Частен

Предупреждение

Тромбоза бъбречна дисфункция и остра бъбречна недостатъчност

• Тромбозата може да възникне с имунни глобулин продукти ^1-3 включително привиген. Рисковите фактори могат да включват: усъвършенствана възраст с продължителна обездвижване на хиперкоагулируеми условия История на венозна или артериална тромбоза Използване на естрогени, обитаващи хипервискозитета на централните съдови катетри и сърдечно -съдовите рискови фактори. Тромбозата може да възникне при липса на известни рискови фактори [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Информация за пациента ].
• Бъбречна дисфункция Остра бъбречна недостатъчност Осмотична нефроза и смърт могат да възникнат с имунен глобулин интравенозни продукти (IGIV) при предразположени пациенти. Пациентите, предразположени към бъбречна дисфункция, включват тези с всякаква степен на съществуваща бъбречна недостатъчност на диабет диабет възраст над 65 изчерпване на обема сепсис парапротеинемия или пациенти, получаващи известни нефротоксични лекарства.
• Бъбречната дисфункция и острата бъбречна недостатъчност се появяват по -често при пациенти, получаващи IGIV продукти, съдържащи захароза.4 Привигенът не съдържа захароза.
• За пациенти, изложени на риск от тромбоза, бъбречна дисфункция или неуспех прилагат привиген при минимална доза и скорост на инфузия. Осигурете адекватна хидратация при пациенти преди приложение. Монитор за признаци и симптоми на тромбоза и оценка на вискозитета на кръвта при пациенти с риск от хипервискозитет [виж Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за привиген

Privigen е готов за използване стерилен 10% протеинова течност, препарат на поливалентния човешки имуноглобулин G (IgG) за интравенозно приложение. Privigen има чистота от поне 98% IgG, състояща се предимно от мономери. Балансът се състои от IgG димери (≤ 12%) малки количества фрагменти и полимери и албумин. Privigen съдържа ≤ 25 mcg/ml IGA. Разпределението на подклас IgG (приблизителни средни стойности) е IgG1 67,8%; IgG2 28,7%; IgG3 2,3%; и IgG4 1,2%. Privigen има осмолалност приблизително 320 mosmol/kg (диапазон: 240 до 440) и рН 4,8 (обхват: 4.6 до 5.0).

Privigen съдържа приблизително 250 mmol/L (обхват: 210 до 290) L-пролин (несъществена аминокиселина) като стабилизатор и следи количества натрий. Privigen не съдържа въглехидрати стабилизатори (например захароза малтоза) и няма консервант.

Privigen се приготвя от големи басейни от човешка плазма чрез комбинация от фракциониране на октанолна киселина с студена етанол и хроматография на анионния обмен. IgG протеините не се подлагат на нагряване или на химическа или ензимна модификация. FC и FAB функциите на IgG молекулата се запазват. Тестваните функции на FAB включват капацитета на свързване на антиген и тестваните функции на FC включват активиране на комплемента и активиране на Fc-рецепрм в левкоцити (определено със сложен IgG). Privigen не активира системата за допълване или Prekallikrein по неспецифичен начин.

Всички плазмени единици, използвани при производството на привиден, са тествани и одобрени за производство, използвайки серологични анализи, лицензирани за FDA за повърхностния антиген на хепатит В и антитела към HCV и HIV-½, както и за тестване на нуклеинова киселина, лицензирани за HBV, както и за HBV HCV и HIV-1 и са установени, че са неравномерни (NAT) за HBV HCV и HIV-1 и са установени, че са неравностойни (отрицателни). В допълнение плазмата е тествана за ДНК на вируса B19 (B19V) от NAT. За производството се използва само плазмата, която преминава вирусен скрининг, а границата за B19V в пула за фракциониране е определена да не надвишава 10 ⁴ IU на B19V ДНК на ml.

Процесът на производство на Privigen включва три стъпки за намаляване на риска от предаване на вируси. Две от тях са специални етапи на клирънс на вируса: рН 4 инкубация за инактивиране на обвити вируси и вирусна филтрация за отстраняване чрез изключване на размера както обгърнати, така и неразвирани вируси до приблизително 20 нанометра. В допълнение стъпката на филтриране на дълбочината допринася за капацитета за намаляване на вируса.

Тези стъпки са валидирани независимо в поредица от in vitro Експерименти за способността им да инактивират и/или премахват обгърнати и неразвити вируси.

Таблица 5 показва клирънс на вируса по време на производствения процес за привиген, изразен като среден дневник ₁₀ Коефициент на редукция (LRF).

Таблица 5: Инактивиране/отстраняване на вируси в привиген*

Процесът на производство също е изследван заради способността му да намали заразяването на експериментален агент на трансмисивна спонгиформна енцефалопатия (TSE), считан за модел за CJD и неговия вариант VCJD. ¹⁸ Показано е, че няколко от производствените стъпки намаляват TSE заразяването на експериментален модел агент. Стъпките за намаляване на TSE включват фракциониране на октанова киселина (≥ 6,4 log ₁₀ ) Дълбочна филтрация (2.6 log ₁₀ ) и вирусна филтрация (≥ 5,8 log ₁₀ ). Тези проучвания осигуряват разумна увереност, че ниските нива на VCJD/CJD агент заразяване, ако присъстват в изходния материал, ще бъдат отстранени.

ЛИТЕРАТУРА

1. Dalakas MC. Интравенозен имуноглобулин и серумен вискозитет: риск от утаяване на тромбоемболични събития. Неврология 1994; 44: 223-226.

2. Woodruff Rk Grigg ap firkin fc Smith il. Фатални тромботични събития по време на лечение на автоимунна тромбоцитопения с интравенозна имуноглобулин при възрастни пациенти. Lancet 1986; 2: 217-218.

3. Wolberg As Kon Rh Monroe DM Hoffman M. Коагулационният фактор XI е замърсител в интравенозни имуноглобулинови препарати. Am J Hematol 2000; 65: 30-34.

? Biologicals 2004; 32: 1-10.

Използва за привиген

Привигенът е имунен глобулин интравенозна (човешка) 10% течност, показана за лечение на следните състояния.

Първичен хуморален имунодефицит

Privigen е посочен като заместителна терапия за първичен хуморален имунодефицит (PI). Това включва, но не се ограничава до хуморалния имунен дефект в вродената агаммаглобулинемия обща променлива имунодефицит (CVID), свързана с Агаммаглобулинемия Wiskott-Aldrich и тежки комбинирани имунодефицитни характеристики.

Хронична имунна тромбоцитопенична пурпура

Привигенът е показан за лечение на пациенти на възраст 15 години и повече с хронична имунна тромбоцитопенична пурпура (ITP) за повишаване на броя на тромбоцитите.

Хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия

Privigen е показан за лечение на възрастни с хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия (CIDP) за подобряване на нервно -мускулната инвалидност и увреждане.

Ограничение на употребата

Терапията за поддържане на привигента в CIDP не е проучена за периоди, по -дълги от 6 месеца. След реагиране по време на първоначален период на лечение, не всички пациенти се нуждаят от неопределена поддържаща терапия с привиген, за да останат без симптоми на CIDP. Индивидуализирайте продължителността на всяко лечение след 6 месеца въз основа на реакцията на пациента и демонстрира нужда от продължителна терапия.

Доза за привант

Таблица 1. Препоръчителна доза и администрация за привиген

Доза For Първичен хуморален имунодефицит (PI)

Тъй като има значителни разлики в полуживота на IgG сред пациенти с PI честотата и количеството на имуноглобулиновата терапия могат да варират от пациент до пациент. Правилното количество може да бъде определено чрез наблюдение на клиничния отговор.

Препоръчителната доза привиген за пациенти с PI е от 200 до 800 mg/kg (2 до 8 ml/kg), прилагана на всеки 3 до 4 седмици. Ако пациентът пропусне доза, прилагаща пропусната доза възможно най -скоро и след това възобновете планираните лечения на всеки 3 или 4 седмици, както е приложимо. Регулирайте дозата с течение на времето, за да постигнете желаните серумни нива на IgG Trough и клинични отговори. Не са налични рандомизирани данни за контролирани проучвания, за да се определи оптимално ниво на корито при пациенти, получаващи имунен глобулин терапия.

Излагане на морбили

Ако пациентът е бил изложен на морбили, може да е разумно да се прилага допълнителна доза имунен глобулин интравенозно възможно най -скоро и в рамките на 6 дни след експозицията. Доза от 400 mg/kg трябва да осигури серумно ниво> 240 miu/ml антитела за морбили в продължение на поне две седмици.

Ако пациентът е изложен на риск от експозиция на бъдещи морбили и получи доза под 530 mg/kg на всеки 3-4 седмици, дозата трябва да бъде увеличена до поне 530 mg/kg. Това трябва да осигури серумно ниво от 240 miu/ml антитела на морбили за поне 22 дни след инфузия.

Доза For Хронична имунна тромбоцитопенична пурпура (ITP)

Препоръчителната доза привиген за пациенти с хроничен ITP е 1 g/kg (10 ml/kg), прилагана ежедневно в продължение на 2 последователни дни, което води до обща доза от 2 g/kg.

Внимателно обмислете относителните рискове и ползи, преди да предпишете режима на високата доза (напр. 1 g/kg/ден в продължение на 2 дни) при пациенти с повишен риск от тромбоза Хемолиза остра увреждане на бъбреците или обемно претоварване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Доза For Хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия (CIDP)

Привигенът може първоначално да се прилага като обща доза за натоварване от 2 g/kg (20 ml/kg), дадена в разделени дози за два до пет последователни дни. Привигенът може да се прилага като поддържаща инфузия на 1 g/kg (10 ml/kg), прилагана в една инфузия, дадена за един ден или разделена на две дози, дадени в два последователни дни на всеки 3 седмици. Поддържаща терапия след 6 месеца не е проучена.

Препоръчителната начална скорост на инфузия е 0,5 mg/kg/min (NULL,005 ml/kg/min). Ако инфузията се понася добре, скоростта може постепенно да се увеличи до максимум 8 mg/kg/min (NULL,08 ml/kg/min). За пациентите, които са с преценени, че са изложени на риск от тромбоза Бъбречна дисфункция или обемно претоварване Прилагайте привиден при минимална скорост на инфузия, която е практична [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Подготовка и обработка

• Privigen е ясен или леко опалесцентно безцветно до бледожълт разтвор. Проверете визуално парентералните лекарствени продукти за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разрешат. Не използвайте, ако разтворът е мътна мътна или ако съдържа прахови частици.
• Не се разклащайте.
• Не замръзвайте. Не използвайте, ако Privigen е бил замразен.
• Привигенът трябва да бъде при стайна температура (до 25 ° C [77 ° F]) по време на администрирането.
• Не използвайте привиген извън датата на изтичане на етикета на продукта.
• Привигенският флакон е само за еднократна употреба. Незабавно използвайте всеки флакон, който е въведен. Privigen не съдържа консервант. Изхвърлете частично използваните флакони или неизползван продукт в съответствие с местните изисквания.
• Инфузирайте привиден, като използвате отделна инфузионна линия. Преди да се използва инфузионната линия може да бъде промита с инжектиране на декстроза USP (D5W) или 0,9% натриев хлорид за инжектиране USP.
• Не смесвайте привиген с други продукти на IGIV или други интравенозни лекарства. Въпреки това привигенът може да бъде разреден с декстроза инжектиране USP (D5W).
• Инфузионна помпа може да се използва за контрол на скоростта на приложение.
• Ако трябва да се прилагат големи дози привиден, няколко флакона могат да бъдат обединени с помощта на асептична техника. Започнете инфузия в рамките на 8 часа след обединяването.

Администрация

Privigen е само за интравенозно приложение.

Следете жизненоважните признаци на пациента през цялата инфузия. Бавно или спрете инфузията, ако възникнат нежелани реакции. Ако симптомите отшумяват незабавно, инфузията може да бъде възобновена с по -ниска скорост, която е удобна за пациента.

Уверете се, че пациентите с съществуваща бъбречна недостатъчност не се изчерпват на обема. За пациентите, които са с преценени, че са изложени на риск от бъбречна дисфункция или тромбоза, прилагат привиген при минимална доза и скорост на инфузия и прекратяване на прилагането на привиген, ако бъбречната функция се влошава [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Следните пациенти могат да бъдат изложени на риск от развитие на системни реакции (имитиране на симптоми на възпалителен отговор или инфекция) при бърза инфузия на привиден (по -голям от 4 mg/kg/min [0,04 ml/kg/min]): 1) тези, които никога не са получавали привиген или друг продукт на IgG или които не са го получили в рамките на миналата 8 седмици и 2) тези, които са превключващи от друг IGG продукт. Тези пациенти трябва да започват с бавна скорост на инфузия (например 0,5 mg/kg/min [0,005 ml/kg/min] или по -малко) и постепенно се увеличават като поносими.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Privigen е течен разтвор, съдържащ 10% IgG (NULL,1 g/ml) за интравенозна инфузия.

Частен се доставя в еднократна форма на подправка, съдържащ обозначеното количество функционално активен IgG. Компонентите за опаковане на привиген не са направени с естествен каучуков латекс.

Всяка презентация на продукта включва пакетна вложка и следните компоненти:

Таблица 10. Как се доставят

Съхранение и обработка

• Дръжте Privigen в оригиналната си картонена опаковка, за да го предпазите от светлина.
• Всеки флакон има интегрална лента за окачване и етикет с две ленти за отлепване, показващи номера на партидата на името на продукта и датата на изтичане.
• Когато се съхранява при стайна температура (до 25 ° C [77 ° F]) Привийникът е стабилен за до 36 месеца, както е посочено от датата на изтичане, отпечатана върху външната картонена и флакон.
• Не замръзвайте.

ЛИТЕРАТУРА

? Биологични вещества 2004; 32: 1-10.

Произведено от: CSL Behring Ag Bern Switzerland US лиценз № 1766. Ревизиран: март 2022 г.

Странични ефекти за привиген

Следните важни нежелани реакции се отчитат с IGIV: свръхчувствителност бъбречна дисфункция и остра бъбречна недостатъчност Тромбоза Хиперпротеинемия Повишена серумна вискозитет Хипонатриемия Асептична менингит синдром Хемолиза Хипертония Трансфузия, свързана с остра увреждане на белия дроб, претоварване и преносими инфекциозни средства [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] и са описани другаде в информацията за предписване.

възел в ръка след изстрел на тетанус

Нежелани реакции (ARS) [виж Опит с клинични изпитвания ] се дефинират като нежелани събития, най -малко евентуално свързани или събития, възникващи по време на или в рамките на 72 часа след инфузия на привиген.

Първичен хуморален имунодефицит

Най -сериозната нежелана реакция, наблюдавана при лица на клинично проучване, получаващи привиген за PI, е свръхчувствителност в един предмет [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Най-често срещаните нежелани реакции, наблюдавани при> 5% от лицата за клинично изследване с PI, са умора от главоболие гадене в охлаждане на охлаждане на гърба Болка Болка Повишена телесна температура Коремна болка Диария Кашлица Стомаха Дискомфорт Кърва болка Съвместна подуване/изливна грип-подобна на болест фаринголарингеална болка Уртикария и замаяност.

Хронична имунна тромбоцитопенична пурпура

Най -сериозните нежелани реакции, наблюдавани при предвидените лица на клиничното изследване, получаващи привиген за хроничен ITP, са синдром на асептичен менингит в един обект и хемолиза при два лица [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. A total of 8 subjects (14%) in the premarketing ITP study experienced hemolysis as documented from clinical laboratory data. Не serious adverse reactions were observed in the postmarketing chronic ITP study. A total of 12 subjects (21%) in the postmarketing ITP study were adjudicated to have mild hemolysis as documented from clinical laboratory data [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Най -често срещаните нежелани реакции, наблюдавани при> 5% от пациентите и в двете клинични проучвания на лица с хроничен ИТП, са лабораторни находки, съответстващи на хемолизата ( Хемоглобин и хематокрит Намаляване без загуба на кръв във връзка с положителен директен тест за антиглобулин (DAT) и повишена кръвна лактатна дехидрогеназа (LDH) и/или индиректна билирубин) главоболие повишава анемия на телесната температура и повръщане.

Хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия

Най -сериозната нежелана реакция, наблюдавана при лица на клинично изследване, получаващи привиген за CIDP, е хемолизата. Най -често срещаните нежелани реакции, наблюдавани при> 5% от пациентите и в двете клинични проучвания на лица с CIDP, са главоболие астения хипертония на гадене при болки в хемолизата на хемолизата като левкопения и обрив.

Опит с клинични изпитвания

Тъй като различни клинични изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Лечение на първичен хуморален имунодефицит

В бъдещото клинично проучване с еднократна рамена с отворена етикет 80 лица с PI (с диагноза XLA или CVID) получават привиген на всеки 3 или 4 седмици за до 12 месеца [виж Клинични изследвания ]. All subjects had been on regular IGIV replacement therapy for at least 6 months prior to participating in the study. Subjects ranged in age from 3 to 69; 46 (57.5%) were male и 34 (42.5%) were female.

Анализът на безопасността включва всички 80 лица 16 (20%) в 3-седмичния график и 64 (80%) в 4-седмичния график. Средната доза прилагана привидна е 428 mg/ kg (3-седмичен график) или 441 mg/ kg (4-седмичен график) и варира от 200 до 888 mg/ kg. Общо 1038 инфузии на привиген се администрират 272 в 3-седмичния график и 766 в 4-седмичния график.

Рутинната премикация не беше разрешена. Въпреки това, субектите, които са имали две последователни AR, свързани с инфузия,, които вероятно ще бъдат предотвратени чрез премикация, са разрешени да получават антихистамини за антихистамини или антиеметични средства. По време на проучването 8 (10%) субекти са получавали премикация преди 51 (NULL,9%) от 1038 инфузии.

Таблица 2 обобщава най -честите AR, възникнали при> 5% от субектите.

Таблица 2.

От 192 AR, отчетени (включително 5 сериозни тежки AR, описани по -долу) 91 са леки (осъзнаване на симптома или събитие на знака, но лесно се понасят) 81 са били умерени (достатъчно дискомфорт, за да причинят намеса в обичайната активност и може да са оправдани интервенцията) 19 са тежки (неспособни с неспособност да се извършват обичайните дейности или значително засегнати клинични статуси и оправдани за интервюта), а 1 е с неизвестна сериозност. Петте сериозни AR (свръхчувствителност на охлаждане на умора и повишена телесна температура, всички тежка) са се появили в един обект и доведоха до оттеглянето на обекта от изследването. Други двама предмета се оттеглиха от изследването поради ARS (втрисане и главоболие в един предмет; повръщане в другата).

Седемдесет и седем от 80-те лица, записани в това проучване, имат отрицателен DAT в началото. От тези 77 лица 36 (NULL,8%) са развили положителен DAT по време на изследването. Въпреки това нито един субекти не показва доказателства за хемолитична анемия.

По време на това проучване не са тествани положителни за инфекция поради вируса на вируса на човешкия имунодефицит (ХИВ) Хепатит В (HBV) вирус на хепатит С (HCV) или B19 вирус (B19V).

Удължаване на описаното по -горе изследване е проведено при 55 възрастни и педиатрични субекти с PI за събиране на допълнителни данни за безопасност и поносимост на ефикасността. Това проучване включва 45 лица от основното проучване, които получават привиген и 10 нови предмета, които получават друг продукт на IGIV преди да се запишат в проучването за разширение. Субектите варираха на възраст от 4 до 81 години; 26 (NULL,3%) са мъже и 29 (NULL,7%) са жени. Субектите са лекувани с привиген при средни дози, вариращи от 286 до 832 mg/kg на инфузия през период на лечение, вариращи от 1 до 27 месеца. Дванадесет (NULL,8%) субекти са били в 3-седмичен график за лечение с броя на инфузиите на субект от 4 до 38 (средна: 8 инфузии); 43 (78%) субекти са били в 4-седмичен график с броя на инфузиите, вариращи от 1 до 31 (медиана: 15 инфузии). В това проучване бяха приложени общо 771 инфузии.

В това проучване на субектите, които продължават от основното проучване, беше разрешено да получават инфузии на привиден със скорост до 12 mg/kg/min (за разлика от максимума от 8 mg/kg/min, разрешено в основното проучване) по преценка на изследователя въз основа на индивидуалната толерантност. Двадесет и три (51%) от 45-те лица от основното проучване (42%от 55-те лица в проучването за разширение) са получили 265 (38%) инфузии с максимална скорост, по-голяма от препоръчителната скорост от 8 mg/kg/min [виж Доза и приложение ]. The median of the maximum infusion rate in this subset was 12 mg/kg/min. However because the study was not designed to compare infusion rates no definitive conclusions regarding tolerability could be drawn for infusion rates higher than the recommended rate of 8 mg/kg/min.

Таблица 3 обобщава ARS, възникнали при> 5% от субектите.

Таблица 3. Проучване на PI удължаване - ARS*, възникващо при> 5% от субектите

От 125 съобщени ARS 76 са леки (не пречат на рутинните дейности) 40 са умерени (пречат донякъде с рутинни дейности), а 9 са тежки (невъзможни за извършване на рутинни дейности).

Трими лица преживяха ARS: задух и паситопения в един обект преходна исхемична атака 16 дни след инфузията в един обект и лека уртикария в един предмет, което води до оттегляне на субекта от изследването.

Лечение на хронична имунна тромбоцитопенична пурпура

В проспективно отворено многоцентрово-маркетно клинично проучване с еднократна рамена 57 лица с хроничен ITP и брой на тромбоцитите от 20 x 10 ⁹ /L или по -малко получавайки общо 2 g/kg доза привиген, администрирана като инфузии 1 g/kg дневно в продължение на 2 последователни дни [виж Клинични изследвания ]. Subjects ranged in age from 15 to 69; 23 (40%) were male и 34 (60%) were female.

Не са разрешени съпътстващи лекарства, засягащи тромбоцитите или други лечения за хронична ИТП. Тридесет и две (56%) лица са получили премикация с ацетаминофен и/или антихистамин.

Таблица 4 обобщава най -честите AR, възникнали при> 5% от субектите с хроничен ITP.

Таблица 4. Хронично ITP Предварително маркиране на клинично проучване - ARS*, възникващи при> 5% от субектите

От 149 несериозни ARS 103 са леки (информираност за симптом или събитие на знака, но лесно се понасят) 37 са умерени (достатъчно дискомфорт, за да причинят намеса в обичайната активност и може да са оправдани интервенцията), а 9 са тежки (неспособни с неспособността да се извършват обичайни дейности или да повлияят на клиничния статус и да се основават на интервенцията). Един предмет изпита сериозен AR (асептичен менингит).

Осем лица, всички от които имаха положителни DAT, изпитаха преходни хемолитични реакции, свързани с лекарството, които бяха свързани с повишена билирубин, повишен лактат дехидрогеназа и намаляване на нивото на хемоглобин в рамките на два дни след вливането на привиген. Двама от осемте лица бяха клинично анемични, но не се нуждаят от клинична интервенция; Тези случаи се разрешават безпрепятствено.

Съобщава се, че четирима други лица с активно кървене са развили анемия без доказателства за хемолиза.

В това проучване се наблюдава намаляване на хемоглобина след първата инфузия на привиген (средно намаление от 1,2 g/dl до 8-ия ден), последвано от връщане към близо до изходната линия до 29-ия ден. Петдесет и шест от 57 лица в това проучване има отрицателен DAT в началото. От тези 56 лица 12 (21%) са развили положителен DAT през 29-дневния период на проучване.

Проучване на ангажираността по постмаркетинг в хронична имунна тромбоцитопенична пурпура

В проспективно клинично изследване с многоцентрови постмаркетинг с еднократна рамена с еднократна ръка, чиято основна цел беше да се оценят механизмите на хемолиза 57 субекти с хроничен ITP и брой на тромбоцитите на <30 x 10 ⁹ /L при скрининг е проучен след лечение с привиген. Двадесет и един (21) лица (37%) са получили 1 инфузия от 1 g/kg на ден 1 и 36 лица (63%) са получили 2 инфузии всяка от 1 g/kg (ден 1 и ден 3). Не са разрешени съпътстващи лекарства, засягащи тромбоцитите или други лечения за хронична ИТП. Субектите са получавали премедикация с ацетаминофен и/или антихистамин [виж Клинични изследвания ].

Най -честите ARS (нежелани събития, най -малко евентуално свързани или събития, възникващи по време на или в рамките на 72 часа след края на лечението), които са настъпили при> 5%от пациентите с хронично ИТП, са главоболие (16 лица [28%]) и пирексия (3 лица [5%]).

Не subject experienced a serious adverse reaction.

От 23-те несериозни ARS 22 са леки (не пречат на рутинните дейности) 1 е бил умерен (пречи на донякъде с рутинни дейности) и нито една не е тежко (невъзможно за извършване на рутинни дейности).

Всички 57 лица имаха отрицателен DAT в началото. Двадесет и две (38%) развиха положителен дат до 4-ти ден 19 от тези субекти са от кръвна група А.

Петнадесет предмета бяха решени от независим експертен комитет за предполагаема/ възможна хемолиза, всички от които получиха 2 g/ kg iGiv по време на проучването [виж Клинични изследвания ]. Twelve subjects (21%) were judged to have mild hemolysis. In these 12 subjects there was a median Хемоглобин drop from baseline at Day 9 (nadir) of -3.0 g/dL (range -0.9 to -5.8 g/dL) with Day 9 Хемоглобин values ranging from 9.9 to 13.2 g/dL и a median drop from baseline in hemogloblin of -1.2 g/dL (range -0.1 to -2.7 g/dL) at Day 29 (end of study) with Хемоглобин values ranging from 11.8 to 15.8 g/dL. Ten subjects were blood group A и 2 subjects were blood group B. These Хемоглобин drops were transient и were followed by recovery or partial recovery by Day 29. One subject experienced mild dyspnea between Day 9 и Day 16;

1 субект изпита лека замаяност на ден 4. Нито един субект не е оценен като преживял клинично значима интраваскуларна хемолиза. Три от 15 -те присъди се оценяват, че не са имали хемолиза.

Лечение на хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия (CIDP)

In a prospective open-label single-arm multicenter clinical study (PRIVIGEN Impact on Mobility and Autonomy [PRIMA]) 28 subjects with CIDP received a PRIVIGEN loading dose of 2 g/kg followed by PRIVIGEN maintenance doses of 1 g/kg every 3 weeks for up to 21 weeks with 3 week follow up [see Клинични изследвания ]. Администрация of the loading dose occurred over 2 days и the maintenance dose over 1 day in the majority of cases. Table 5 summarizes the most frequent Сs that occurred in ≥5% of subjects with CIDP.

Таблица 5. CIDP клинично проучване - ARS*, възникващи при ≥5% от субектите

Две сериозни нежелани реакции на хемолизата са възникнали след началото на дозата за индукция на привигента при лица с не-О кръвни групи (A и AB). Реакциите се разрешават след прекратяване, без нужда от трансфузия.

Четирима лица, трима от които имаха анамнеза за хипертония, имат обратимо увеличение на систолното кръвно налягане до ≥180 mm Hg по време на или в рамките на 1 до 4 часа след инфузия на привиген. Един от тези субекти, които са имали анамнеза за нелекувана хипертония, е имал обратимо увеличение на диастолното кръвно налягане от 84 mm Hg преди инфузия до 135 mm Hg на 1 час след края на инфузията. Всички бяха разрешени или значително подобрени в рамките на 1 до 6 часа само с наблюдение или промени в пероралната антихипертензивна терапия.

Съобщават се за общо 71 ARS: 46 са леки (не пречат на рутинните дейности) 23 са умерени (пречат донякъде с рутинните дейности), а 2 са тежки (невъзможни за извършване на рутинни дейности) в интензивност.

Във втора перспективна фаза на предварително рандомизация на отворен лейбъл на многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично изследване (полиневропатия и лечение с Hizentra [Path]) 207 IGIV, предразположени към CIDP, получи привиген за зареждане на доза 2 G/kg, последвано от до 4 привидения за поддържане на поддръжка на 1 g/kg, последвано от до 13 седмици. Освен това 60 от тези субекти са получили лечение за спасяване на привиген от същия режим на дозиране след рецидив на CIDP по време на двойното сляпо след рандомизационна фаза [виж Клинични изследвания ].

Осем лица изпитаха сериозна нежелана реакция (остра обрив кожен кръвно налягане Диастолно повишено обостряне на CIDP [2] Свръхчувствителност Белодробна емболия Респираторна недостатъчност и миграин. Сериозните нежелани реакции на белодробните емболия и дихателната недостатъчност се появяват при лица с възхитителни рискови фактори. Всички сериозни нежелани реакции са разрешени без лица.

Нежеланите реакции, възникнали при> 5% от лицата с CIDP, са главоболие (33 лица 15,9% [скорост на инфузия 56/1894 0,030]).

Съобщава се за общо 225 ARS: 160 са леки (преходни е обикновено не пречи на рутинните дейности, но може да се наложи минимално лечение или терапевтична интервенция) 59 са били умерени (пречи на донякъде с рутинни дейности и обикновено са облекчени с конкретна интервенция, но представляват значителен или постоянен риск от вреда), а 6 са тежки (прекъсващи обичайните дейности на ежедневния живот, засягат клиничните статуси или са тежки, които са в състояние на интензивна дейност), но са били въздействащи.

Опит за постмаркетиране

Тъй като нежеланите реакции се отчитат доброволно след одобрение от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени честотата на тези реакции или да се установи причинно-следствена връзка с експозицията на продукта.

Частен

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на постмаркетинговата употреба на привиген. Този списък не включва реакции, които вече са докладвани в клинични проучвания с Privigen [виж Опит с клинични изпитвания ].

• Нарушения на кръвта и лимфната система: Намален брой неутрофили
• Инфузионни реакции: Промени в кръвното налягане диспнея тахикардия промиване
• Хематологичен: Хемоглобинuria/hematuria/chromaturia renal failure
• Неврологичен: Фотофобия
• Integumentary: сърбеж

Общи

В допълнение са идентифицирани и съобщавани следните нежелани реакции по време на употребата на имунния глобулин продукти след одобрение. ¹⁴

• Инфузионни реакции: Tachycardia malaise промиване на строгост
• Бъбречно: Остра бъбречна дисфункция/повреда осмотична нефропатия
• Дихателни: Апнея остра Респираторен дистрес синдром (ARDS) Трали цианоза хипоксемия белодробен оток бронхоспазъм
• Сърдечно -съдов: Сърдечен арест тромбоемболизъм съдов срив хипотония
• Неврологичен: Кома Загуба на съзнание Припадъци Тремор
• Integumentary: Синдром на Стивънс-Джонсън Епидермолиза еритема мултиформен дерматит
• Хематологичен: Панситопения левкопения
• Стомашно -чревен: Чернодробна дисфункция

Лекарствени взаимодействия за привиген

Ваксини за вируси на живо

Пасивното прехвърляне на антитела с имуноглобулинова приложение може да попречи на реакцията на живи вирусни ваксини като морбили рубеола и варицела [виж Информация за пациента ]. ¹⁵

Информирайте имунизиращия лекар за скорошна терапия с привиген, така че да могат да се предприемат подходящи мерки.

ЛИТЕРАТУРА

14. Pierce LR Jain N. Рискове, свързани с използването на интравенозен имуноглобулин. Транс с Фокс 2003; 17: 241-251.

15. Siber Ga Werner BG Halsey Na et al. Намеса на имунния глобулин с морбили и имунизация на рубеола. J Pediatr 1993; 122: 204-211.

Предупреждения за привиген

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за привиген

Свръхчувствителност

Могат да възникнат тежки реакции на свръхчувствителност [виж Противопоказания ]. In case of hypersensitivity discontinue the Частен infusion immediately и institute appropriate treatment. Medications such as epinephrine should be available for immediate treatment of acute hypersensitivity reactions.

Частен contains trace amounts of IgA (≤25 mcg/mL) [see Описание ]. Individuals with IgA deficiency can develop anti-IgA antibodies и anaphylactic reactions (including anaphylaxis и шок ) след прилагане на кръвни компоненти, съдържащи IGA. Пациентите с известни антитела към IgA могат да имат по -голям риск от развитие на потенциално тежка свръхчувствителност и анафилактични реакции с прилагане на привиген. Privigen е противопоказан при пациенти с антитела срещу IgA и анамнеза за свръхчувствителност.

Бъбречна дисфункция и остра бъбречна недостатъчност

Бъбречна дисфункция Остра бъбречна недостатъчност Осмотична нефроза и смърт могат да възникнат с имунен глобулин интравенозни продукти (IGIV) при предразположени пациенти. Бъбречната дисфункция и острата бъбречна недостатъчност се срещат по -често при пациенти, получаващи IGIV продукти, съдържащи захароза. ⁴ Частен does not contain sucrose. Acute renal failure may also occur as a result of Частен-induced hemolysis. Ensure that patients are not volume depleted и assess renal function including measurement of blood Урея азот (BUN) и серумен креатинин преди първоначалната инфузия на привиген и на подходящи интервали след това. Периодичният мониторинг на бъбречната функция и изхода на урината е особено важен при пациенти, считани за повишен риск от развитие на остра бъбречна недостатъчност. ⁴ Ако бъбречната функция се влоши, помислете за преустановяване на привиген. За пациентите, които са с преценени, че са изложени на риск от развитие на бъбречна дисфункция поради съществуваща бъбречна недостатъчност или предразположение към остра бъбречна недостатъчност (като тези с Диабет захарен или хиповолемия тези, които са затлъстяване Тези, които използват съпътстващи нефротоксични лекарствени продукти или тези, които са на възраст над 65 години), администрират привилегията с минимална скорост на инфузия, практикуваща [виж Предупреждение за бокс Доза и приложение ].

Тромбоза

Тромбоза may occur following treatment with immune globulin products ^1-3 включително привиген. Рисковите фактори могат да включват: усъвършенствана възраст с продължителна обездвижване на хиперкоагулируеми условия История на венозна или артериална тромбоза Използване на естрогени, обитаващи хипервискозитета на централните съдови катетри и сърдечно -съдовите рискови фактори. Тромбозата може да възникне при липса на известни рискови фактори.

Помислете за базова оценка на вискозитета на кръвта при пациенти, изложени на риск от хипервискозитет, включително тези с криоглобулини на гладно хиломикронемия/значително високи триацилглицероли ( триглицериди ) или моноклонални гамопатии. За пациенти, изложени на риск от тромбоза, прилагат привиген при минималната доза и скоростта на инфузия. Осигурете адекватна хидратация при пациенти преди приложение. Монитор за признаци и симптоми на тромбоза и оценка на вискозитета на кръвта при пациенти с риск от хипервискозитет [виж Предупреждение за бокс Доза и приложение Информация за пациента ].

Хиперпротеинемия Повишена серумна вискозитет и хипонатриемия

Хиперпротеинемия Повишена серумна вискозитет и хипонатриемия може да се появи след лечение с IGIV продукти, включително привиген. Хипонатриемията вероятно е псевдохипонатриемия, както е показано от намалена изчислена серумна осмолалност или повишена осмоларна пропаст. От решаващо значение е да се разграничи истинската хипонатриемия от псевдохипонатриемия като лечение, насочено към намаляване на свободната серумна вода при пациенти с псевдохипонатриемия, може да доведе до изчерпване на обема за по -нататъшно увеличаване на серумния вискозитет и възможното предразположение към тромбоемболичните събития. ⁵

Синдром на асептичен менингит (AMS)

AMS може да се появи рядко след лечение с привиген [виж Нежелани реакции ] и други продукти от човешки имунен глобулин. Прекратяването на лечението доведе до ремисия на AMS в рамките на няколко дни без последствия. ⁶ AMS обикновено започва в рамките на няколко часа до 2 дни след лечението с IGIV.

AMS се характеризира със следните признаци и симптоми: тежко главоболие Нучална твърдост сънливост треска фотофобия болезнени движения на очите гадене и повръщане. Изследванията на цереброспиналната течност (CSF) често са положителни с плеоцитоза до няколко хиляди клетки на кубичен милиметър предимно от гранулоцитната серия и с повишени нива на протеин до няколкостотин mg/dl, но отрицателни резултати от културата. Провеждане на задълбочен неврологичен преглед на пациенти, проявяващи такива признаци и симптоми, включително проучвания на CSF, за да изключите други причини за менингит.

AM могат да се появяват по -често във връзка с високи дози (2 g/kg) и/или бърза инфузия на IGIV.

ortho tri cyclen кога да започнете

Хемолиза

Частен may contain blood group antibodies that can act as hemolysins и induce напразно Покритието на червените кръвни клетки (RBCs) с имуноглобулин, причиняващ положителен директен тест за антиглобулин (DAT) (тест на Coombs) и хемолиза. ^7-9 Съобщава се за забавена хемолитична анемия да се развие след терапията с привиген поради засилена секвестрация на RBC и остра хемолиза, съответстваща на интраваскуларната хемолиза. ¹⁰ Случаи на тежка хемолиза, свързана с бъбречната дисфункция/недостатъчност или дисеминирана интраваскуларна коагулация, са възникнали след инфузия на привиген.

Следните рискови фактори могат да бъдат свързани с развитието на хемолиза: високи дози (напр. ≥2 g/kg), дадени или като единично приложение, или като разделени за няколко дни и не-О кръвна група. ¹¹ Други индивидуални фактори на пациента, като основно възпалително състояние (както може да се отразява например с повишен С-реактивен протеин или еритроцитно утаяване) са хипотезирани за увеличаване на риска от хемолиза след прилагане на IGIV ¹² Но тяхната роля е несигурна. Съобщава се за хемолиза след прилагане на IGIV за различни индикации, включително ITP CIDP и PI. ⁹ Отблизо следете пациентите за клинични признаци и симптоми на хемолиза, особено пациенти с рискови фактори, отбелязани по-горе, и тези с съществуваща анемия и/или сърдечно-съдов или белодробен компромис. Помислете за подходящо лабораторно изследване при пациенти с по -висок риск, включително измерване на хемоглобин или хематокрит преди инфузия и в рамките на приблизително 36 часа и отново 7 до 10 дни след инфузия. Ако са наблюдавани клинични признаци и симптоми на хемолиза или значителен спад на хемоглобин или хематокрит, извършват допълнителни потвърдителни лабораторни тестове. Ако е показано трансфузия при пациенти, които развиват хемолиза с клинично компрометиране на анемия след получаване на IGIV, извършват адекватно кръстосано съвпадение, за да се избегне изострянето на продължаващата хемолиза.

Хипертония

Повишаването на систолното кръвно налягане до ≥180 mm Hg и/или на диастолното кръвно налягане до> 120 mm Hg (хипертонична спешност) са наблюдавани по време и/или скоро след вливането на привиген. Тези повишения на кръвното налягане са разрешени или значително подобрени в рамките на часове само с наблюдение или промени в пероралната антихипертензивна терапия [виж Нежелани реакции ]. Such elevations were reported more often among patients with a history of hypertension. Check patients for a history of hypertension и current antihypertensive medication use. Monitor blood pressure prior to during и following Частен infusion.

Трансфузионно свързано с остра увреждане на белите дробове (Trali)

Неncardiogenic pulmonary edema may occur following treatment with IGIV products including Частен. ¹³ Трали се характеризира с тежък респираторен дистрес белодробен оток Хипоксемия Нормална функция на лявата камера и треска. Симптомите обикновено се появяват в рамките на 1 до 6 часа след лечението. Следете пациентите за белодробни нежелани реакции. Ако се подозира, че Трали извършва подходящи тестове за наличие на анти-неутрофилни антитела и анти-човешки левкоцитни антиген (HLA) антитела както в продукта, така и в серума на пациента. Trali може да се управлява с помощта на кислородна терапия с адекватна вентилационна поддръжка.

Претоварване на обема

Внимателно обмислете относителните рискове и ползи, преди да предпишете режима на високата доза (за хроничен ITP и CIDP) при пациенти с повишен риск от тромбоза Хемолиза остра увреждане на бъбреците или обемно претоварване.

Преносими инфекциозни агенти

Тъй като привигенът се прави от човешка кръв, той може да носи риск от предаване на инфекциозни агенти (напр. Вируси вариант Creutzfeldt Jakob болест [VCJD] агент и теоретично агентът Creutzfeldt Jakob [CJD]). Рискът от предаване на инфекциозни агенти е намален чрез скрининг на плазмени донори за предварително излагане на определени тестове за вируси за наличие на определени текущи вирусни инфекции и включително етапи на инактивиране/отстраняване на вируси в производствения процес на привиген.

Съобщете за всяка инфекция, за която се смята, че е възможно предадена от Privigen на CSL Behring Pharmacovigilance на 1-866-915-6958.

Намеса в лабораторни тестове

Различни пасивно прехвърлени антитела в имуноглобулиновите препарати могат да доведат до неправилно тълкуване на резултатите от серологично изследване.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Не human data are available to indicate the presence or absence of drug-associated risk. Animal reproduction studies have not been conducted with Частен. It is not known whether Частен can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproduction capacity. Immune globulins cross the placenta from maternal circulation increasingly after 30 weeks of gestation. ¹⁶¹⁷ Частен should be given to pregnant women only if clearly needed. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects и miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% и 15- 20% respectively.

Лактация

Обобщение на риска

Не human data are available to indicate the presence or absence of drug-associated risk. The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Частен и any potential adverse effects on the breastfed infant from Частен or from the underlying maternal condition.

Педиатрична употреба

Лечение на първичен хуморален имунодефицит

Частен was evaluated in 31 pediatric subjects (19 children и 12 adolescents) with PI (prospective open label single arm multicenter clinical study). There were no apparent differences in the safety и efficacy profiles as compared to those in adult subjects. Не pediatric-specific dose requirements were necessary to achieve the desired serum IgG levels. The safety и effectiveness of Частен have not been studied in clinical trials in pediatric patients with PI who are under the age of 3.

Лечение на хронична имунна тромбоцитопенична пурпура

Безопасността и ефективността на привижаните не са установени при педиатрични пациенти с хронична ИТП, които са на възраст под 15 години.

Лечение на хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия

Безопасността и ефективността на привижаните не са установени при педиатрични пациенти с CIDP, които са на възраст под 18 години.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на привигента в PID и ITP не включват достатъчен брой субекти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Безопасността и ефективността на привилените при субекти на CIDP на възраст 65 и повече години бяха подобни на тези под 65 -годишна възраст.

Внимавайте, когато прилагате привиген на пациенти на 65 и повече години Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Do not exceed recommended doses и administer Частен at the minimum dose и infusion rate practicable.

ЛИТЕРАТУРА

1. Dalakas MC. Интравенозен имуноглобулин и серумен вискозитет: риск от утаяване на тромбоемболични събития. Неврология 1994; 44: 223-226.

2. Woodruff Rk Grigg ap firkin fc Smith il. Фатални тромботични събития по време на лечение на автоимунна тромбоцитопения с интравенозна имуноглобулин при възрастни пациенти. Ланцет 1986; 2: 217-218.

3. Wolberg As Kon Rh Monroe DM Hoffman M. Коагулационният фактор XI е замърсител в интравенозни имуноглобулинови препарати. Am J Hematol 2000; 65: 30-34.

4. Cayco Av Perazella Ma Hayslett JP. Бъбречна недостатъчност след интравенозна имунна глобулинова терапия: доклад за два случая и анализ на литературата. J am soc nephrol 1997; 8: 1788-1793.

5. Steinberger Ba Ford Sm Coleman Ta. Интравенозната имуноглобулинова терапия води до пост-инфузия хиперпротеинемия повишава серумния вискозитет и псевдохипонатриемия. Am J Hematol 2003; 73: 97-100.

6. Gabor Ep. Менингит и кожна реакция след интравенозна имунна глобулинова терапия. Ан вътрешна с 1997; 127: 1130.

7. Copelan ea Strohm Pl Kennedy MS Tutschka PJ. Хемолиза след интравенозна имунна глобулинова терапия. Трансфузия 1986; 26: 410-412.

8. Thomas MJ Misbah SA Chapel HM Jones M Elrington G Newsom-Davis J. Hemolysis след интравенозна IG с висока доза. Кръв 1993; 15: 3789.

9. Wilson Jr Bhoopalam N Fisher M. Хемолитична анемия, свързана с интравенозен имуноглобулин. Мускулен нерв 1997; 20: 1142-1145.

10. Kessary-Shoham H Levy Y Shoenfeld y Lorber M Gershon H. Напразно Прилагането на интравенозен имуноглобулин (IVIG) може да доведе до засилена секвестрация на еритроцитите. J Autoimmun 1999; 13: 129-135.

11. Kahwaji J Barker E Pepkowitz S et al. Остра хемолиза след интравенозна имуноглобулинова терапия с висока доза при пациенти със сенсибилизиране на HLA. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1993-1997.

12. Daw Z Padmore R Neurath D et al. Хемолитични трансфузионни реакции след прилагане на интравенозен имунен (гама) глобулин: анализ на серия от случаи. Трансфузия 2008; 48: 1598-1601.

13. Rizk A Corson KC Kenney L Weinstein R. Трансфузия -Рализира остра увреждане на белия дроб след инфузията на IVIG. Transfusion 2001; 41: 264-268.

16. Hammarström L Smith CIE. Плацентарен трансфер на интравенозен имуноглобулин. Lancet 1986; 1: 681.

17. Sidiropoulos d Herrmann U Morell a von Muralt G Barandun S. Трансплацентарно преминаване на интравенозен имуноглобулин през последния триместър на бременността. J Pediatr 1986; 109: 505-508.

Информация за предозиране за привиген

Предозирането може да доведе до претоварване на течности и хипервискозитет, особено при възрастни хора и при пациенти с нарушена бъбречна функция.

Противопоказания за Privigen

• Частен is contraindicated in patients who have a history of anaphylactic or severe systemic reaction to the administration of human immune globulin.
• Частен is contraindicated in patients with hyperprolinemia because it contains the stabilizer L-proline [see Описание ].
• Частен is contraindicated in IgA-deficient patients with antibodies to IgA и a history of hypersensitivity [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Клинична фармакология for Privigen

Механизъм на действие

Частен supplies a broad spectrum of opsonizing и neutralizing IgG antibodies against a wide variety of bacterial и viral agents. The mechanism of action has not been fully elucidated but may include immunomodulatory effects.

Фармакокинетика

Лечение на първичен хуморален имунодефицит

В клиничното проучване, оценяващо ефикасността и безопасността на привигента при 80 лица с PI [виж Клинични изследвания ] Серумните концентрации на общите подкласове на IgG и IgG бяха измерени при 25 лица (на възраст 13 до 69 години след 7 ^th инфузия за 3-те лица на 3-седмичния интервал на дозиране и след 5 ^th Инфузия за 22-те лица на 4-седмичния интервал на дозиране. Дозата привиген, използвана при тези лица, варира от 200 mg/kg до 714 mg/kg. След като инфузионните кръвни проби бяха взети до 21-ия ден и 28 ден за интервалите на 3-седмични и 4-седмични дозирани интервали.

Таблица 7 обобщава фармакокинетичните параметри на привигента въз основа на серумните концентрации на общия IgG.

Таблица 7. PI проучване - Фармакокинетични параметри на привиген при субекти

Въпреки че не е проведено систематично проучване за оценка на ефекта на пола и възрастта върху фармакокинетиката на привигента въз основа на малкия размер на извадката (11 мъже и 14 жени) изглежда, че клирънтът на привиген е сравнимо при мъже (NULL,27 ± 0,35 ml/ден/kg) и жени (NULL,34 ± 0,22 ml/ден/kg). При шест лица на възраст между 13 и 15 години разрешението на привиден (NULL,35 ± 0,44 ml/ден/kg) е сравнимо с това, наблюдавано при 19 възрастни лица на възраст 19 или повече години (NULL,29 ± 0,22 ml/ден/kg). Нивата на подклас на IgG, наблюдавани във фармакокинетичното проучване, са в съответствие с физиологичния модел на разпределение.

Лечение на хронична имунна тромбоцитопенична пурпура

Фармакокинетичните изследвания с привиген не се извършват при лица с хроничен ITP.

Лечение на хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия

Концентрации на корито

Както в PRIMA, така и в PATH проучвания на първия ден субектите получават индукционна доза (2 g/kg), дадена над 2 до 5 дни, последвани от дози за поддържане от 1 g/kg на всеки 3 седмици.

В проучването PRIMA от 1 -ти ден (референтен) до 2 -ия ден средната концентрация на серумната IgG корито се увеличава от 12,6 ± 3,8 g/L до 24,4 ± 7,0 g/L. На 7 -та седмица преди второто поддържащо лечение (1 g/kg), дадено над 1 или 2 дни на всеки 3 седмици, средната концентрация на IgG Trough е 17,5 ± 3,1 g/L и остава стабилна от 7 -та седмица на 19 -та седмица. В проучването на пътя от 1 -ти ден (референтен) до 5 ден средната серумна концентрация на IgG се увеличава от 12,7 ± 3,2 g/L 33,2 ± 6,9 g/л. На 7 -та седмица преди второто поддържащо лечение на (1 g/kg), дадено над 1 или 2 дни на всеки 3 седмици, средната концентрация на IgG Crough е 17,7 ± 4,0 g/L и остава стабилна от 7 -та седмица до 13 -та седмица.

След инфузионни концентрации

В проучването PRIMA от ден 1 на ден 2 след инфузионната серумна концентрация на IgG се увеличава от 28,6 ± 8,5 g/L до 40,0 ± 11,5 g/L. На 7-та седмица (след второто поддържащо лечение) концентрацията на IgG след инфузия е 32,3 ± 8,0 g/L и остава стабилна от 7-та седмица до 19-та седмица.

Клинични изследвания

Лечение на първичен хуморален имунодефицит

Проспективното многоцентрово проучване с еднократна ръка оцени безопасността на ефикасността и фармакокинетиката на привиген при възрастни и педиатрични субекти с PI, които са били лекувани в продължение на 12 месеца в 3-седмичен или 4-седмичен интервал на дозиране. Субектите варират на възраст от 3 до 69; 46 (NULL,5%) са мъже и 34 (NULL,5%) са жени; 77,5% са кавказки 15% са испаноядни, а 7,5% са афро-американски. Всички субекти са били на редовна заместителна терапия на IGIV поне 6 месеца преди да участват в проучването.

Анализът на ефикасността включва 80 лица 16 (20%) на 3-седмичния интервал на дозиране и 64 (80%) на 4-седмичния интервал на дозиране. Дозите варират от 200 mg/kg до 888 mg/kg на инфузия. Средната доза за 3-седмичния интервал е 428,3 mg/kg на инфузия; Средната доза за 4-седмичния интервал е 440,6 mg/kg на инфузия. Субектите получиха общо 1038 инфузии на Privigen 272 за 3-седмичния режим на дозиране и 766 за 4-седмичния режим на дозиране. Максималната скорост на инфузия, разрешена по време на това проучване, е била 8 mg/kg/min със 715 (69%) от инфузиите, прилагани със скорост 7 mg/kg/min или по -голяма. Основният анализ за ефикасността се основава на годишната скорост на остри сериозни бактериални инфекции (ASBI), дефинирана като пневмония бактериемия/септицемия остеомиелит/септичен артрит бактериален менингит и висцерален абсцес на субект годишно. Вторичните анализи се основават на годишната скорост на други инфекции, които са употребявани антибиотици дни извън работа/ училище/ дневна грижа или не могат да извършват нормални дейности поради болести и дни на хоспитализация. По време на 12-месечния период на проучване скоростта на ASBI е 0,08 (с горен 1-страничен 99% доверителен интервал от 0,203), който отговаря на предварително определената успеваемост по-малко от един ASBI на предмет годишно. Шест лица са имали ASBI, включително три случая на пневмония и един случай всеки от остеомиелит на септичния артрит и висцералния абсцес. Всички шест предмета завършиха изследването.

Степента на други инфекции е била 3,55 инфекции на обект годишно. Инфекциите, които се срещат най -често, са синузит (NULL,3%) назофарингит (NULL,5%) инфекция на горните дихателни пътища (NULL,8%) бронхит (NULL,8%) и ринит (NULL,8%). Сред 255 инфекции 16 (NULL,3%), срещащи се при 10 лица, се считат за тежки.

Таблица 8 обобщава резултатите от ефикасността за всички 80 лица.

Таблица 8. PI проучване - Обобщение на резултатите от ефикасността при субекти

Лечение на хронична имунна тромбоцитопенична пурпура

Проспективното многоцентрово проучване с еднократна рамена оцени безопасността на ефикасността и поносимостта на привиген при 57 лица с хроничен ITP и брой на тромбоцитите от 20 x 10 ⁹ /L или по -малко. Субектите варират на възраст от 15 до 69; 23 (NULL,4%) са мъже и 34 (NULL,6%) са жени; Всички бяха кавказки.

Субектите получават 2 g/kg доза привиген, прилаган като 1 g/kg (10 ml/kg) интравенозна инфузия дневно в продължение на 2 последователни дни и се наблюдават в продължение на 29 дни. Петдесет и три (93%) субекти са получили привиген при максимална скорост на инфузия (4 mg/kg/min [0,04 ml/kg/min]).

Основният анализ се основава на степента на отговор, определен като процент на субектите с увеличаване на броя на тромбоцитите до поне 50 x 10 ⁹ /L в рамките на 7 дни след първата инфузия (отговори). Вторичните анализи се основават на увеличаването на броя на тромбоцитите и времето за достигане на броя на тромбоцитите от поне 50 x 10 ⁹ /L Във всеки момент в рамките на периода на изследване продължителността на този отговор и регресията (намаляване на тежестта) на кръвоизлив при лица, които кървят в началото. Броят на тромбоцитите се измерва на дни 1 2 4 6 8 15 22 и 29. Допълнителни измервания на 57 и 85 дни се наблюдават при лица с брой на тромбоцитите поне 50 x 10 ⁹ /L при предишното посещение.

От 57 лица в анализа на ефикасността 46 (NULL,7%) са отговорили на привиген с увеличаване на броя на тромбоцитите до поне 50 x 10 ⁹ /L в рамките на 7 дни след първата инфузия. Долната граница на 95%доверителен интервал за процента на отговор (NULL,2%) е над предварително определената степен на отговор от 50%.

Най -високото средно увеличение на броя на тромбоцитите се наблюдава 7 дни след първата инфузия (123 х 10 ⁹ /L). Средният максимален брой на тромбоцитите е 154 х 10 ⁹ /L. Средното време за достигане на тромбоцитна реакция над 50 х 10 ⁹ /L беше 2,5 дни след първата инфузия. Двадесет и пет (43%) от 57-те лица достигнаха този отговор до 2-ия ден преди втората инфузия и 43 (75%) субекти достигнаха този отговор до 6-ия ден.

Продължителността на реакцията на тромбоцитите беше анализирана за 48 лица, постигнали отговор по всяко време след първата инфузия. Средната продължителност на реакцията на тромбоцитите при тези лица е 15,4 дни (диапазон: 1 до> 82 дни). Тридесет и шест (75%) от 48 лица поддържат отговора за поне 8,8 дни и 12 (25%) от тях за поне 21,9 дни. Пет (9%) лица поддържат отговор до 29 и два (4%) до 85 -ия ден.

Наблюдение на тежестта на кръвоизливът от изходното ниво се наблюдава в следните места за кървене: кожа (31 от 36 лица) устна кухина (11 от 11 лица) и генитуриен тракт (7 от 9 лица). Това намаление не се поддържа при всички субекти до края на 29-дневния период на проучване.

Проучване на ангажираността по постмаркетинг в хронична имунна тромбоцитопенична пурпура

Проспективното многоцентрово проучване с еднократна рамо, оценено оценява параметрите на ефикасността и безопасността при 57 субекти, третирани с IGIV с хроничен ITP с брой на тромбоцитите на <30 x 10 ⁹ /L при скрининг. Петдесет и три лица са имали анамнеза за хронична ИТП с продължителност по-голяма от 6 месеца и 4 лица, всички от които са получили предварително лечение на ITP с последващо повишаване, последвано от падания в броя на тромбоцитите, имаха продължителност от ITP по-малко от 6 месеца. Проучването изследва честотата на субектите, които отговарят на лабораторни и клинични критерии за хемолиза и е имало за цел да идентифицират антитела, които най -често се свързват с еритроцитите при лица, които имат клинично значима интраваскуларна хемолиза. Субектите варират на възраст от 18 до 65; 20 (NULL,1%) са мъже и 37 (NULL,9%) са жени; Всички бяха кавказки.

Двадесет и един (21) лица (37%) са получили 1 инфузия от 1 g/kg на ден 1 и 36 лица (63%) са получили 2 инфузии от 1 g/kg (ден 1 и ден 3). Втората инфузия се прилага въз основа на реакцията на тромбоцитите на субекта към дозата 1 ден ( <50 x 10 ⁹ /Л) и преценка на следователя.

Реакцията на тромбоцитите на крайната точка на ефикасността (увеличаване на броя на тромбоцитите поне веднъж до поне 50 x 10 ⁹ /L в рамките на 6 дни след първата инфузия) се постига при 42 лица (74%; 95% доверителен интервал [CI]: 61% до 83%).

Петнадесет лица с подозрение за хемолиза въз основа на лабораторни данни бяха насочени за независимо експертно решение по време на проучването. Комитетът за решение е избрал от 3 варианта за тяхното определяне: без хемолиза на хемолиза или клинично значима интраваскуларна хемолиза. Наборът от антитела, които най -често се свързват с еритроцитите при лица с клинично значими интраваскуларна хемолиза, не може да бъде анализиран, тъй като нито един субект не е имал клинично значима интраваскуларна хемолиза. Не са открити неправилни антитела във всеки обект; Следователно не може да се установи връзка между такива антитела и хемолитични лабораторни промени. Хемолитичните лабораторни промени най-често се срещат в не-O кръвна група (особено на кръвната група) и тези, които получават 2 инфузии. Тези лабораторни параметри се подобряват или нормализират до края на изследването по повечето субекти. Седем лица (12% от изследваната популация) с нормален хемоглобин в изходното ниво имат анормален хемоглобин на 29 -ия ден (край на изследването) с диапазон на хемоглобин от 11,2 до 13,6 g/dL.

Post-Hoc анализи се извършват с помощта на набор от дефинирани критерии за хемолиза. The hemolysis group (18 subjects 32%) met the criterion for greater than 1 g/dL drop in hemoglobin within a 21-day interval since the last IGIV administration not explained by blood loss or repeated phlebotomy were treatment-emergent DAT positive and met at least one other minor criterion (eg fall in serum haptoglobin level to below the lower limit of normal rise in lactate dehydrogenase level above the upper limit of Нормално покачване на косвен или общ билирубин до горната граница на нормалното или покачването на плазмения хемоглобин над горната граница на нормалното). Четиринадесет от 15 по-рано разгледани предполагаеми случаи на хемолиза по време на проучването бяха включени в тази пост-хок хемолиза.

Лечение на хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия (CIDP)

В бъдещото клинично проучване с еднократна рамо с отворен етикет (въздействие върху мобилността и автономията [PRIMA]) 28 лица с CIDP (13 IGIV, и 15 Igivuntreated) получиха доза за зареждане на привиген за 2 g/kg, последвано от дози за поддържане на привиген от 1 g/kg в продължение на 21 седмици с 3 седмици.

Ефективността в проучването PRIMA се основава на скоростта на респондента на привиген в сравнение с исторически контрол в коригираната оценка на възпалителната невропатия и лечението с 10 точки (INCAT). ¹⁹ Скоростта на отговор се определя като съотношението на субектите, които демонстрират клинично значимо подобрение (поне 1 точка намаляване на коригираната възпалителна невропатия причина и лечение [Incat]) между базовата линия и 25-та седмица с предварително определен праг от 35% в долната граница на 2-страничния 95% Wilson-S-Score Intervence Intervence (CI). Общият процент на респондентите в PRIMA е 61% (95% CI: 42,4% до 76,4%). Степента на отговор е била 47% в IGIV -лечение и 77% в подгрупи, заработени от IGIV. При пост-хок анализ общият процент на субектите в PRIMA, които отговориха до 10-та седмица и поддържаха отговора през 25-та седмица и нямаха объркващи промени в глюкокортикоидната/имуносупресова доза е 53,6% (95% CI: 35,8% до 70,5%).

Във второ проучване (път) със същия режим на дозиране на привиген всички 207 лица са били предварително обработени и са били рецидивирани след оттегляне на IGIV, преди да бъдат приложени привиген [виж Доза и приложение ]. The response rate was 73% (see Figure 1). Among the subset of 151 subjects in the PATH study who had deteriorated by one or more points in adjusted INCAT score following withdrawal of IGIV 137 subjects (90.7%) responded during the Частен restabilization period with an increase of one or more adjusted INCAT score points.

Общото средно време за първо коригиран INCAT реакция в PRIMA е 7,5 седмици (18 седмици в IGIV-непреодолими и 3 седмици в предварително третирани IGIV). Средното време за първо коригиран отговор на InCAT в PATH (всички предразположени IGIV) е 3,7 седмици (95% CI: 3,4 до 5,9 седмици).

Означава INCAT score in PRIMA showed a clinically meaningful improvement by 1.4 points (1.1 points for IGIV-untreated и 1.8 points for IGIV-pretreated [1.2 points in PATH]).

Фигура 1. Процент на респонденти (коригирана оценка на InCAT)

Резултатът от Съвета за медицински изследвания (MRC) в PRIMA, подобрен със средна стойност от 6,9 точки (NULL,7 точки за IGIV-Untreated и 6,1 пункта за IGIV, предварително третирани). MRC SUM SUCT в пътя се подобри със средна стойност от 3,6 точки.

Силата на захващане на доминиращ Ръката се подобрява в PRIMA със средна стойност 14,1 kPa (NULL,0 kPa за IGIV-Untreated и 10,8 kPa за предварително обработени IGIV подгрупи). Силата на сцепление на доминиращата ръка се подобри по пътя със средна 12,2 kPa. Подобни резултати са наблюдавани за не-доминиращата ръка и в двете проучвания.

ЛИТЕРАТУРА

19. Hughes Rac Donofrio P Bril V et al. Интравенозен имунен глобулин (10% пречистена каприлатна/ хроматография) за лечение на хронична възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия (ICE проучване): рандомизирано плацебо-контролирано проучване. Lancet Neurol 2008; 7: 136-44.

Информация за пациента за привиген

Информирайте пациентите за ранните признаци на реакции на свръхчувствителност към привиген (включително копривна обобщена уртикария стягане на хипотонията на гърдите и анафилаксията) и ги посъветвайте да уведомяват своя лекар, ако изпитват някой от тези симптоми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информирайте пациентите да съобщават незабавно следните признаци и симптоми на своя лекар:

• Намален изход на урина внезапно задържане на течности/оток и/или задух, което може да подскаже за проблеми с бъбреците [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Инструктирайте пациентите незабавно да съобщават симптоми на тромбоза. Тези симптоми могат да включват: болка и/или подуване на ръка или крак с топлина над засегнатата зона Предоставяне на цвета на ръка или крак, необяснима задуха на болки в гърдите или дискомфорт, който се влошава на дълбоко дишане, необяснимо изтръпване или слабост на тялото [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Силно главоболие скованост на шията Сънливост Треска чувствителност към светлинни болезнени движения на очите гадене и повръщане, което може да подскаже синдром на асептичен менингит [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Умора increased heart rate yellowing of skin or eyes и dark-colored urine which may suggest hemolysis [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Тежки проблеми с дишането Спад в кръвното налягане и треска, които могат да подскажат на трали (състояние, което обикновено се случва в рамките на 1 до 6 часа след трансфузия) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информирайте пациентите, че привигенът е направен от човешка кръв и може да съдържа инфекциозни средства, които могат да причинят заболяване (напр. Вируси на варианта Creutzfeldt-Jakob болест [VCJD] агент и теоретично агентът на CJD). Обяснете, че рискът, който привигенът може да предаде инфекциозен агент, е намален чрез скрининг на плазмените донори чрез тестване на дарена плазма за определени вирусни инфекции и чрез инактивиране или отстраняване на определени вируси по време на производството и съветване на пациентите да съобщават за всякакви симптоми, които ги засягат [вижте виж [вижте виж [вижте виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информирайте пациентите, че прилагането на IgG може да попречи на отговора на ваксините срещу вируси на живо (напр. Морлили заглуши рубеола и варицела) и ги инструктирайте да уведомяват имунизиращия си лекар за скорошна терапия с привиген [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].