Sporanox перорален разтвор

Предупреждение

Застойна сърдечна недостатъчност Сърдечни ефекти и лекарствени взаимодействия: Когато итраконазол се прилага интравенозно на кучета и здрави човешки доброволци бяха наблюдавани отрицателни инотропни ефекти. Ако признаци или симптоми на застойно сърдечна недостатъчност Възникване по време на прилагане на Sporanox® (итраконазол) Устният разтвор на устния разтвор Продължаващата употреба на Sporanox® трябва да бъде преоценена. (Вижте Противопоказания ПредупреждениеS ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Лекарствени взаимодействия Нежелани реакции : След маркетинг опит и Клинична фармакология : Специални популации за повече информация .)

Лекарствени взаимодействия: Coadministration of cisapride илиal midazolam nisoldipine felodipine pimozide quinidine dofetilide triazolam levacetylmethadol (levomethadyl) lovastatin simvastatin ergot alkaloids such as dihydroergotamine ergometrine (ergonovine) ergotamine и methylergometrine (methylergonovine) или methadone with Sportanox® (itraconazole) Capsules или Oral Solution is contraindicated. SPORANOX® мощна цитохром P450 3A4 Изоензимна система (CYP3A4) може да увеличи плазмените концентрации на лекарства, метаболизирани по този път. Сериозни сърдечно -съдови събития, включително QT удължаване на торсадите de pointes вентрикуларен тахикардия Сърдечно спиране и/или внезапна смърт са настъпили при пациенти, използващи цисаприд пимозид метадон левацетилметадол (левометадил) или хинидин, съпоставен с Sporanox® и/или други инхибитори на CYP3A4. (Вижте Противопоказания ПредупреждениеS и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Лекарствени взаимодействия За повече информация .)

Описание за перорален разтвор на Sporanox

Sporanox® е името на марката за итраконазол синтетичен триазол противогъбичен агент. Итраконазол е рацемична смес от 1: 1: 1: 1 от четири диастереома (две енантиомерни двойки), всеки от които притежава три хирални центъра. Той може да бъде представен от следната структурна формула и номенклатура:

(±) -1-[(r*)-sec-бутил] -4- [p- [4- [p-[[(2r*4s*)-2- (24-дихлорофенил) -2- (1H-124-триазол-1ylmethyl) -13-диоксолан-4-ил] метоксия] фенил] -1-пиперазинил] фенил]--ил ² -124-триазолин-5-една смес с (±) -1-[(r*)-sec-бутил] -4- [p- [4- [p-[[(2s*4r*)-2- (24-дихлорофенил) -2- (1H124-триазол-1-илметил) -13-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил] фенил]-фенил] -1-пиперазинил] фенил]-. ² -124TRIAZOLIN-5-ONE

или

(±) -1-[(rs) -sec-бутил] -4- [p- [4- [p-[((2R4S) -2- (24-дихлорофенил) -2- (1H-124-триазол-1ylmethyl) -13-диоксолан-4-ил] метоксия] фенил] -1-пиперазинил]-фенил]-Δ ² -124-триазолин-5-един.

Итраконазол има молекулна формула на C35H38Cl2N8O4 и молекулно тегло 705,64. Той е бял до леко жълтеникав прах. Той е неразтворим във вода много леко разтворим в алкохоли и свободно разтворим в дихлорометан. Той има PKA от 3,70 (на базата на екстраполация на стойности, получени от метанолни разтвори) и коефициент на дял (N-октанол/вода) от 5.66 при рН 8.1.

Устният разтвор на Sporanox® (итраконазол) съдържа 10 mg итраконазол на ml, разтворен от хидроксипропил-β-циклодекстрин (400 mg/ml) като молекулен комплекс за включване. Пероралният разтвор на Sporanox® е чист и жълтеникав цвят с целево рН от 2. Други съставки са пропилен пропилен гликол на хидрохлоринова киселина воден натриев хидроксид натриев захарин сорбитол черешов аромат 1 аромат на череша 2 и карамелен аромат.

Използване за перорален разтвор на Sporanox

Sportanox ^® (Итраконазол) Оралният разтвор е показан за лечение на орофарингеална и хранопроводна кандидоза.

(Вижте Клинична фармакология : Специални популации ПредупреждениеS и Нежелани реакции : След маркетинг опит За повече информация.)

Дозировка за перорален разтвор на Sporanox

Лечение на орофарингеална и хранопроводна кандидоза

Разтворът трябва да се забие енергично в устата (10 ml наведнъж) за няколко секунди и да се поглъща.

Препоръчителната доза Sporanox ^® (Итраконазол) Орален разтвор за орофарингеална кандидоза е 200 mg (20 ml) дневно в продължение на 1 до 2 седмици. Клиничните признаци и симптоми на орофарингеална кандидоза обикновено се разрешават в рамките на няколко дни.

За пациенти с орофарингеална кандидоза неотговаряща/рефрактерна за лечение с флуконазолови таблетки препоръчителната доза е 100 mg (10 ml) B.I.D. За пациенти, реагиращи на терапевтична клинична реакция, ще се наблюдава след 2 до 4 седмици. Може да се очаква пациентите да се рецидивират малко след прекратяване на терапията. Ограничени данни за безопасността на дългосрочната употреба (> 6 месеца) на Sporanox ^® Понастоящем са достъпни орални разтвори.

Препоръчителната доза Sporanox ^® Пероралният разтвор за кандидозата на хранопровода е 100 mg (10 ml) дневно за минимално третиране от три седмици. Лечението трябва да продължи 2 седмици след разрешаване на симптомите. Дози до 200 mg (20 ml) на ден могат да се използват въз основа на медицинска преценка за реакцията на пациента на терапията.

Sportanox ^® Орален разтвор и sporanox ^® Капсулите не трябва да се използват взаимозаменяемо. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат sporanox ^® Орален разтвор без храна, ако е възможно. Само sporanox ^® Оралният разтвор е демонстриран ефективен за орална и/или езофагеална кандидоза.

За какво е валериански корен за добро за

Използване при пациенти с бъбречно увреждане

Ограничени данни са достъпни за използването на перорален итраконазол при пациенти с бъбречно увреждане. Трябва да се внимава, когато това лекарство се прилага при тази популация на пациентите. (Вижте Клинична фармакология : Специални популации и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Използване при пациенти с чернодробно увреждане

Ограничени данни са достъпни за използването на перорален итраконазол при пациенти с чернодробно увреждане. Трябва да се внимава, когато това лекарство се прилага при тази популация на пациентите. (Вижте Клинична фармакология : Специални популации ПредупреждениеS и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Колко се доставя

Съхранение и обработка

Sportanox ^® (Итраконазол) Орален разтвор се предлага в 150 мл кехлибарени стъклени бутилки ( NDC 50458-295-15), съдържащ 10 mg итраконазол на ml.

Съхранявайте на или под 25 ° C (77 ° F). Не замръзвайте.

Произведено за: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560 USA. Ревизиране: февруари 2024 г.

Странични ефекти fили Sportanox Oral Solution

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Sportanox ^® е свързан с редки случаи на сериозна хепатотоксичност, включително чернодробна недостатъчност и смърт. Някои от тези случаи нямаха нито съществуващо чернодробно заболяване, нито сериозно основно медицинско състояние. Ако се развият клинични признаци или симптоми, които са в съответствие с лечението на чернодробните заболявания, трябва да бъдат прекратени и да се извърши тестване на чернодробната функция. Рисковете и ползите от sporanox ^® използването трябва да бъде преоценено. (Вижте ПредупреждениеS: Чернодробни ефекти и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Хепатотоксичност и Информация за пациента .)

Нежелани събития, съобщени при изпитвания за кандидоза на орофарингеал или хранопровода

Данните от неблагоприятен опит в САЩ са получени от 350 имунокомпрометирани пациенти (332 серопозитивни/СПИН за ХИВ), лекувани за орофарингеална или хранопроводна кандидоза. Таблица 3 по -долу са изброени нежелани събития, докладвани от поне 2% от пациентите, лекувани със Sporanox ^® Орален разтвор в клиничните изпитвания в САЩ. Данните за пациенти, получаващи сравнителни средства в тези изпитвания, са включени за сравнение.

Таблица 3: Обобщение на нежеланите събития, отчетени от ≥2% от споранокса ^® Лекувани пациенти в клинични изпитвания в САЩ (Общо)

Нежелани събития, съобщени от по -малко от 2% от пациентите в клинични изпитвания в САЩ с Sporanox ^® included: adrenal insufficiency asthenia back pain dehydration dyspepsia dysphagia flatulence gynecomastia hematuria hemorrhoids hot flushes implantation complication infection unspecified injury insomnia male breast pain myalgia pharyngitis pruritus rhinitis rigors stomatitis ulcerative taste perversion tinnitus upper respiratory tract infection vision abnormal and Намаляване на теглото. Съобщава се за хипокалиемия на оток и менструални нарушения в клинични изпитвания с итраконазолни капсули.

Нежелани събития, съобщени от други клинични изпитвания

Сравнително клинично изпитване при пациенти, които са получили интравенозен итраконазол, последвано от sporanox ^® Орален разтвор или получен амфотерицин В съобщават за следните нежелани събития в интравенозно/sporanox на итраконазол ^® Oral Solution treatment arm which are not listed above in the subsection Adverse Events Reported in Oropharnyngeal or Esophageal Candidiasis Trials or listed below as post-marketing reports of adverse drug reactions: serum creatinine increased blood urea nitrogen increased renal function abnormal hypocalcemia hypomagnesemia hypophosphatemia hypotension tachycardia and pulmonary infiltration.

В допълнение, следните нежелани лекарствени реакции са съобщени при пациенти, участвали в sporanox ^® Клинични изпитвания за перорален разтвор

Сърдечни разстройства: сърдечна недостатъчност;

Общи разстройства и условия на администрация: оток;

Хепатобилиарни нарушения: Хипербилирубинемия на чернодробна недостатъчност;

Метаболизъм и разстройства на храненето: хипокалиемия;

Репродуктивна система и нарушения на гърдите: Менструално разстройство

Следва списък на допълнителни нежелани лекарствени реакции, свързани с итраконазол, които са докладвани в клинични изпитвания на Sporanox ^® Капсули и итраконазол IV, изключвайки възпалението на инжектирането на нежелания реакционен термин, което е специфично за инжекционния път на приложение:

Сърдечни разстройства: Ляв камерна недостатъчност;

Стомашно -чревни разстройства: стомашно -чревно разстройство;

Общи разстройства и условия на администрация: направете оток;

Хепатобилиарни нарушения: жълтеница hepatic function abnилиmal;

Разследвания: Аланин аминотрансфераза повишава аспартат аминотрансфераза повишена кръвна алкална алкална фосфатаза повишена кръвна лактат дехидрогеназа повишена гамаглутамилтрансфераза повишен анализ на урината ненормален;

Метаболизъм и разстройства на храненето: хипергликемия хиперкалиемия;

Нарушения на нервната система: сънливост;

Психиатрични разстройства: объркванеal state;

Бъбречни и уринарни разстройства: бъбречно увреждане;

Дихателни гръдни и медиастинални нарушения: дисфония; Кожни и подкожни тъканни нарушения: обрив еритематозен;

Съдови нарушения: В допълнение към хипертонията следните нежелани лекарствени реакции са съобщени само при деца, които са участвали в Sporanox ^® Клинични изпитвания за перорален разтвор: mucosal inflammation.

След маркетинг опит

Нежелани лекарствени реакции, които за първи път са идентифицирани по време на опит след маркетинг със Sporanox ^® (Всички формулировки) са изброени в таблица 4 по -долу. Тъй като тези реакции се съобщават доброволно от популация с несигурен размер надеждно оценяване на тяхната честота или установяване на причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства, не винаги е възможно.

ваксина за варицела за странични ефекти на възрастни

Таблица 4: Доклади след маркетинг на нежелани лекарствени реакции

Има ограничена информация за използването на sporanox ^® по време на бременност. Cases of congenital abnormalities including skeletal genitourinary tract cardiovascular and ophthalmic malformations as well as chromosomal and multiple malformations have been reported during post-marketing experience. Причинно -следствена връзка със Sporanox ^® не е установено. (Вижте Клинична фармакология : Специални популации Противопоказания ПредупреждениеS и Лекарствени взаимодействия За повече информация.)

Лекарствени взаимодействия fили Sportanox Oral Solution

Ефект на Sporanox ^® Върху други лекарства

Итраконазол и its majили metabolite hydroxy-itraconazole are potent CYP3A4 inhibitилиs. Итраконазол is an inhibitили of the drug transpилиters P-glycoprotein и breast cancer resistance protein (BCRP). Consequently Sportanox ^® има потенциал да взаимодейства с много съпътстващи лекарства, което води до повишени или понякога намалени концентрации на съпътстващите лекарства. Повишените концентрации могат да увеличат риска от нежелани реакции, свързани със съпътстващото лекарство, което може да бъде тежко или животозастрашаващо в някои случаи (например удължаване на QT Съвет Респираторна депресия Чернодробни нежелани реакции реакции на свръхчувствителност Миелосупресия хипотония Припадъци Angioedema Atrial Fibrilation Bradycardia priapism). Намалените концентрации на съпътстващи лекарства могат да намалят тяхната ефикасност. Таблицата по -долу изброява примери за лекарства, които могат да имат техните концентрации, засегнати от итраконазол, но това не е изчерпателен списък.

Обърнете се към одобреното етикетиране на продукта, за да се запознаете с пътищата за взаимодействие рисков потенциал и специфични действия, които трябва да се предприемат по отношение на всяко съпътстващо лекарство преди започване на терапия със Sporanox ^® .

Въпреки че много от клиничните лекарствени взаимодействия в таблица 1 по -долу се основават на информация с подобен азолов противогъбичен кетоконазол, се очаква да се появят тези взаимодействия с Sporanox ^® .

Таблица 1: лекарствени взаимодействия със Sporanox ^® които засягат съпътстващото лекарство

Ефект на други лекарства върху sporanox ^®

Итраконазол is mainly metabolized through CYP3A4. Other substances that either share this metabolic pathway или modify CYP3A4 activity may influence the pharmacokinetics of itraconazole. Some concomitant drugs have the potential to interact with Sportanox ^® което води до увеличаване или понякога намалени концентрации на sporanox ^® . Повишените концентрации могат да увеличат риска от нежелани реакции, свързани с Sporanox ^® . Намалените концентрации могат да намалят sporanox ^® Ефикасност.

Таблицата по -долу изброява примери за лекарства, които могат да повлияят на концентрациите на итраконазол, но не е изчерпателен списък. Обърнете се към одобреното етикетиране на продукта, за да се запознаете с пътищата за взаимодействие рисков потенциал и специфични действия, които трябва да се предприемат по отношение на всяко съпътстващо лекарство преди започване на терапия със Sporanox ^® .

Въпреки че много от клиничните лекарствени взаимодействия в таблица 2 по -долу се основават на информация с подобен азолов противогъбичен кетоконазол, се очаква да се появят тези взаимодействия с Sporanox ^® .

Таблица 2: Взаимодействия с лекарства с други лекарства, които засягат Sporanox ^® Примери за концентрации на съпътстващи лекарства в рамките на

Педиатрична популация

Изследванията за взаимодействие са проведени само при възрастни.

Предупреждения fили Sportanox Oral Solution

Чернодробни ефекти

Sportanox ^® е свързан с редки случаи на сериозна хепатотоксичност, включително чернодробна недостатъчност и смърт. Някои от тези случаи нямаха нито съществуващо чернодробно заболяване, нито сериозно основно медицинско състояние и някои от тези случаи се развиват в рамките на първата седмица от лечението. Ако се развият клинични признаци или симптоми, които са в съответствие с лечението на чернодробните заболявания, трябва да бъдат прекратени и да се извърши тестване на чернодробната функция. Продължава Sporanox ^® Използване или повторно възстановяване на лечението със Sporanox ^® е силно обезкуражен, освен ако няма сериозна или животозастрашаваща ситуация, при която очакваната полза надхвърля риска. (Вижте Информация за пациента и Нежелани реакции .)

Сърдечни дисритмии

Животващи сърдечни дисритмии и/или внезапна смърт са настъпили при пациенти, използващи лекарства като метадон на цизаприд пимозид или хинидин, едновременно със споранокс ^® и/или other CYP3A4 inhibitилиs. Concomitant administration of these drugs with Sportanox ^® е противопоказано. (Вижте Предупреждение за кутия Противопоказания и Лекарствени взаимодействия .)

Сърдечно заболяване

Sportanox ^® Оралният разтвор не трябва да се използва при пациенти с данни за камерна дисфункция, освен ако ползата ясно надвишава риска. За пациенти с рискови фактори за застойна сърдечна недостатъчност лекарите трябва внимателно да преразглеждат рисковете и ползите от Sporanox ^® терапия. Тези рискови фактори включват сърдечни заболявания като исхемична и клапаварна болест; значителна белодробна болест като хронична обструктивна белодробна болест; и бъбречна недостатъчност и други едематозни разстройства. Такива пациенти трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на CHF трябва да се лекуват с повишено внимание и трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на CHF по време на лечението. Ако признаци или симптоми на CHF се появят по време на прилагане на sporanox ^® Монитор на орален разтвор внимателно и разгледайте други алтернативи за лечение, които могат да включват прекратяване на sporanox ^® Прилагане на орално решение.

Итраконазол has been shown to have a negative inotropic effect. When itraconazole was administered intravenously to anesthetized dogs a dose-related negative inotropic effect was documented. In a healthy volunteer study of itraconazole intravenous infusion transient asymptomatic decreases in left ventricular ejection fraction were observed using gated SPECT imaging; these resolved befилиe the next infusion 12 hours later.

Sportanox ^® е свързан с съобщения за застойна сърдечна недостатъчност. При опит на пазара сърдечната недостатъчност се съобщава по-често при пациенти, получаващи обща дневна доза от 400 mg, въпреки че има и случаи, докладвани сред тези, които получават по-ниски общи дневни дози.

Блокерите на калциеви канали могат да имат отрицателни инотропни ефекти, които могат да бъдат добавки към тези на итраконазол. В допълнение итраконазол може да инхибира метаболизма на блокерите на калциевите канали. Следователно трябва да се използва предпазливост при съвместно администриране на блокерите на итраконазол и калциеви канали поради повишен риск от CHF. Съпътстващо приложение на Sporanox ^® и felodipine или nisoldipine is contraindicated.

Съобщава се за случаи на CHF периферни оток и белодробен оток в периода след пускането на пазара сред пациентите, лекувани за онихомикоза и/или системни гъбични инфекции. (Вижте Противопоказания Клинична фармакология : Специални популации Лекарствени взаимодействия и Нежелани реакции : След маркетинг опит За повече информация.)

Потенциал за взаимодействие

Sportanox ^® има потенциал за клинично важни лекарствени взаимодействия. Съвместното приложение на специфични лекарства с итраконазол може да доведе до промени в ефикасността на итраконазол и/или съвместните животозастрашаващи ефекти на лекарството и/или внезапна смърт. Лекарствата, които са противопоказани, не се препоръчват или препоръчват за употреба с повишено внимание в комбинация с итраконазол, са изброени в Лекарствени взаимодействия .

Взаимозаменяемост

Sportanox ^® (Итраконазол) Орален разтвор и споранокс ^® Капсулите не трябва да се използват взаимозаменяемо. Това е така, защото експозицията на лекарства е по -голяма при пероралния разтвор, отколкото при капсулите, когато се дава една и съща доза лекарство. Само sporanox ^® Оралният разтвор е демонстриран ефективен за орална и/или езофагеална кандидоза.

Хидроксипропил-β-циклодекстрин

Sportanox ^® Пероралният разтвор съдържа експлоатационния хидроксипропил-β-циклодекстрин, който произвежда аденокарциноми в аденокарциномите с голямо черво и екзокринни панкреати в изследване на карциногенността на плъхове. Тези открития не са наблюдавани при подобно проучване на карциногенността на мишката. Клиничната значимост на тези аденокарциноми е неизвестна. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта .)

Лечение на силно неутропенични пациенти

Sportanox ^® Орален разтвор като лечение на орофарингеална и/или кандидоза на хранопровода не е изследван при силно неутропенични пациенти. Поради своите фармакокинетични свойства sporanox ^® Оралният разтвор не се препоръчва за започване на лечение при пациенти с незабавен риск от системна кандидоза.

Предпазни мерки fили Sportanox Oral Solution

Хепатотоксичност

Наблюдавани са редки случаи на сериозна хепатотоксичност при sporanox ^® Лечение, включително някои случаи в рамките на първата седмица. Препоръчва се мониторингът на чернодробната функция да бъде разгледан при всички пациенти, получаващи sporanox ^® . Лечението трябва да бъде спряно незабавно и да се провежда тестване на чернодробната функция при пациенти, които развиват признаци и симптоми, предполагащи дисфункция на черния дроб.

Невропатия

Ако се появи невропатия, това може да се дължи на sporanox ^® Орален разтвор Лечението трябва да бъде прекратено.

Кистозна фиброза

Ако пациент с кистозна фиброза не отговаря на sporanox ^® Трябва да се обърне внимание на оралния разтвор за преминаване към алтернативна терапия (виж Клинична фармакология : Специални популации ).

Загуба на слуха

Преходна или постоянна загуба на слуха has been repилиted in patients receiving treatment with itraconazole. Няколко of these repилиts included concurrent administration of quinidine which is contraindicated (see Предупреждение за кутия : Лекарствени взаимодействия Противопоказания : Лекарствени взаимодействия и Лекарствени взаимодействия ). The hearing loss usually resolves when treatment is stopped but can persist in some patients.

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Итраконазол

Итраконазол showed no evidence of carcinogenicity potential in mice treated илиally fили 23 months at dosage levels up to 80 mg/kg/day (approximately 1 time the maximum recommended human dose [MRHD] of 400 mg/day based on body surface area comparisons). Male rats treated with 25 mg/kg/day (0.6 times the MRHD based on body surface area comparisons) had a slightly increased incidence of soft tissue sarcoma. These sarcomas may have been a consequence of hyperхолестеролemia which is a response of rats but not dogs или humans to chronic itraconazole administration. Female rats treated with 50 mg/kg/day (1.2 times the MRHD based on body surface area comparisons) had an increased incidence of squamous cell carcinoma of the lung (2/50) as compared to the untreated group. Although the occurrence of squamous cell carcinoma in the lung is extremely uncommon in untreated rats the increase in this study was not statistically significant.

Итраконазол produced no mutagenic effects when assayed in DNA repair test (unscheduled DNA synthesis) in primary rat hepatocytes in Ames tests with Salmonella typhimurium (6 щама) и Те изложиха студ В тестовете за мутация на гена на миши лимфоми при тест за рецесивна смъртоносна мутация (Drosophila melanogaster) при тестове за хромозомна аберация в човешки лимфоцити в тест за клетъчна трансформация с C3H/10T½ C18 мишка ембрионе доминиращ Тест за смъртоносна мутация при мъжки и женски мишки и при микронуклеус тестове при мишки и плъхове.

Итраконазол did not affect the fertility of male или female rats treated илиally with dosage levels of up to 40 mg/kg/day (1 time the MRHD based on body surface area comparisons) even though parental toxicity was present at this dosage level. Mилиe severe signs of parental toxicity including death were present in the next higher dosage level 160 mg/kg/day (4 times the MRHD based on body surface area comparisons).

Хидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD)

Хидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD) е разтворимият екстрапиент, използван в Sporanox ^® Орален разтвор.

Установено е, че хидроксипропил-β-циклодекстринът (HP-β-CD) произвежда неоплазми в дебелото черво при 5000 mg/kg/ден в канцерогенността на плъхове. Тази доза е около 3 пъти количество, съдържащо се в препоръчителната клинична доза sporanox ^® Орален разтвор (16 g) въз основа на сравненията на повърхността на тялото. Клиничната значимост на тази констатация е неизвестна. Малко по-високата честота на аденокарциномите в големите черва е свързана с хипертрофичните/хиперпластичните и възпалителни промени в лигавицата на дебелото черво, породени от индуцирани от HP-β-CD повишени осмотични сили.

В допълнение е установено, че HP-β-CD произвежда панкреатична екзокринна хиперплазия и неоплазия, когато се прилага перорално на плъхове при дози от 500 2000 или 5000 mg/kg/ден в продължение на 25 месеца. Аденокарциномите на екзокринния панкреас, произведени при лекуваните животни, не са наблюдавани в нелекуваната група и не се съобщават в историческите контроли. Максималната препоръчителна клинична доза sporanox ^® Оралният разтвор съдържа приблизително 3,3 пъти повече от количеството HP-β-CD, както е в дозата от 500 mg/kg/ден въз основа на сравненията на площта на телесната повърхност. Тази констатация не е наблюдавана при изследването на карциногенността на мишката при дози от 500 2000 или 5000 mg/kg/ден за 22-23 месеца. Тази констатация не е наблюдавана и при 12-месечно изследване на токсичността при кучета или в двугодишно изследване на токсичността при женски маймуни на циномолгус.

Тъй като развитието на туморите на панкреаса може да бъде свързано с митогенно действие на холецистокинин и тъй като няма доказателства, че холецистокининът има митогенно действие при човека, клиничното значение на тези открития е неизвестно.

HP-β-CD няма антифертилен ефект и не е мутагенен.

Бременност

Тератогенни ефекти

Итраконазол was found to cause a dose-related increase in maternal toxicity embryotoxicity и teratogenicity in rats at dosage levels of approximately 40-160 mg/kg/day (1-4 times the MRHD based on body surface area comparisons) и in mice at dosage levels of approximately 80 mg/kg/day (1 time the MRHD based on body surface area comparisons). Итраконазол has been shown to cross the placenta in a rat model. In rats the teratogenicity consisted of majили skeletal defects; in mice it consisted of encephaloceles и/или macroglossia.

Sportanox ^® Пероралният разтвор съдържа експлоатационния хидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD). HP-β-CD няма директен ембриотоксичен и няма тератогенен ефект.

Няма проучвания при бременни жени. Sporanox ^® трябва да се използва при бременност само ако ползата надвишава потенциалния риск. Високо ефективната контрацепция трябва да бъде продължена през целия Sporanox ^® терапия и за 2 месеца след края на лечението.

По време на маркетинговия опит са съобщени случаи на вродени аномалии. (Вижте Нежелани реакции : След маркетинг опит .)

Кърмещи майки

Итраконазол is excreted in human milk; therefилиe the expected benefits of Sportanox ^® Терапията за майката трябва да се претегля срещу потенциалния риск от излагане на итраконазол на бебето. Центровете за обществено здраве на САЩ за контрол и превенция на заболяванията съветват заразените с ХИВ жени да не кърмят, за да избегнат потенциалното предаване на ХИВ на неинфектирани бебета.

Педиатрична употреба

Ефикасността и безопасността на sporanox ^® не са установени при педиатрични пациенти.

Дългосрочните ефекти на итраконазола върху растежа на костите при деца са неизвестни. В три проучвания на токсикологията, използващи костни дефекти, индуцирани от итраконазол, при нива на доза до 20 mg/kg/ден (NULL,5 пъти повече от MRHD от 400 mg въз основа на сравненията на повърхността на тялото). Индуцираните дефекти включват намалена активност на костната плоча, изтъняване на Zona Compacta на големите кости и повишена крехкост на костите. При ниво на доза 80 mg/kg/ден (2 пъти по -голям от MRHD на базата на сравнения на повърхността на тялото) за 1 година или 160 mg/kg/ден (4 пъти по -голям от MRHD въз основа на сравненията на повърхността на тялото) за 6 месеца итраконазол индуцира малка зъбна пулпа с хипоклуларен вид при някои плъхове.

Гериатрична употреба

Клинични проучвания на Sporanox ^® Устният разтвор не включва достатъчен брой субекти на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. То

се препоръчва да се използва sporanox ^® Орален разтвор при тези пациенти само ако се установи, че потенциалната полза надвишава потенциалните рискове. Като цяло се препоръчва да се вземе предвид подборът на дозата за възрастен пациент, отразяващ по -голямата честота на намалената чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстващо заболяване или друга лекарствена терапия.

Преходна или постоянна загуба на слуха has been repилиted in elderly patients receiving treatment with itraconazole. Няколко of these repилиts included concurrent administration of quinidine which is contraindicated (see Предупреждение за кутия : Лекарствени взаимодействия Противопоказания : Лекарствени взаимодействия и Лекарствени взаимодействия ).

Бъбречно увреждане

Ограничени данни са достъпни за използването на перорален итраконазол при пациенти с бъбречно увреждане. Излагането на итраконазол може да бъде по -ниско при някои пациенти с бъбречно увреждане. Трябва да се внимава, когато при тази популация на пациентите се прилага и итраконазол и може да е необходимо коригиране на дозата. (Вижте Клинична фармакология : Специални популации и Доза и приложение .)

Чернодробно увреждане

Ограничени данни са достъпни за използването на перорален итраконазол при пациенти с чернодробно увреждане. Трябва да се внимава, когато това лекарство се прилага при тази популация на пациентите. Препоръчва се пациентите с нарушена чернодробна функция да бъдат внимателно наблюдавани при приемане на sporanox ^® . Препоръчва се продължителният елиминационен полуживот на итраконазол, наблюдаван при клиничното изпитване с единична орална доза с капсули на итраконазол при пациенти с цироза, при решаване на терапия с други лекарства, метаболизирани от CYP3A4.

При пациенти с повишени или анормални чернодробни ензими или активно чернодробно заболяване или които са имали токсичност на черния дроб с други лекарства лечение със споранокс ^® е силно обезкуражен, освен ако няма сериозна или животозастрашаваща ситуация, при която очакваната полза надхвърля риска. It is recommended that liver function monitoring be done in patients with pre-existing hepatic function abnormalities or those who have experienced liver toxicity with other medications. (Вижте Клинична фармакология : Специални популации и Доза и приложение .)

Информация за предозиране за перорален разтвор на Sporanox

Итраконазол is not removed by dialysis. In the event of accidental overdosage suppилиtive measures should be employed. Contact a certified poison контрол center fили the most up to date infилиmation on the management of Sportanox ^® (Итраконазол) Предоставяне на орален разтвор (1-800-222-1222 или www.poison.org). Като цяло нежелани събития, съобщавани при предозиране, са в съответствие с нежеланите реакции на лекарството, които вече са изброени в този пакет вложка за итраконазол. (Вижте Нежелани реакции .)

Противопоказания за перорален разтвор на Sporanox

Застойна сърдечна недостатъчност

Sportanox ^® (Итраконазол) Оралният разтвор не трябва да се прилага на пациенти с данни за камерна дисфункция, като застойна сърдечна недостатъчност (CHF) или анамнеза за CHF, с изключение на лечението на животозастрашаващи или други сериозни инфекции. (Вижте Предупреждение за кутия ПредупреждениеS Лекарствени взаимодействия - Блокери на калциеви канали Нежелани реакции : След маркетинг опит и Клинична фармакология : Специални популации .)

Лекарствени взаимодействия

Съвместното приложение на редица субстрати на CYP3A4 е противопоказано с Sporanox ^® . Some examples of drugs for which plasma concentrations increase are: methadone disopyramide dofetilide dronedarone quinidine isavuconazole ergot alkaloids (such as dihydroergotamine ergometrine (ergonovine) ergotamine methylergometrine (methylergonovine)) irinotecan lurasidone oral midazolam pimozide Триазолам фелодипин Низолдипин Ивабрадин Ранолазин Еплеренон Цисаприд Налоксегол Ломитапид Ловастатин Симвастатин Avanafil Ticagrelor Finerenone Voclosporin. In addition coadministration with colchicine fesoterodine and solifenacin is contraindicated in subjects with varying degrees of renal or hepatic impairment and coadministration with eliglustat is contraindicated in subjects that are poor or intermediate metabolizers of CYP2D6 and in subjects taking strong or moderate CYP2D6 inhibitors. (Вижте Лекарствени взаимодействия Раздел за конкретни примери.) Това увеличаване на концентрациите на лекарството, причинено от съвместно приложение с итраконазол, може да увеличи или удължи както фармакологичните ефекти, така и/или нежеланите реакции към тези лекарства. Например повишените плазмени концентрации на някои от тези лекарства могат да доведат до удължаване на QT и камерна тахиархитмии, включително появата на Torsade de насочва потенциално фатална аритмия. Някои конкретни примери са изброени в Лекарствени взаимодействия .

Странични ефекти от контрастното багрило на ЯМР

Коадминацията с Venetoclax е противопоказана при пациенти с CLL/SLL по време на инициирането на дозата и фазата на увеличаване на венетоклакса поради потенциала за повишен риск от синдром на туморен лизис.

Sportanox ^® е противопоказано за пациенти, които са проявили свръхчувствителност към итраконазол. Има ограничена информация относно кръстосаната чувствителност между итраконазол и други азолни противогъбични средства. Трябва да се използва предпазливост при предписване на sporanox ^® на пациенти с свръхчувствителност към други азоли.

Клинична фармакология fили Sportanox Oral Solution

Фармакокинетика и метаболизъм

Итраконазол

Общи фармакокинетични характеристики

Върховите плазмени концентрации се достигат в рамките на 2,5 часа след прилагането на устния разтвор. В резултат на нелинейната фармакокинетика ираконазол се натрупва в плазмата по време на многократно дозиране. Концентрациите в стационарно състояние обикновено се достигат в рамките на около 15 дни с стойности на CMAX и AUC с 4 до 7 пъти по-високи от тези, наблюдавани след една доза. Стойностите на CMAX в стационарно състояние от около 2 µg/ml се достигат след перорално приложение от 200 mg веднъж дневно. Терминалният полуживот на итраконазол обикновено варира от 16 до 28 часа след единична доза и се увеличава до 34 до 42 часа с многократна доза. След като лечението бъде спряно итраконазол плазмените концентрации, намаляват до почти неоткриваема концентрация в рамките на 7 до 14 дни в зависимост от дозата и продължителността на лечението. Итараконазол Средното общо плазмен клирънс след интравенозно приложение е 278 ml/min. Итараконазолният клирънс намалява при по -високи дози поради наситения чернодробен метаболизъм.

Абсорбция

Итраконазол is rapidly absилиbed after administration of the илиal solution. Peak plasma concentrations of itraconazole are reached within 2.5 hours following administration of the илиal solution under fasting conditions. The observed absolute bioavailability of itraconazole under fed conditions is about 55% и increases by 30% when the илиal solution is taken in fasting conditions. Итраконазол exposure is greater with the илиal solution than with the capsule fилиmulation when the same dose of drug is given. (see ПредупреждениеS .)

Разпределение

По-голямата част от итраконазола в плазмата е обвързана с протеин (NULL,8%), като албуминът е основният компонент на свързване (NULL,6% за хидрокси-метаболита). Има и подчертан афинитет към липиди . Само 0,2% от итраконазола в плазмата присъстват като свободно лекарство. Итраконазол се разпределя в голям очевиден обем в тялото (> 700 L), което предполага широко разпределение в тъканите. Установено е, че концентрациите в белодробния бъбречен черен костен далак и мускул са с два до три пъти по -високи от съответните концентрации в плазмата и усвояването в кожата на кератиновите тъкани по -специално до четири пъти по -високо. Концентрациите в цереброспиналната течност са много по -ниски, отколкото в плазмата.

Метаболизъм

Итраконазол is extensively metabolized by the liver into a large number of metabolites. In vitro Проучванията показват, че CYP3A4 е основният ензим, участващ в метаболизма на итраконазол. Основният метаболит е хидрокси-атраконазол, който има in vitro противогъбична активност, сравнима с итраконазол; Плазмените концентрации на този метаболит са около два пъти повече от тези на итраконазол.

Екскреция

Итраконазол is excreted mainly as inactive metabolites in urine (35%) и in feces (54%) within one week of an илиal solution dose. Renal excretion of itraconazole и the active metabolite hydroxy-itraconazole account fили less than 1% of an intravenous dose. Based on an илиal radiolabeled dose fecal excretion of unchanged drug ranges from 3% to 18% of the dose.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Ограничени данни са достъпни за използването на перорален итраконазол при пациенти с бъбречно увреждане. Фармакокинетично проучване, използващо единична 200 mg перорална доза итраконазол, се провежда при три групи пациенти с бъбречно увреждане (уремия: n = 7; хемодиализа: n = 7; и непрекъсната амбулаторна перитонеална диализа: n = 5). При уремични лица със среден креатинин клирънс от 13 ml/min. × 1,73 m ² Експозицията на базата на AUC беше леко намалена в сравнение с нормалните параметри на популацията. Това проучване не демонстрира значителен ефект от хемодиализа или непрекъсната амбулаторна перитонеална диализа върху фармакокинетиката на итраконазол (TMAX CMAX и AUC0-8H). Плазмените профили на концентрация срещу времето показват широко изменение на интерсубекта и в трите групи.

След единична интравенозна доза средната терминална полуживот на итраконазол при пациенти с леко (дефинирано в това проучване като CRCL 50-79 ml/min) умерена (дефинирана в това проучване като CRCL 20-49 ml/min) и тежко бъбречно увреждане (дефинирано в това проучване като CRCL <20 mL/min) were similar to that in healthy subjects (range of means 42-49 hours vs 48 hours in renally impaired patients и healthy subjects respectively). Overall exposure to itraconazole based on AUC was decreased in patients with moderate и severe renal impairment by approximately 30% и 40% respectively as compared with subjects with nилиmal renal function.

Данните не са налични при пациенти с бъбречно увреждане по време на дългосрочна употреба на итраконазол. Диализата няма ефект върху полуживота или клирънс на итраконазол или хидрокси-атраконазол. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Доза и приложение .)

Чернодробно увреждане

Итраконазол is preдоминиращly metabolized in the liver. A pharmacokinetic study was conducted in 6 healthy и 12 cirrhotic subjects who were administered a single 100 mg dose of itraconazole as capsule. A statistically significant reduction in mean Cmax (47%) и a twofold increase in the elimination half-life (37 ± 17 hours vs. 16 ± 5 hours) of itraconazole were noted in cirrhotic subjects compared with healthy subjects. However overall exposure to itraconazole based on AUC was similar in cirrhotic patients и in healthy subjects. Data are not available in cirrhotic patients during long-term use of itraconazole. (Вижте Противопоказания Лекарствени взаимодействия и Доза и приложение .)

Намалена сърдечна контрактилност

Когато итраконазол се прилага интравенозно на анестезирани кучета, беше документиран отрицателен инотропният ефект, свързан с дозата. В здравословно доброволческо проучване на итраконазол интравенозна инфузия преходно асимптоматично намаляване на фракцията на изхвърляне на лявата камера се наблюдават с помощта на затворени SPECT изображения; Те се разрешават преди следващата инфузия 12 часа по -късно. Ако се появят признаци или симптоми на застойна сърдечна недостатъчност по време на прилагане на Sporanox ^® Монитор на орален разтвор внимателно и разгледайте други алтернативи за лечение, които могат да включват прекратяване на sporanox ^® Прилагане на орално решение. (Вижте Предупреждение за кутия Противопоказания ПредупреждениеS Лекарствени взаимодействия и Нежелани реакции : След маркетинг опит За повече информация.)

Кистозна фиброза

Седемнайсет пациенти с кистозна фиброза на възраст от 7 до 28 години са прилагани на итраконазол перорален разтвор 2,5 mg/kg B.I.D. В продължение на 14 дни във фармакокинетично проучване. Шестнадесет пациенти завършиха проучването. Концентрации на стационарно ниво> 250 ng/ml са постигнати при 6 от 11 пациенти на възраст ≥16 години, но при нито един от 5 -те пациенти <16 years of age. Large variability was observed in the pharmacokinetic data (%CV fили trough concentrations = 98% и 70% fили ≥16 и <16 years respectively; %CV fили AUC = 75% и 58% fили ≥16 и <16 years respectively). Ако пациент с кистозна фиброза не отговаря на sporanox ^® Трябва да се обърне внимание на оралния разтвор за преминаване към алтернативна терапия.

Хидроксипропил-ß-циклодекстрин

Оралната бионаличност на хидроксипропил-β-циклодекстрин, даден като разтворител на итраконазол в перорален разтвор, е средно по-нисък от 0,5% и е подобен на този на хидроксипропил-βcyclodextrin самостоятелно. Тази ниска перорална бионаличност на хидроксипропил-β-циклодекстрин не се модифицира от наличието на храна и е сходна след единични и многократни администрации.

Микробиология

Механизъм на действие

In vitro Проучванията показват, че итраконазол инхибира цитохромния р450-зависим синтез на ергостерол, който е жизненоважен компонент на гъбичните клетъчни мембрани.

Антимикробна активност

Итраконазол has been shown to be active against most strains of the following microилиganism both in vitro и in clinical infections.

Candida albicans

Методи за изпитване на чувствителност

За конкретна информация относно критериите за интерпретация на тестовете за чувствителност и свързаните с тях методи за изпитване и стандарти за контрол на качеството, признати от FDA за това лекарство, моля вижте: https://www.fda.gov/stic.

Лекарствена резистентност

Изолирани са изолати от няколко гъбични вида с намалена чувствителност към итраконазол in vitro и from patients receiving prolonged therapy.

Номиниране на Candida Krusei и Candida tropicalis обикновено са най -малко податливи Кандида Видове с някои изолати, показващи недвусмислена устойчивост на итраконазол in vitro .

Топирамат 50 mg странични ефекти на таблета

Итраконазол is not active against Зигомицети (e.g. Ризоп spp. Rhizomucor spp. Мукор spp. и Абсидия spp.) Фузариум spp. Скедоспориум spp. и ЦЕЛ OFARIOPSIS spp.

Кръстосано съпротивление

При системна кандидоза, ако устойчиви на флуконазол щамове на Кандида Подозира се, че не може да се предположи, че те са чувствителни към итраконазол, следователно тяхната чувствителност трябва да бъде тествана преди началото на терапията с итраконазол.

Няколко in vitro Проучванията съобщават, че някои гъбични клинични изолати, включително Кандида Видовете с намалена чувствителност към един азолен противогъбичен агент също могат да бъдат по -малко податливи на други азолни производни. Откриването на кръстосана резистентност зависи от редица фактори, включително видовете, оценявали неговата клинична анамнеза, специфичните азолни съединения в сравнение и вида на теста за чувствителност, който се извършва.

Проучвания (и двете in vitro и in vitro ) предполагат, че активността на амфотерицин В може да бъде потисната от предишна азолна противогъбична терапия. Както и при други азоли, итраконазол инхибира ¹⁴ С-деметилиране етап в синтеза на ергостерол компонент на клетъчната стена на гъбичките. Ергостерол е активното място за амфотерицин Б. В едно проучване противогъбичната активност на амфотерицин В срещу

Aspergillus fumigatus Инфекциите при мишки се инхибират чрез терапия с кетоконазол. Клиничното значение на резултатите от тестовете, получени в това проучване, е неизвестно.

Клинични изследвания

Орофарингеална кандидоза

Проведени са две рандомизирани контролирани проучвания за лечение на орофарингеална кандидоза (общо n = 344). В едно изпитване клиничен отговор на 7 или 14 дни от перорален разтвор на итраконазол 200 mg/ден е подобен на флуконазолови таблетки и е средно 84% за всички оръжия. Клиничният отговор в това проучване е дефиниран като излекуван или подобрен (само минимални признаци и симптоми без видими лезии). Приблизително 5% от субектите са загубени за проследяване, преди да могат да се извършат оценки. Реакцията на 14 -дневна терапия на перорален разтвор на итраконазол е свързана с по -ниска скорост на рецидив от 7 дни терапия с итраконазол. В друго проучване клиничният отговор на отговор (дефиниран като излекуван или подобрен) за перорален разтвор на итраконазол е подобен на клотримазолови трохи и е средно приблизително 71% за двете оръжия с приблизително 3% от субектите, загубени при проследяване, преди да се извършат оценки. Деветдесет и два процента от пациентите в тези проучвания са били серопозитивни за ХИВ.

При неконтролирано проучване с отворен етикет на избрани пациенти, клинично неотговарящи на флуконазолови таблетки (n = 74 Всички пациенти ХИВ серопозитивни) са лекувани с перорален разтвор на итраконазол 100 mg B.I.D. (Клинично неотговарящо на флуконазол в това проучване се определя като получи доза флуконазол таблетки най-малко 200 mg/ден за минимум 14 дни.) Продължителността на лечението е 14-28 дни въз основа на отговора. Приблизително 55% от пациентите са имали пълно разрешаване на орални лезии. От пациенти, които са отговорили и след това са влезли във фаза на проследяване (n = 22), всички се рецидивират в рамките на 1 месец (средна 14 дни), когато лечението е прекратено. Въпреки че базовите ендоскопии не са били извършени няколко пациенти в това проучване, развиват симптоми на кандидоза на хранопровода, докато получават терапия с перорален разтвор на итраконазол. Итраконазолният перорален разтвор не е пряко сравнен с други агенти в контролирано изпитване на подобни пациенти.

Кандидоза на хранопровода

Двойно сляпо рандомизирано проучване (n = 119 111 от които е серопозитивно на ХИВ) сравнява пероралния разтвор на итраконазол (100 mg/ден) с флуконазолни таблетки (100 mg/ден). Дозата на всеки се увеличава до 200 mg/ден за пациенти, които не реагират първоначално. Лечението продължи 2 седмици след разрешаване на симптомите за обща продължителност на лечението от 3-8 седмици. Клиничният отговор (глобална оценка на излекуваната или подобрената) не се различава значително между двете проучвания и е средно приблизително 86% с 8% загубени за проследяване. Шест от 53 (11%) пациенти, лекувани с итраконазол, и пациенти, лекувани с флуконазол, са ескалирани до 200 mg дозата в това изпитване. От подгрупата пациенти, които са отговорили и са влезли във фаза на проследяване (n = 88) приблизително 23% рецидивирани на двете рамена в рамките на 4 седмици.

Информация за пациента за перорален разтвор на Sporanox

• Само sporanox ^® Оралният разтвор е демонстриран ефективен за орална и/или езофагеална кандидоза.
• Sportanox ^® Пероралният разтвор съдържа експлоатационния хидроксипропил-β-циклодекстрин, който произвежда аденокарциноми в аденокарциномите с голямо черво и екзокринни панкреати в изследване на карциногенността на плъхове. Тези открития не са наблюдавани при подобно проучване на карциногенността на мишката. Клиничната значимост на тези аденокарциноми е неизвестна. (Вижте Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта .)
• Вземане на sporanox ^® Пероралният разтвор при условия на гладно подобрява системната наличност на итраконазол. Инструктирайте пациентите да приемат sporanox ^® Орален разтвор без храна, ако е възможно.
• Sportanox ^® Устният разтвор не трябва да се използва взаимозаменяемо с sporanox ^® Капсули.
• Инструктирайте пациентите за признаците и симптомите на застойна сърдечна недостатъчност и ако тези признаци или симптоми се появят по време на споранокс ^® администрация те трябва да преустановят sporanox ^® и contact their healthcare provider immediately.
• Инструктирайте пациентите да спрат sporanox ^® Лечението незабавно и се свържете с техния доставчик на здравни грижи, ако се развиват някакви признаци и симптоми, предполагащи чернодробна дисфункция. Такива признаци и симптоми могат да включват необичайна умора анорексия гадене и/или повръщане жълтеница Тъмна урина или pale stools.
• Инструктирайте пациентите да се свържат с своя лекар, преди да приемат някакви съпътстващи лекарства с итраконазол, за да се уверите, че няма потенциални лекарствени взаимодействия.
• Инструктирайте пациентите, че загубата на слуха може да възникне при използването на итраконазол. Загубата на слуха обикновено решава при спиране на лечението, но може да продължи при някои пациенти. Посъветвайте се с пациентите да преустановят терапията и да информират своите лекари, ако възникнат някакви симптоми на загуба на слуха.
• Инструктирайте пациентите, които замаяност или замъглено/двойно зрение понякога може да се появи с итраконазол. Посъветвайте се с пациентите, че ако изпитват тези събития, те не трябва да шофират или използват машини.