при 1127 индивида, които са били лекувани с ACOVA ™ в клинични фармакологични изследвания или за други клинични показатели. Около 95% (148/156) от тези реакции се наблюдават при пациенти, които едновременно са получили тромболитична терапия (например стрептокиназа) за остър миокарден инфаркт и/или контрастна среда за коронарна ангиография.

Алергични реакции или подозрителни алергични реакции при популации, различни от пациентите с удари, включват (в низходящ ред на честотата*):

• Реакции на дихателните пътища (кашлица за кашлица): 10% или повече
• Кожни реакции (необмислено булозно изригване): 1 до <10%
• Общи реакции (вазодилатация): 1 до 10%

* CIOMS (Съвет за международна организация на медицинските науки) III стандартни категории се използват за класификация на честотите.

Лекарствени взаимодействия for Acova

Хепарин

Тъй като хепаринът е противопоказан при пациенти с индуцирана от хепарин тромбоцитопения, съвместното приложение на Аргатробан и хепарин е малко вероятно за тази индикация. Ако обаче трябва да се започне Аргатробан след прекратяване на терапията с хепарин, позволява достатъчно време за ефект на хепарин върху APTT да намалее преди започване на терапията на ACOVA ™.

Аспирин/ацетаминофен

Фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия с лекарства-лекарства не са демонстрирани между аргатробан и едновременно прилаган аспирин (NULL,5 mg перорално дадени 26 и 2 часа преди започване на аргументен 1 μg/kg/min за 4 часа) или ацетаминоф (100 mg орално даден μg/kg/min над 18 часа).

Орални антикоагулантни агенти

Не са демонстрирани фармакокинетични лекарствени лекарствени взаимодействия между аргатробан и варфарин (NULL,5 mg единична перорална доза). Въпреки това, съпътстващата употреба на аргуатробан и варфарин (5-7,5 mg първоначална орална доза, последвана от 2,5-6 mg/ден орално за 6-10 дни) води до удължаване на времето на протромбин (PT) и международно нормализирано съотношение (INR). (Вижте клиничната фармакология и дозата и приложението).

Тромболитични средства

Безопасността и ефективността на ACOVA ™ с тромболитични средства не са установени (вж. Нежелани реакции: вътречерепно кървене). Съвместна администрация: Едновременната употреба на аргатробан с антитромбоцитни агенти тромболити и други антикоагуланти може да увеличи риска от кървене (виж предупреждения). Не са наблюдавани лекарствени лекарствени взаимодействия между Аргатробан и дигоксин или еритромицин (вж. Клинични фармакологични лекарствени лекарствени взаимодействия).

Предупреждения за ACOVA

Acow™ is intended for intravenous administration. All parenteral Антикоагулантs should be discontinued before administration of Acow™.

Кръвоизлив

Кръвоизлив can occur at any site in the body in patients receiving Acow™. An unexplained fall in hematocrit fall in blood pressure or any other unexplained symptom should lead to consideration of a hemorrhagic event. Acow™ should be used with extreme caution in disease states and other circumstances in which there is an increased danger of hemorrhage. These include severe hypertension; immediately following lumbar puncture; spinal anesthesia; major surgery especially involving the brain spinal cord or eye; hematologic conditions associated with increased bleeding tendencies such as congenital or acquired bleeding disorders and gastrointestinal lesions such as ulcerations.

Предпазни мерки за ACOVA

Чернодробно увреждане

Трябва да се внимава при прилагане на Аргатробан на пациенти с чернодробна болест, като се започне с по -ниска доза и внимателно титриране, докато се постигне желаното ниво на антикоагулация. Също така при прекратяване на инфузията на ACOVA ™ при пациента с хълмовидна пациента пълното обръщане на антикоагулантните ефекти може да изисква повече от 4 часа поради намален клирънс и повишен елиминиращ полуживот на Аргатробан (виж Доза и приложение ).

Лабораторни тестове

Антикоагулационните ефекти, свързани с инфузията на ACOVA ™ в дози до 40 µg/kg/min, са добре свързани с активираното частично време на тромбопластин (APTT). Въпреки че други глобални тестове, базирани на съсиреци, включително протромбиново време (PT), международното нормализирано съотношение (INR) активираното време за съсирване (ACT) и времето на тромбин (TT) са засегнати от Argatroban; Терапевтичните диапазони за тези тестове не са идентифицирани за терапията ACOVA ™. Плазмените концентрации на Аргатробан също корелират добре с антикоагулантните ефекти (виж Клинична фармакология ).

Едновременното използване на аргумен и варфарин води до удължаване на PT и INR отвъд това, произведено само от варфарин. Алтернативните подходи за наблюдение на едновременната терапия на ACOVA ™ и варфарин са описани в следващ раздел (виж Доза и приложение ).

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са проведени дългосрочни проучвания при животни за оценка на канцерогенния потенциал на Аргатробан.

Argatroban не е генотоксичен при теста на AMES тест на китайската мутация на яйчниците на китайската хамстера (CHO/HGPRT) тест на китайската аберация на белодробния хамстер, аберация на хромозома на мишката Тест на хипатоцита на плъхове и WI-38 Човешки фетална белодробна клетка несечефициран ДНК синтез (UDS) тестове или микруклев синтез на микруклеи на Myuse.

Аргатробан в интравенозни дози до 27 mg/kg/ден (NULL,3 пъти по -голямо от препоръчителната максимална човешка доза на базата на повърхността на тялото) е установено, че няма ефект върху плодовитостта и репродуктивната ефективност на мъжките и женските плъхове.

Бременност: Тератогенни ефекти: Категория на бременност Б

Teratology studies have been performed in rats with intravenous doses up to 27 mg/kg/day (0.3 times the recommended maximum human dose based on body surface area) and rabbits at intravenous doses up to 10.8 mg/kg/day (0.2 times the recommended maximum human dose based on body surface area) and have revealed no evidence of impaired fertility or harm to the fetus due to argatroban. Въпреки това няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Тъй като проучванията за възпроизвеждане на животни не винаги предсказват човешки отговор, това лекарство трябва да се използва по време на бременност, само ако е ясно необходимо.

Кърмещи майки

Експериментите при плъхове показват, че Аргатробан е открит в млякото. Не е известно дали това лекарство се отделя в човешкото мляко. Тъй като много лекарства се отделят в човешкото мляко и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета от Argatroban трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или да се преустанови лекарството, като се вземе предвид значението на лекарството за майката.

Гериатрична употреба

В клиничните проучвания на възрастни пациенти с HIT или Hitts ефективността на Argatroban не е повлияна от възрастта.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на ACOVA ™ при пациенти под 18 -годишна възраст не са установени.

Информация за предозиране за ACOVA

Симптоми/лечение

Прекомерната антикоагулация със или без кървене може да бъде контролирана чрез прекратяване на ACOVA ™ или чрез намаляване на дозата на инфузия ACOVA ™ (виж Предупреждения ). In clinical studies at therapeutic levels anticoagulation parameters generally return to baseline within 2 to 4 hours after discontinuation of the drug. Reversal of Антикоагулант effect may take longer При пациенти с hepatic impairment.

План B Странични ефекти Промени в периода на периода

Не е наличен специфичен антидот срещу Argatroban; Ако се появи животозастрашаващо кървене и прекомерните плазмени нива на Аргатробан се подозират, че ACOVA ™ трябва да бъде прекратен незабавно APTT и трябва да се определят други тестове за коагулация. Трябва да се предостави симптоматична и поддържаща терапия на пациента (виж Предупреждения ).

Единичните интравенозни дози аргатробан при 200 124 150 и 200 mg/kg са смъртоносни за мишки плъхове зайци и кучета съответно. Симптомите на остра токсичност са загуба на десни рефлексни тремори клонични конвулсии парализа на задните крайници и кома.

Противопоказания за ACOVA

Acow™ is contraindicated При пациенти с overt major bleeding or in patients hypersensitive to this product or any of its components (see Предупреждения).

Клинична фармакология for Acova

Механизъм на действие

Argatroban е директен тромбинов инхибитор, който обративо се свързва с активния сайт на тромбина. Argatroban не изисква съвместния антитромбин III за антитромботична активност. Argatroban упражнява своите антикоагулантни ефекти, като инхибира катализирани или индуцирани реакции на тромбин, включително образуване на фибрин; Активиране на коагулационните фактори V VIII и XIII; протеин С; и агрегация на тромбоцитите.

Argatroban е силно селективен за тромбин с инхибиторна константа (KI) 0,04 μm. При терапевтични концентрации Argatroban има малък или никакъв ефект върху свързани серинови протеази (трипсин фактор XA плазмин и каликреин).

Argatroban е способен да инхибира действието както на свободен, така и на свързания с съсиреци тромбин. Argatroban не взаимодейства с индуцирани от хепарин антитела. Оценка на серуми от 12 здрави лица и 8 пациенти, които са получили множество дози Аргатробан, не разкриват образуване на антитела в Аргатробан (виж Клинични изследвания ).

Фармакокинетика

Разпределение

Argatroban се разпространява главно в извънклетъчната течност, както се доказва от очевиден стационарен обем на разпределение от 174 ml/kg (12.18L при възрастен 70 kg). Argatroban е 54% обвързан с човешки серумни протеини със свързване с албумин и α1-киселинни гликопротеин съответно 20% и 34%.

Метаболизъм

Основният път на метаболизма на Аргатробан е хидроксилирането и ароматизацията на 3-метилтетрахидрохинолиновия пръстен в черния дроб. Образуването на всеки от четирите известни метаболити се катализира in vitro от човешкия чернодробен микрозомен цитохром P450 ензими CYP3A4/5. Първичният метаболит (М1) упражнява 3 до 5 пъти по-слаби антикоагулантни ефекти от Аргатробан. Непроменен Аргатробан е основният компонент в плазмата. Плазмените концентрации на М1 варират между 0 Â 20% от тази на родителското лекарство. Останалите метаболити (M2 Â € 4) се намират само в много ниски количества в урината и не са открити в плазма или изпражнения. Тези данни заедно с липсата на ефект на еритромицин (мощна CYP3A4/5 инхибитор) върху фармакокинетиката на Argatroban предполагат, че MEDIAD CYP3A4/5 MEDABOLISM не е важен път на елиминиране in vivo.

Общият клирънс на тялото е приблизително 5,1 ml/min/kg (NULL,31 l/hr/kg) за инфузионни дози до 40 µg/kg/min. Полуживотът на елиминирането на терминала от Аргатробан варира между 39 и 51 минути.

Няма взаимовръзка на 21 -те (R): 21 € (S) диастереоизомери. Плазменото съотношение на тези диастереоизомери е непроменено от метаболизма или чернодробното увреждане, оставащо постоянно при 65:35 (± 2%).

Екскреция

Аргатробан се екскретира главно в изпражненията, вероятно чрез жлъчна секреция. В проучване, в което ¹⁴ С-аргатробан (5 µg/kg/min) се влива в продължение на 4 часа в здрави лица приблизително 65% от радиоактивността се възстановява в изпражненията в рамките на 6 дни от началото на инфузията с малка или никаква радиоактивност впоследствие. Приблизително 22% от радиоактивността се появи в урината в рамките на 12 часа след началото на инфузията. Впоследствие беше открита малко или никаква допълнителна уринарна радиоактивност. Средният процент възстановяване на непроменени лекарства спрямо общата доза е 16% в урината и поне 14% при изпражненията.

Фармакокинетична/фармакодинамична връзка

Когато ACOVA ™ се прилага чрез непрекъснати инфузионни антикоагулантни ефекти и плазмени концентрации на Аргатробан, следват подобни предсказуеми профили на времеви реакции с ниска променливост на интерсубекта. Непосредствено след започване на инфузионните антикоагулантни ефекти на ACOVA ™ се получават, когато плазмените концентрации на аргумента започнат да се повишават. Стационарните нива както на лекарството, така и на антикоагулантния ефект обикновено се постигат в рамките на 1-3 часа и се поддържат, докато инфузията не бъде прекратена или дозата се коригира. Плазмените концентрации на плазмата в стационарно състояние се увеличават пропорционално с дозата (за инфузионни дози до 40 µg/kg/min при здрави индивиди) и са добре свързани с антикоагулантните ефекти в стационарно състояние. За инфузионните дози до 40 µg/kg/min ACOVA ™ се увеличава по дозозависим начин активираното частично време на тромбопластин (APTT) активираното време за съсирване (ACT) и времето на тромбин (PT) и международно нормализирано съотношение (INR) и време на тромбин (TT) при здрави доброволци и сърдечни пациенти. По-долу са показани представителни плазмени плазмени концентрации на Аргатробан и антикоагулантни ефекти за инфузионни дози ACOVA ™ до 10 µg/kg/min (виж фигура 2).

Фигура 2: Връзка в стабилно състояние между дозата на дозата на ACOVA ™ концентрация на аргумента и антикоагулантния ефект

Ефект върху международното нормализирано съотношение (INR)

Тъй като Argatroban е директен тромбинов инхибитор съвместно прилагане на ACOVA ™ и варфарин, води до комбиниран ефект върху лабораторното измерване на INR. Въпреки това едновременната терапия в сравнение с монотерапията с варфарин не оказва допълнителен ефект върху активността на фактор на витамин К фактор XA.

Амоксицилин 500 mg три пъти на ден

Връзката между INR върху съвместната терапия и варфарин само зависи както от дозата на ACOVA ™, така и от използвания тромбопластинов реагент. Тази връзка се влияе от международния индекс на чувствителност (ISI) на тромбопластина. Данните за два често използвани тромбопластини със стойности на ISI 0,88 (Innovin Dade) и 1,78 (тромбопластин С плюс Dade) са представени на фигура 3 за доза ACOVA ™ от 2 μg/kg/min. Тромбопластините с по -високи стойности на ISI, отколкото са показани, водят до по -високи INR при комбинирана терапия на варфарин и ACOVA ™. Тези данни се основават на резултати, получени при нормални индивиди (виж Доза и приложение Conversion to Oral Anticoagulant Therapy ).

Фигура 3: Връзка на Argatroban плюс варфарин срещу варфарин самостоятелно

Фигура 3 демонстрира връзката между INR само за варфарин и INR за варфарин, съвместно с аргатробан в дози Argatroban • 2 μg/kg/min. За да изчислите INR само за варфарин (INRW) въз основа на INR за съвместна терапия на варфарин и Argatroban (INRWA), използвайте уравнението до съответната крива. Пример: При доза 2 μg/kg/min и INR, извършен с тромбопластин А уравнението 0,19 0,57 (INRWA) = INRW би позволило прогнозиране на INR само на варфарин (INRW). По този начин използване на стойност на INRWA 4,0, получена при комбинирана терапия: INRW = 0,19 0,57 (4) = 2,47 като стойност за INR само на варфарин. Грешката (интервал на доверие), свързан с прогнозиране, е ± 0,4 единици. По този начин за дози Argatroban от 1 или 2 µg/kg/min INRW могат да бъдат предвидени от INRWA. За дози Argatroban по -големи от 2 µg/kg/min грешката, свързана с прогнозиране на INRW от INRWA, е ± 1. По този начин INRW не може да бъде надеждно предвидена от INRWA при дози, по -големи от 2 µg/kg/min.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Не е необходимо корекция на дозата при пациенти с бъбречна дисфункция. Ефектът на бъбречното заболяване върху фармакокинетиката на Аргатробана е проучен при 6 лица с нормална бъбречна функция (средна CLCR = 95 ± 16 ml/min) и при 18 лица с лек (средно CLCR = 64 ± 10 ml/min) умерен (среден Clcr = 41 ± 5,8 ml/min) и тежка (средно CLCR = 5 ± 7 ml) накисват. Фармакокинетиката и фармакодинамиката на Аргатробан при дозировки до 5 μg/kg/min не са повлияни значително от бъбречната дисфункция.

Чернодробно увреждане

Дозата на Аргатробан трябва да бъде намалена при пациенти с чернодробно увреждане (виж Доза и приложение ). Чернодробното увреждане е свързано с намален клирънс и повишен елиминационен полуживот на Аргатробан (съответно до 1,9 ml/min/kg и 181 минути за пациенти с резултат от деца-взето> 6).

Възрастов пол

Няма клинично значими ефекти от възрастта или пола върху фармакокинетиката или фармакодинамиката (например APTT) на Argatroban.

Взаимодействия между лекарства

Дигоксин

При 12 здрави доброволци интравенозната инфузия на Argatroban (2 µg/kg/min) за 5 часа дневно в продължение на 5 дни не влияе на фармакокинетиката на стационарната статия на перорален дигоксин (NULL,375 mg дневно в продължение на 15 дни).

Еритромицин

При 10 здрави индивида перорално прилаган еритромицин (мощен инхибитор на CYP3A4/5) при 500 mg четири пъти дневно в продължение на 7 дни не оказва влияние върху фармакокинетиката на Аргатробан в доза 1 µg/kg/min в продължение на 5 часа. Тези данни предполагат, че окислителният метаболизъм от CYP3A4/5 не е важен елиминационен път in vivo за Argatroban.

Клинични изследвания

Хепаринâ€induced thrombocytopenia (Удари) is a potentially serious immuneâ€mediated complication of хепарин therapy that is strongly associated with subsequent venous and arterial тромбоза. Whereas initial treatment of Удари is to discontinue administration of all хепарин patients may require anticoagulation for prevention and treatment of thromboembolic events.

Изводът, че ACOVA ™ е ефективно лечение на индуцирана от хепарин тромбоцитопения (HIT) и индуцирана от хепарин тромбоцитопения и синдром на тромбоза (HITTS), се основава на данните от изследване на исторически контролираното ефикасност и безопасност (проучване 1) и последващо изследване на ефикасността и безопасността (изследване 2). Тези проучвания бяха сравними по отношение на целите на проучването на проучването на целите на дозиране на режими, както и на поведението и мониторинга на контура на проучването.

В тези проучвания 568 възрастни пациенти са лекувани с ACOVA ™, а 193 възрастни пациенти съставляват историческата контролна група. Пациентите са били необходими да имат клинична диагноза на индуцирана от хепарин тромбоцитопения или без тромбоза (хит), или с тромбоза (Hitts) и са мъже или не-бременни жени на възраст между 18 и 80 години. Hit/Hitts се определя чрез спад на броя на тромбоцитите до по -малко от 100000/μL или 50% намаление на тромбоцитите след започване на хепаринова терапия без видимо обяснение, различно от HIT. Пациентите с Hitts също са присъствали на артериална или венозна тромбоза, документирана чрез подходящи техники за изобразяване или подкрепени от клинични доказателства, като остра миокардна инфарктна инсултка белодробна емболия или други клинични индикации за съдова оклузия. Пациентите, които се нуждаят от антикоагулация с документирана история на тест за положителен хит антитела, също са били допустими при липса на тромбоцитопения или хепариново предизвикателство (например пациенти с латентно заболяване).

Пациентите с документиран необясним APTT> 200% от контрола при базовата линия, документирано коагулационно разстройство или диатеза на кървене, несвързана с натоварването на лумбалната пункция в рамките на последните 7 дни или анамнеза за предишни аневризма на хеморагичен инсулт или скорошен тромботичен инсулт в рамките на последните 6 месеца, свързани с хетите, бяха изключени от тези изследвания.

Първоначалната доза на Argatroban е 2 µg/kg/min, за да не надвишава 10 µg/kg/min. Два часа след началото на инфузията на Argatroban беше получено ниво на APTT и бяха направени корекции на дозата за постигане на стойност за стабилно състояние APTT, която е 1,5 до 3,0 пъти по -голяма от базовата стойност, която не надвишава 100 секунди. В проучване 1 средното ниво на APTT за пациенти с HIT е 38 секунди преди началото на инфузията на Argatroban. При първа оценка* по време на инфузията на Аргатробан средното ниво на APTT за пациенти с HIT е 64 секунди. Като цяло средното ниво на APTT по време на инфузията на Аргатробан за пациенти с удари е 62,5 секунди. В проучване 1 средното ниво на APTT за пациенти с Hitts е 34 секунди преди началото на инфузията на Argatroban. При първа оценка* по време на инфузията на Argatroban средното ниво на APTT за пациенти с Hitts е 70 секунди. Като цяло средното ниво на APTT по време на инфузията на Аргатробан за пациенти с Hitts е 64,5 секунди (виж Доза и приложение ). (*First assessment was defined as occurring at least two hours post-infusion start time.)

Основният анализ на ефикасността се основава на сравнение на степента на събития за композитна крайна точка, която включва ампутация на смърт (всички причини) (всички причини) или нова тромбоза по време на лечението и проследяването (дни на изследване от 0 до 37). Вторичните анализи включват оценка на скоростта на събитията за компонентите на композитната крайна точка, както и за анализи от време до събитие.

В проучване 1 304 пациенти са записани с активен хит (129/304 42%) активни Hitts (144/304 47%) или латентно заболяване (31/304 10%). Сред историческите контроли от 193 г. 139 (72%) са имали активен удар 46 (24%) са имали активни хитови, а 8 (4%) са имали латентно заболяване. Във всяка група тези с активен хит и тези с латентно заболяване бяха анализирани заедно. Положителното лабораторно потвърждение на HIT/Hitts от тест за агрегиране на тромбоцити или серотонин на хепарин е демонстриран при 174 от 304 (57%) пациенти, лекувани с Аргатробан (т.е. при 80 с HIT или латентна болест и 94 с Hitts) и в 149 от 193 (77%) исторически контроли (т.е. в 119 с хит или латтен болест и на 80 с хит). Резултатите от теста за останалата част от пациентите и контролите са или отрицателни, или не са определени.

Какви са дозите на Ambien

Категоричният анализ показа значително подобрение на съставния резултат при пациенти с HIT и Hitts, лекувани с ACOVA ™ спрямо тези в историческата контролна група (виж таблица 1). Компонентите на композитната крайна точка са показани в таблица 2.

Таблица 1: Резултати от ефикасността на проучване 1: Композитна крайна точка †

Таблица 2: Резултати от ефикасността на проучване 1: Компоненти на композитната крайна точка, класирана по тежест †

Анализите от време до събитие показват значителни подобрения в събитието от времето до първото събитие при пациенти с хитови или Hitts, лекувани с ACOVA ™ спрямо тези в историческата контролна група. Разликите между групата в дела на пациентите, останали без ампутация на смъртта или нова тромбоза, са статистически значими в полза на Аргатробан от тези анализи (P = 0,007 при пациенти с HIT и P = 0,018 при пациенти с Hitts, изчислени от теста на лог-ранга).

Анализът на времето за събитие за композитната крайна точка е показан на фигура 4 за пациенти с HIT и Фигура 5 за пациенти с Hitts.

Проучване 1

Фигура 4: Време за първо събитие за крайната точка на композитната ефикасност: удари пациенти

*Цензурираната показва, че не е наблюдавана клинична крайна точка (дефинирана като ампутация на смърт или нова тромбоза) през периода на проследяване (максималният период на проследяване е 37 дни).

Проучване 1

Фигура 5: Време за първо събитие за композитната ефикасност: пациенти с Hitts

*Цензурираната показва, че не е наблюдавана клинична крайна точка (дефинирана като ампутация на смърт или нова тромбоза) през периода на проследяване (максималният период на проследяване е 37 дни).

В проучване 2 264 пациенти са били записани с HIT (125/264 47,3%) или Hitts (139/264 52,7%) и след това са лекувани с Argatroban. Категоричният анализ показа значително подобрение на съставния резултат от ефикасността при пациенти, лекувани с Аргатробан, срещу една и съща историческа контролна група от проучване 1 сред пациенти с удари (NULL,6% срещу 38,8%) пациенти с Hitts (NULL,0% срещу 56,5%) и пациенти, които имат удари или удари (NULL,7% vs. 43.0%). Анализите от време до събитие показват значителни подобрения в събитието от времето до първото събитие при пациенти с хитови или хитови, лекувани с Аргатробан спрямо тези в историческата контролна група. Разликите между групата в дела на пациентите, останали без ампутация на смърт или нова тромбоза, са статистически значими в полза на Аргатробан.

Антикоагулантният ефект

В проучване 1 средната (± SE) доза на администрацията на Argatroban е 2,0 ± 0,1 µg/kg/min в ударената рама и 1,9 ± 0,1 µg/kg/min в рамото на Hitts. Седемдесет и шест процента от пациентите с HIT и 81% от пациентите с Hitts постигнаха целева APTT поне 1,5 пъти по-голяма от базовата APTT при първата оценка, която се извършва средно 4,6 часа (HIT) и 3,9 часа (Hitts) след започване на терапия с Аргатробан.

Не се наблюдава подобряване на APTT отговор при субекти, получаващи многократно приложение на Argatroban.

Възстановяване на броя на тромбоцитите

В проучване 1 по -голямата част от пациентите 53% от тези с HIT и 58% от тези с Hitts се възстановяват от броя на тромбоцитите до 3 -ия ден. Възстановяването на броя на тромбоцитите се определя като увеличаване на броя на тромбоцитите до> 100000/ml или най -малко 1,5 пъти по -голямо от основния брой (броя на тромбоцитите при иницииране на изследване) до 3 -ия ден от проучването.

Допълнителна информация

Сърдечна терапия

Acow™ has been administered in combination with aspirin to Удари patients undergoing coronary interventions including PTCA coronary stent placement or atherectomy (n = 118). The safety and effectiveness of Acow™ for cardiac indications have not been established.

Преразлагане и липса на образуване на антитела

Плазмата от 12 здрави доброволци, лекувани с Аргатробан за шест дни, не показва данни за неутрализиране на антитела. Многократното прилагане на Аргатробан на повече от 40 пациенти се толерира без загуба на антикоагулантна активност. Не се изисква промяна в дозата.

Информация за пациента за ACOVA

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.