Мевакор

Описание за Mevacor

Mevacor® (lovastatin) е агент за спускане на холестерол, изолиран от щам от Аспергилус . След перорално поглъщане ловастатин, който е неактивен лактон, се хидролизира към съответната α-хидроксиацидна форма. Това е основен метаболит и инхибитор на 3-хидрокси-3-метилглутарилкоензим А (HMG-COA) редуктаза. Този ензим катализира превръщането на HMG-COA в мевалонат, което е ранна и ограничаваща скорост на етап в биосинтезата на холестерола.

Lovastatin is [1S-[1α(R*)3α7α8α(2S*4S*) 8aα]]-1237 88a-hexahydro-37-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1-naphthalenyl 2-methylbutanoate. Емпиричната форма на ловастатин е c ₂₄ H ₃₆ O ₅ и молекулното му тегло е 404,55. Структурната му формула е:

Lovastatin е бял нехигроскопски кристален прах, който е неразтворим във вода и пестеливо разтворим в етанол метанол и ацетонитрил.

Таблетките Mevacor се доставят като 20 mg и 40 mg таблетки за перорално приложение. В допълнение към активната съставка lovastatin всяка таблетка съдържа следните неактивни съставки: целулозен лактозен магнезиев стеарат и нишесте. Бутилиран хидроксианизол (BHA) се добавя като консервант. Таблетки Mevacor 20 mg също съдържат FD

Използва за Mevacor

Терапията с Mevacor трябва да бъде компонент на множествена интервенция на рисковия фактор при тези индивиди с дислипидемия, изложена на риск от атеросклеротично съдово заболяване. Mevacor трябва да се използва в допълнение към диета, ограничена в наситените мазнини и холестерола като част от стратегията за лечение, за да се намали общият C и LDL-C до целевите нива, когато отговорът на диетата и други нефармакологични мерки са били недостатъчни за намаляване на риска.

Първична профилактика на коронарна болест на сърцето

При индивиди без симптоматични сърдечно-съдови заболявания средно до умерено повишено общо-C и LDL-C и под средния HDL-C Mevacor е показано за намаляване на риска от:

• Миокарден инфаркт
• Нестабилна ангина
• Процедури за коронарна реваскуларизация (виж Клинична фармакология Клинични изследвания .)

Коронарна болест на сърцето

Mevacor е показан да забави прогресията на коронарната атеросклероза при пациенти с коронарна болест на сърцето като част от стратегия за лечение до понижаване на общите C и LDL-C до целевите нива.

Хиперхолестеролемия

Терапията с отклоняващи се липиди трябва да бъде компонент на интервенцията на множествен рисков фактор при тези индивиди със значително повишен риск от атеросклеротично съдово заболяване поради хиперхолестеролемия. Mevacor е показан като допълнение към диетата за намаляване на повишените нива на общи C и LDL-C при пациенти с първична хиперхолестеролемия (видове IIA и IIB ² ) Когато отговорът на диетата, ограничен при наситени мазнини и холестерол и само на други нефармакологични мерки, е недостатъчен.

Пациенти с юноши с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Mevacor е посочен като допълнение към диетата за намаляване на нивата на общия C LDL-C и аполипопротеин В при момчета и момичета на подрастващите, които са на възраст поне една година след менархе на 10-17 години с HEFH, ако след адекватно изпитване на диетична терапия са налице следните открития:

1. LDL-C остава> 189 mg/dl или

2. LDL-C остава> 160 mg/dl и:

• има положителна фамилна анамнеза за преждевременна сърдечно -съдова болест или
• Два или повече други рискови фактора на ССЗ са налице при пациента с подрастващия

Общи препоръки

Преди започване на терапия с вторични причини за ловастатин за хиперхолестеролемия (например лошо контролиран диабет захарен хипотиреоидизъм Нефротичен синдром диспротеинемии, обструктивни чернодробни заболявания, трябва да се изключи липиден профил, за да се измери общия C HDL-C и TG. За пациенти с TG по -малко от 400 mg/dl ( <4.5 mmol/L) Ldl-C can be estimated usвg the followвg equation:

Ldl-C = total-C – [0.2 × (Tg) + HDL-C]

За нивата на TG> 400 mg/dl (> 4,5 mmol/l) това уравнение е по-малко точно и концентрациите на LDL-C трябва да се определят чрез ултрацентрифугиране. При хипертриглицеридемични пациенти LDL-C може да бъде нисък или нормален, въпреки повишеното общо С. В такива случаи Mevacor не е посочен.

Националните насоки за лечение на национална програма за образование на холестерола (NCEP) са обобщени по -долу:

Насоки за лечение на NCEP: LDL-C Цели и съкращения за терапевтични промени в начина на живот и лекарствена терапия в различни категории на риска

След постигането на целта LDL-C, ако TG все още е ≥ 200 mg/dl non-HDL-C (Total-C Minus HDLC), се превръща в вторична цел на терапията. Целите на не-HDL-C са определени с 30 mg/dl по-високи от целите на LDL-C за всяка категория на риска.

По време на хоспитализацията за остра коронарно събитие може да бъде разгледано за започване на лекарствена терапия при изписване, ако LDL-C е ≥ 130 mg/dL (виж Насоки за NCEP по -горе ).

Тъй като целта на лечението е да се понижи LDL-C, NCEP препоръчва нивата на LDL-C да се използват за иницииране и оценка на реакцията на лечението. Само ако нивата на LDL-C не са налични, трябва да се използва Total-C за наблюдение на терапията.

Although MEVACOR may be useful to reduce elevated LDL-C levels in patients with combined hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia where hypercholesterolemia is the major abnormality (Type IIb hyperlipoproteinemia) it has not been studied in conditions where the major abnormality is elevation of chylomicrons VLDL or IDL (i.e. hyperlipoproteinemia types I III IV или V). ² Класификацията на NCEP на нивата на холестерол при педиатрични пациенти със фамилна анамнеза за хиперхолестеролемия или преждевременна сърдечно -съдова болест е обобщена по -долу:

Децата, лекувани с ловастатин в юношеството, трябва да бъдат преоценявани в зряла възраст и подходящи промени, направени в техния режим на понижаване на холестерола, за да постигнат цели за възрастни за LDL-C.

Дозировка за Mevacor

Пациентът трябва да бъде поставен на стандартна диета за понижаване на холестерола, преди да получи Mevacor и трябва да продължи на тази диета по време на лечение с Mevacor (виж Насоки за лечение на NCEP за подробности относно диетичната терапия ). Мевакор should be given with meals.

Възрастни пациенти

Обичайната препоръчителна начална доза е 20 mg веднъж на ден, дадена с вечерното хранене. Препоръчителният диапазон на дозиране на ловастатин е 10-80 mg/ден в единични или две разделени дози; Максималната препоръчителна доза е 80 mg/ден. Дозите трябва да бъдат индивидуализирани според препоръчителната цел на терапията (виж Насоки за NCEP и Клинична фармакология ). Patients requirвg reductions в LdlC of 20% or more to achieve their goal (see Показания и употреба ) трябва да се стартира на 20 mg/ден от Mevacor. Изходна доза от 10 mg ловастатин може да се разглежда за пациенти, които се нуждаят от по -малки намаления. Корекциите трябва да се правят на интервали от 4 седмици или повече. Дозировката от 10 mg е предоставена само за информационни цели. Въпреки че Lovastatin таблетки 10 mg се предлагат на пазара Mevacor вече не се предлага на пазара в силата на 10 mg.

Нивата на холестерола трябва да се наблюдават периодично и трябва да се обмисли намаляване на дозата на Mevacor, ако нивата на холестерола падат значително под целевия диапазон.

Доза в Patients takвg Даназол Дилтиазем Дронедарон или Верапамил

При пациенти, приемащи Даназол Дилтиазем Дронедарон или Верапамил, едновременно с терапията с ловастатин трябва да започне с 10 mg ловастатин и не трябва да надвишава 20 mg/ден (виж Клинична фармакология Фармакокинетика Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия Други лекарствени взаимодействия ).

Доза в Patients takвg Амиодарон

При пациенти, приемащи амиодарон едновременно с Mevacor, дозата не трябва да надвишава 40 mg/ден (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия Други лекарствени взаимодействия ).

Пациенти с юноши (10-17 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Препоръчителният диапазон на дозиране на ловастатин е 10-40 mg/ден; Максималната препоръчителна доза е 40 mg/ден. Дозите трябва да бъдат индивидуализирани според препоръчителната цел на терапията (виж Насоки за педиатрични панели на NCEP ⁴ Клинична фармакология и Показания и употреба ). Patients requirвg reductions в Ldl-C of 20% or more to achieve their goal should be started on 20 mg/day of Мевакор. A startвg dose of 10 mg of lovastatв may be considered for patients requirвg smaller reductions. Adjustments should be made at вtervals of 4 weeks or more.

Съпътстваща терапия за понижаване на липидите

Mevacor е ефективен сам или когато се използва едновременно с жлъчни кисели секвестри (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия ).

Доза в Patients with Renal Insufficiency

При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <30 mL/mв) dosage вcreases above 20 mg/day should be carefully considered и if deemed necessary implemented cautiously (see Клинична фармакология и Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Колко се доставя

№ 8123 - таблетки Mevacor 20 mg са сини осмоъгълни таблетки, кодирани MSD 731 от едната страна и обикновени от другата. Те се доставят по следния начин:

NDC 0006-0731-61 Единица за употреба бутилки от 60.

№ 8124 - таблетки Mevacor 40 mg са зелени осмоъгълни таблетки, кодирани MSD 732 от едната страна и обикновени от другата. Те се доставят по следния начин:

NDC 0006-0732-61 единица за употреба бутилки от 60.

Съхранение

Съхранявайте при 20-25 ° C (68-77 ° F). [Вижте USP контролирана стайна температура .] Таблетките Mevacor трябва да бъдат защитени от светлина и да се съхраняват в добре затворен светло устойчив контейнер.

ЛИТЕРАТУРА

² Класификация на хиперлипопротеинемии

⁴ Национална образователна програма за холестерол (NCEP): Акценти на доклада на експертната група за нивата на холестерола в кръвта при деца и юноши. Педиатрия. 89 (3): 495-501. 1992.

От: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 САЩ или Mylan Pharmaceuticals ULC Etobicoke Ontario Canada M8Z 2S6. Ревизиран: 10/2012

Странични ефекти for Mevacor

Mevacor обикновено се понася добре; Нежеланите реакции обикновено са леки и преходни.

Клинични изследвания на фаза III

Във фаза III контролирани клинични проучвания, включващи 613 пациенти, лекувани с Mevacor, профилът на неблагоприятния опит е подобен на този, показан по-долу за изследването на 8245-пациент EXCEL (виж Разширена клинична оценка на проучването Lovastatin [Excel] ).

Забелязани са постоянни увеличения на серумните трансаминази (виж Предупреждения Чернодробна дисфункция ). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The correspondвg values for the control agent cholestyramвe was 9 percent. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large вcreases в CK have sometimes been reported (see Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Разширена клинична оценка на проучването Lovastatin (Excel)

Mevacor е сравнен с плацебо при 8245 пациенти с хиперхолестеролемия (Total-C 240-300 mg/DL [6.2-7.8 mmol/L]) в рандомизираното двойно сляпо паралелно 48-седмично EXCEL проучване. Клиничните неблагоприятни преживявания, отчетени като вероятно вероятно или определено свързани с лекарства в ≥ 1% във всяка лечебна група, са показани в таблицата по-долу. Защото никакво събитие не беше честотата на лекарството и плацебо статистически разликата.

Други клинични неблагоприятни преживявания, отчетени като вероятно вероятно или определено свързани с лекарството при 0,5 до 1,0 процента от пациентите във всяка група, лекувана с лекарства, са изброени по-долу. Във всички тези случаи честотата на лекарството и плацебо не се различава статистически. Тяло като цяло: болка в гърдите; Стомашно -чревен: киселинна регургитация на регургитация на сухота в устата; Мускулно -скелетна: Болка на краката Болки в рамото артралгия; Нервна система/психиатрична: Парестезия на безсъние; Кожа: Alopecia pruritus; Специални сетива: дразнене на очите.

В проучването на Excel (виж Клинична фармакология Клинични изследвания ) 4,6% от пациентите, лекувани до 48 седмици, са били прекратени поради клинични или лабораторни неблагоприятни преживявания, които са оценени от изследователя като вероятно вероятно или определено свързани с терапията с Mevacor. Стойността за плацебо групата е 2,5%.

Изследване за превенция на военновъздушните сили/Тексас Коронарна атеросклероза (AFCAPS/TEXCAP)

В Afcaps/Texcaps (виж Клинична фармакология Клинични изследвания ) Включване на 6605 участници, лекувани с 20-40 mg/ден от Mevacor (n = 3304) или плацебо (n = 3301) Профилът на безопасност и поносимост на групата, лекувана с Mevacor, е сравнима с тази на групата, третирана с плацебо по време на медиана от 5,1 години проследяване. Неблагоприятните преживявания, отчетени в AFCAP/TEXCAP, са подобни на тези, отчетени в Excel (виж Нежелани реакции Разширена клинична оценка на проучването Lovastatin (Excel) ).

Съпътстваща терапия

В контролирани клинични проучвания, при които ловастатин се прилага едновременно с холестирамин, не са наблюдавани нежелани реакции, характерни за това съпътстващо лечение. Нежеланите реакции, които са настъпили, са ограничени до тези, докладвани по -рано с ловастатин или холестирамин. Други липидни понижаващи агенти не се прилагат едновременно с ловастатин по време на контролирани клинични проучвания. Предварителните данни предполагат, че добавянето на Gemfibrozil към терапията с Lovastatin не е свързано с по-голямо намаляване на LDL-C, отколкото това, постигнато само с Lovastatin. В неконтролирани клинични проучвания повечето от пациентите, които са развили миопатия, получават съпътстваща терапия с циклоспоринов гемофиброзил или ниацин (никотинова киселина). Комбинираното използване на ловастатин с циклоспорин или гемфиброзил трябва да се избягва. Трябва да се използва предпазливост при предписване на други фибрати или липидни дози (≥ 1 g/ден) ниацин с ловастатин (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Скелет: Мускулни крампи Миалгия Миопатия Рабдомиолиза артралгии.

Има редки съобщения за имуно-медиирана некротизираща миопатия, свързана със употребата на статини (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Неврологичен: дисфункция на определени черепни нерви (включително промяна на вкусовата увреждане на екстраокуларното движение лицева пареза) Тремор замаяност Военна парестезия Периферна невропатия Периферна нерв Психически смущения тревожност безсъние депресия.

Има редки съобщения за постмаркетинг за когнитивно увреждане (например забрава за загуба на памет, объркване на амнезия за увреждане на паметта), свързано с употребата на статини. Тези познавателни проблеми са докладвани за всички статини. Докладите обикновено са несериозни и обратими при прекратяване на статини с променливи времена до появата на симптоми (1 ден до години) и разрешаване на симптомите (медиана от 3 седмици).

Реакции на свръхчувствителност: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome polymyalgia rheumatica dermatomyositis vasculitis purpura thrombocytopenia leukopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinophilia arthritis arthralgia urticaria Астения фоточувствителна треска втрисане на промиване на неразположение диспнея токсична епидермална некролиза еритема мултиформа, включително синдром на Стивънс-Джонсън.

Стомашно -чревен: Хепатит на панкреатит, включително хроничен активен хепатит холестатична жълтеница промяна в мастната промяна в черния дроб; и рядко цироза фулминантна чернодробна некроза и хепатом; Анорексия повръща фатална и не-фатална чернодробна недостатъчност.

Кожа: Alopecia pruritus. Съобщава се за различни промени в кожата (напр. Възли за обезцветяване на сухота на кожата/лигавичните мембрани в косата/ноктите).

Репродуктивна: Гинекомастична загуба на еректилна дисфункция на либидото.

Око: Прогресия на катаракта (непрозрачност на лещата) Офталмоплегия.

Лабораторни аномалии

повишена трансаминази алкална фосфатаза γ-глутамил транспептидаза и билирубин; Аномалии на функцията на щитовидната жлеза.

Пациенти с юноши (на възраст 10-17 години)

В 48-седмично контролирано проучване при подрастващи момчета с HEFH (n = 132) и 24-седмично контролирано проучване при момичета, които са били поне 1 година след менархе с HEFH (n = 54), профилът на безопасността и поносимост Клинична фармакология Клинични изследвания при пациенти с юноши и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Педиатрична употреба ).

Лекарствени взаимодействия for Mevacor

CYP3A4 Взаимодействия

Lovastatin се метаболизира от CYP3A4, но няма инхибиторна активност на CYP3A4; Следователно не се очаква да повлияе на плазмените концентрации на други лекарства, метаболизирани от CYP3A4. Силни инхибитори на CYP3A4 (например итраконазол кетоконазол позаконазол вориконазол кларитромицин Телитромицин ХИВ протеазни инхибитори на елиминацията на лоса. (Вижте Противопоказания Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза и Клинична фармакология Фармакокинетика .)

Взаимодействия с лекарства, понижаващи липидите, които могат да причинят миопатия, когато се дават сами

Рискът от миопатия също се увеличава от следните лекарства, понижаващи липидите, които не са силни CYP3A4 инхибитори, но които могат да причинят миопатия, когато се дават самостоятелно.

Виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза.

Gemfibrozil

Други фибрати

Ниацин (никотинова киселина) (≥ 1 g/ден)

Други лекарствени взаимодействия

Циклоспорин : Рискът от миопатия/рабдомиолиза се увеличава чрез съпътстващо приложение на циклоспорин (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Даназол Дилтиазем Дронедарон или Верапамил : Рискът от миопатия/рабдомиолиза се увеличава чрез съпътстващо приложение на Даназол Дилтиазем Дронедарон или Верапамил, особено с по -високи дози ловастатин (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ; Клинична фармакология Фармакокинетика ).

Амиодарон : The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Coumarin антикоагуланти : В малко клинично изпитване, при което ловастатинът е прилаган на пациенти с лечение на варфарин, не е открит ефект върху времето на протромбин. Установено е обаче, че друг HMG-COA редуктазен инхибитор води до по-малко от две секунди увеличение на протромбиновото време при здрави доброволци, получаващи ниски дози варфарин. Съобщава се и за кървене и/или повишено време за протромбин при няколко пациенти, приемащи антикоагуланти на кумарин едновременно с ловастатин. Препоръчва се при пациенти, приемащи антикоагуланти, протромбиново време се определя преди започване на ловастатин и достатъчно често по време на ранната терапия, за да се гарантира, че не се случва значителна промяна на протромбиновото време. След като е документирано стабилно протромбиново време на протромбин, може да се наблюдава на интервалите, които обикновено се препоръчват за пациенти на антикоагуланти на кумарин. Ако дозата на ловастатин е променена, същата процедура трябва да се повтори. Терапията на Lovastatin не е свързана с кървене или с промени в протромбиновото време при пациенти, които не приемат антикоагуланти.

Колхицин : Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза с ловастатин, съвместно с колхицин. Виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза .

Ранолазин : Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да бъде увеличен чрез съпътстващо приложение на ранолазин. Виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза .

Пропранолол : При нормалните доброволци не е имало клинично значимо фармакокинетично или фармакодинамично взаимодействие със съпътстващо приложение на единични дози ловастатин и пропранолол.

Дигоксин : При пациенти с хиперхолестеролемия, съпътстващо приложение на ловастатин и дигоксин, доведе до ефект върху плазмените концентрации на дигоксин.

Орални хипогликемични агенти : Във фармакокинетични изследвания на Mevacor при пациенти с диабет, зависими от хиперхолестеролемичен неинсулин, не е имало лекарствено взаимодействие с блясък или с хлорпропамид (виж Клинична фармакология Клинични изследвания ).

Ендокринна функция

Съобщава се за увеличаване на нивата на HBA1C и серумните глюкоза на гладно с HMG-COA редуктаза инхибитори, включително Mevacor.

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitarygonadal axis in pre-menopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

Токсичност на ЦНС

Lovastatin произвежда дегенерация на оптичния нерв (дегенерация на валерианците на ретиногеникулатни влакна) при клинично нормални кучета по дозозависим начин, започваща от 60 mg/kg/ден, доза, която произвежда средни нива на плазмени лекарства, около 30 пъти по-високо от средното ниво на лекарството при смивки, приемащи най-високата препоръчителна доза (изменена от общо ензим, инхибиторна активност). Вестибилокохлеарната валерианска дегенерация и ретиналната ганглийна клетъчна хроматолиза също се наблюдават при кучета, лекувани в продължение на 14 седмици при доза 180 mg/kg/ден А, което води до средно ниво на плазмено лекарство (CMAX), подобно на това, наблюдавано с 60 mg/kg/дневна доза.

CNS vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with lovastatin at a dose of 180 mg/kg/day a dose which produced plasma drug levels (Cmax) which were about 30 times higher than the mean values ​​in humans taking 80 mg/ден.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.

Катарактите са наблюдавани при кучета, лекувани в продължение на 11 и 28 седмици при 180 mg/kg/ден и 1 година при 60 mg/kg/ден.

Предупреждения for Mevacor

Миопатия/рабдомиолиза

Ловастатин като други инхибитори на HMG-CoA редуктаза от време на време причинява миопатия, проявена като нежност на мускулната болка или слабост с креатин киназа (CK) над десет пъти по-голяма от горната граница на нормалната (ULN). Миопатията понякога придобива формата на рабдомиолиза със или без остра бъбречна недостатъчност, вторична спрямо миоглобинурия и са настъпили редки жертви. Рискът от миопатия се повишава от високи нива на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза в плазмата.

Както при други HMG-COA редуктазни инхибитори, рискът от миопатия/рабдомиолиза е свързан с дозата. В клинично проучване (Excel), в което пациентите са внимателно наблюдавани и някои взаимодействащи лекарства са изключени, има един случай на миопатия сред 4933 пациенти, рандомизирани на ловастатин 20-40 mg дневно в продължение на 48 седмици и 4 сред 1649 пациенти, рандомизирани на 80 mg дневно.

Има редки съобщения за имуно-медиирана некротизираща миопатия (IMNM) автоимунна миопатия, свързана с употребата на статини. IMNM се характеризира с: проксимална мускулна слабост и повишена серумна креатин киназа, която продължава въпреки прекратяването на лечението със статини; Мускулна биопсия, показваща некротизираща миопатия без значително възпаление; Подобряване с имуносупресивните средства.

Всички пациенти, които започват терапия с Мевакор или чиято доза Мевакор се увеличава, трябва да бъде посъветван за риска от миопатия и да се съобщи за незабавно всяка необяснима мускулна болка нежност или слабост, особено ако е придружена от неразположение или треска или ако мускулни признаци и симптоми продължават след прекъсване на Мевакор. Терапията на Mevacor трябва да бъде прекратена незабавно, ако се диагностицира или се подозира миопатия. В повечето случаи мускулните симптоми и CK се увеличава, когато лечението е било прекрасно прекратено. Периодичните определения на CK могат да се вземат предвид при пациенти, които започват терапия с Mevacor или чиято доза се увеличава, но няма увереност, че такъв мониторинг ще предотврати миопатията.

Много от пациентите, които са развили рабдомиолиза на терапията с ловастатин, са имали сложни медицински истории, включително бъбречна недостатъчност, обикновено вследствие на дългогодишен захарен диабет. Такива пациенти заслужават по -внимателно наблюдение. Терапията на Mevacor трябва да бъде прекратена, ако се появят значително повишени нива на CPK или се диагностицира или се подозира миопатия. Терапията на Mevacor също трябва да бъде временно удържана при всеки пациент, който изпитва остро или сериозно състояние, предразполагащо към развитието на бъбречна недостатъчност, вторична за рабдомиолиза, напр. сепсис; хипотония; голяма операция; травма; тежки метаболитни ендокринни или електролитни нарушения; или неконтролирана епилепсия.

Рискът от миопатия/рабдомиолиза се увеличава чрез съпътстваща употреба на ловастатин със следното:

Силни инхибитори на CYP3A4 : Ловастатин като няколко други инхибитори на HMG-COA редуктаза е субстрат на цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Някои лекарства, които инхибират този метаболитен път, могат да повишат плазмените нива на ловастатин и могат да увеличат риска от миопатия. Те включват итраконазол кетоконазол Позаконазол Вориконазол Макролидните антибиотици еритромицин и кларитромицин Кетолидният антибиотик Телитромицин ХИВ протеазни инхибитори Boceprevir Telaprevir или антидепресантния нефазодон. Комбинацията от тези лекарства с ловастатин е противопоказана. Ако краткосрочното лечение със силни CYP3A4 инхибитори е неизбежна терапия с ловастатин, трябва да бъде суспендирано по време на лечението (виж Противопоказания ; ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия ).

Gemfibrozil : Комбинираното използване на ловастатин с Gemfibrozil трябва да се избягва.

Други лекарства за понижаване на липидите (други фибрати или ≥ 1 g/ден ниацин) : Трябва да се използва предпазливост при предписване на други фибрати или липидни дози (≥ 1 g/ден) ниацин с ловастатин, тъй като тези агенти могат да причинят миопатия, когато се дават сами. Ползата от по -нататъшните промени в нивата на липидите чрез комбинираната употреба на ловастатин с други фибрати или ниацин трябва да бъде внимателно претеглена спрямо потенциалните рискове от тези комбинации.

Циклоспорин : Използването на ловастатин с циклоспорин трябва да се избягва.

Даназол Дилтиазем Дронедарон или Верапамил с по -високи дози ловастатин : Дозата на ловастатин не трябва да надвишава 20 mg дневно при пациенти, получаващи съпътстващи лекарства с Danazol Diltiazem Dronedarone или Verapamil. Ползите от използването на ловастатин при пациенти, получаващи Даназол Дилтиазем Дронедарон или Верапамил, трябва да бъдат внимателно претеглени спрямо рисковете от тези комбинации.

Амиодарон : The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.

Колхицин : Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза с ловастатин, съвместно с колхицин и предпазливост, трябва да се упражнява при предписване на ловастатин с колхицин (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия ).

Ранолазин : Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да бъде увеличен чрез съпътстващо приложение на ранолазин. Регулирането на дозата на ловастатин може да се разглежда по време на съвместно приложение с ранолазин.

Предписване на препоръки за взаимодействащи агенти са обобщени в таблица VII (виж също Клинична фармакология Фармакокинетика ; ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия ; Доза и приложение ).

Таблица VII: лекарствени взаимодействия, свързани с повишен риск от миопатия/рабдомиолиза

трябва ли габапентин да се приема с храна

Чернодробна дисфункция

Устойчивите увеличения (до повече от 3 пъти горната граница на нормалното) в серумните трансаминази се наблюдава при 1,9% от възрастните пациенти, които са получили ловастатин поне една година в ранни клинични изпитвания (виж Нежелани реакции ). Когато лекарството е прекъснато или прекратено при тези пациенти, нивата на трансаминаза обикновено падат бавно до нивата на предварителна обработка. Увеличенията обикновено се появяват 3 до 12 месеца след началото на терапията с ловастатин и не са свързани с жълтеница или други клинични признаци или симптоми. Няма данни за свръхчувствителност. В проучването на Excel (виж Клинична фармакология Клинични изследвания ) Честотата на постоянното увеличение на серумните трансаминази за 48 седмици е 0,1% за плацебо 0,1% при 20 mg/ден 0,9% при 40 mg/ден и 1,5% при 80 mg/ден при пациенти на ловастатин. Въпреки това при опит след маркетинг със симптоматично чернодробно заболяване на Mevacor рядко се съобщава за всички дози (виж Нежелани реакции ).

При AFCAP/TEXCAP броят на участниците с последователни повишения или на аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST) (> 3 пъти по-различна между нормалната граница) за медиана от 5,1 години проследяване не е значително различно между Mevacor и плацебо групите (18 [0.6%] VS. 11 [0,3%). Началната доза на Mevacor е 20 mg/ден; 50%от участниците, лекувани с Mevacor, са титрирани до 40 mg/ден на 18 -та седмица. От 18 -те участници в Mevacor с последователни повишения на ALT или AST 11 (NULL,7%) повишаване на участниците, които приемат 20 mg/ден, докато 7 (NULL,4%) повишения са настъпили при участници, титрирани до 40 mg/ден. Повишените трансаминази доведоха до прекратяване на 6 (NULL,2%) участници от терапията в групата на Mevacor (n = 3304) и 4 (NULL,1%) в плацебо групата (n = 3301).

Препоръчва се да се получат чернодробни ензимни тестове преди започване на терапия с Mevacor и повтарящи се, както е посочено клинично.

Има редки съобщения за постмаркетинг за фатална и не-фатална чернодробна недостатъчност при пациенти, приемащи статини, включително Lovastatin. Ако по време на лечението с Mevacor незабавно се появява сериозно увреждане на черния дроб с клинични симптоми и/или хипербилирубинемия или жълтеница с Mevacor. Ако не се намери алтернативна етиология, не рестартирайте Mevacor.

Лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които консумират значителни количества алкохол и/или имат минала анамнеза за чернодробно заболяване. Активното чернодробно заболяване или необяснимата повишаване на трансаминазата са противопоказания за използването на ловастатин.

Както при други липидни понижаващи агенти, умерени (по-малко от три пъти по-голяма от горната граница на нормалното) повишаване на серумните трансаминази е съобщено след терапия с Mevacor (виж Нежелани реакции ). These changes appeared soon after вitiation of therapy with Мевакор were often transient were not accompanied by any symptoms и вterruption of treatment was not required.

Предпазни мерки for Mevacor

Общи

Ловастатин може да повиши нивата на креатин фосфокиназа и трансаминаза (виж Предупреждения и Нежелани реакции ). This should be considered в the differential diagnosis of chest paв в a patient on therapy with lovastatв.

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Mevacor е по -малко ефективен при пациенти с рядката хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, вероятно защото тези пациенти нямат функционални LDL рецептори. Изглежда, че Mevacor е по -вероятно да повдигне серумните трансаминази (виж Нежелани реакции ) при тези хомозиготни пациенти.

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

В 21-месечно карциногенно проучване при мишки се наблюдава статистически значимо увеличение на честотата на хепатоцелуларните карциноми и аденоми както при мъже, така и при жени при 500 mg/kg/ден. Тази доза произвежда обща експозиция на плазмено лекарство 3 до 4 пъти по-голяма от тази на хората, като се получи най-високата препоръчителна доза ловастатин (експозицията на лекарства се измерва като обща инхибиторна активност на HMG-CoA редуктаза при екстрахирана плазма). Увеличаването на тумора не се наблюдава при дози от 20 и 100 mg/kg/ден, които произвеждат експозиции на лекарства от 0,3 до 2 пъти повече от тези на хората при дозата от 80 mg/ден. Статистически значимо увеличение на белодробните аденоми се наблюдава при женски мишки при приблизително 4 пъти по -голямо от експозицията на лекарства. (Въпреки че мишките са били дадени 300 пъти по -голяма от човешката доза [HD] върху Mg/kg телесно тегло на базата на тегло на основата на общата инхибиторна активност са били само 4 пъти по -високи при мишки, отколкото при хора, дадени 80 mg mevacor.)

Наблюдава се увеличаване на честотата на папилома в нехандуларната лигавица на стомаха на мишки, започващи при експозиции от 1 до 2 пъти по-голяма от тази на хората. Жлезистата лигавица не е засегната. Човешкият стомах съдържа само жлезиста лигавица.

В 24-месечно проучване на канцерогенността при плъхове е имало положителна връзка на дозата за хепатоцелуларна карциногенност при мъжете при експозиция на лекарства между 2-7 пъти по-голяма от тази на човешката експозиция при 80 mg/ден (дозите при плъхове са 5 30 и 180 mg/kg/ден).

Повишената честота на новоизходните новообразувания при плъхове изглежда е отговор, който се наблюдава при други HMG-COA редуктазни инхибитори.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Не са наблюдавани доказателства за мутагенност при микробен мутагенски тест, използвайки мутантни щамове на Salmonella typhimurium със или без метаболитно активиране на черния дроб на плъх или мишка. Освен това в in vitro Тест за елуиране на алкална елуиране, използвайки хепатоцити на плъх или мишка, V-79 Мутационно изследване на клетката на бозайници An in vitro изследване на хромозомната аберация в CHO клетки или an напразно Хромозомен аберационен анализ в костен мозък на мишката.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Бременност

Бременност Категория X

Виж Противопоказания .

Безопасността при бременни жени не е установена.

Доказано е, че Lovastatin произвежда скелетни малформации при потомство на бременни мишки и плъхове, дозирани по време на гестация при 80 mg/kg/ден (засегнати плодове на мишката/Общо: 8/307 в сравнение с 4/289 в контролната група; засегнати плод на плъхове/Общо: 6/324 в сравнение с 2/308 в контролната група). Женските плъхове, дозирани преди чифтосване чрез бременност при 80 mg/kg/ден, също са имали плодове със скелетни малформации (засегнати плодове/общо: 1/152 в сравнение с 0/171 в контролната група). Дозата от 80 mg/kg/ден при мишки е 7 пъти по -голяма от човешката доза на базата на повърхността на тялото, а при плъхове води до 5 пъти по -голяма от човешката експозиция

въз основа на AUC. При бременни плъхове, дадени дози от 2 20 или 200 mg/kg/ден и лекувани чрез лактация, са наблюдавани следните ефекти: неонатална смъртност (NULL,1% 3,5% и 46% съответно в сравнение с 0,6% в контролната група) намаляват теглото на тялото на кученцето по време на лактация (до 5% 8% и 38% под контрола) на супернумерите на ребрата в мъртвите риби (съответно на флота): 0. 1/17 и 11/79 съответно в сравнение с 0/5 в контролната група) Забавянето на осификацията при мъртви кученца (засегнати плодове/Общо: 0/7 0/17 и 1/79 съответно в сравнение с 0/5 в контролната група) и забавянето на разработката на PUP (забавя се при появата на слухова реакция на стрелба при 200 mg/kg/ден и свободни токи в десния рефлекс на 20 и 200 mg/kg/ден и свободни точни рефлекс на 20 и 200 mg/kg/ден и свободни точни рефлекс на 20 и 200 mg/kg/ден и свободни токи в правия рефлекс на 20 и 200 mg/kg/ден и свободни токи в правия рефлекс на 20 и 200 mg/kg/ден и свободни токи в правия рефлекс на 20 и 200 mg/kg/ден и свободни токи в правия рефлекс на 20 и 200 mg/kg/ден и свободни точни рефлекс на 20 и 200 mg/kg/ден).

Директното дозиране на неонатални плъхове чрез подкожна инжекция с 10 mg/kg/ден от отворената хидроксиацидна форма на ловастатин доведе до забавено пасивно избягване на обучението при женски плъхове (средно 8,3 изпитвания до критерий в сравнение с 7,3 и 6,4 при нелекувани и лекувани с превозни средства контроли; без ефекти върху задържане 1 седмица по-късно) при експозиции 4 пъти в системата на човека; При мъжки плъхове не се наблюдава ефект. Не се наблюдават данни за малформации, когато бременните зайци са били дадени 5 mg/kg/ден (дози, еквивалентни на човешка доза от 80 mg/ден въз основа на телесната повърхност) или токсична доза от 15 mg/kg/ден (3 пъти повече от човешката доза от 80 mg/ден въз основа на телесната повърхност).

Получени са редки клинични съобщения за вродени аномалии след вътрематочно излагане на HMG-CoA редуктаза инхибитори. В анализ обаче ³ От по-големи от 200 проспективно последваха бременности, изложени през първия триместър на Mevacor или друг тясно свързан HMG-COA редуктазен инхибитор, честотата на вродените аномалии е сравнима с тази, наблюдавана при общата популация. Този брой бременности беше достатъчен, за да се изключи 3-кратно или по-голямо увеличение на вродените аномалии през честотата на фона.

Лечението на майката с Mevacor може да намали нивата на мевалонат на плода, което е предшественик на биосинтезата на холестерола. Атеросклерозата е хроничен процес и обикновено прекратяването на липидните лекарства по време на бременност трябва да има малко влияние върху дългосрочния риск, свързан с първичната хиперхолестеролемия. Поради тези причини Mevacor не трябва да се използва при жени, които са бременни или могат да забременеят (виж Противопоказания ). Мевакор should be admвistered to women of child-bearвg potential only when such patients are highly unlikely to conceive и have been вformed of the potential hazards. Treatment should be immediately discontвued as soon as pregnancy is recognized.

Кърмещи майки

It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking MEVACOR should not nurse their infants (see Противопоказания ).

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при пациенти на възраст 10-17 години с HEFH са оценени в контролирани клинични изпитвания с продължителност 48 седмици при момчета от подрастващите и контролирани клинични изпитвания с продължителност 24 седмици при момичета, които са били поне 1 година след менархе. Пациентите, лекувани с ловастатин, са имали неблагоприятен профил на опит, обикновено подобен на този на пациентите, лекувани с плацебо. Дози по -големи от 40 mg не са проучени при тази популация. В тези ограничени контролирани проучвания не е имало откриваем ефект върху растежа или сексуалното съзряване при момчетата от подрастващите или върху дължината на менструалния цикъл при момичетата. Виж Клинична фармакология Клинични изследвания в Пациенти с юноши ; Нежелани реакции Пациенти с юноши ; и Доза и приложение Пациенти с юноши (10-17 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Юношеските жени трябва да бъдат консултирани по подходящи контрацептивни методи, докато са на Lovastatin терапия (виж Противопоказания и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Бременност ). Ловастатин has not been studied в pre-pubertal patients or patients younger than 10 years of age.

Гериатрична употреба

Фармакокинетично проучване с ловастатин показа средното плазмено ниво на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза, което е приблизително 45% по-високо при пациенти в напреднала възраст между 70-78 години в сравнение с пациенти на възраст между 18-30 години; Въпреки това опитът на клиничното проучване при възрастни хора показва, че не е необходима корекция на дозата въз основа на тази фармакокинетична разлика, свързана с възрастта В двете големи клинични проучвания, проведени с ловастатин (Excel и AFCAP/Texcap) 21% (3094/14850) от пациентите са на възраст ≥ 65 години. Ефективността на понижаването на липидите с ловастатин е била поне толкова голяма при пациенти в напреднала възраст в сравнение с по-млади пациенти и няма общи разлики в безопасността в рамките на дозировката от 20 до 80 mg/ден (виж Клинична фармакология ).

Информация за предозиране за Mevacor

След перорално приложение на Mevacor към мишки, наблюдаваната медиана на смъртоносна доза е> 15 g/m².

Петима здрави човешки доброволци са получили до 200 mg ловастатин като единична доза без клинично значими неблагоприятни преживявания. Съобщават се за няколко случая на случайно предозиране; Нито един пациент не е имал специфични симптоми и всички пациенти са се възстановили без последствия. Максималната доза е 5-6 g.

Докато не се получи допълнителен опит, не може да се препоръча специфично лечение на предозиране с Mevacor.

Понастоящем диализируемостта на ловастатин и неговите метаболити при човека не е известна.

Противопоказания за Mevacor

Свръхчувствителност към всеки компонент от това лекарство.

Активно чернодробно заболяване или необясними персистиращи повишения на серумните трансаминази (виж Предупреждения ).

Съпътстващо приложение със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. Итраконазол кетоконазол Позаконазол вориконазол ХИВ протеазни инхибитори boceprevir telaprevir erythromycin clarithromycin телтромицин и нефазодон) (виж кларитромицин телитромицин и нефазодон)) (виж телитромицин и нефазодон) (виж телитромицин и нефазодон) (виж телитромицин и нефазодон) (виж телитромицин и нефазодон) (виж телитромицин и нефазодон) Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Бременност и lactation (see ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Бременност и Кърмещи майки ). Атеросклероза is a chronic process и the discontвuation of lipid-lowerвg drugs durвg pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperхолестеролemia. Moreover холестерол и other products of the холестерол biosynthesis pathway are essential components for fetal development вcludвg synthesis of steroids и cell membranes. Because of the ability of вhibitors of HMG-CoA reductase such as Мевакор to decrease the synthesis of холестерол и possibly other products of the холестерол biosynthesis pathway Мевакор is contraвdicated durвg pregnancy и в nursвg mothers. Мевакор should be admвistered to women of childbearвg age only when such patients are highly unlikely to conceive. If the patient becomes pregnant while takвg this drug Мевакор should be discontвued immediately и the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus (see ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Бременност ).

Клинична фармакология for Mevacor

Участието на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C) в атерогенезата е добре документирано в клинични и патологични изследвания, както и в много експерименти с животни. Епидемиологичните и клиничните проучвания установяват, че високо LDL-C и липопротеинов холестерол с ниска плътност (HDLC) са свързани с коронарна болест на сърцето. Въпреки това рискът от развитие на коронарна болест на сърцето е непрекъснат и се оценява в обхвата на нивата на холестерола и се срещат много коронарни събития при пациенти с общ холестерол (Total-C) и LDL-C в долния край на този диапазон.

Показано е, че Mevacor намалява както нормалните, така и повишените концентрации на LDL-C. LDL се образува от липопротеин с много ниска плътност (VLDL) и се катаболизира предимно от LDL рецептора с висок афинитет. Механизмът на понижаващия LDL ефект на Mevacor може да включва както намаляване на концентрацията на VLDL-C, така и индуцирането на LDL рецептора, което води до намаляване на производството и/или повишен катаболизъм на LDL-C. Аполипопротеин В също пада значително по време на лечението с Mevacor. Тъй като всяка LDL частица съдържа една молекула на аполипопротеин В и тъй като в други липопротеини се намира малък аполипопротеин В, това силно подсказва, че Mevacor не причинява само холестерола да се губи от LDL, но също така намалява концентрацията на циркулиращи LDL частици. В допълнение Mevacor може да доведе до увеличаване на променливата величина в HDL-C и скромно намалява VLDL-C и плазмените триглицериди (TG) (виж Таблици II-IV при клинични проучвания ). The effects of Мевакор on Lp(a) fibrвogen и certaв other вdependent biochemical risk markers for coronary heart disease are unknown.

Mevacor е специфичен инхибитор на HMG-CoA редуктаза ензима, който катализира превръщането на HMG-COA в мевалонат. Преобразуването на HMG-COA в мевалонат е ранен етап в биосинтетичния път за холестерол.

Фармакокинетика

Lovastatin е лактон, който е лесно хидролизиран напразно Към съответния α-хидроксиацид силен инхибитор на HMG-CoA редуктаза. Инхибирането на HMG-COA редуктаза е основа за анализ във фармакокинетични изследвания на α-хидроксиацидните метаболити (активни инхибитори) и следвайки базовата хидролиза активна плюс латентни инхибитори (общи инхибитори) в плазмата след прилагане на ловастатин.

След перорална доза от 14C белязан ловастатин при човек 10% от дозата се отделя в урина и 83% в изпражненията. Последното представлява абсорбирани еквиваленти на лекарството, екскретирани в жлъчката, както и всяко неспокосно лекарство. Плазмените концентрации на общата радиоактивност (Lovastatin плюс 14C-метаболити) достигнаха достигане на 2 часа и намаляха бързо до около 10% от пика с 24 часа след дозата. Абсорбцията на ловастатин се оценява спрямо интравенозна референтна доза във всеки от четири тествани животински вида средно около 30% от оралната доза. При проучвания върху животни след перорално дозиране на ловастатин има висока селективност за черния дроб, където той постигна значително по-високи концентрации, отколкото в нецелевите тъкани. Lovastatin претърпява обширна екстракция от първи път в черния дроб основното си място на действие с последващо отделяне на лекарствени еквиваленти в жлъчката. В резултат на широко чернодробно извличане на ловастатин наличието на лекарство за общата циркулация е ниско и променливо. При еднократно проучване на дозата при четири пациенти с хиперхолестеролемия беше изчислено, че по -малко от 5% от пероралната доза ловастатин достига до общата циркулация като активни инхибитори. След прилагане на таблетки Lovastatin коефициентът на вариация въз основа на променливостта между субекта е приблизително 40% за площта под кривата (AUC) на общата инхибиторна активност в общата циркулация.

Както ловастатин, така и неговият α-хидроксиациден метаболит са силно свързани (> 95%) към човешки плазмени протеини. Проучванията върху животни показват, че Ловастатин пресича кръвните мозъчни и плацентарните бариери.

Основните активни метаболити, присъстващи в човешката плазма, са α-хидроксиацидът на Lovastatin неговото 6'-хидрокси производно и два допълнителни метаболита. Пиковите плазмени концентрации както на активни, така и на общите инхибитори са постигнати в рамките на 2 до 4 часа след прилагане на дозата. Докато препоръчителният диапазон на терапевтичната доза е от 10 до 80 mg/ден линейност на инхибиторната активност в общата циркулация е установена чрез еднократно проучване на дозата, използващо дози на таблети Lovastatin от 60 до 120 mg. С режим на дозиране веднъж на ден плазмените концентрации на общите инхибитори през дозировката постигнаха стабилно състояние между втория и третия ден на терапията и бяха около 1,5 пъти повече от тези след една доза. Когато Lovastatin беше даден при условия на гладно, плазмените концентрации на общите инхибитори бяха средно около две трети, тези, които се намират, когато Lovastatin се прилага веднага след стандартно тестово хранене.

В проучване на пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс 10-30 ml/min) плазмените концентрации на общите инхибитори след една доза ловастатин са приблизително две пъти по-високи от тези при здрави доброволци.

В проучване, включващо 16 възрастни пациенти на възраст между 70-78 години, които са получили Mevacor 80 mg/ден, средното плазмено ниво на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза е увеличено приблизително 45% в сравнение с 18 пациенти на възраст между 18-30 години (виж възраст (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Гериатрична употреба ).

Въпреки че механизмът не е напълно разбран, циклоспоринът увеличава AUC на HMG-COA редуктазните инхибитори. Увеличаването на AUC за Lovastatin и Lovastatin киселина вероятно се дължи отчасти на инхибиране на CYP3A4.

къде да отседнете в Богота

Рискът от миопатия се повишава от високи нива на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза в плазмата. Силните инхибитори на CYP3A4 могат да повишат плазмените нива на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза и да увеличат риска от миопатия (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия ).

Lovastatin е субстрат за цитохром Р450 изоформа 3A4 (CYP3A4) (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия ). Сок от грейпфрут contaвs one or more components that вhibit CYP3A4 и can вcrease the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study ¹ 10 субекти консумираха 200 ml сок от грейпфрут с двойна сила (една консерва замразен концентрат, разредена с една, а не с 3 кутии вода) три пъти дневно в продължение на 2 дни и допълнителна 200 ml сок с двойна сила заедно с и 30 и 90 минути след една доза 80 mg ловастатин на третия ден. Този режим на сок от грейпфрут доведе до средно увеличаване на серумната концентрация на ловастатин и неговия α-хидроксиациден метаболит (измерена с площта под кривата на концентрация-съответно 15-кратна и 5-кратна [измерена, използвайки химически анализ-високоефективна течна хроматография]. Във второ проучване 15 субекта консумираха една 8 унция чаша с една сила сок от грейпфрут (една кутия замразен концентрат, разредена с 3 кутии вода) със закуска в продължение на 3 последователни дни и една доза 40 mg ловастатин вечерта на третия ден. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active and total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using an enzyme inhibition assay both before (for active inhibitors) and after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34-fold and 1.36-fold respectively and of lovastatin and its α-хидроксиациден метаболит [измерен с помощта на химичен анализ-течна хроматография/тандемна масспектрометрия-различна от тази, използвана в първото изследване] съответно 1,94 пъти и 1,57 пъти. Ефектът от количеството сок от грейпфрут между тези, използвани в тези две проучвания върху фармакокинетиката на Lovastatin, не е проучен.

Таблица I: Ефектът от други лекарства върху експозицията на ловастатин, когато и двете са били съвместно администрирани

Клинични изследвания в Adults

Показано е, че Mevacor е високоефективен за намаляване на общите C и LDL-C при хетерозиготни фамилни и несемейни форми на първична хиперхолестеролемия и при смесена хиперлипидемия. Забелязан отговор се наблюдава в рамките на 2 седмици и максималният терапевтичен отговор е настъпил в рамките на 4-6 седмици. Отговорът се поддържа по време на продължаване на терапията. Единичните дневни дози, дадени вечер, бяха по -ефективни от същата доза, дадена сутрин, може би защото холестеролът се синтезира главно през нощта.

В многоцентрови двойно-слепи проучвания при пациенти с фамилна или несемейна хиперхолестеролемия Mevacor, прилагана в дози, вариращи от 10 mg Q.P.M. до 40 mg b.i.d. е сравнен с плацебо. Mevacor последователно и значително намалява плазмената обща L LDL-C съотношение Total-C/ HDL-C и съотношението LDLC/ HDL-C. В допълнение Mevacor произвежда увеличение на променливата величина в HDL-C и скромно намалява VLDL-C и плазмената TG (виж таблици II до IV за резултатите от реакцията на дозата). Резултатите от проучване при пациенти с първична хиперхолестеролемия са представени в таблица II.

Таблица II: Mevacor срещу плацебо (среден процент промяна от изходното ниво след 6 седмици)

Мевакор was compared to cholestyramвe в a rиomized open parallel study. The study was performed with patients with hyperхолестеролemia who were at high risk of myocardial вfarction. Summary results are presented в Table III.

Таблица III: Mevacor срещу Cholestyramine (Процентна промяна от изходното ниво след 12 седмици)

Мевакор was studied в controlled trials в hyperхолестеролemic patients with well-controlled nonвsulв dependent Диабет захарен с нормална бъбречна функция. Ефектът на Mevacor върху липиди и lipoproteвs и the safety profile of Мевакор were similar to that demonstrated в studies в nondiabetics. Мевакор had no clвically important effect on glycemic control or on the dose requirement of oral hypoglycemic agents.

Разширена клинична оценка на проучването Lovastatin (Excel)

Mevacor е сравнен с плацебо при 8245 пациенти с хиперхолестеролемия (Total-C 240-300 mg/dL [6.2 mmol/L-7.6 mmol/L] LDL-C> 160 mg/dL [4.1 mmol/L]) в рандомизираното двойно сляпо паралелно проучване на Excel. Всички промени в измерванията на липидите (Таблица IV) при пациенти, лекувани с Mevacor, са свързани с дозата и значително се различават от плацебо (P ≤ 0,001). Тези резултати се поддържат през цялото проучване.

Таблица IV: Mevacor срещу плацебо (Процентна промяна от изходните стойности - средни стойности между 12 и 48 седмици)

Изследване за превенция на военновъздушните сили/Тексас Коронарна атеросклероза (AFCAPS/TEXCAP)

The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) a double-blind randomized placebo-controlled primary prevention study demonstrated that treatment with MEVACOR decreased the rate of acute major coronary events (composite endpoint of myocardial infarction unstable angina and sudden cardiac death) compared with placebo during a median of 5.1 years of follow-up. Участниците бяха мъже на средна възраст и възрастни хора (на възраст 45-73 години) и жени (на възраст 55-73 г.) без симптоматично сърдечно-съдово заболяване със средно до умерено повишено общо-C и LDL-C под средния HDL-C и които бяха изложени на висок риск въз основа на повишен общо-C/HDL-C. В допълнение към 63% от участниците са имали поне един друг рисков фактор (базова HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smokвg и diabetes).

AFCAP/Texcaps са записани 6605 участници (5608 мъже 997 жени) въз основа на следните критерии за влизане на липиди: обхват на общия C от 180-264 mg/dl LDL-C обхват от 130-190 mg/dl HDL-C от ≤ 45 mg/dl за мъже и ≤ 47 mg/dl за жени и TG от ≤ 400 mg/dl. Участниците бяха лекувани със стандартна грижа, включително диета и Mevacor 20-40 mg дневно (n = 3304) или плацебо (n = 3301). Приблизително 50% от участниците, лекувани с Mevacor, са титрирани до 40 mg дневно, когато LDL-C остава> 110 mg/dl при началната доза 20 mg.

Мевакор reduced the risk of a first acute основен coronary event the primary efficacy endpoвt by 37% (Мевакор 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Figure 1). A first acute основен coronary event was defвed as myocardial вfarction (54 participants on Мевакор 94 on placebo) or unstable angвa (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoвts Мевакор reduced the risk of unstable angвa by 32% (1.8 vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial вfarction by 40% (1.7 vs. 2.9%; p=0.002) и of undergoвg coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass graftвg or percutaneous translumвal coronary angioplasty) by 33% (3.2 vs. 4.8%; p=0.001). Trends в risk reduction associated with treatment with Мевакор were consistent across men и women smokers и non-smokers hypertensives и non-hypertensives и older и younger participants. Participants with ≥ 2 risk factors had risk reductions (RR) в both acute основен coronary events (RR 43%) и coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor в this study the effect of Мевакор on outcomes could not be adequately assessed в this subgroup.

Фигура 1: Остри основни коронарни събития (първична крайна точка)

Атеросклероза

В канадското проучване за интервенция на коронарната атеросклероза (CCAIT) ефектът от терапията с ловастатин върху коронарната атеросклероза се оценява чрез коронарна ангиография при хиперлипидемични пациенти. При рандомизираните двойно-сляпо контролирани клинични изпитвания пациентите са лекувани с конвенционални мерки (обикновено диета и 325 mg аспирин всеки друг ден) и или ловастатин 20-80 mg дневно или плацебо. Ангиограмите се оценяват в началото и на две години чрез компютърна количествена коронарна ангиография (QCA). Lovastatin значително забави прогресията на лезиите, измерени чрез средната промяна на пациент в минимален диаметър на лумена (основната крайна точка) и процентна стеноза и намалява пропорциите на пациентите, категоризирани с прогресия на заболяването (33% срещу 50%) и с нови лезии (16% срещу 32%).

В подобно проектирано изпитване пациентите с наблюдение на атеросклероза (MARS) са лекувани с диета и ловастатин 80 mg дневно или плацебо. Не се наблюдава статистически значима разлика между ловастатин и плацебо за основната крайна точка (средна промяна на пациент в процентна диаметър стеноза на всички лезии) или за повечето вторични QCA крайни точки. Визуалната оценка от ангиографи, които формираха консенсусно мнение за цялостната ангиографска промяна (глобална оценка на промените) също беше вторична крайна точка. С тази крайна точка значително забавяне на заболяването се наблюдава при регресия при 23% от пациентите, лекувани с ловастатин в сравнение с 11% от пациентите с плацебо.

В изследването на фамилното лечение на атеросклероза (мазнини) или ловастатин или ниацин в комбинация с секвенстерация на жлъчна киселина в продължение на 2,5 години при хиперлипидемични субекти значително намалява честотата на прогресията и повишава честотата на регресия на коронарната атеросклеротична лезии от QCA в сравнение с диетата и в някои случаи до ниска доза смола.

Ефектът на ловастатин върху прогресията на атеросклерозата в коронарните артерии е потвърден от подобни находки в друга васкулатура. В изследването на асимптоматичната прогресия на каротидната артерия (ACAP) ефектът от терапията с ловастатин върху каротидната атеросклероза се оценява чрез ултрасонография на В-режим при хиперлипидемични пациенти с ранни каротидни лезии и без известни коронарни болести на сърцето. В това двойно-сляпо контролирано клинично изпитване 919 пациенти са рандомизирани в фактор 2 x 2 факторна дизайн на плацебо ловастатин 10-40 mg дневно и/или варфарин. Ултрасонограмите на каротидните стени бяха използвани за определяне на промяната на пациент от изходното ниво на три години при средна максимална интим-медиална дебелина (IMT) от 12 измерени сегмента. Имаше значителна регресия на каротидните лезии при пациенти, получаващи само ловастатин, в сравнение с тези, които получават само плацебо (P = 0,001). Прогнозната стойност на промените в IMT за инсулт все още не е установена. В групата Lovastatin имаше значително намаляване на броя на пациентите с големи сърдечно-съдови събития спрямо плацебо групата (5 срещу 14) и значително намаляване на смъртността на всички причини (1 срещу 8).

Око

Имаше голямо разпространение на базовите лещовидни непрозрачност в популацията на пациентите, включени в ранните клинични изпитвания с ловастатин. По време на тези изпитания появата на нови непрозрачност беше отбелязана както в групите Lovastatin, така и в плацебо. Няма клинично значима промяна в зрителната острота при пациентите, които са имали нови непрозрачности, нито е пациент, включително тези с непрозрачност, отбелязани в изходното ниво, преустановено от терапията поради намаляване на зрителната острота.

Тригодишно двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване при пациенти с хиперхолестеролемия за оценка на ефекта на ловастатин върху човешката леща показа, че няма клинично или статистически значими разлики между ловастатин и плацебо групи във вида на заболеваемостта или прогресията на лектикуларните непрозрачни условия. Няма контролирани клинични данни, оценяващи обектива, налични за лечение след три години.

Клинични изследвания в Пациенти с юноши

Ефикасност на ловастатин при подрастващи момчета с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия

В двойно сляпо плацебо-контролирано проучване 132 момчета на 10-17 години (средна възраст 12,7 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HEFH) бяха рандомизирани на ловастатин (n = 67) или плацебо (n = 65) в продължение на 48 седмици. Включването в проучването изисква базово ниво на LDL-C между 189 и 500 mg/dl и поне един родител с LDL-C ниво> 189 mg/dl. Средната стойност на LDL-C е 253,1 mg/dl (диапазон: 171-379 mg/dL) в групата на Mevacor в сравнение с 248,2 mg/dl (диапазон: 158,5-413,5 mg/dL) в плацебо групата. Дозировката на ловастатин (веднъж дневно вечерта) беше 10 mg за първите 8 седмици 20 mg за вторите 8 седмици и 40 mg след това.

Мевакор significantly decreased plasma levels of total-C Ldl-C и apolipoproteв B (see Table V).

Таблица V: Понижаващи липиди ефекти на ловастатин при момчета от подрастващи с хетерозиготни фамилни хиперхолестеролемия (средна процентна промяна от изходното ниво на 48-та седмица в популацията за намерение за лечение)

Средната стойност на LDL-C е 190,9 mg/dl (диапазон: 108-336 mg/dL) в групата на Mevacor в сравнение с 244,8 mg/dl (обхват: 135-404 mg/dL) в плацебо групата.

Ефикасност на ловастатин при момичета след менархията с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия

В двойно сляпо плацебо-контролирано проучване 54 момичета на 10-17 години, които са били поне 1 година след менархе с HEFH, са рандомизирани на ловастатин (n = 35) или плацебо (n = 19) в продължение на 24 седмици. Включването в проучването изисква базово ниво на LDL-C от 160-400 mg/dl и родителска история на фамилна хиперхолестеролемия. Средната стойност на LDL-C е 218,3 mg/dl (диапазон: 136,3-363,7 mg/dl) в групата на Mevacor в сравнение с 198,8 mg/dl (диапазон: 151,1-283,1 mg/dl) в плацебо групата. Дозировката на ловастатин (веднъж дневно вечерта) беше 20 mg за първите 4 седмици и 40 mg след това.

Мевакор significantly decreased plasma levels of total-C Ldl-C и apolipoproteв B (see Table VI).

Таблица VI: Понижаващи липидите ефекти на ловастатин при момичета след менархията с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (средна процентна промяна от изходното ниво на 24 седмица в популацията за намерение за лечение)

Средната стойност на LDL-C е 154,5 mg/dl (диапазон: 82-286 mg/dL) в групата на Mevacor в сравнение с 203,5 mg/dl (обхват: 135-304 mg/dl) в групата на плацебо.

Безопасността и ефикасността на дозите над 40 mg дневно не са проучени при деца. Дългосрочната ефикасност на терапията с ловастатин в детството за намаляване на заболеваемостта и смъртността в зряла възраст не е установена.

ЛИТЕРАТУРА

¹ Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 397-402.

Информация за пациента за Mevacor

Пациентите трябва да бъдат посъветвани за вещества, които не трябва да приемат едновременно с Mevacor и да бъдат посъветвани да съобщават за незабавно необяснима мускулна болка нежност или слабост, особено ако са придружени от неразположение или треска или ако мускулните признаци и симптоми продължават след прекратяване на Мевакор (вижте списъка по -долу и Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза). Patients should also be advised to вform other physicians prescribвg a new medication that they are takвg Мевакор.

Препоръчва се чернодробните ензими да се проверяват преди започване на терапия и ако се появят признаци или симптоми на увреждане на черния дроб. Всички пациенти, лекувани с Mevacor, трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно всякакви симптоми, които могат да показват увреждане на черния дроб, включително умора анорексия дясна горна част на корема дискомфорт тъмна урина или жълтеница .