Flolipid

Описание за Flolipid

Флолипидната орална суспензия е липидно понижаващ агент, който се получава синтетично от ферментационен продукт на Aspergillus terreus. След перорално поглъщане симвастатин, който е неактивен лактон, се хидролизира към съответната β-хидроксиацидна форма. Това е инхибитор на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-COA) редуктаза. Този ензим катализира превръщането на HMG-COA в мевалонат, което е етап на ранна и ограничаване на скоростта в биосинтезата на холестерола.

Simvastatin is butanoic acid 22-dimethyl-123788a-hexahydro-37-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1-naphthalenyl ester [1S-[1α3α7β8β(2S*4S*)-8aβ]]. Емпиричната формула на симвастатин е c ²⁵ H ³⁸ O ⁵ и молекулното му тегло е 418,57. Структурната му формула е:

Симвастатинът е бял до бял нехигроскопски кристален прах, който е практически неразтворим във вода и свободно разтворим в хлороформен метанол и етанол.

FLOLIPID Oral Suspension contains either 20 mg of simvastatin per 5 mL (corresponding to 4 mg per mL) or 40 mg of simvastatin per 5 mL (corresponding to 8 mg per mL) and the following inactive ingredients: acesulfame potassium carboxymethylcellulose sodium citric acid monohydrate ethylparaben magnesium aluminum silicate methylparaben пропилен гликол пропилпарабен пречистена вода симетикон емулсия натриев лаурил сулфат натриев фосфат диабазен безводен и ягодов аромат.

Използване за Flolipid

Терапията с отклоняващи се липиди трябва да бъде само един компонент на интервенцията на множеството рисков фактор при индивиди със значително повишен риск от атеросклеротично съдово заболяване поради хиперхолестеролемия. Лекарствената терапия е посочена като допълнение към диетата, когато отговорът на диета, ограничена при наситени мазнини и холестерол и други нефармакологични мерки, е неадекватна. При пациенти с коронарна болест на сърцето (CHD) или с висок риск от CHD флолипид може да започне едновременно с диетата.

Намаления на риска от смъртност от ИБС и сърдечно -съдови събития

При пациенти с висок риск от коронарни събития поради съществуващото коронарна сърдечна болест Диабет периферно заболяване на болестта История на инсулт или други мозъчно -съдови болести Флолипид е показан на:

• Намаляване на риска от обща смъртност чрез намаляване на смъртните случаи от ИБС.
• Намалете риска от не-фатален инфаркт на миокарда и инсулт.
• Намалете необходимостта от процедури за коронарна и некоронарна реваскуларизация.

Хиперлипидемия

Flolipid е посочен на:

• Reduce elevated total cholesterol (total-C) low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) apolipoprotein B (Apo B) and triglycerides (TG) and to increase high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in patients with primary hyperlipidemia (Fredrickson type IIa heterozygous familial and nonfamilial) or mixed dyslipidemia (Fredrickson тип IIB).
• Намалете повишената TG при пациенти с хипертриглицеридемия (Fredrickson тип IV хиперлипидемия).
• Намалете повишената TG и VLDL-C при пациенти с първична дисбеталипопротеинемия (Fredrickson тип III хиперлипидемия).
• Намалете общия C и LDL-C при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HOFH) като допълнение към други лечения за понижаване на липидите (например афереза ​​на LDL) или ако такива лечения не са налични.

Пациенти с юноши с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HEFH)

Flolipid е показан като допълнение към диетата за намаляване на нивата на обща C LDL-C и APO B при момчета и момичета на юноша, които са най-малко една година след менархе от 10 до 17 години с HEFH, ако след адекватно изпитване на диетична терапия са налице следните открития:

1. LDL холестеролът остава ≥190 mg/dl; или
2. LDL холестеролът остава ≥160 mg/dl и
   • Има положителна фамилна анамнеза за преждевременни сърдечно -съдови заболявания (ССЗ) или
   • Два или повече други рискови фактора на ССЗ присъстват при пациента с юноши.

Минималната цел на лечението при педиатрични и юношески пациенти е да се постигне средна LDL-C <130 mg/dL. The optimal age at which to initiate lipid-lowering therapy to decrease the risk of symptomatic adulthood CAD has not been determined.

Ограничения на употребата

Флолипидът не е проучен при условия, при които основната аномалия е повишаване на хиломикроните (т.е. хиперлипидемия Fredrickson Types I и V).

Доза for FloLipid

Препоръчително дозиране

Обичайният диапазон на дозата е от 5 до 40 mg/ден. Флолипидът трябва да се приема вечер на празен стомах [виж Клинична фармакология ]. Разклатете бутилката добре за поне 20 секунди, преди да използвате. При пациенти с ИБС или с висок риск от CHD флолипид може да започне едновременно с диетата. Препоръчителната обичайна доза е 10 или 20 mg веднъж на ден. За пациенти с висок риск от събитие на ИБС поради съществуващото периферно заболяване на СНД за инсулт или други мозъчно -съдови заболявания Препоръчителната доза е 40 mg/ден. Препоръчва се да се използва Flolipid 40 mg/5 ml за дози, по -големи или равни на 40 mg. Определянето на липидите трябва да се извършва след 4 седмици терапия и периодично след това.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да измерват Flolipid с точно измервателно устройство. Домакински чаена лъжичка не е точно измервателно устройство и може да доведе до предозиране. Фармацевтът може да препоръча подходящо измервателно устройство и може да предостави инструкции за измерване на правилната доза.

Ограничена доза за 80 mg

Поради повишения риск от миопатия, включително рабдомиолиза, особено през първата година на лечение на употреба на доза 80 mg флолипид, трябва да бъде ограничен до пациенти, които са приемали флолипид 80 mg хронично (например в продължение на 12 или повече месеца) без данни за мускулна токсичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Пациентите, които понастоящем понасят доза 80 mg от флолипид, които трябва да бъдат инициирани върху взаимодействащо лекарство, което е противопоказано или е свързано с доза капачка за симвастатин, трябва да бъдат преминати към алтернативен статин с по-малък потенциал за взаимодействие с лекарства за лекарство.

Поради повишения риск от миопатия, включително рабдомиолиза, свързана с 80-mg доза пациенти с флолипиди, които не могат да постигнат целта си на LDL-C, използвайки дозата от 40 mg флолипид, не трябва да се титрира до 80 mg доза, но трябва да бъде поставен при алтернативно LDL-C-C-C-по-плътно лечение (S), което осигурява по-голямо LDL-C спускане.

Съвместно приложение с други лекарства

Пациенти, приемащи верапамил diltiazem или донедарон

• Дозата на флолипида не трябва да надвишава 10 mg/ден [виж Предупреждения и предпазни мерки Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Пациенти, приемащи амиодарон амлодипин или ранолазин

• Дозата на флолипида не трябва да надвишава 20 mg/ден [виж Предупреждения и предпазни мерки Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Препоръчителната доза е 40 mg/ден вечер на празен стомах [виж Доза и приложение Ограничена доза за 80 mg ]. FLOLIPID should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g. LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.

Експозицията на симвастатин е приблизително удвоена със съпътстваща употреба на ломитапид; Следователно дозата на флолипида трябва да бъде намалена с 50%, ако инициира ломитапид. Дозата на Flolipid не трябва да надвишава 20 mg/ден (или 40 mg/ден за пациенти, които преди това са приемали 80 mg/ден на симвастатин хронично, например в продължение на 12 месеца или повече без данни за мускулна токсичност), докато приемате ломитапид.

Юноши (на възраст от 10 до 17 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Препоръчителната обичайна доза е 10 mg веднъж на ден вечер на празен стомах. Препоръчителният диапазон на дозиране е 10 до 40 mg/ден; Максималната препоръчителна доза е 40 mg/ден. Дозите трябва да бъдат индивидуализирани според препоръчителната цел на терапията [виж Насоки за педиатрични панели на NCEP ¹ и Клинични изследвания ]. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.

Пациенти с бъбречно увреждане

Тъй като симвастатинът не претърпява значителна модификация на бъбречната екскреция на дозата, не трябва да е необходима при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Въпреки това трябва да се внимава, когато флолипидът се прилага на пациенти с тежко бъбречно увреждане; Такива пациенти трябва да стартират в 5 mg/ден и да бъдат внимателно наблюдавани [виж Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Китайски пациенти, приемащи липидни дози (по-големи или равни на 1 g/ден ниацин) на продукти, съдържащи ниацин

Поради повишен риск от миопатия при китайски пациенти, приемащи симвастатин 40 mg, съвместно с дози, модифициращи липиди (по-големи или равни на 1 g/ден ниацин) на продукти, съдържащи ниацин, трябва да се използва предпазливост при пациенти при лечение на китайски пациенти с дози на симвастатин, надвишаващи 20 mg/ден, съвместими с коварни продукти, които се прилагат на липиди, които се използват, като се използват коефициенти, които се приемат, коефициент на личиди, които се използват с личиди, които се използват с личиди, които се използват, трябва да се използват, като се лекуват на китайските пациенти с пациенти с липиди, които се използват с коварни продукти, които се прилагат, при лечение на китайски пациенти с липиди, модифициращи се на липид-модифициращи се, трябва да се използват личиди. Тъй като рискът от миопатия е свързаните с дозата китайски пациенти, не трябва да получават Simvastatin 80 mg, съвместно с липидни модифициращи дози продукти, съдържащи ниацин. Причината за повишения риск от миопатия не е известна. Не е известно също дали рискът от миопатия при съвместно приложение на симвастатин с дози, модифициращи липиди от продукти, съдържащи ниацин, наблюдавани при китайски пациенти се прилага за други азиатски пациенти. [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ]

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

• Орална суспензия: 20 mg/5 ml (4 mg на ml) извън бяло до розово-оранжево окачване с аромат на ягода.
• Орална суспензия: 40 mg/5 ml (8 mg на ml) извън бяло до розово-оранжево окачване с аромат на ягода.

Съхранение и обработка

(4 mg на ml) е бяло до розово оранжево окачване с аромат на ягода. Доставя се, както следва:
NDC 29273-401-04-150 мл Амбър стъклена бутилка с бяло HDPE устойчиво на деца затваряне

Флолипид (симвастатин) перорална суспензия 40 mg/5 ml (8 mg на ml) е бяло до розово оранжево окачване с аромат на ягода. Доставя се, както следва:
NDC 29273-402-04-150 мл Амбър стъклена бутилка с бяло HDPE-устойчиво затваряне

Съхранение

Съхранявайте на 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) [вижте USP контролирана стайна температура].

Предпазва от топлина.

Не замръзвайте и не се охлаждайте.

Използвайте в рамките на 30 дни след отварянето

¹ Национална образователна програма за холестерол (NCEP): Акценти на доклада на експертната група за нивата на холестерола в кръвта при деца и юноши. Педиатрия . 89 (3): 495-501.1992

Произведено от: Rosemont Pharmaceuticals Ltd. Обединеното кралство (GBN). Ревизиран: септември 2020 г.

Странични ефекти for FloLipid

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

При предварително маркетинговите контролирани клинични проучвания и техните отворени разширения (2423 пациенти с средна продължителност на проследяването от приблизително 18 месеца) 1,4% от пациентите са прекратени поради нежелани реакции. Най -често срещаните нежелани реакции, довели до прекратяване на лечението, са: стомашно -чревни нарушения (NULL,5%) миалгия (NULL,1%) и артралгия (NULL,1%). Най -често съобщаваните нежелани реакции (честота ≥5%) в клиничните изпитвания, контролирани от симвастатин, са: инфекции на горните дихателни пътища (NULL,0%) (NULL,4%) коремна болка (NULL,3%) запек (NULL,6%) и гадене (NULL,4%).

Скандинавско проучване за оцеляване на симвастатин

При 4s, включващи 4444 (възрастов диапазон 35-71 години 19% жени на 100% кавказци), лекувани с 20-40 mg/ден на симвастатин (n = 2221) или плацебо (n = 2223) за медиана от 5,4 години нежелани реакции, отчетени при ≥2% от пациентите и при скорост, по-голяма от плацебото, са показани в таблица 2.

Таблица 2: Отчетени нежелани реакции независимо от причинно -следствената връзка с ≥ 2% от пациентите, лекувани със симвастатин и по -големи от плацебо в 4S

Проучване за защита на сърцето

В проучването за защита на сърцето (HPS), включващо 20536 пациенти (възрастов диапазон 40-80 години 25% жени 97% кавказци 3% други раси), лекувани със Simvastatin 40 mg/ден (n = 10269) или плацебо (n = 10267) са записани само на 5 години. Степента на прекратяване на нежеланите реакции е 4,8% при пациенти, лекувани със симвастатин в сравнение с 5,1% при пациенти, лекувани с плацебо. Честотата на миопатия/рабдомиолиза беше <0.1% in patients treated with Симвастатин.

Други клинични изследвания

В клинично изпитване, при което 12064 пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда са лекувани със симвастатин (средно проследяване 6,7 години) честотата на миопатията (дефинирана като необяснима мускулна слабост или болка със серумна креатин киназа [CK]> 10 пъти горната граница на нормалната норма [ULN])) при пациенти на пациенти на 80 mg/ден е приблизително 0,9% в сравнение с 0,02% за пациенти на 20 mg/ден е приблизително 0,9% в сравнение с 0,02% за пациенти на 20 mg/ден е приблизително 0,9% в сравнение с 0,02% за пациенти на 20 mg. Честотата на рабдомиолизата (дефинирана като миопатия с CK> 40 пъти ULN) при пациенти на 80 mg/ден е приблизително 0,4% в сравнение с 0% за пациенти на 20 mg/ден. Честотата на миопатията, включително рабдомиолизата, е най -висока през първата година и след това значително намалява през следващите години на лечение. В това изпитване пациентите бяха внимателно наблюдавани и някои взаимодействащи лекарствени продукти бяха изключени.

Други нежелани реакции, отчетени в клиничните изпитвания, са: диаречна раш диспепсия метеоризъм и атения.

Лабораторни тестове

Отбелязани са маркирани персистиращи увеличения на чернодробните трансаминази [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Elevated alkaline phosphatase и γ-glutamyl transpeptidase have also been reported. About 5% of patients had elevations of CK levels of 3 or more times the normal value on one or more occasions. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ]

Пациенти с юноши (на възраст от 10 до 17 години)

In a 48-week controlled study in adolescent boys and girls who were at least 1 year post-menarche 10 to 17 years of age (43.4% female 97.7% Caucasians 1.7% Hispanics 0.6% Multiracial) with heterozygous familial hypercholesterolemia (n=175) treated with placebo or simvastatin (10 to 40 mg daily) the most common adverse reactions observed in both groups were Главно дихателна инфекция главоболие в коремната болка и гадене [виж Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Опит за постмаркетиране

Тъй като по -долу реакциите се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, обикновено не е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства. The following additional adverse reactions have been identified during postapproval use of simvastatin: pruritus alopecia a variety of skin changes (e.g. nodules discoloration dryness of skin/mucous membranes changes to hair/nails) dizziness muscle cramps myalgia pancreatitis paresthesia peripheral neuropathy vomiting anemia erectile dysfunction interstitial lung disease рабдомиолиза хепатит/ жълтеница Фатална и не-фатална чернодробна недостатъчност и депресия.

Има редки съобщения за имуно-медиирана некротизираща миопатия, свързана със употребата на статини [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Съобщава се за очевиден синдром на свръхчувствителност рядко, който е включил някои от следните характеристики: анафилаксия ангиоедем лупус еритематозен синдром Polymyalgia rheumatica dermatomyoositis vasculity purpura тромбоцитопения левкопения хемолитична анемия положителна ана ESR се увеличават Еозинофилия Артрит Артралгия Уртикария Астения Фотесенситивност Треска Охранва промиване на недобросъвестен диспнея Токсична епидермална некролиза еритема Мултиформена, включително синдром на Стивънс-Джонсън.

Има редки съобщения за постмаркетинг за когнитивно увреждане (например забрава за загуба на памет, объркване на амнезия за увреждане на паметта), свързано с употребата на статини. Тези познавателни проблеми са докладвани за всички Статини . Докладите обикновено са несериозни и обратими при прекратяване на статини с променливи времена до появата на симптоми (1 ден до години) и разрешаване на симптомите (медиана от 3 седмици).

Лекарствени взаимодействия for FloLipid

Силни CYP3A4 инхибитори циклоспорин или даназол

Силни CYP3A4 инхибитори: Симвастатин като няколко други инхибитори на HMG-CoA редуктаза е субстрат на CYP3A4. Симвастатинът се метаболизира от CYP3A4, но няма инхибиторна активност на CYP3A4; Следователно не се очаква да повлияе на плазмените концентрации на други лекарства, метаболизирани от CYP3A4.

Повишените плазмени нива на инхибиторната активност на HMG-COA редуктаза увеличават риска от миопатия и рабдомиолиза, особено с по-високи дози симвастатин. [Вижте Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ] Едновременната употреба на лекарства, обозначени като силен инхибиторен ефект върху CYP3A4, е противопоказано [виж Противопоказания ]. If treatment with itraconazole ketoconazole posaconazole voriconazole erythromycin clarithromycin or telithromycin is unavoidable therapy with Симвастатин must be suspended during the course of treatment.

Циклоспорин или Даназол: Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, се увеличава чрез съпътстващо приложение на циклоспорин или даназол. Следователно съпътстващата употреба на тези лекарства е противопоказана [виж Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Лекарства, понижаващи липидите, които могат да причинят миопатия, когато се дават самостоятелно

Gemfibrozil

Противопоказани със симвастатин [виж Противопоказания и Предупреждения и предпазни мерки ].

Други фибрати

Трябва да се използва предпазливост при предписване с Simvastatin [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Амиодарон дронедарон ранолазин или блокери на калциев канал

Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, се увеличава чрез съпътстващо приложение на амиодарон дронедарон ранолазин или блокери на калциев канал като верапамил дилтиазем или амлодипин [виж Доза и приложение и Предупреждения и предпазни мерки и Table 3 in Клинична фармакология ].

Ниацин

Наблюдавани са случаи на миопатия/рабдомиолиза при Simvastatin, съвместно с дози, модифициращи липиди (≥1 g/ден ниацин) на продукти, съдържащи ниацин. По-специално трябва да се използва предпазливост при лечение на китайски пациенти с дози от симвастатин над 20 mg/ден, съвместно с липидни модифициращи дози продукти, съдържащи ниацин. Тъй като рискът от миопатия е свързаните с дозата китайски пациенти, не трябва да получават Simvastatin 80 mg, съвместно с липидни модифициращи дози продукти, съдържащи ниацин. [Вижте Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ]

Дигоксин

В едно проучване съпътстващо приложение на дигоксин със симвастатин доведе до леко повишаване на концентрациите на дигоксин в плазмата. Пациентите, приемащи дигоксин, трябва да се наблюдават по подходящ начин, когато е започнат симвастатин [виж Клинична фармакология ].

Coumarin антикоагуланти

В две клинични проучвания едната при нормални доброволци, а другата при пациенти с хиперхолестеролемия Simvastatin 20-40 mg/ден скромно потенцира ефекта на антикоагуланти на кумарин: Времето на протромбин, отчетено като международно нормализирано съотношение (INR), се увеличава съответно от база от 1,7 до 1,8 и от 2,6 до 3,4 в доброволците. С други статини, клинично очевидни кървене и/или повишено време за протромбин, се съобщава при няколко пациенти, приемащи антикоагуланти на кумарин едновременно. При такива пациенти трябва да се определи протромбиновото време преди започване на симвастатин и достатъчно често по време на ранна терапия, за да се гарантира, че не се появява значителна промяна на времето на протромбин. След като е документирано стабилно протромбиново време на протромбин, може да се наблюдава на интервалите, които обикновено се препоръчват за пациенти на антикоагуланти на кумарин. Ако дозата на симвастатин е променена или прекратена, същата процедура трябва да се повтори. Терапията с симвастатин не е свързана с кървене или с промени в протромбиновото време при пациенти, които не приемат антикоагуланти.

Колхицин

Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза със симвастатин, съвместно с колхицин и предпазливост, трябва да се упражняват при предписване на симвастатин с колхицин.

Предупреждения за Flolipid

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Flolipid

Миопатия/рабдомиолиза

Симвастатин occasionally causes myopathy manifested as muscle pain нежност or слабост with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without остра бъбречна недостатъчност Настъпиха вторични за миоглобинурия и редки жертви. Рискът от миопатия се увеличава от високи нива на активност на статини в плазмата. Предразполагащите фактори за миопатия включват напреднала възраст (≥65 години) женски пол неконтролиран хипотиреоидизъм и бъбречно увреждане.

Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, е свързан с дозата. В база данни за клинично изпитване, в която 41413 пациенти са били лекувани със Simvastatin 24747 (приблизително 60%) от които са били записани в проучвания със средно проследяване от поне 4 години, честотата на миопатията е приблизително 0,03% и 0,08% съответно на 20 и 40 mg/ден. Честотата на миопатия с 80 mg (NULL,61%) е непропорционално по -висока от тази, наблюдавана при по -ниските дози. В тези изпитвания пациентите бяха внимателно наблюдавани и някои взаимодействащи лекарствени продукти бяха изключени.

В клинично изпитване, при което 12064 пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда са лекувани със симвастатин (средно проследяване 6,7 години) честотата на миопатията (дефинирана като необяснима мускулна слабост или болка със серумна креатин киназа [CK]> 10 пъти горната граница на нормалната норма [ULN])) при пациенти на пациенти на 80 mg/ден е приблизително 0,9% в сравнение с 0,02% за пациенти на 20 mg/ден е приблизително 0,9% в сравнение с 0,02% за пациенти на 20 mg/ден е приблизително 0,9% в сравнение с 0,02% за пациенти на 20 mg. Честотата на рабдомиолизата (дефинирана като миопатия с CK> 40 пъти ULN) при пациенти на 80 mg/ден е приблизително 0,4% в сравнение с 0% за пациенти на 20 mg/ден. Честотата на миопатията, включително рабдомиолизата, е най -висока през първата година и след това значително намалява през следващите години на лечение. В това изпитване пациентите бяха внимателно наблюдавани и някои взаимодействащи лекарствени продукти бяха изключени.

Рискът от миопатия, включително рабдомиолизата, е по-голям при пациенти на симвастатин 80 mg в сравнение с други терапии със статини с подобна или по-голяма ефективност на LDL-С-С-С и в сравнение с по-ниски дози симвастатин. Следователно доза от 80 mg флолипид трябва да се използва само при пациенти, които са приемали симвастатин 80 mg хронично (например в продължение на 12 месеца или повече) без данни за мускулна токсичност [виж дозата и прилагането, ограничено дозиране за 80 mg]. Ако обаче пациент, който в момента толерира дозата на флолипида от 80 mg на взаимодействащо лекарство, което е противопоказано или е свързано с доза капачка за Simvastatin, пациентът трябва да бъде преминат към алтернативен статин с по-малък потенциал за взаимодействие с лекарства за лекарство. Пациентите трябва да бъдат посъветвани за повишения риск от миопатия, включително рабдомиолиза, и да съобщават незабавно всяка необяснима нежност или слабост на мускулната болка. Ако се появят симптоми, лечението трябва да бъде прекратено незабавно. [Вижте Имуно-медиирана некротизираща миопатия ]

Всички пациенти, които започват терапия с Flolipid или чиято доза Flolipid се увеличава, трябва да бъде посъветван за риска от миопатия, включително рабдомиолиза и да се съобщи за незабавно всяка необяснима мускулна болка нежност или слабост, особено ако е придружена от неразположение или температура или ако мускулни признаци и симптоми продължават да продължават след прекъсване на флолипида. Флолипидната терапия трябва да бъде прекратена незабавно, ако се диагностицира или се подозира миопатия. В повечето случаи мускулните симптоми и CK се увеличава, когато лечението е било прекрасно прекратено. Периодичните определения на CK могат да се вземат предвид при пациенти, които започват терапия с флолипид или чиято доза се увеличава, но няма увереност, че такъв мониторинг ще предотврати миопатията.

Много от пациентите, които са развили рабдомиолиза на терапията със симвастатин, са имали сложни медицински истории, включително бъбречна недостатъчност, обикновено вследствие на дългогодишни Диабет захарен . Такива пациенти заслужават по -внимателно наблюдение. Флолипидната терапия трябва да бъде прекратена, ако се появят значително повишени нива на CPK или се диагностицира или се подозира миопатия. Флолипидната терапия също трябва да бъде временно задържана при всеки пациент, който изпитва остро или сериозно състояние, предразполагащо към развитието на бъбречна недостатъчност, вторична за рабдомиолиза, напр. сепсис; хипотония; голяма операция; травма; тежки метаболитни ендокринни или електролитни нарушения; или неконтролирана епилепсия.

Лекарствени взаимодействия

Рискът от миопатия и рабдомиолиза се увеличава с високи нива на активност на статини в плазмата. Симвастатинът се метаболизира от цитохром Р450 изоформа 3A4. Някои лекарства, които инхибират този метаболитен път, могат да повишат плазмените нива на симвастатин и могат да увеличат риска от миопатия. Те включват итраконазол кетоконазол Позаконазол Вориконазол Макролидните антибиотици еритромицин и кларитромицин и кетолид антибиотик Телитромицин HIV протеазни инхибитори boceprevir telaprevir антидепресанта нефазодон, съдържащ кобицистат продукти или сок от грейпфрут [виж Клинична фармакология ]. Combination of these drugs with Симвастатин is contraindicated. If short-term treatment with strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable therapy with Симвастатин must be suspended during the course of treatment. [see Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ]

Комбинираната употреба на симвастатин с циклоспорин от Gemfibrozil Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ].

Трябва да се използва предпазливост при предписване на други фибрати със симвастатин, тъй като тези агенти могат да причинят миопатия, когато се дават самостоятелно и риск Лекарствени взаимодействия ].

Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза със симвастатин, съвместно с колхицин и предпазливост, трябва да се упражнява при предписване на симвастатин с колхицин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Какъв вид лекарство е кумадин

Ползите от комбинираната употреба на симвастатин със следните лекарства трябва да бъдат внимателно претеглени спрямо потенциалните рискове от комбинации: други лекарства, понижаващи липидите (други фибрати ≥1 g/ден ниацин или за пациенти с Hofh ломитапид) амиодарон дронедарон верамил дилтиазем амлодипин или ранологерон [верапамил Diltiazem Amlodipine или Ranolazin Лекарствени взаимодействия и Table 3 in Клинична фармакология ] [Вижте също Доза и приложение Пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия ].

Наблюдавани са случаи на миопатия, включително рабдомиолиза при симвастатин, съвместно с дози, модифициращи липиди (≥1 g/ден ниацин) на продукти, съдържащи ниацин. В продължаващо двойно-сляпо рандомизирано изпитване на сърдечно-съдови резултати независим комитет за мониторинг на безопасността установи, че честотата на миопатията е по-висока на китайски в сравнение с некитайски пациенти, приемащи симвастатин 40 mg, съвместно, съвместно с липидно-модифициращи дози от продукт, съдържащ ниацин. Трябва да се използва предпазливост при лечение на китайски пациенти със симвастатин в дози, надвишаващи 20 mg/ден, съвместно с липидни модифициращи дози продукти, съдържащи ниацин. Тъй като рискът от миопатия е свързаните с дозата китайски пациенти, не трябва да получават Simvastatin 80 mg, съвместно с липидни модифициращи дози продукти, съдържащи ниацин. Не е известно дали рискът от миопатия при съвместно приложение на симвастатин с липидни модифициращи дози продукти, съдържащи ниацин Лекарствени взаимодействия ].

Предписване на препоръки за взаимодействащи агенти са обобщени в таблица 1 [виж също Доза и приложение Лекарствени взаимодействия Клинична фармакология ].

Таблица 1: лекарствени взаимодействия, свързани с повишен риск от миопатия/рабдомиолиза

Имуно-медиирана некротизираща миопатия

Има редки съобщения за имуно-медиирана некротизираща миопатия (IMNM) автоимунна миопатия, свързана с употребата на статини. IMNM се характеризира с: проксимална мускулна слабост и повишена серумна креатин киназа, която продължава въпреки прекратяването на лечението със статини; положително анти-HMG COA редуктаза антитяло; мускулна биопсия, показваща некротизираща миопатия; и подобрение с имуносупресивни средства. Може да са необходими допълнителни невромускулни и серологични тестове.

Може да се наложи лечение с имуносупресивни средства. Помислете внимателно рискът от IMNM преди започване на различен статин. Ако терапията е инициирана с различен статин монитор за признаци и симптоми на IMNM.

Чернодробна дисфункция

Устойчивите увеличения (до повече от 3x ULN) в серумните трансаминази са се наблюдавали при приблизително 1% от пациентите, които са получили симвастатин в клинични проучвания. Когато лечението с лекарства е прекъснато или прекратено при тези пациенти, нивата на трансаминаза обикновено падат бавно до нивата на предварителна обработка. Увеличенията не са свързани с жълтеница или други клинични признаци или симптоми. Няма данни за свръхчувствителност.

В Скандинавското проучване за оцеляване на симвастатин (4s) [виж Клинични изследвания ] Броят на пациентите с повече от едно повишаване на трансаминазата до> 3x ULN в хода на изследването не се различава значително между групите от симвастатин и плацебо (14 [0,7%] срещу 12 [0,6%]). Повишените трансаминази доведоха до прекратяване на 8 пациенти от терапия в групата на Симвастатин (n = 2221) и 5 ​​в групата на плацебо (n = 2223). От пациентите, лекувани от Симвастатин от 1986 г. при 4s с нормални тестове за чернодробна функция (LFTs) в началото на 8 (NULL,4%), развиват последователни LFT повишения до> 3x ULN и/или са прекратени поради повишаване на трансаминазата през 5,4 години (средно проследяване) на изследването. Сред тези 8 пациенти 5 първоначално разработиха тези аномалии в рамките на първата година. Всички пациенти в това проучване са получили начална доза от 20 mg симвастатин; 37% са титрирани до 40 mg.

При 2 контролирани клинични проучвания при 1105 пациенти 12-месечната честота на персистираща чернодробна трансаминаза, без да се вземат предвид връзката на лекарството, е била 0,9% и 2,1% при дозата от 40 и 80 mg съответно. Нито един пациент не е развил постоянни аномалии на чернодробната функция след първоначалните 6 месеца лечение при дадена доза.

Препоръчва се тестовете за чернодробна функция да се извършват преди започване на лечението и след това, когато са клинично показани. Има редки съобщения за постмаркетинг за фатална и не-фатална чернодробна недостатъчност при пациенти, приемащи статини, включително Simvastatin. Ако по време на лечението с флолипид незабавно се появява сериозно увреждане на черния дроб с клинични симптоми и/или хипербилирубинемия или жълтеница с флолипид. Ако не се намери алтернативна етиология, не рестартирайте флолипида. Обърнете внимание, че ALT може да произтича от мускулите, следователно ALT изгряването с CK може да показва миопатия [виж Миопатия/рабдомиолиза ].

Лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които консумират значителни количества алкохол и/или имат минала анамнеза за чернодробно заболяване. Активните чернодробни заболявания или необяснима повишаване на трансаминазата са противопоказания за използването на симвастатин.

Съобщава се за умерени (по -малко от 3x ULN) повишаване на серумните трансаминази след терапия със симвастатин. Тези промени се появяват скоро след започване на терапия със симвастатин често са били преходни не са придружени от никакви симптоми и не изискват прекъсване на лечението.

Ендокринна функция

Съобщава се за увеличаване на нивата на HBA1C и серумните глюкоза на гладно с HMG-COA редуктаза инхибитори, включително Simvastatin.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

При 72-седмично изследване на канцерогенността мишки се прилагат ежедневни дози от симвастатин от 25 100 и 400 mg/kg телесно тегло, което води до средни нива на плазмени лекарства приблизително 1 4 и 8 пъти по-високи от средното ниво на човешко плазмено лекарство (като обща инхибиторна активност на базата на AUC) след 80-mg орална доза. Чернодробните карциноми са значително повишени при жените с високи дози и мъже със средна и висока доза с максимална честота от 90% при мъжете. Честотата на аденомите на черния дроб е значително увеличена при жените в средата и високите дози. Лечението с лекарства също значително увеличава честотата на белодробните аденоми при мъже и жени в средата и високите дози. Аденомите на по-твърдата жлеза (жлеза на окото на гризачите) са значително по-високи при мишки с висока доза, отколкото при контролите. Не са наблюдавани данни за туморогенно ефект при 25 mg/kg/ден.

В отделно 92-седмично изследване на карциногенността при мишки при дози до 25 mg/kg/ден не се наблюдават данни за туморогенно ефект (средните плазмени нива на лекарство са 1 пъти по-високи от хората, дадени 80 mg симвастатин, измерени чрез AUC).

В двугодишно проучване при плъхове при 25 mg/kg/ден се наблюдава статистически значимо увеличение на честотата на фоликуларните аденоми на щитовидната жлеза при женски плъхове, изложени на приблизително 11 пъти по-високи нива на симвастатин, отколкото при хора, дадени 80 mg симвастатин (изменени с AUC).

Второ двегодишно проучване на карциногенността на плъхове с дози от 50 и 100 mg/kg/ден произвежда хепатоцелуларни аденоми и карциноми (при женски плъхове както при дози, така и при мъже при 100 mg/kg/ден). Аденомите на фоликуларните клетки на щитовидната жлеза се увеличават при мъже и жени и в двете дози; Карциномите на фоликуларните клетки на щитовидната жлеза се увеличават при жени при 100 mg/kg/ден. Увеличената честота на новоизходните новообразувания изглежда е в съответствие с откритията от други статини. Тези нива на лечение представляват плазмени нива на лекарства (AUC) от приблизително 7 и 15 пъти (мъже) и 22 и 25 пъти (жени) средното излагане на лекарства на човешки плазмени след доза от 80 милиграма.

Не се наблюдават данни за мутагенност при тест за микробна мутагенност (AMES) със или без метаболитен активиране на черния дроб или мишка. Освен това в in vitro Тест за елуиране на алкална елуиране, използвайки хепатоцити на плъхове A V-79 Мутационно изследване на клетка на бозайници An in vitro изследване на хромозомната аберация в CHO клетки или an напразно Хромозомен аберационен анализ в костен мозък на мишката.

Има намалена плодовитост при мъжки плъхове, лекувани със симвастатин в продължение на 34 седмици при 25 mg/kg телесно тегло (4 пъти повече от максималното ниво на експозиция на човека въз основа на AUC при пациенти, получаващи 80 mg/ден); Въпреки това този ефект не се наблюдава по време на последващо проучване на плодовитостта, при което симвастатинът се прилага на същото ниво на доза на мъжки плъхове в продължение на 11 седмици (целият цикъл на сперматогенезата, включително епидидимално съзряване). Не са наблюдавани микроскопични промени в тестисите на плъхове от двете изследвания. При 180 mg/kg/ден (който произвежда нива на експозиция 22 пъти по -високи от тези при хора, приемащи 80 mg/ден въз основа на повърхностната площ mg/m ² ) се наблюдава дегенерация на семенни тръби (некроза и загуба на сперматогенен епител). При кучетата е имала свързана с лекарства атрофия на тестисите намалена сперматогенеза Сперматоцитна дегенерация и образуване на гигантски клетки при 10 mg/kg/ден (приблизително 2 пъти по-голяма от човешката експозиция на базата на AUC при 80 mg/ден). Клиничното значение на тези открития е неясно.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Category X [Вижте Противопоказания ]

Flolipid е противопоказан при жени, които са или могат да забременеят. Лекарствата за понижаване на липидите не предлагат полза по време на бременност, тъй като за нормалното развитие на плода са необходими холестерол и холестеролни производни. Атеросклерозата е хроничен процес и прекратяването на лекарствата за понижаване на липидите по време на бременност трябва да има малко влияние върху дългосрочните резултати от първичната хиперхолестеролемия терапия. Няма адекватни и добре контролирани проучвания за употреба със симвастатин по време на бременност; Въпреки това има редки съобщения за вродени аномалии при кърмачета, изложени на статини В матката . Изследванията за репродукция на животни на симвастатин при плъхове и зайци не показват данни за тератогенност. Серумният холестерол и триглицеридите се увеличават по време на нормална бременност и производни на холестерол или холестерол са от съществено значение за развитието на плода. Тъй като статините намаляват синтеза на холестерола и евентуално синтезът на други биологично активни вещества, получени от холестерол симвастатин, може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Ако се използва flolipid по време на бременност или ако пациентът забременее, докато приема това лекарство, пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода.

Има редки съобщения за вродени аномалии след вътрематочно излагане на статини. В преглед ² От приблизително 100 проспективно следват бременности при жени, изложени на симвастатин или друг структурно свързан статини, случаите на вродени аномалии спонтанни аборти и смърт на плода/мъртвородени не надвишават очакваните в общото население. Изследването обаче успя да изключи само 3-до 4-кратен повишен риск от вродени аномалии спрямо фоновата скорост. В 89% от тези случаи лечението на лекарството е инициирано преди бременността и е прекратено през първия триместър, когато е идентифицирана бременността.

² Manson J. M. Freyssinges C. Ducrocq M.B. Stephenson W.P. Пощенски надзор на експозицията на ловастатин и симвастатин по време на бременност репродуктивна токсикология 10 (6): 439-446 1996.

Симвастатин was not teratogenic in rats or rabbits at doses (25 10 mg/kg/day respectively) that resulted in 3 times the human exposure based on mg/m ² повърхност. Въпреки това в проучвания с друга структурно свързана с скелетните малформации на статини при плъхове и мишки.

Жените с детероден потенциал, които се нуждаят от лечение с Flolipid за липидно разстройство, трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция. За жените, които се опитват да замислят прекратяването на Flolipid. Ако настъпи бременността флолипид трябва незабавно да бъде прекратен.

Кърмещи майки

It is not known whether simvastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking simvastatin should not nurse their infants. A decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue drug taking into account the importance of the drug to the mother [see Противопоказания ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на симвастатин при пациенти на възраст 10-17 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия са оценени в контролирано клинично изпитване при момчета на юноши и при момичета, които са били поне 1 година след менархе. Пациентите, лекувани със симвастатин, имат нежелателен реакционен профил, подобен на този на пациентите, лекувани с плацебо. Дози по -големи от 40 mg не са проучени при тази популация. В това ограничено контролирано проучване няма значителен ефект върху растежа или сексуалното съзряване при момчетата или момичетата на подрастващите или върху дължината на менструалния цикъл при момичетата. [Вижте Доза и приложение Нежелани реакции Клинични изследвания ] Жените на юношите трябва да бъдат съветвани по подходящи методи за контрацепция, докато са на терапия с симвастатин [виж Противопоказания и Бременност ]. Симвастатин has not been studied in patients younger than 10 years of age nor in premenarchal girls.

Гериатрична употреба

От 2423 пациенти, които са получили симвастатин във фаза III клинични проучвания, и 10269 пациенти в проучването за защита на сърцето, които са получили симвастатин 363 (15%) и 5366 (52%) съответно са на възраст ≥65 години. В HPS 615 (6%) са на възраст ≥75 години. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези субекти и по -млади лица и други докладвани клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена. Тъй като напредналата възраст (≥65 години) е предразполагащ фактор за миопатия, който флолипидът трябва да бъде предписан с повишено внимание при възрастни хора. [Вижте Клинична фармакология ]

Фармакокинетичното проучване със симвастатин показа, че средното плазмено ниво на активност на статини е приблизително 45% по -високо при пациенти в напреднала възраст между 70 до 78 години в сравнение с пациенти на възраст между 18 до 30 години. При 4s 1021 (23%) от 4444 пациенти са 65 или повече. Ефективността на понижаването на липидите е била поне толкова голяма при пациенти в напреднала възраст в сравнение с по-млади пациенти и симвастатин значително намалява общата смъртност и смъртността от ИБС при пациенти в напреднала възраст с анамнеза за ИБС. При HPS 52% от пациентите са били възрастни (4891 пациенти от 65 до 69 години и 5806 пациенти на 70 години или повече). Относителните намаления на риска от коронарните и некоронарните реваскуларизационни процедури на CHD смъртта и инсулт са сходни при по-възрастни и по-млади пациенти [вж. Клинични изследвания ]. In HPS among 32145 patients entering the active run-in period there were 2 cases of myopathy/rhabdomyolysis; these patients were aged 67 и 73. Of the 7 cases of myopathy/rhabdomyolysis among 10269 patients allocated to Симвастатин 4 were aged 65 or more (at baseline) of whom one was over 75. There were no overall differences in safety between older и younger patients in either 4S or HPS.

Тъй като напредналата възраст (≥65 години) е предразполагащ фактор за миопатия, включително рабдомиолиза, който флолипидът трябва да бъде предписан с повишено внимание при възрастни хора. В клинично изпитване на пациенти, лекувани със симвастатин 80 mg/ден пациенти на възраст ≥65 години, имат повишен риск от миопатия, включително рабдомиолиза в сравнение с пациентите <65 years of age. [Вижте Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ]

Бъбречно увреждане

Трябва да се внимава, когато флолипидът се прилага на пациенти с тежко бъбречно увреждане. [Вижте Доза и приложение ]

Чернодробно увреждане

Симвастатин Oral Suspension is contraindicated in patients with active liver disease which may include unexplained persistent elevations in hepatic transaminase levels [see Противопоказания и Предупреждения и предпазни мерки ].

Информация за предозиране на Flolipid

Значителна леталност се наблюдава при мишки след единична перорална доза 9 g/m ² . Не са наблюдавани доказателства за леталност при плъхове или кучета, лекувани с дози от 30 и 100 g/m ² съответно. При гризачите не са наблюдавани специфични диагностични признаци. При тези дози единствените признаци, наблюдавани при кучетата, са били емезисни и мукоидни изпражнения.

Съобщава се за няколко случая на предозиране със симвастатин; Максималната доза е 3,6 g. Всички пациенти се възстановиха без последствия. Трябва да се предприемат подкрепящи мерки в случай на предозиране. Понастоящем диализируемостта на симвастатин и неговите метаболити при човека не е известна.

Противопоказания за Flolipid

Flolipid е противопоказан при следните условия:

• Concomitant administration of strong CYP3A4 inhibitors (e.g. itraconazole ketoconazole posaconazole voriconazole HIV protease inhibitors boceprevir telaprevir erythromycin clarithromycin telithromycin nefazodone and cobicistat-containing products) [See Предупреждения и предпазни мерки ].
• Съпътстващо приложение на циклоспорин или Даназол на Gemfibrozil [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Свръхчувствителност към всеки компонент от това лекарство [виж Нежелани реакции ]
• Активно чернодробно заболяване, което може да включва необясними постоянни повишения в нивата на чернодробната трансаминаза [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Жени, които са бременни или могат да забременеят. Серумният холестерол и триглицеридите се увеличават по време на нормална бременност и производни на холестерол или холестерол са от съществено значение за развитието на плода. Тъй като HMG-COA редуктазните инхибитори (статини) намаляват синтеза на холестерола и евентуално синтезът на други биологично активни вещества, получени от холестерол симвастатин, може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Атеросклерозата е хроничен процес и прекратяването на лекарствата за понижаване на липидите по време на бременност трябва да има малко влияние върху резултата от дългосрочната терапия на първичната хиперхолестеролемия. Няма адекватни и добре контролирани проучвания за употреба със симвастатин по време на бременност; Въпреки това в редки доклади вродени аномалии се наблюдават след вътрематочно излагане на статини. В изследванията за репродукция на животни от плъхове и заешки животни симвастатин не разкрива доказателства за тератогенност. Flolipid трябва да се прилага на жени на възраст на раждане само когато такива пациенти са малко вероятно да заченат. Ако пациентът забременее по време на приемането на това лекарство флолипид, трябва да бъде прекратен незабавно и пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода [виж Използване в конкретни популации ].
• Nursing mothers. It is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Because statins have the potential for serious adverse reactions in nursing infants women who require treatment with FLOLIPID should not breastfeed their infants [see Използване в конкретни популации ].

Клинична фармакология for FloLipid

Механизъм на действие

Симвастатин is a prodrug и is hydrolyzed to its active β-hydroxyacid form Симвастатин acid after administration. Симвастатин is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate an early и rate limiting step in the biosynthetic pathway for cholesterol. In addition Симвастатин reduces VLDL и Tg и increases HDL-C.

Фармакодинамика

Епидемиологичните проучвания показват, че повишените нива на общо-C LDL-C, както и намалените нива на HDL-C са свързани с развитието на атеросклероза и повишен сърдечно-съдов риск. Понижаването на LDL-C намалява този риск. Независимият ефект от повишаване на HDL-C или намаляване на TG върху риска от коронарна и сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност не е определен.

Фармакокинетика

Симвастатин is a lactone that is readily hydrolyzed напразно до съответния β-хидроксиацид мощен инхибитор на HMG-CoA редуктаза. Инхибирането на HMG-COA редуктаза е основа за анализ във фармакокинетични изследвания на β-хидроксиацидните метаболити (активни инхибитори) и следвайки базовата хидролиза активна плюс латентни инхибитори (общи инхибитори) в плазмата след прилагане на симвастатин.

В проучване на хранителен ефект за субектите на перорално суспензия на симвастатин, които ядат високомаслено хранене (около 540 калории и 56% мазнини), демонстрираха 18% намаление на Simvastatin Auc0-∞ и 44% увеличение на ß-хидроксиацидната симвастатин auc0-∞ в сравнение с наблюдаваното в състояние на гладно.

След орална доза от ¹⁴ C-белязаният от Смвастатин при човек 13% от дозата се отделя в урина и 60% в изпражненията. Плазмени концентрации на общата радиоактивност (Simvastatin Plus ¹⁴ С-метаболитите) достигнаха връх 4 часа и намаляха бързо до около 10% от пика с 12 часа след дозата. Тъй като Simvastatin претърпява обширна екстракция от първи път в черния дроб, наличието на лекарството към общата циркулация е ниско ( <5%).

Както симвастатин, така и неговият β-хидроксиациден метаболит са силно свързани (приблизително 95%) към човешки плазмени протеини. Проучванията на плъхове показват, че когато радиомаркираният симвастатин е прилаган на получената от симвастатин радиоактивност, пресече кръвно -мозъчната бариера.

Основните активни метаболити на симвастатин, присъстващи в човешката плазма, са β-хидроксиацидът на симвастатин и неговите 6'-хидрокси 6'-хидроксиметил и 6'-енсометилен производни. Пиковите плазмени концентрации както на активни, така и на общите инхибитори са постигнати в рамките на 1,3 до 2,4 часа след дозата. Докато препоръчителният диапазон на терапевтичната доза е от 5 до 40 mg/ден, няма съществено отклонение от линейността на AUC на инхибиторите в общата циркулация с увеличаване на дозата до 120 mg. В сравнение с състояние на гладно плазменият профил на инхибиторите не е повлиян, когато симвастатинът се прилага непосредствено преди американската сърдечна асоциация да препоръча ядене с ниско съдържание на мазнини.

В проучване, включващо 16 възрастни пациенти на възраст между 70 и 78 години, които са получили симвастатин 40 mg/ден, средното плазмено ниво на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза е увеличено приблизително 45% в сравнение с 18 пациенти на възраст между 18-30 години. Опитът на клинично проучване при възрастни хора (n = 1522) предполага, че не е имало общи разлики в безопасността между възрастни и по -млади пациенти [виж Използване в конкретни популации ].

Кинетичните проучвания с друг статин с подобен основен път на елиминиране предполагат, че за дадено ниво на дозата може да се постигне по -висока системна експозиция при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (измерена чрез креатинин клирънс).

Симвастатин acid is a substrate of the transport protein OATP1B1. Concomitant administration of medicinal products that are inhibitors of the transport protein OATP1B1 may lead to increased plasma concentrations of Симвастатин acid и an increased risk of myopathy. For example Циклоспорин has been shown to increase the AUC of Статини; although the mechanism is not fully understood the increase in AUC for Симвастатин acid is presumably due in part to inhibition of CYP3A4 и/or OATP1B1.

Рискът от миопатия се повишава от високи нива на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза в плазмата. Инхибиторите на CYP3A4 могат да повишат плазмените нива на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза и да увеличат риска от миопатия [виж Предупреждения и предпазни мерки и Лекарствени взаимодействия ].

Таблица 3: Ефект от съвместни лекарства или сок от грейпфрут върху системната експозиция на симвастатин

В проучване на 12 здрави доброволци симвастатин при дозата от 80 mg не оказва влияние върху метаболизма на цитохрома на сондата P450 изоформа 3A4 (CYP3A4) субстрати мидазолам и еритромицин. Това показва, че симвастатинът не е инхибитор на CYP3A4 и следователно не се очаква да повлияе на плазмените нива на други лекарства, метаболизирани от CYP3A4.

Коадминацията на симвастатин (40 mg QD за 10 дни) доведе до увеличаване на максималните средни нива на кардиоактивен дигоксин (даден като единична доза 0,4 mg на 10 ден) с приблизително 0,3 ng/ml.

Токсикология на животните и/или фармакология

Токсичност на ЦНС

Дегенерацията на зрителния нерв се наблюдава при клинично нормални кучета, лекувани със симвастатин в продължение на 14 седмици при 180 mg/kg/ден А доза, която произвежда средни нива на плазмени лекарства, около 12 пъти по -висока от средното ниво на плазмени лекарства при хора, приемащи 80 mg/ден.

A chemically similar drug in this class also produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean plasma drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). This same drug also produced vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that resulted in a mean plasma drug level similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

CNS vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with simvastatin at a dose of 360 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels that were about 14 times higher than the mean plasma drug levels in humans taking 80 mg/day. Similar CNS vascular lesions have been observed with several other drugs of this class.

Имаше катаракта при женски плъхове след две години лечение с 50 и 100 mg/kg/ден (22 и 25 пъти повече от човешкия AUC съответно с 80 mg/ден) и при кучета след три месеца при 90 mg/kg/ден (19 пъти) и на две години при 50 mg/kg/ден (5 пъти).

Клинични изследвания

Клинични изследвания In Adults

Намаления на риска от смъртност от ИБС и сърдечно -съдови събития

В 4S ефектът от терапията със симвастатин върху общата смъртност е оценен при 4444 пациенти с Chd и baseline total cholesterol 212-309 mg/dL (5.5 to 8.0 mmol/L). In this multicenter rиomized double-blind placebo-controlled study patients were treated with stиard care including diet и either Симвастатин 20 to 40 mg/day (n=2221) or placebo (n=2223) for a median duration of 5.4 years. Over the course of the study treatment with Симвастатин led to mean reductions in total-C LDL-C и Tg of 25% 35% и 10% respectively и a mean increase in HDL-C of 8%. Симвастатин significantly reduced the risk of mortality by 30% (P = 0,0003 182 deaths in the Симвастатин group vs 256 deaths in the placebo group). The risk of Chd mortality was significantly reduced by 42% (p=0.00001 111 vs 189 deaths). There was no statistically significant difference between groups in non-cardiovascular mortality. Симвастатин significantly decreased the risk of having major coronary events (Chd mortality plus hospital-verified и silent non-fatal Миокарден инфаркт [MI]) by 34% (p <0.00001 431 vs 622 patients with one or more events). The risk of having a hospital-verified non-fatal MI was reduced by 37%. Симвастатин significantly reduced the risk for undergoing myocardial revascularization procedures (coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 37% (p <0.00001 252 vs 383 patients). Симвастатин significantly reduced the risk of fatal plus non-fatal cerebrovascular events (combined stroke и transient ischemic attacks) by 28% (p=0.033 75 vs 102 patients). Симвастатин reduced the risk of major coronary events to a similar extent across the range of baseline total и LDL cholesterol levels. Because there were only 53 female deaths the effect of Симвастатин on mortality in women could not be adequately assessed. However Симвастатин significantly lessened the risk of having major coronary events by 34% (60 vs 91 women with one or more event). The rиomization was stratified by angina alone (21% of each treatment group) or a previous MI. Because there were only 57 deaths among the patients with angina alone at baseline the effect of Симвастатин on mortality in this subgroup could not be adequately assessed. However trends in reduced coronary mortality major coronary events и revascularization procedures were consistent between this group и the total study cohort. Additionally Симвастатин resulted in similar decreases in relative risk for total mortality Chd mortality и major coronary events in elderly patients (≥65 years) compared with younger patients.

Проучването за защита на сърцето (HPS) е голямо многоцентрово плацебо-контролирано двойно-сляпо проучване със средна продължителност 5 години, проведено при 20536 пациенти (10269 на Simvastatin 40 mg и 10267 на плацебо). Пациентите са били разпределени за лечение, използвайки ковариатен адаптивен метод ³ което отчита разпределението на 10 важни основни характеристики на вече записаните и сведени до минимум дисбаланса на тези характеристики в групите. Пациентите са имали средна възраст от 64 години (диапазон от 40 до 80 години) са били 97%кавказки и са били изложени на висок риск от развитие на основно коронарно събитие поради съществуващ ИБС (65%) диабет (тип 2 26%; Тип 1 3%) История на инсулт или други мозъчно -съдови заболявания (16%) периферна съдове (6%). При изходни 3421 пациенти (17%) са имали LDL-C нива под 100 mg/dl, от които 953 (5%) са имали LDL-C нива под 80 mg/dL; 7068 пациенти (34%) имат нива между 100 и 130 mg/dL; и 10047 пациенти (49%) имат нива над 130 mg/dL.

³ D.R. Минимизиране на TAVES: Нов метод за назначаване на пациенти на лекуващи и контролни групи. Клини. Фармакол. Ther. 15 (1974) стр. 443-453

Резултатите от HPS показват, че Simvastatin 40 mg/ден значително намалява: общата и CHD смъртност; Процедури за инсулт и реваскуларизация на MI (коронарна и некоронарна) (виж таблица 4).

Таблица 4: Обобщение на резултатите от изследването на сърцето

Две композитни крайни точки бяха дефинирани, за да има достатъчно събития за оценка на относителното намаляване на риска в редица изходни характеристики (виж фигура 1). Състав на основните коронарни събития (MCE) се състои от смъртност от ИБС и не-фатална MI (анализирано чрез събитие от време до първо; 898 пациенти, лекувани със симвастатин, са имали събития, а 1212 пациенти на плацебо са имали събития). Състав на основните съдови събития (MVE) се състои от процедури за инсулт и реваскуларизация на MCE, включително коронарни периферни и други некоронарни процедури (анализирани чрез събитие в първо време; 2033 пациенти, лекувани със симвастатин, са имали събития, а 2585 пациенти на плацебо са имали събития). Наблюдавани са значителни относителни намаления на риска и за двете композитни крайни точки (27% за MCE и 24% за MVE P <0.0001). Treatment with Симвастатин produced significant relative risk reductions for all components of the composite endpoints. The risk reductions produced by Симвастатин in both MCE и MVE were evident и consistent regardless of cardiovascular disease related medical history at study entry (i.e. Chd alone; or peripheral vascular disease cerebrovascular disease diabetes or treated hypertension with or without Chd) gender age creatinine levels up to the entry limit of 2.3 mg/dL baseline levels of LDL-C HDL-C apolipoprotein B и A-1 baseline concomitant cardiovascular medications (i.e. aspirin beta blockers or calcium channel blockers) smoking status alcohol intake or затлъстяване . Диабетиците показаха намаляване на риска за MCE и MVE поради лечение на симвастатин, независимо от изходните нива на HbA1c или затлъстяването с най -големи ефекти, наблюдавани за диабетици без ИБС.

Фигура 1: Ефектите от лечението със симвастатин върху основните съдови събития и основните коронарни събития в HPS

N = брой пациенти във всяка подгрупа. Обърнатите триъгълници са оценки на точките за относителния риск с техните 95% доверителни интервали, представени като линия. Площта на триъгълник е пропорционална на броя на пациентите с MVE или MCE в подгрупата спрямо броя с MVE или MCE съответно в цялата популация на изследването. Вертикалната плътна линия представлява относителен риск от такъв. Вертикалната пунктирана линия представлява точковата оценка на относителния риск при цялата популация на изследването.

Ангиографски изследвания

В многоцентровото изследване на антиатерома ефектът на симвастатин върху атеросклерозата се оценява чрез количествена коронарна ангиография при пациенти с хиперхолестеролемия с ИБС. В тази рандомизирана двойно-сляпо контролирано изследване пациентите са лекувани със симвастатин 20 mg/ден или плацебо. Ангиограмите се оценяват на началото на две и четири години. Крайните точки на съвместното проучване са средна промяна на пациент в минимална и средната лумена диаметър, показващи съответно фокално и дифузно заболяване. Simvastatin значително забави прогресията на лезиите, измерени в ангиограмата на 4 -та година, както по параметъра, така и чрез промяна в процентния диаметър стеноза. В допълнение Симвастатин значително намалява делът на пациентите с нови лезии и с нови общи оклузии.

Модификации на липидните профили

Първичен Хиперлипидемия (Fredrickson type IIa и IIb)

Симвастатин has been shown to be effective in reducing total-C и LDL-C in heterozygous фамилна и non-фамилна forms of Хиперлипидемия и in mixed Хиперлипидемия. Maximal to near maximal response is generally achieved within 4 to 6 weeks и maintained during chronic therapy. Симвастатин significantly decreased total-C LDL-C total-C/HDL-C ratio и LDL-C/HDL-C ratio; Симвастатин also decreased Tg и increased HDL-C (see Table 5).

Таблица 5: Среден отговор при пациенти с първична хиперлипидемия и комбинирана (смесена) хиперлипидемия (средна промяна в процента от изходното ниво след 6 до 24 седмици)

Хипертриглицеридемия (Фредриксън тип IV)

Резултатите от анализ на подгрупа при 74 пациенти с хиперлипидемия от тип IV от 130-пациент с двойно-сляпо плацебо-контролирано 3Period кросоувър изследване са представени в таблица 6.

Таблица 6: Шестседмични ефекти на понижаване на липидите на симвастатин при хиперлипидемия на хиперлипидемия тип IV (25 ^th и 75 ^th процентил) от изходната линия*

Дисбеталипопротеинемия (Фредриксън тип III)

Резултатите от подгрупов анализ при 7 пациенти с хиперлипидемия тип LLL (Dysbetalipoproteinemia) (APO E2/2) (VLDL-C/TG> 0,25) от 130-пациент с двойно сляпо плацебо-контролиран 3-периоден кръстосан изследване в таблица 7.

Таблица 7: Шестседмична липидна понижаваща ефекти на симвастатин при хиперлипидемия на хиперлипидемия тип III от базовата линия*

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

В контролирано клинично проучване 12 пациенти на възраст 15 до 39 години с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия получават симвастатин 40 mg/ден в една доза или в 3 разделени дози или 80 mg/ден в 3 разделени дози. При 11 пациенти с намаления на LDL-C средните промени в LDL-C за дозите от 40 и 80 mg са 14% (диапазон 8% до 23% средна 12%) и 30% (диапазон 14% до 46% средна 29%) съответно. Един пациент е увеличил 15% в LDL-C. Друг пациент с отсъстваща LDL-C рецепторна функция има LDL-C намаление от 41% с дозата от 80 mg.

Ендокринна функция

В клиничните проучвания симвастатинът не нарушава надбъбречния резерв или значително намалява концентрацията на базална плазмена кортизол. Малки намаления от изходното ниво в базалния плазмен тестостерон при мъже са наблюдавани при клинични проучвания със симвастатин ефект, наблюдавано също при други статини и холестирамин на секвестранта на жлъчните киселини. Няма ефект върху плазмените нива на гонадотропин. В плацебо-контролирано 12-седмично проучване няма значителен ефект от Simvastatin 80 mg върху плазмения тестостерон отговор на човешкия хорион гонадотропин. В друго 24-седмично проучване Simvastatin 20 до 40 mg няма откриваем ефект върху сперматогенезата. При 4s, в които 4444 пациенти са рандомизирани на Simvastatin 20 до 40 mg/ден или плацебо за средна продължителност от 5,4 години, честотата на сексуалните нежелани събития в мъжете в двете групи за лечение не се различава значително. Поради тези фактори малките промени в плазмения тестостерон е малко вероятно да бъдат клинично значими. Ефектите, ако има такива върху оста на хипофизата при жените преди менопауза, не са известни.

Клинични изследвания In Adolescents

В двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване 175 пациенти (99 момчета от юноши и 76 момичета след менархията) на възраст 10-17 години (средна възраст 14,1 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HEFH) са рандомизирани в продължение на симувастатин (n = 106) или плацебо (n = 67) в продължение на 24 седмици (база). Включването в проучването изисква базово ниво на LDL-C между 160 и 400 mg/dl и поне един родител с LDL-C ниво> 189 mg/dl. Дозата на симвастатин (веднъж дневно вечерта) е 10 mg за първите 8 седмици 20 mg за вторите 8 седмици и 40 mg след това. При 24-седмично удължаване 144 пациенти, избрани да продължат терапията със симвастатин 40 mg или плацебо.

Симвастатин significantly decreased plasma levels of total-C LDL-C и Апо б (see Table 8). Results from the extension at 48 weeks were comparable to those observed in the base study.

Таблица 8: Понижаващи липидите ефекти на симвастатин при пациенти с юноши с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (средна процентна промяна от изходното ниво)

След 24 седмици лечение средната стойност на LDL-C е 124,9 mg/dl (диапазон: 64,0 до 289,0 mg/dl) в групата на Simvastatin 40 mg в сравнение с 207,8 mg/dl (диапазон: 128,0 до 334,0 mg/dl) в плацебо групата.

Безопасността и ефикасността на дозите над 40 mg дневно не са проучени при деца с HEFH. Дългосрочната ефикасност на терапията с симвастатин в детството за намаляване на заболеваемостта и смъртността в зряла възраст не е установена.

Информация за пациента за Flolipid

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да се придържат към тяхната национална образователна програма за холестерол (NCEP), насочена към диета Редовна програма за упражнения и периодично тестване на липиден панел на гладно.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани за вещества, които не трябва да приемат едновременно със симвастатин [виж противопоказания и предупреждения и предпазни мерки]. Пациентите също трябва да бъдат посъветвани да информират други здравни специалисти, предписващи ново лекарство или да увеличат дозата на съществуващо лекарство, което приемат флолипиди.

Мускулна болка

Всички пациенти, които започват терапия с Flolipid, трябва да бъдат посъветвани за риска от миопатия, включително рабдомиолиза и да се съобщава незабавно всяка необяснима мускулна болка нежност или слабост, особено ако е придружена от неразположение или треска или ако тези мускулни признаци или симптоми продължават да продължават след прекратяване на флолипида. Пациентите, използващи доза от 80 mg, трябва да се информират, че рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, се увеличава с използването на доза 80 mg. Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, възникнала при използване на флолипид, се увеличава при приемане на определени видове лекарства или консумация на сок от грейпфрут. Пациентите трябва да обсъждат всички лекарства както за рецепта, така и на гише със своя здравен специалист.

Чернодробни ензими

Препоръчва се тестовете за чернодробна функция да се извършват преди започване на Flolipid и след това, когато са клинично посочени. Всички пациенти, лекувани с Flolipid, трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно всякакви симптоми, които могат да показват увреждане на черния дроб, включително анорексия на умора вдясно в горната част на корема на корема тъмна урина или жълтеница.

Администрация

Инструктирайте пациентите да приемат Flolipid вечер на празен стомах и да разклащате бутилка добре за поне 20 секунди, преди да използвате. Посъветвайте пациентите да измерват Flolipid с точно измервателно устройство. Домакински чаена лъжичка не е точно измервателно устройство и може да доведе до предозиране. Инструктирайте пациентите да помолят своя фармацевт да препоръча подходящо измервателно устройство и да предостави инструкции за измерване на правилната доза.

Бременност

Жените на възрастта за раждане на дете трябва да бъдат посъветвани да използват ефективен метод за контрол на раждаемостта, за да се предотврати бременността, докато се използва Flolipid. Обсъдете бъдещите планове за бременност с вашите пациенти и обсъдете кога да спрете да приемате Flolipid, ако се опитват да заченат. Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че ако забременеят, трябва да спрат да приемат Flolipid и да се обадят на своя медицински специалист.

Кърмене

Жените, които кърмят, не трябва да използват Flolipid. Пациентите, които имат липидно разстройство и кърмят, трябва да бъдат посъветвани да обсъждат възможностите със своя здравен специалист.